Application de Serveur Swiss-ADME Dans La Prévision

‫الــــــــــجـــــــمـــــــــهــــــــوريـــــــــة الـــــجـــــزائــــــريـــــــة‬
‫الــــــديـــــمـــــــقـــــراطـــــيـــــــــة الـــــشـــــعـــــــبـــــيـــــــة‬
People’s Democratic Republic of Algeria
‫وزارة الـــــتـــــعـــــلـــــيــــــــم الـــــعـــــــالــــــي والـــــبـــــحـــــــث الـــــعـــــلـــــمـــــــي‬
Ministry of Higher Education and Scientific Research
BADJI Mokhtar-Annaba University ‫عنــابـة‬-‫جـــامـــعــة بــاجــي مختــار‬
Faculty of Medicine ‫كـليـة الـطـب‬
Pharmacy Departement ‫قــــــســـــــــــم الصيدلـــــــة‬
Mémoire de fin d’études
Présenté en vue de l’obtention du diplôme de Docteur en Pharmacie
Application de serveur Swiss-ADME dans la prévision de

propriétés pharmacocinétiques via paramètres ADME-T de
potentiels antiviraux
Présenté par : Kahlerras Yacine

Présenté par : Chebli Oussama Yassine
 Encadré par : Pr. Soudani Wafa - Maitres de Conférences Classe A.
Jury :
Président : Pr. MERAH Abdelali
Examinateur : Dr. CHERAIT Ahlem
Examinateur : Dr. SAIDI Ouided
Année Universitaire 2021/2022

‫الجـمـهـوريـــــة الجــزائــريــــة الديـمـقـراطـيـــة الشـعـبـيــة‬
REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR
ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Université Badji Mokhtar Annaba ‫ عــنــــابــة‬-‫جـــامعـة بـــاجــي مخـتـــار‬

Faculté de Médecine ‫كـلـــيــــة الـطـــب‬
Département de Pharmacie ‫قـسـم الصيـدلــة‬
Liste des enseignants du Département de Pharmacie Année universitaire

 Enseignants Hospitalo-universitaires professeurs.
Nom Prénom Spécialité

OUELAA HANIFA Hémobiologie
DEKHIL MAZOUZ Microbiologie
CHAFFAI NACERA Pharmacie galénique
HADEF YOUCEF Chimie Analytique
MANSOURI ROUKAYA Parasitologie
BROUK HACENE Hémobiologie
DJAFER RACHID Toxicologie
MERICHE GADIRI SABIHA Immunologie
BOUGHENDJIOUA AMOURA NADIA Pharmacognosie
NEDJAI SABRINA Microbiologie
NEGHRA ABDELHAK Chimie Thérapeutique
LAREDJ HACENE Botanique Médicale
DERRADJI LEILA Pharmacognosie
BOUZAABATA AMEL Pharmacognosie
AMIRI SABRINA Microbiologie
MERAH ABDELALI Chimie Minérale
DJAHMI NASSIMA Microbiologie
 Maitres de Conférences Classe A.

MERICHE HACENE Immunologie
OUNAISSIA KARIMA Botanique Médicale
RETIMA ABDELHAK Hémobiologie
DJEBBAR MOHAMED Pharmacie Galénique
MECHERI RYM Botanique Médicale
SOUDANI WAFA Chimie Thérapeutique
BELLEILI MEHDI Chimie Analytique
 Maitres de Conférences Classe B.

AIT KAKI SAMIRA Chimie Thérapeutique
BOULKADID MED EL HADI Hémobiologie
Chimie Thérapeutique
LAYACHI
FAYCEL
GOURI ADEL Biochimie
 MAITRES ASSISTANTS
ABDESSEMED
ABDELHAKIM
BOUTEFNOUCHET FERIEL Pharmacie Galénique
BELLIR NABILA
HALIMI SAMIRA
BENCEDIRA SARA HADJER
HALIMA SALEM ABDELAZIZ
SEMOUD ANISSA Hydro-Bromatologie
BRAHIMI AICHA
ZAAFOUR ABDELALI
MEGUEDDEM MERIAM
MESSAOUDENE AICHA BAYA
Toxicologie
ALLAOUA AMINA
KERKOUB FAZIA
CHAABNA MANEL
AISSA LINA
CHERAIT AHLEM Pharmacologie
MAKHLOUF AKRAM
GHARBI MOUFIDA
DOUAOUI ABDELKADER
BOULEDROUA SAMIA
Chimie Minérale
HOUAMRIA HAMZA
MEKAHLIA LEILA
SAADNI FARIDA
KRALLAF ANISSA Parasitologie
TOUTA SARA
ADJAILIA IMENE
Pharmacognosie
SAIDI OUIDED
SAHRAOUI WAFA
BENKAZA FERIEL
GOUASMI ZOHOUR
Chimie Analytique
HARZELLAH LEILA
LABOUIZ AMINA
FENGHOUR ASMA
BOUKACHABIA RAZIKA Botanique Médicale
AMIRECHE AMIRA
Hémobiologie
BABAY IMANE
KESSIRA AMEL
OTMANE ADNENE Microbiologie
ADJABI AMEL
BENALI AMINA
BOUARICHA AMEL
BENTORKI AHMED AYMEN
DJEDDI MANEL
Biochimie
LASKRI RIMA
CHINE SARAH
OUADI IBTISSEM
ALLIOUCH - KERBOUA AMINA Immunologie
MENDJEL OUISSEM
 ENSEIGNANTS UNIVERSITAIRE
 PROFESSEURS :

