LES CYTOCHROMES P450

Les cytochromes sont des enzymes permettant lutilisation de loxygne

au cours de la respiration cellulaire et lhydroxylation des substances trangres. Prvu pour des substances naturelles (par exemple llimination de
toxiques vgtaux), ce systme est aussi le plus important pour la mtabolisation des mdicaments avec les risques dinteraction qui sensuivent.
Les cytochromes de dtoxication, en trs grande partie hpatiques, sont
appels P450 car ils absorbent la lumire dans lUV 450 nanomtres. Il en
existe de nombreuses familles, sous-familles et groupes.

Elle est mtabolise

(hydroxyle) par un certain
type de cytochromes P450.

MTABOLISATION
Une substance (mdicament)
arrive dans la cellule

Fe++

Principe : une hydroxylation

A l'tat rduit, le fer du cytochrome peut fixer l'oxygne. En prsence d'une
molcule fournisseur d'lectron (P450 rductase), le cytochrome peut transfrer
son atome d'oxygne un substrat.
Cette hydroxylation diminue le plus souvent l'activit ou la toxicit du substrat
et augmente son caractre hydrophile, donc son limination rnale. Parfois, l'hydroxylation augmente la toxicit.

Fe+++
O

Perspectives : les interactions mdicamenteuses

Le systme des cytochromes P450 peut tre induit par de nombreuses molcules. Ceci explique le nombre trs important de mdicaments interagissant avec
ces cytochromes. Les interactions mdicamenteuses sont lies soit l'induction des cytochromes, ce qui ncessite une augmentation des doses, soit l'inhibition des cytochromes, qui est susceptible d'augmenter la demi-vie et les
concentrations sanguines des substrats.

Pour en savoir plus : AIM n 29, Gros plan sur les cytochromes P 450

INDUCTION
Si cette substance est un inducteur

De nombreuses
substances utilises en
clinique (et mme certains
aliments) sont inductrices
des P450, c'est--dire
quelles dclenchent, par
une action (directe ou
indirecte) au niveau des
gnes, un accroissement
de la synthse et, par
consquent, du taux de
ces cytochromes qui,
ds lors, mtabolisent
plus vite ces substances.

et la mtabolisation des
substrats de ces
cytochromes est acclre.
sa prsence induit la
synthse de nouveaux
cytochromes

Les inducteurs les plus

puissants sont la rifampicine, la grisofulvine,
certains antipileptiques
(phnobarbital, phnytone,
carbamazpine), sans oublier lalcool et le tabac.
Leffet inducteur
maximum est observ
au bout de quelques jours
trois semaines, selon
la substance inductrice,
et disparat en quelques
semaines larrt de
labsorption.
Une fois linduction
installe, il faut une plus
grande quantit dinducteur
pour arriver leffet
obtenu au dpart. Ainsi,
il est bien connu que la
posologie de certains
anti-pileptiques doit tre
augmente au bout de
quelques semaines de
traitement pour assurer un
effet thrapeutique stable.

INHIBITION COMPTITIVE
Deux substances sont en comptition pour un mme type
de cytochromes : leur mtabolisation est immdiatement
ralentie (mais elle reprend ensuite si lune des substances
est un inducteur).

ARNm

De nombreux mdicaments sont, soit des

inhibiteurs de cytochromes non mtaboliss, soit
des inhibiteurs mtaboliss. Leffet inhibiteur, et
la rduction du mtabolisme des substrats qui
sensuit, apparat rapidement (le temps de
labsorption du produit) et disparat lors de
llimination du mdicament. Il sagit dinhibition
comptitive. Certains mdicaments, comme la
cimtidine, inhibent pratiquement tous les cytochromes ; dautres ont un effet spcifique sur
une seule isoenzyme.

CYTOCHROMES ET INTERACTIONS MDICAMENTEUSES

Deux mdicaments
mtaboliss par le mme
cytochrome :
diminution du mtabolisme.
Augmentation de la demi-vie et
des concentrations sanguines
des deux substances.
Exemple : ciclosporine et
macrolides.

Un simple substrat et un inducteur :

acclration du mtabolisme.
Diminution de la demi-vie et de la concentration sanguine des deux substances, partir du moment o linducteur est consomm
depuis suffisamment longtemps (attention :
avant ce moment, on se trouve dans la situation prcdente, avec effet inverse).
Exemple : warfarine et rifampicine.

Un simple substrat et un
inhibiteur :
diminution du mtabolisme.
Augmentation de la demi-vie et de
la concentration sanguine du substrat, ds la prise de linhibiteur.
Exemple : propranolol et
cimtidine.