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Les Neuroleptiques
Neuroleptique = antipsychotique = tranquillisant majeur
La psychose : Altération globale de la personnalité bouleversant les
rapports du sujet avec la réalité
Ses symptômes sont en générales :
*positifs : productives : agitations, excitation, agressivité, troubles du
comportement, hallucinations,…
*négatives : déficitaires : Appauvrissement du langage, apathie,
détachement affectif et émotionnel, difficultés intellectuelles, retrait
social et professionnel, passivité

Actions des NL:


➢ Action sédative
➢ Action sur les symptômes positifs: effet anti productif
(=antipsychotique)
➢ Action sur les symptômes négatifs: effet anti
déficitaire (=désinhibiteur)
➢ +/- d’autres effets:
❑ Anti sérotoninergique (action sur les
récepteurs 5HT2 et 5HT3)
❑ Antihistaminique (anti H1)
❑ Anticholinergique (effets atropiniques): par
blocage de récepteurs M1 et M2
muscariniques
❑ Adrénolytique (surtout sur les récepteurs
alpha)

Mécanisme d’action: essentiellement par antagonisme (blocage) des récepteurs dopaminergiques pré
synaptiques (pour les NL classiques) :
➢ D1: sans effet sur l’amélioration des symptômes
➢ D2: action antipsychotique avérée
➢ D3: pourrait expliquer l’activité de nouvelles
molécules (ex: amisulpride, NL atypique)
➢ D4: cible élective de la clozapine (NL atypique)

Classification des NL : plusieurs


classifications selon les critères prédéfinis:
❑ 1-Chronologie et originalité du mode d’action : NL classiques et
atypiques
Pourquoi atypique ?
*Structures qui s’éloignent +/- des structures des anciens NL classiques
*Modes d’actions originaux:
antagonisme des récepteurs sérotoninergique exclusivement ou en
combinaison avec les récepteurs dopaminergique (D2), antagonisme des
récepteurs D3(amisulpride) , D4 (clozapine), agonisme partiel des
récepteur D2 présynaptique (aripiprazole)
*Symptômes extrapyramidaux atténués
*Plus actifs sur les effets déficitaires
*Profil des effets secondaires modifié voir même différent de celui des
NL classiques
❑ 2- selon la structure chimique des NL :
• tricycliques : qui renferment les phénothiazines, les
thioxanthène et les structures heptacycliques
• Butyrophénones: il s’agit de structure butyrophénone
comportant un noyau pipéridinique
• Benzamide substitués: Orthopramides dérivant initialement du
procaïnamide

❑ 3-Selon le mode d’action neurochimique (interaction avec les


récepteurs dopaminergique mais aussi avec d’autres
neurotransmetteurs)
❑ 4- Selon l’effet pharmacologique :
* sédatif, antipsychotique ou anti déficitaire
* monopolaire et bipolaire
* du calmant sédatif jusqu’à stimulant incisif

Composés ticycliques/historique
Bleu de Méthylène (BM):
- Colorant
-Observation 1: Affinité pour le tissu nerveux
Administration aux malades souffrant de
douleurs neurologiques ou arthritiques : avec
succès mais administration répétée = lésions rénales
Observation 2: Le Plasmodium (responsable du Malaria/Paludisme) fixe le BM
Administration à des impaludés: premiers résultats prometteurs mais
désillusion avec le P.falciparum
……..vers une structure plus simple « la phénothiazine » : à noyau parathiazine
Faibles propriétés antiparasitaires:
* Plusieurs molécules phénothiazines préparées dans le
cadre de la recherche d’un traitement alternatif à la
quinine (traitement du Malaria)
* Toutes sont dénuées d’activité antiparasitaire
* Mais observation intéressante: analogie structurale entre la
phénbenzamine (antihistaminique) et la fénéthiazine

Les phénothiazines
Prométhazine:
* Effet antihistaminique mis à profit dans la prévention du choc
opératoire lié à l’anesthésie.
*Découverte intéressante: l’effet favorable de la prométhazine est lié à
un effet dépresseur du SNC plutôt qu’à l’effet antihistaminique (mais le
mécanisme d’action était encore inconnue)

