UNIVERSITE DE MONASTIR

Faculté de Pharmacie de Monastir

Département des Sciences
pharmaceutiques B

Certificat CC4 : Médicaments des

affections endocriniennes et métaboliques

Discipline : Chimie thérapeutique

Les Hypolipémiants

Elaboré par :
Dr. Mariem Laribi

Niveau d’études :
4èmeannée
Semestre : 1

Volume horaire : 02 heures

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Objectifs d’apprentissage

- Identifier les structures des hypolipémiants.

- Déterminer les groupements chimiques indispensables
aux activités des hypolipémiants.
- Déterminer les propriétés physicochimiques des
principales familles des hypolipémiants.

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 Sommaire

1. Introduction
2. Médicaments agissant au niveau du métabolisme des
lipoprotéines
2.1. Les fibrates
Synthèse (ciprofibrate)
2.1.1. Propriétés physico-chimiques
2.1.2. RSA
2.1.3. Mécanisme d’action
2.1.4. Précautions d’emploi
2.2. Les statines
2.2.1. Statines de 1ère génération
2.2.2. Statines de 2ème génération
2.2.3. Statines de 3ème génération
2.2.4. Mécanisme d’action
2.2.5. RSA
2.2.6. Caractères physico-chimiques
2.3. Les inhibiteurs de la PCSK9
2.4. L’acide nicotinique
2.5. Les acides gras
3. Médicaments agissant sur la résorption
du cholestérol
3.1. Produits chélateurs des acides biliaires: Résine
échangeuse d’ion
3.1.1. Cholestyramine
3.2. Les inhibiteurs sélectifs de l'absorption intestinale du
cholestérol : Ézétimibe

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 Liste des Figures

Figure 1 : Structure du Clofibrate

Figure 2 : Synthèse du ciprofibrate
Figure 3 : Structures des statines
Figure 4 : Structure de la pravatatine
Figure 5 : Structure de la fluvastatine
Figure 6 : Structure de l’atrovastatine
Figure 7 : Mécanisme d’action des statines
Figure 8 : Structure de l’acide nicotinique
Figure 9 : Structure de la cholestyramine
Figure 10 : Mécanisme d’action de la cholestyramine

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 Liste des tableaux
Tableau.1 : Types de dyslipidémies

Tableau 2 : Structures des principaux fibrates

Tableau 3 : RSA des fibrates

Tableau 4 : RSA des statines

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 Les hypolipémiants
1. Introduction
Les dyslipidémies sont des désordres du métabolisme des lipoprotéines.
Elles se traduisent biologiquement par une élévation anormale des
fractions lipidiques circulantes, lors d'un bilan lipidique à jeun.
Le risque d’athérosclérose et donc de complications cardio-vasculaires est
accru chez les patients dyslipidémiques.
Une concentration sanguine élevée de cholestérol total et de LDL-
cholestérol, ainsi qu’une concentration basse de HDL-cholestérol
augmentent le risque de maladie coronaire.
5 Types de lipoprotéines
 Chylomicrons
 VLDL: Very Low Density Lipoproteins
Riches en Triglycérides
 IDL: Intermediary density lipoproteins

 LDL: Low density lipoproteins

 HDL: High density lipoproteins Riches en chlestérol

6 types de dyslipidémies selon la classification de Frederickson (voir cours

de biochimie) :
 Hypercholestérolémie pure : IIa (Athérogènicité+++)
 Hypertriglyceridemie prédominante : I, IV, V
 Dyslipidémie mixte : IIb, III (Athérogènicité+++)

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 Tableau.1 : Types de dyslipidémies

La prise en charge initiale des dyslipidémies est diététique. En cas

d’échec, un traitement médicamenteux s’impose.