DJAHOUDI ABDELGHANI Microbiologie
BENNADJA SALIMA Biologie Végétale
 Maitres de Conférences Classe A.
Nom Prénom
Spécialité
REZAGUI MESSAOUDA Toxicologie
 Maitres de Conférences Classe B.
SOUICI MOHAMED LOTFI

Chimie Générale
MESSERER LEILA Parasitologie
TALBI AMER Pharmacologie
BOUDRAA AMINA Biologie Cellulaire
ABDESSEMED LYNDA Biochimie Métabolique
BELHOUCHET NAWEL Biologie Cellulaire
 Maitres Assistants Chargés de Cours.

BENDJEDDOU FOUZIA Génétique
HAMAMDA MERIEM Biomathématique
Le Département de Pharmacie
Serment de Galien
Je jure, en présence des maîtres de la faculté et de mes condisciples :

D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur
témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.
D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience

Et de respecter non seulement la législation en vigueur,
Mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa

dignité humaine ; En aucun Cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et
mon état Pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je

Suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes

Confrères si j’y manque.
Remerciement :
Avant toutes choses, nous remercions Allah le tout puissant, de nous avoir
donné la force et la patience, la sante et la volonté pour réaliser ce modeste
travail.
Nous exprimons d’abord nos profonds remerciements à notre encadreuse Dr.
SOUDANI WAFA pour avoir dirigé ce travail, pour toute la compréhension
qu’elle a montrée, pour sa générosité scientifique, sa gentillesse, ses conseils
précieux et ses encouragements qu’elle nous a prodigues tout au long de ce
mémoire.
Nous adressons nos sincères remerciements à Pr. MERAH Abdelali d’avoir
accepté de présider le jury.
Nous tenons également nos vifs remerciements à Dr. CHERAIT Ahlem et
Dr. SAIDI Ouided, l’honneur qu’elles nous ont fait en acceptant d’examiner ce
mémoire.
A toute personne qui a participé de près ou de loin, directement ou

indirectement, à la réalisation de ce travail.
Dédicace
À nos familles, amis et collègues
Merci.
Chebli Oussama Yassine
Kahlerras Yacine
Table de matières
Sommaire.
Liste des figures.
Liste des tableaux.
Liste des abréviations.
Introduction et objectifs
PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE
Chapitre I. Les études In Vivo – In Vitro Versus les études In Silico ....... 4
I.1. L’étude In vitro ....................................................................................................... 5
I.2. L’étude In Vivo ....................................................................................................... 7
I.3. L’étude In Silico ..................................................................................................... 8
Chapitre II. Les Propriétés ADME-TOX ................................................... 11
II.1 Définition .............................................................................................................. 12
II.2 Prédiction des propriétés physico-chimiques ......................................................... 12
II.3 La pharmacocinétique ........................................................................................... 14
II.4 Prédiction des propriétés ADME ........................................................................... 14
II.5 Propriétés ADME .................................................................................................. 15
II.6 Prédiction de la toxicité ......................................................................................... 18
II.7 Programmes de prédiction in silico d'ADME-TOX................................................ 19
II.8 Les critères de comparaison .................................................................................. 22
Chapitre III. Le SARS-CoV2........................................................................ 24
III.1 Les coronavirus ..................................................................................................... 25
III.2 La Covid19 [Le SARS-CoV2]............................................................................... 26
III.3 Variantes du SARS-CoV-2.................................................................................... 33
III.4 Les critères de sélection concernant les thérapies anti covid .................................. 38
III.5 Les diverses thérapies et protocoles utiliser pour lutter contre la Covid-19 : .......... 40
Chapitre IV. Les antiviraux ......................................................................... 46
IV.1 Les antiviraux ....................................................................................................... 47
IV. Inhibiteurs de la protéase ....................................................................................... 52
Chapitre V. Plantes algériennes à potentiel anti-Covid 19 ........................ 61
V.1 Armoise blanche ou Artemisia herba alba ............................................................. 62
V.2 Laurier ou Laurus nobilis L ................................................................................... 66
V.3 Nigelle ou Nigella sativa L : ..................................................................................... 70
V.4 Eucalyptus ou Eucalyptus globulus ....................................................................... 75
Chapitre I. Objectif .................................................................................... 84
Chapitre II. Matériel et méthodes............................................................... 84
II.1 Matériels ............................................................................................................... 84
II.1 Méthodes : ............................................................................................................ 86
Chapitre III. Résultats ........................................ Error! Bookmark not defined.
Chapitre IV. Discussion : ............................................................................ 115
Conclusion et perspectives ........................................................................... 116
Liste de figures :
Figure 1 Application des méthodes in silico dans la recherche et développement d'un