Vers les phénothiazines neuroleptiques


• Mise en amont des propriétés dépressives du SNC
• Préparation de nouvelles phénothiazines substituées par des chaînes
aminées sur l’atome d’azote du tricycle
• Mise au point du premier neuroleptique : « chlorpromazine »
• Mécanisme d’action : antagonisme des récepteurs dopaminergiques
D2

Les phénothiazines neuroleptiques :


* Mise à profit de l’action de la
phénothiazine sur les récepteurs
dopaminergiques de la trigger zone
→ action antiémétique

* modification structurale par


inclusion du reste N,N-diméthyle
amine dans un cycle pipéridinique
est encore meilleure pour l’activité
neuroleptique et obtention de la
métopimazine, la périciazine et la pipotiazine

* modification structurale par inclusion du reste N,N-diméthyle amine


dans un cycle pipérazinique et obtention de dérivés présentant moins
d’effets secondaires (troubles de la mémoire et de la vigilance)
→ Renforcement de l’effet dopaminergique par rapport aux effets
anticholinergiques et antihistaminiques
……vers des structures qui commencent à s’éloigner des phénothiazines:
• Etude de l’impact de la substitution du noyau aromatique sur les
propriétés pharmacologiques
• Recherche de nouvelles structures
bio-isostères
Résultats concluants:
1- remplacement de l’N cyclique par un C
d’hybridation SP 2

→ série des thioxanthènes (neuroleptique): zuclopenthixol, flupentixol

…….Jusqu’aux structures comportant un cycle heptagonal

2-remplacement du S cyclique par une chaîne di carbonée saturée (C-C)


→ série des antidépresseurs tricycliques: imipramine, amitryptiline

3-remplacement du S cyclique par une chaîne di carbonée insaturée


(C=C) :
→ carbamazépine (antiépiléptique):

4-remplacement de l’N cyclique par une liaison


azométhine et le S cyclique par NH (isostère ; même
nombre d’électrons de valence):
→ Clozapine (neuroleptique atypique car démuni d’effets
extrapyramidaux)

5-Remplacement de l’N cyclique par une liaison azométhine et le S


cyclique par O
(éléments du même groupe = même comportement chimique):
→ Loxapine (antidépresseur)

Conséquence de :
* la substitution de l’un
des noyaux benzéniques
du Clozapine par un
cycle aromatique :
thiofène
*le changement d’un
substituant
électroattracteur : Cl, par un électro-donneur CH3
Cela a changé les Effets secondaires sans changer l’action
thérapeutique: NL

Neuroleptiques dérivés de la structure butyrophénone /historique

Point de départ :

La Pethidine (analgésique centrale)


1-subit des pharmaco modulation par modification

des substituants de l’azote de la pipéridine par des


chaines arylalkyl de longueurs variables,

Résultant en :

R1187 : possède un reste butyrophénone, d’où le nom de cette classe


chimique
Il possède des effets sédatifs voisins à celle de la chlorpromazine

2- Si on remplace la fonction ester du R1187 par une


fonction alcool, on obtient:
l’halopéridol : qui est un Neuroleptique antipsychotique
plus puissant que la chlorpromazine

*présence d’Halogènes très électroattracteurs en position para des


cycles benzéniques : F et Cl

3-Si on remplace le cycle benzène par le noyau benzimidazolone, on


obtient le Dropéridol :

4-Introduction d’un motif benzisoxazol en para de l’azote


pipéridinique ; obtention de :
Rispéridone : NL atypique
Action sur les récepteurs sérotoninergiques

5-la transformation moléculaire a continué à évoluer


jusqu’à l’obtention d’un motif structurale fondamental
changé, c’est : l’Aripirazole
Qui est un NL atypique
Dérivé de la pipérazine mais reste classé dans le groupe des
butyrophénones pipéridinés
Agoniste partiel des récepteurs présynaptiques D2

Neuroleptiques dérivés de la structure benzamide substituée /historique

Point de départ : Procainamide ;


anesthésique locale & anti arythmique

Il va subir des modifications structurales :

Substitution en substitution par : fonction


méta par : Cl substitution par : fonction sulfone SO2 sulfamide SO2NH2
ortho par : methoxy
métoclopramide

Tous les dérivés sont :