2. Médicaments agissant au niveau du métabolisme des

lipoprotéines
2.1. Les fibrates
Le clofibrate est le chef de file des hypolipémiants, Il est découvert en
1965. C’est un ester de l’acide chlorophénoxydiméthylpropionique. Il sagit
d’une prodrogue.
Faible efficacité modifications chimiques pour améliorer l’activité
biologique

Figure 1 : Structure du Clofibrate

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 Tableau 2 : Structures des principaux fibrates

2.1.1. Synthèse (ciprofibrate)

Figure 2 : Synthèse du ciprofibrate

2.1.2. Propriétés physico-chimiques

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- Poudres blanches, de saveur amère ;
- Acides insolubles dans l’eau, mais + solubles en milieu basique (3< pKa
< 4,5) ;
- Esters insolubles dans l’eau, instables en milieu alcalin ;
- Caractère lipophile très marqué (2 < logP < 5) ;
- Spectres UV et IR.
2.1.3. RSA :
Tableau 3 : RSA des fibrates

Structure Explication
Si R= H : Acide isobutyrique
indispensable à l’activité
biologique
Si R≠ H : ester (exemple
fénofibrate) : il s’agit d’une
prodrogue qui va libérer
l’acide par hydrolyse in vivo
Pour la majorité des fibrates,
pas de groupement
Exception : groupement
propyle (gemfibrozil)

Substitution en position para

de l’aromatique par des
groupements chlorés ou
cyclopropylchlorés améliorent
l’activité biologique

2.1.4. Mécanisme d’action

Les fibrates sont des agonistes des récepteurs PPAR-alpha. L’activation
de ces récepteurs entraine l’augmentation des HDL et une diminution des
triglycérides.
2.1.5. Précautions d’emploi
Si une atteinte musculaire évoquée –>Arrêt !!!

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En cas d'association aux anticoagulants oraux, il est recommandé
d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INRRisque d'interactions
médicamenteuses
Afin d’améliorer la biodisponibilité des fibrates (ciprofibrate, fénofibrate et
bezafibrate), il est conseillé de prendre les comprimés au cours des repas.
Le fénofibrate potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine.
2.2. Les statines
2.2.1. Statines de 1ère génération
- 1976: Mévastatine, métabolite fongique de pénicillium citrinium

- 1979: Lovastatine (=Méthylmévatatine), isolé à partir d’Aspergillus

terreus: Première statine commercialisée Recherche du
pharmacophore de la lovastatine

- 1979: Simvastatine: obtenue par méthylation de la chaine latérale

de la lovastatine.

Figure 3 : Structures des statines

- Années 90 : Pravastatine (modification chimique par la bactérie
Nocardia autotrophica) : Ouverture du cycle lactone de la
mévastatine et hydroxylation du noyau en 3.

Les statines de première génération sont difficiles à synthétiser car ils ont
beaucoup de centres asymétriques.

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 Figure 4 : Structure de la pravatatine
2.2.2. Statines de 2ème génération
Fluvastatine : 1ère statine entièrement synthétique, obtenue à partir du
mévalonate. Elle est commercialisée sous forme racémate.
1 R
3
5
R

7 6
Fluvastatine
3
2
1

Figure 5 : Structure de la fluvastatine

2.2.3. Statines de 3ème génération
Atorvastatine et Cérivastatine sont obtenues par synthèse chimique.
Depuis le 8 août 2001, la cérivastatine commercialisée sous le nom de
Staltor® a été retiré du marché (rabdomyolyse et myopathie).

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 1 R
3
5
R
7 6

3 Atorvastatine
2
1

Figure 6 : Structure de l’atrovastatine

2.2.4. Mécanisme d’action
Inhibition réversible et compétitive au niveau hépatique de l’HMGCoA
réductase (transforme l’HMGCoA en mévalonate) :

 Réduction de la synthèse de cholestérol.

 Diminution des taux de LDL avec potentialisation de leur captation
et de leur catabolisme.
 Diminution modérée des TG / VLDL

Figure 7 : mécanisme d’action des statines

2.2.5. RSA

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 Tableau 4 : RSA des statines
Structure Explication
Les statines ont plus d’affinité
avec la HMGCoA reductase
que le substrat naturel : elles
possèdent une partie
hydrophobe qui a des
interactions avec des parties
hydrophobes de l’enzyme (le
substrat naturel n’a pas une
partie hydrophobe donc moins
d’affinité)
les statines résistent à la
catalyse enzymatique de la
HMGCoA réductase : la partie
hydrophobe des statines n’est
pas un groupe partant
(contrairement à SCoA)
Seule la structure ouverte βγ-
dihydroacide est active
dans sa configuration (3R,5R)
ou (3R, 5S)
Les structures avec un noyau
lactone sont des prodrogues et
doivent être hydrolysées in vivo
La structure ouverte est moins
lipophile → moins d’effets
centraux