médicament 8 ....................................................................................................................... 10
Figure 2 Page d'accueil du serveur SwissADME [16] ........................................................... 19
Figure 3 Page d'accueil du Pre ADMET 18 ........................................................................... 20
Figure 4 Interface du PkCSM ............................................................................................... 20
Figure 5 L'interface du Molsof.............................................................................................. 21
Figure 6 L'interface du serveur SMARTCyp ......................................................................... 21
Figure 7 Virons de SARS-Cov 121 ....................................................................................... 25
Figure 8 structure schématisée du SARS-CoV-2 122 ............................................................ 26
Figure 9 SARS-CoV-2 au microscope électronique121......................................................... 26
Figure 10 Les divers méthode de transmission du virus 123 .... Error! Bookmark not defined.
Figure 11 Les symptômes du coronavirus 124 ...................................................................... 29
Figure 12 Cycle de vie du SARS-CoV2 dans les cellules infectées125 ..................................30
Figure 13 Cas conformes cumulés di COVID-19 en Europe , Asie , états unis d’Amérique ,
Afrique 126 .......................................................................................................................... 31
Figure 14 Cas confirmés cumulés di COVID-19 en Algérie , Maroc , Tunisie , Libye ,
Mauritanie. 126 .................................................................................................................... 32
Figure 15 Emplacement de la trentaine de mutation présentes dans la protéine spike du variant
Omicron128 ......................................................................................................................... 34
Figure 16 Une comparaison des point de mutation entre le variant Delta [A] et L’omicron128
............................................................................................................................................. 35
Figure 17 les point de mutation entre alpha et la variante beta128 ......................................... 37
Figure 18 Structure de l'hydroxychloroquine127 ................................................................... 41
Figure 19 Structure chimique 2d de la chloroquine127 ......................................................... 41
Figure 20 Dessin basique montre la fonction Ionophoe de l'hydroxychloroquine .................. 42
Figure 21Structure chimique 2D du Remdesivir127 .............................................................. 43
Figure 22 Structure 3d du Remdesivir127 ............................................................................. 43
Figure 23 Structure chimique 2D de l'arbidol127 ..................................................................44
Figure 24 Les classe de médicaments les plus utilisée contre la Covide19 126 ...................... 45
Figure 25 Les médicament les plus fréquemment utilisées contre la Covid19126 .................. 45
Figure 26 Structure cristaline de la Mpro 130 ....................................................................... 54
Figure 27 Structure chimique 2D du Retonavir127 ............................................................... 55
Figure 28 Structure 2D de Lopinavir127 ............................................................................... 55
Figure 29 Représentation de SARS-Cov-2 Mpro avec IP le lopinavire ..................................55
Figure 30 Artemisia herba alba Dessin 130 ......................................................................... 63
Figure 31 Artemisia herba alba Photo 130 ............................................................................ 63
Figure 32 La plante de laurus Dessin 140.............................................................................. 68
Figure 33 Plante de laurus nobilis photo 140......................................................................... 68
Figure 34 Nigella sativa Fleur / Photo / Graines 141 ............................................................. 72
Figure 35 Nigella Sativa Savon / Creme / huile essentielle 141 ............................................. 75
Figure 36 Eucalyptuse globulus142 ...................................................................................... 77
Figure 37 Eucalyptuse globulus Dessin de composition142 .................................................. 77
Figure 38 Interface de pubchem ............................................................................................ 84
Figure 39 interface de SwissADME ...................................................................................... 85
Figure 40 Interface d’accueil de Pro Tox 2 ........................................................................... 85
Figure 41 Interface d'accueil de Pkcsm ................................................................................. 85
Figure 42 linterface du Globulol Sur Pibchem ...................................................................... 86
Figure 43 : Modele de Liposolubilité du Globulol ................................................................. 88
Figure 44 : Example De Modele Radar De Liposolubilité du Camphor ................................. 88
Figure 45[A] : Exemple de modèle radar de l'Eucalyptol / Figure 46 [ B] : Modèle Radar De
L'ouf du Globulol ................................................................................................................ 89
Figure 47 : Modèle radar de toxicité du Globulol ..................................................................92
Figure 48 : Exemple de modèle radar de toxicité du Cedrol .................................................. 93
Figure 49 les différents paramètres ADMETox du pkcsm ..................................................... 94
Liste de tableaux :
Tableau I classification botanique de l’espèce ....................................................................... 63
Tableau II Classification botanique de l’espèce Laurus nobilis.............................................. 67
Tableau III classification botanique l’espèce :nigella sativa .................................................. 71
Tableau IV classification botanique de l’espèce eucalyptuse [107] ....................................... 76
Tableau V Partie active et huiles essentielles de plantes. [126] .............................................. 80
Tableau VI Principales plantes algériennes à potentiel anti-Covid 19 [127]........................... 81
Tableau VII : comparaison des paramètres physico-chimique entre les divers principes actifs
des médicaments par le SwissADME .................................................................................... 96
Tableau VIII: comparaison des Paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs
des médicaments pas le SwissADME ................................................................................... 97
Tableau IX : comparaison des Paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs
des médicaments pas le SwissADME ................................................................................... 98
Tableau X: comparaison de la toxicité entre les divers principes actifs des médicaments par le
Protox2 ................................................................................................................................. 99
Tableau XI comparaison des paramètres Moléculaire entre les divers principes actifs des
médicaments par le Pkcsm .................................................................................................. 100
Tableau XII comparaison des paramètres Moléculaire entre les divers principes actifs des
médicaments par le PKcsm ................................................................................................. 101
Tableau XIII comparaison des paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs
des médicaments par le Pkcsm ............................................................................................ 102
Tableau XIV comparaison de la toxicité entre les divers principes actifs des médicaments par
le Protox2 ........................................................................................................................... 103
Tableau XV comparaison de la toxicité entre les divers principes actifs des médicaments par
le Protox2 ........................................................................................................................... 104
Tableau XVI comparaison des propriétés moléculaire entre les divers principes actifs des
plantes algérienne faite par SwissADME ............................................................................ 105
Tableau XVII comparaison des propriétés moléculaire entre les divers principes actifs des
Tableau XVIII comparaison paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs
des plantes algérienne faite par SwissADME ...................................................................... 107
Tableau XIX comparaison paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs des
Tableau XX comparaison de la toxicité entre des divers principes actifs des plantes algérienne
faite par Protox2 ................................................................................................................. 109
Tableau XXI comparaison des parametres physico chimique des divers principes actifs des
plantes algérienne faite par PKcsm ..................................................................................... 110
Tableau XXII comparaison des paramètres physico chimique des divers principes actifs des
Tableau XXIII comparaison des paramètres Pharmacocinetique des divers principes actifs des
Tableau XXIV comparaison des paramètres Pharmacocinetique des divers principes actifs des
plantes algérienne ............................................................................................................... 112
Tableau XXV comparaison de la toxicité des divers principes actifs des plantes algérienne
faite par PKcsm .................................................................................................................. 113
Tableau XXVI comparaison de la toxicité des divers principes actifs des plantes algérienne
faite par PKcsm .................................................................................................................. 114
Liste des abréviations :
ADMET : l'abréviation de Pharmacocinétique de l'absorption, la distribution, le métabolisme,