*méthoxylé en position ortho de la benzamide : d’où le nom : orthobenzamide
*possèdent un groupe sulfone/sulfamide on position méta de la benzamide
La quasi-totalité n’est pas substitué en position para, H.
Dans le cas contraire c’est une amine primaire : rappel à la procainamide
Tous les dérivés possèdent un segment di carboné qui sépare l’azote terminal de la
chaine latérale, de celui de la benzamide

actif sur le SNC : des produits actifs sur les récepteurs dopaminergiques D2, à propriétés
anti nauséeux et antipsychotiques
anxiolytique

Les phénothiazines (Phts)


Structure chimique:
* Composé tricyclique formé de
la fusion de 2 Cycles
Benzéniques et d’un noyau
Parathiazine (1,4-Thiazine);
il s’agit d’une dibenzoparathiazine.
*Structure non plane à cause de la différence de longueur des liaisons
C-S et C-N et de la géométrie en pyramide trigonale de l’azote
*Angle dièdre = 25°
*Chaine latérale (en N10) à l’horizontale au-dessus de la structure
polycyclique

Numérotation:
Existence de 2 systèmes:
​- Ancienne
numérotation (de
Bernstein)
​- Actuelle numérotation (IUPAC)

* Les dérivés les plus souvent utilisés en thérapeutique sont substitués


en 3 ou en 2 suivant l’un ou l’autre des systèmes.
* Une substitution sur l’atome d’azote est en position 10 quel que soit le
mode de numérotation adopté.
Nomenclature:
*La DCI des Phts comporte le suffixe « azine »: Ex; chlorpromazine,
lévomépromazine, alimémazine, thioridazine.etc.
*DCI non spécifique des Phts neuroleptiques: Lévomémazine : Pht
neuroleptique
Prométazine : Pht
antihistaminique
* le suffixe est également attribué à d’autres composés non
phénothiazénique:
• Chlorpromazine : phénothiazine (antipsychotique)
• Viloxazine: orthodietherbenzène (antidépresseur)
• Niaprazine: pipérazine (antihistaminique hypno-
sédatif)

Différents groupes des phénothiazines neuroleptiques

Relation structure activité des phénothiazines neuroleptiques :

Contrairement aux agonistes


dopaminergiques, les neuroleptiques antagonistes dopaminergiques
n’ont pas de similitudes structurales, ni avec la dopamine, ni entre les
différentes classes de neuroleptiques, les phénothiazines, les
thioxanthenes, les butyrophenones, et les benzamides substitués, et les
neuroleptiques atypiques.
Mais ils ont tous un motif structurale commun (à quelques rares
exceptions)

Ce motif peut-être présent dans quelques agonistes dopaminergiques


antidépresseurs

La double action diamétralement opposé du même enchainement


atomique, s’explique par la possibilité d’adoption de plusieurs
conformations tridimensionnelles, chacune possède une action
pharmacologique spécifique en fonction des interactions qu’elle
engendre avec le récepteur. C’est la notion du pharmacophore.

A-Modification sur la chaine latérale:


❑ Nature de R’ :
• R’= H: bonne activité neuroleptique
• R’= CH3: activité neuroleptique variable (influence des autres
substituants)

+ activité antihistaminique accentuée


• R’ = radical encombrant (ex: phényle) → activité neuroleptique
fortement diminuée.
Blocage de la chaîne latérale dans un cycle aliphatique→ idem

❑ Longueur de la chaîne latérale :


• chaîne latérale à 3C → nécessaire à l’activité neuroleptique
• Chaîne latérale à 2C → activité anti histaminique

❑ Substituant sur l’atome d’azote:


• Taille des substituants → activité neuroleptique
• l’engagement de l’azote terminal dans un cycle pipérazinique →
activité neuroleptique
• Intensité de l’effet antipsychotique : Noyau pipérazine > Noyau
pipéridine> aliphatique
B-Modification sur le noyau phénothiazine:
• substituant X en C2 → présence d’activité neuroleptique
• substituant sur une autre position → activité neuroleptique, voir
même = 0
• nature du substituant X : électroattracteur
➢ Cl, COCH3, CF3, SO2N(CH3)2 : activité
➢ effet antipsychotique décroissant selon la nature de X:
SO NR >-CF >-C=O-CH >Cl
2 2 3
​ 3

➢ OH ou OCH3 : activité