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 Le pont est indispensable à
l’activité Biologique
Il peut être un éthyle ou un
éthylène :
- Ethyle idéal si A est de
cette structure :

- Ethylène idéal si A est

de cette structure :

Si A : Le remplacement de l’ester par

un éther entraine une
diminution de l’activité
R2= Méthyle entraine une
augmentation de l’activité
La jonction des cycles est
trans
Le méthyle en 7 β est
indispensable

Si A : W, X, Y et Z : carbone ou azote
n= 0 ou 1
Le para-fluorophényl est non
coplaire avec le noyau
aromatique central
R: aryl, hydrocarbon, amide ou
sulfonamide augmente la
lipophilie et l’activité inhibitrice

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 2.2.6. Caractères physico-chimiques
- Acides : pKa (2.5-3)
- Insolubles dans l’eau, sels de sodium solubles ;
- Caractère lipophile (lactones),
- Spectres UV, IR (contrôle et dosage)
- Pouvoir rotatoire
2.3. Les inhibiteurs de la PCSK9
Découverte en 2003 d’une nouvelle protéine : la proprotéine convertase
subtilisine kexine-9 (PCSK9).

PCSK9 se fixe sur les récepteurs des LDL et induit leur dégradation,
augmentant ainsi le taux de LDL circulants.

Les inhibiteurs de la PCSK9 sont des anticorps monoclonaux qui inhibent

PCSK9. Cette inhibition de PCSK9 va favoriser l’expression des
récepteurs des LDL et réduire les LDL circulants.

2.4. L’acide nicotinique

C’est l’acide pyridine-3-carboxylique. Il a été isolé à partir d’une levure
depuis 1912

Figure 8 : Structure de l’acide nicotinique

Ses propriétés hypolipémiantes ont été mises en évidence depuis 1955 :

 Diminution VLDL et TG
 Inhibition lipolyse (tissu adipeux)
 Diminution estérification hépatique AG Activation LPL.
2.5. Les acides gras
Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (PUFAω3) sont retrouvés en
grandes quantités dans certains poissons gras, les noix et le colza.

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Les PUFAω3 sont essentiels car l’organisme ne les produit pas ou
seulement en très petites quantités.
Les principaux PUFAω3 sont l’acide α-linolénique (18:3;ALA), l’acide
éicosapentaènoïque(20:5;EPA).
Les effets des PUFAω3 sont :
 Diminution des concentrations plasmatiques de triglycérides,
 Diminution de la résistance à l’insuline
 Effet anti-inflammatoire
 Vasodilatation induite par les métabolites des PUFAω3.
3. Médicaments agissant sur la résorption
du cholestérol
3.1. Produits chélateurs des acides biliaires: Résine échangeuse
d’ion
3.1.1. Cholestyramine
La cholestyramine (1960) possède des groupements ammonium IV
attachés à un copolymère styrène divinylbenzène.
C’est une résine cationique fortement basique, non hydrolysée par les
enzymes digestives.
Elle se présente sous forme d’une poudre jaune, d’odeur citronnée, très
hydrophile, mais insoluble dans l’eau.
Elle n’est pas absorbée par la muqueuse intestinale et donc dénuée de
tout effet toxique direct.

Cl -

Figure 9 : Structure de la cholestyramine

La cholestyramine possède une forte affinité pour les acides biliaires (AB).
Elle échange dans la lumière intestinale ses anions Cl-, captant en
échange les acides biliaires avec lesquels elle forme des complexes

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insolubles non résorbables élimination des AB par voie fécale 
diminution du taux du cholestérol dans le sang.

Figure 10 : Mécanisme d’action de la cholestyramine

3.2. Les inhibiteurs sélectifs de l'absorption intestinale du

cholestérol : Ézétimibe
L’ézétimibe est un inhibiteur sélectif de l’absorption intestinale du
cholestérol alimentaire et biliaire et des phytostérols.
L’ézétimibe et son métabolite glucuronidé sont des inhibiteurs propres au
transporteur membranaire NPC1L1, Le NPC1L1 transporte le cholestérol
de la lumière intestinale à l’intérieur de l’entérocyte.

Figure 11 : Structure d’ézétimibe

L’inhibition des NPC1L1 intestinaux et hépatiques réduit le cholestérol

intrahépatique, phénomène qui entraîne la hausse de l’expression des
LDLR et ainsi, la séquestration LDL circulants augmente.

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