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Les Neuroleptiques
Neuroleptique = antipsychotique = tranquillisant majeur
La psychose : Altération globale de la personnalité bouleversant les
rapports du sujet avec la réalité
Ses symptômes sont en générales :
*positifs : productives : agitations, excitation, agressivité, troubles du
comportement, hallucinations,…
*négatives : déficitaires : Appauvrissement du langage, apathie,
détachement affectif et émotionnel, difficultés intellectuelles, retrait
social et professionnel, passivité
Mécanisme d’action: essentiellement par antagonisme (blocage) des récepteurs dopaminergiques pré
synaptiques (pour les NL classiques) :
➢ D1: sans effet sur l’amélioration des symptômes
➢ D2: action antipsychotique avérée
➢ D3: pourrait expliquer l’activité de nouvelles
molécules (ex: amisulpride, NL atypique)
➢ D4: cible élective de la clozapine (NL atypique)
Composés ticycliques/historique
Bleu de Méthylène (BM):
- Colorant
-Observation 1: Affinité pour le tissu nerveux
Administration aux malades souffrant de
douleurs neurologiques ou arthritiques : avec
succès mais administration répétée = lésions rénales
Observation 2: Le Plasmodium (responsable du Malaria/Paludisme) fixe le BM
Administration à des impaludés: premiers résultats prometteurs mais
désillusion avec le P.falciparum
……..vers une structure plus simple « la phénothiazine » : à noyau parathiazine
Faibles propriétés antiparasitaires:
* Plusieurs molécules phénothiazines préparées dans le
cadre de la recherche d’un traitement alternatif à la
quinine (traitement du Malaria)
* Toutes sont dénuées d’activité antiparasitaire
* Mais observation intéressante: analogie structurale entre la
phénbenzamine (antihistaminique) et la fénéthiazine
Les phénothiazines
Prométhazine:
* Effet antihistaminique mis à profit dans la prévention du choc
opératoire lié à l’anesthésie.
*Découverte intéressante: l’effet favorable de la prométhazine est lié à
un effet dépresseur du SNC plutôt qu’à l’effet antihistaminique (mais le
mécanisme d’action était encore inconnue)
Conséquence de :
* la substitution de l’un
des noyaux benzéniques
du Clozapine par un
cycle aromatique :
thiofène
*le changement d’un
substituant
électroattracteur : Cl, par un électro-donneur CH3
Cela a changé les Effets secondaires sans changer l’action
thérapeutique: NL
Point de départ :
Résultant en :
actif sur le SNC : des produits actifs sur les récepteurs dopaminergiques D2, à propriétés
anti nauséeux et antipsychotiques
anxiolytique
Numérotation:
Existence de 2 systèmes:
- Ancienne
numérotation (de
Bernstein)
- Actuelle numérotation (IUPAC)
➢ OH ou OCH3 : activité