l'excrétion Toxicité
BBB : La barrière hémato-encéphalique
BHE : Barrière Hémato-Encéphalique
EMA : l’Agence Européenne du Médicament
FDA : Food and Drug Administration
HIV : Virus de l'immunodéficience humaine
HIA : l'absorption intestinale humaine
GI : Gastro intestinale
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinas
MERS : Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient.
Met : Méthionine.
Mm : Millimètre.
Mn : Manganèse.
Mol : Mole
OMS : organisation mondiale de la sante
PICALM : phosphatidylinositol clathrin assembly lymphoid-myeloid leukemia.
PD : pharmacodynamiques [PD]
PSA : Prostata Specific Antigen
PK : pharmacocinétiques [PK]
QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship
SARS-CoV : Syndrome Respiratoire Aigu Sévère,
SNC : système nerveux central
TPSA : Surface polaire topologique
Introduction et objectifs
Les coronavirus sont une famille de différents virus [Coronaviridae], qui sont des virus d'une
couronne pouvant infecter aussi bien les humains que les animaux. Les coronavirus ont été
identifiés pour la première fois chez l'homme dans les années 1960. Les coronavirus humains
provoquent principalement des infections respiratoires allant d'un léger rhume à une
pneumonie grave, parfois mortelle. [01]
Fin 2019, un nouveau coronavirus (Sars-Cov2) a été identifié comme étant à l'origine d'un
groupe de cas de pneumonie à Wuhan, une ville de la province chinoise du Hubei , il s'est
rapidement propagé, entraînant une épidémie dans toute la Chine, suivie d'un nombre
croissant de cas dans d'autres pays du monde, la maladie à coronavirus 19 ou Covid 19 fait
référence à la " maladie à coronavirus 2019 ", est une infection respiratoire virale hautement
contagieuse et émergente de type zoonose qui peut être mortelle chez les personnes âgées et
les personnes atteintes de maladies chroniques. [02]
" La médecine traditionnelle, qui est l'ensemble des connaissances, des compétences et des
pratiques, fondées rationnellement ou non sur les théories, les croyances et les expériences
d'une culture, est utilisée pour maintenir les gens en bonne santé et pour prévenir,
diagnostiquer, traiter et guérir les maladies physiques et mentales. " [03]
Les plantes médicinales sont toutes les plantes dont l'un des organes contient une ou
plusieurs substances chimiques produisant un effet pharmacologique. Elles constituent la forme
de médecine la plus ancienne et la plus utilisée. [04]
Grâce aux importantes avancées scientifiques enregistrées depuis la fin du XIXe siècle les
plantes médicinales sont des ressources inestimables qui ont été utilisées pour trouver de
nouvelles molécules nécessaires au développement de futurs médicaments. Ainsi, plus de 30
médicaments contiennent des principes actifs d'origine naturelle. [05]
Depuis l'Antiquité, les plantes sont une source naturelle de guérison et une bibliothèque de
médicaments pour l'homme , une grande partie de la population mondiale, 80% selon
l'Organisation mondiale de la santé, et surtout dans les pays en développement, a recours à la
phytothérapie, les plantes étant une source inépuisable, puisque seulement environ 50 000
espèces ont été traitées et étudiées 500 000 espèces végétales connues et ce tant au niveau
phytochimique que pharmacologique.
1
En Algérie, l'utilisation de la médecine traditionnelle est très répandue et divers remèdes à
base de plantes sont recommandés seuls ou en association , la flore algérienne, avec ses 3000
espèces appartenant à plusieurs familles botaniques dont 15% sont endémiques, est encore
très peu étudiée au niveau phytochimique et thérapeutique. [07]
En raison de son potentiel thérapeutique dans le traitement de nombreuses maladies et
troubles, ainsi que de ses propriétés pharmacologiques pertinentes. Eucalyptus, armoise,
laurier, cyprès et nigelle ; Les plantes, reconnues comme les plantes médicinales sauvages les
plus utiles et efficaces, représentent le choix optimal pour une étude phytochimique,
permettant d'évaluer les relations entre la diversité des plantes , la cultures et leurs utilisation
Une étude de docking moléculaire , celle-ci constitue un moyen essentiel de démontrer la

puissance thérapeutique des différents principes actifs d'un médicament donné. [08,09]
Les objectifs de notre recherche sont :
Objectif primaire :
 Évaluer l'activité biologique antivirale contre la Covid 19 des plantes médicinales
algériennes en prédisant les paramètres ADME-Tox des principaux composants
chimiques de ces plantes.
Objectifs secondaires :
 Présenter un échantillon de plantes médicinales algériennes afin de valoriser la flore
algérienne .
 Déterminer la fiabilité du logiciel traitant les paramètres ADME et/ou la toxicité
2
Partie bibliographique
Chapitre I. Les études In Vivo – In Vitro Versus
les études In Silico
Étymologie :
Le terme « in vitro » provient du latin qui signifie « sous verre ». Il est à mettre en association
avec les termes « in vivo » et « in silico ».
 In vivo, en latin : « dans le vivant » signifie une approche au sein d'un environnement
complexe (plus proche des conditions naturelles), par opposition, les investigations
réalisées in vitro sont menées en dehors du milieu naturel, de l'organisme vivant ou de
la cellule initiale.
 In vitro (à la différence de in silico) ne veut pas forcément dire en dehors du vivant

puisque des cultures de cellules vivantes peuvent se faire en dehors de leur
environnement naturel.
 In silico (qui est un néologisme d'inspiration latine) se traduit par des méthodes
physiques et/ou mathématiques permettant des modélisations totalement soustraites
des conditions naturelles. [10]
I.1. L’étude In vitro
I.1.1 Applications
De nombreuses disciplines utilisent des approches in vitro, telles que :

 Recherche
De nombreuses approches expérimentales dans le domaine de la recherche biologique et
biotechnologique s’appuient sur des techniques in vitro comme la culture cellulaire ou
la culture de végétaux vasculaires [10]
 Industrie outils de production médicale et cosmétique
La production de masse de certains composés et médicaments sont aujourd'hui réalisés grâce
aux techniques de production in vitro comme la production d'insuline qui fut la première
utilisation de bactéries et levures pour produire une protéine humaine
d’intérêt ou de composés cosmétiques [11]
5
 Industrie et outils de production agroalimentaire
L'utilisation de fermenteur va permettre la synthèse de composés et enzymes pour l’industrie
agroalimentaire comme la synthèse de la lactase ou de ferments destinés à la transformation
des produits laitiers, la brasserie, la viticulture. De plus, dans le domaine agricole, la
multiplication de plantes de consommation et d'ornement est parfois réalisée par
micropropagation (culture de végétaux vasculaire) afin de produire rapidement et à grande
échelle certaines plantes d’intérêt
I.1.2 Avantages des techniques in vitro

 Simplification et maîtrise
Dans le cas de la recherche biologique et/ou médicale, la complexité des organismes vivants
ou des écosystèmes naturels qui sont constitués de nombreux paramètres physico-chimiques,
constitutifs ou environnementaux rend l'identification et la caractérisation des éléments
individuels et l'étude des voix métaboliques de base difficile voire impossible.
Les études in vitro permettent une simplification des conditions expérimentales par réduction
et maîtrise des éléments extérieurs au sujet d'étude.
Les conditions in vitro se caractérisent par une facilité de mise en œuvre en structure adaptée
et une maîtrise plus grande des paramètres environnementaux.
Dans le domaine de la biologie expérimentale, les approches in vitro permettent une

simplification du sujet d'étude par élimination de tout élément environnemental perturbateur.
Les paramètres étant définies et plus facilement contrôlables, l'investigation expérimentale

peut alors se focaliser sur le sujet d'étude et la variation artificielle de ces paramètres permet
des études précises et statistiquement fiables.
Les techniques in vitro ont permis le développement de cultures et moyens de production

industriels et d'automatisation
 Facilité de mise en œuvre et optimisation
Les investigations de recherche ou de production in vitro peuvent se justifier par une

réduction :
 Des coûts dans certaines conditions par rapport aux autres techniques
notamment en recherche fondamentale
6
 Des contaminations dans le cas de synthèse de produits destinés à la santé
humaine ou pour éliminer certaines infections comme dans le cas de la culture
des méristèmes
En recherche fondamentale, les expériences in vitro permettent de réduire l'utilisation

de cobayes et répondent ainsi à la loi des 3 R [réduire, raffiner, remplacer. Élaborée en
1959, elle constitue le fondement de la démarche éthique appliquée à
l'expérimentation animale en Europe et en Amérique du Nord [12]
I.1.3 Inconvénients des techniques in vitro
Les études in vitro sont limitées car elles ne peuvent pas modéliser la façon dont un composé
pharmaceutique peut interagir avec toutes les molécules et tous les types de cellules qui
existent dans un organe complexe.
Elles ne peuvent être testées que de manière isolée, alors que le corps humain est un
environnement dynamique où de nombreuses voies et cellules sont en communication
constante. Il peut donc être difficile pour les études in vitro de prévoir la complexité des
interactions potentielles.
Malgré cette limitation, les études in vitro restent un élément clé de la recherche préclinique.
I.2. L’étude In Vivo
Les études in vivo, par rapport aux études in vitro, se déroulent dans un organisme vivant,
dans les essais précliniques, elles se déroulent sur des sujets animaux.
Dans les essais cliniques, les études in vivo peuvent utiliser des humains ou des animaux
comme sujets, les études in vivo permettent de remédier à la principale limite des études in
vitro, en démontrant l'impact d'un produit pharmaceutique sur l'organisme dans son ensemble,
plutôt que sur des cellules isolées.
Cela permet aux études in vivo de mieux visualiser les interactions potentielles, ce qui peut
améliorer les prévisions de sécurité, de toxicité et d'efficacité.
Les scientifiques peuvent ainsi prédire l'impact des médicaments candidats sur les maladies
humaines.
Toutefois, si les études in vivo permettent de remédier aux inconvénients des études in vitro,
elles présentent également des inconvénients majeurs, les études in vivo sont confrontées à
des problèmes éthiques importants, en particulier pour les études précliniques où seuls les
modèles animaux sont autorisés.
Le débat sur l'éthique de l'expérimentation animale fait rage depuis des décennies.
7
Actuellement, les réglementations et les lois régissant l'expérimentation animale se durcissent,
les scientifiques qui souhaitent mener des études précliniques in vivo avec des animaux
doivent démontrer qu'aucune autre méthodologie alternative ne peut être utilisée pour mener
l'expérience, ils doivent également faire preuve d'un sens de l'équilibre,
Bien que les études in vivo soient confrontées à des considérations éthiques importantes, il est
probable qu'elles resteront un élément fondamental des études précliniques.
L'avenir devrait apporter des avancées significatives dans les technologies précliniques, tant
in vitro qu'in vivo, qui devraient faciliter la collecte de données plus précises, ainsi que des
méthodologies plus rapides et plus simples.
Ces progrès devraient améliorer la qualité des données précliniques et réduire la dépendance à
l'égard des modèles animaux traditionnels. [13]
I.3. L’étude In Silico
L’application des méthodes in silico dans la recherche pharmaceutique et la conception de

médicaments est de plus en plus importante, voire actuellement indispensable.
Les méthodes in silico de modélisation moléculaire, telles que la mécanique moléculaire, la
chimie quantique et la dynamique moléculaire, permettent de déterminer les agencements
spatiaux en trois dimensions des atomes dans une molécule.
Elles sont très intéressantes dans le domaine de la recherche médicinale car elles permettent
d’évaluer les propriétés physicochimiques, les capacités de liaisons intermoléculaires, les
propriétés optiques, ou encore la réactivité des molécules ou des systèmes moléculaires.
Leurs premières utilisations dans le domaine pharmaceutique datent de la 2ème partie du
XXème siècle où la relation entre la structure chimique et les propriétés
pharmacodynamiques (PD) et pharmacocinétiques (PK) de composés au seins des systèmes
biologiques ont été étudiés via des outils informatiques. [14]
Depuis, d’énormes progrès ont été réalisés dans des domaines similaires tels que la biologie
structurale [cristallographie aux rayons X, résonance magnétique nucléaire], la biologie
moléculaire, et la bio-informatique.
C’est ainsi que les scientifiques ont actuellement à leur disposition des bases de données
contenant les structures tridimensionnelles de plus de 100 000 protéines et autres
biomolécules. De plus, les infrastructures informatiques ont considérablement grandi au cours
des deux dernières décennies, ouvrant de fantastiques champs d’utilisation des méthodes in
silico.
8
Grace à ces progrès, ces méthodes ont gagné leur place dans la recherche et développement de
nouveaux médicaments et sont largement utilisés par l’industrie pharmaceutique et les
laboratoires académiques.
De même, ces méthodes sont responsables de la découverte de médicaments qui ont
révolutionné le monde médical comme ritonavir, saquinavir, amprenavir et indinavir, des
médicaments antirétroviraux utilisés actuellement pour le traitement de la maladie de HIV.
[13 14]
Les méthodes in silico peuvent être classées en 2 catégories, les méthodes basées sur le ligand
et les méthodes basées sur le récepteur.
Les approches basées sur le ligand sont fondées sur l’hypothèse que des composées ayant des
structures similaires interagissent avec la[les] même[s] cible[s], parmi ces approches les plus
utilisées sont les méthodes QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) qui
permettent d’estimer la relation entre une structure et son activité biologique à l’aide d’un
ensemble de descripteurs structuraux et physicochimiques.
De l’autre côté, les approches basées sur le récepteur ou « structure-based drug design » ont
comme origine le principe du mécanisme clé-serrure (lock and key mechanism) , elles se
basent sur le principe de la reconnaissance spécifique entre la clé et sa serrure pour expliquer
la reconnaissance d’un substrat par le site actif d’une protéine
Ce concept a été développé en ce qu’on appelle le concept « main et gant » « hand and glove
» qui permet de prendre en compte la flexibilité conformationnelle du récepteur et du ligand.
Cette méthode est régulièrement utilisée pour l’identification et l’optimisation des composés
« hit » et « lead » et pour ceux-ci, elle associe la structure tridimensionnelle de la protéine
cible avec les connaissances moléculaires connues à propos de la pathologie. [13] elle
consiste à étudier comment les composés se lient à la cible protéique et à estimer l’affinité
relative des ligands. Pour se faire, les techniques de dynamique et de docking moléculaire
sont les plus utilisées.
I.1.4 Pourquoi utiliser la méthode in silico dans cette recherche ?
La grande majorité des projets de recherche initiés mène à un échec tardif associé à une perte
de temps et d’argent colossale.
Ce problème n’a eu de cesse de pousser les processus de recherche et développement d’un
médicament vers l’utilisation de méthodes de screening rapides, et notamment de méthodes in
silico.
En effet, leur utilisation est devenue actuellement indispensable et même potentiellement
présente dans toutes les étapes du processus, comme indiqué sur la Figure 1.
9
Cet avènement des méthodes in silico a été particulièrement notable ces derniers mois avec
l’arrivée de la pandémie causée par le SARS-CoV-2 responsable de syndromes respiratoires
aigus et la maladie Covid-19 l’absence de traitement, associé aux taux de transmission et de
mortalité du virus ont mis notre société dans une situation sans précédente qui a mis en avant
le besoin urgent du développement rapide de médicaments et vaccins.
Dans ce contexte des collaborations entre les gouvernements, les autorités de santé et les
milieux académiques et industriels ont été mises en place.
Cette situation, a encouragé l’utilisation des méthodes in silico afin d’accélérer la découverte
et le développement d’antiviraux ou des traitements de soutien à une infection Covid.
En effet, des méthodes de « docking moléculaire » de « dynamique moléculaire »
« d’homology modeling » et de « machine learning » ont été appliquées très tôt dans les
stratégies de repositionnement des médicaments déjà sur le marché [15].
Quatre-vingt-neuf molécules ont été étudiés par ces méthodes dont 35 sont actuellement en
évaluation clinique [15].
Parmi ces molécules nous retrouvons notamment remdesivir, le seul antiviral actuellement
autorisé par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) pour le traitement de la pneumonie
demandant une supplémentation en oxygène causée par la maladie Covid-19
Figure 1 Application des méthodes in silico dans la recherche et développement d'un médicament 8
10
Chapitre II. Les Propriétés ADME-TOX
II.1 Définition
ADME est l'abréviation de Pharmacocinétique de l’absorption, la distribution, le

métabolisme, l'excrétion elle représente la pharmacocinétique d'un médicament in vivo , les
quatre paramètres affectent les niveaux de médicament et la cinétique d'exposition au
médicament dans le tissu, affectant ainsi la performance et l'activité pharmacologique du
composé en tant que médicament.
[15]
Les échouements de développement de médicaments étaient principalement le résultat de
mauvaises performances pharmacocinétiques , ce problème est en grande partie résolu en
utilisant un filtrage avant d'utiliser la chimiothèque, ce qui réduit le taux d'erreur lors du
développement.
[10]
II.2 Prédiction des propriétés physico-chimiques
Les propriétés physicochimiques d'un médicament ont un effet très important sur sa
pharmacocinétique , les mesures et les calculs de ces propriétés peuvent être utilisés pour
prédire les propriétés ADMET , cela permet également de classer les composés à sélectionner,
cela permet aux chercheurs de prendre des décisions rapides en matière de découverte de
médicaments.
II.2.1 pKa
Le logarithme négatif de la constante d'ionisation acide (pKa) est considéré comme la capacité
d'un groupe ionisable d'un composé organique à donner un proton dans un milieu aqueux ;
l'ionisation peut influencer la solubilité, la lipophilie, la perméabilité et l'absorption d'un
composé [13]
II.2.2 Log D
Le coefficient de distribution est une mesure courante de la lipophilie, il prend en compte les
formes ionisées et non ionisées du composé, la mesure est réalisée à différentes valeurs de pH,
le pH de 7,4 est généralement le plus pertinent, car la plupart des médicaments connus
contiennent des groupes ionisables et sont susceptibles d'être chargés au pH physiologique
[13]
12
II.2.3 Lipophilie
La lipophilicité du médicament privilégie les milieux lipidique ou huileux aux milieux

aquatiques c’'est un paramètre physico-chimique majeur qui relie la perméabilité
membranaire (absorption et distribution des médicaments) aux voies de clairance
(élimination).
Bien que la lipophilie soit une propriété attribuée au composé médicamenteux, elle dépend
fortement du choix d'un environnement lipidique, car derrière cette propriété se cache un
réseau d'interactions intermoléculaires telles que des liaisons hydrogène et des effets
dipolaires [15]
II.2.4 Solubilité dans l'eau
La solubilité des médicaments dans l'eau affecte étroitement leur activité biologique. C'est l'un
des facteurs clés pour déterminer la biodisponibilité orale. Une faible solubilité entraîne une
absorption orale bonne et complète [47]. Une évaluation qualitative de la classe de solubilité
peut être trouvée dans le Swiss-ADME.
Selon l’échelle log S suivante : insoluble <- 10 <médiocrement <- 6 <modérément <- 4
<soluble <- 2 <très <0 <fortement [22]
II.2.5 Perméabilité
La perméation des membranes cellulaires est une condition préalable à l'absorption du

médicament. La plupart des médicaments sont administrés par voie orale, de même,
l'absorption intestinale humaine [HIA] est la forme de perméabilité biologique la plus étudiée.
En raison du grand nombre de médicaments qui agissent par l'intermédiaire du système
nerveux central, il est également important d'évaluer
La perméation dans la barrière hémato-encéphalique , la lipophilicité est la propriété physico-
chimique la plus largement utilisée pour prédire la pénétration de médicaments dans les
systèmes biologiques , la relation entre logP et la perméabilité n'est pas linéaire , on pense que
cette non-linéarité est due aux raisons suivantes :
 La diffusion limitée de molécules faiblement lipophiles dans la
membrane des phospholipides.
 La répartition préférentielle de molécules hautement lipophiles dans la
membrane cellulaire des phospholipides, empêchant le passage à la
partie aqueuse de la membrane [13]
13
II.2.6 Biodisponibilité (paramètre F)
Ce sont les paramètres pharmacocinétiques qui quantifient la phase d'absorption et

représentent le pourcentage de dose qui atteint la circulation systémique et la vitesse à
laquelle elle l'atteint [22]
la biodisponibilité d'Abbott F ne doit pas dépasser 10 % [14]
II.3 La pharmacocinétique
La pharmacocinétique est traditionnellement définie comme une étude du devenir des

médicaments. À l'intérieur du corps de l'absorption à l'excrétion [11]. Cette discipline permet
donc de relier la dose de médicament administrée aux taux sanguins observés et d'expliquer
leur évolution en fonction du temps , citons-le dans un concept couramment utilisé en
pharmacocinétique.
La biodisponibilité indique le pourcentage de la dose de médicament administrée qui atteint la
circulation systémique et la vitesse à laquelle elle l'atteint , cela reflète principalement la
phase d'absorption. [11]
II.4 Prédiction des propriétés ADME
Auparavant les composés ont d'abord été identifiés par criblage, puis optimisés pour la
puissance et la spécificité pour des cibles moléculaires à l'aide d'essais de liaison enzymatique
in vitro ou d'essais cellulaires in vivo.
L’optimisation des propriétés d'ADMET était réservée au développement préclinique et
clinique, cela a souvent abouti à des profils ADMET inadéquats. En effet, en raison des
propriétés nocives de l'ADMET, environ 40 à 60 % du composé est jeté pendant le
développement du médicament. [14]
Des études ADME réalisées à un stade précoce permettraient de gagner du temps et de réduire
les coûts et la charge de travail liés au dépistage et aux essais en ne retenant que les composés
prometteurs , il existe plusieurs progiciels commerciaux pour prédire l'absorption des
médicaments.
Pré-ADMET (www.preadmet.bmdrc.org)
Swiss ADME (http://www.swissadme.ch )
ADMET Predictor (Simulations-Plus, www.simulations-plus.com)
14
Discovery Studio, TOPKAT et Accord (Accelrys, www. accelrys.com)
KnowItAll (Bio-Rad, www.biorad.com)
Boîtes ADME (Pharma-Algorithms, www.pharma-algorithms.com)
II.5 Propriétés ADME

II.5.1 Absorption
De nombreux facteurs affectent l'absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal,

ils se répartissent en trois catégories :
1. Physiologiques :
Ils ne peuvent pas être contrôlés par le transit gastrique, le pH gastro-intestinal, le temps de
transit intestinal, le transport actif et l'écoulement, le métabolisme de la paroi intestinale, etc.
2. Physicochimiques :
L’intérêt de la prédiction se concentre sur diverses propriétés physicochimiques du
composé, telles que le pKa, la solubilité, la lipophilie, la stabilité, la diffusivité et la
forme saline.
3. Facteurs de formulation :
Sont généralement optimisés expérimentalement [la forme cristalline et la taille des particules
du médicament, et la forme galénique telle qu'une solution, une capsule, un comprimé, une
émulsion, une suspension, un gel, et la vitesse de la libération qui est modifiée [rapide,
standard ou lente] [15]
La perméabilité intestinale et la solubilité du médicament sont les propriétés les plus
importantes qui déterminent l'absorption après administration orale, prédire l'absorption orale
à partir de ces deux propriétés est une tâche ardue en raison de la dépendance au pH et de
l'environnement complexe du tractus gastro-intestinal.
Le modèle le plus largement utilisé pour cette prédiction est le modèle de règle de Lipinski ,
par conséquent, certains rapports montrent une corrélation expérimentale entre le PSA et la
perméabilité apparente via des cellules Caco2 monocouches. La valeur du PSA tient compte
de la forme et de la souplesse du médicament [13]
 Absorption gastro-intestinale [GI]
Ce descripteur indique que le composé peut traverser la barrière gastro-intestinale et accéder
au sang. Il est essentiellement caractérisé par l'un des trois mécanismes, y compris la diffusion
facilitée, la diffusion passive et le transport actif [16]
 La perméabilité BBB
La barrière hémato-encéphalique [BBB] protège le système nerveux central [SNC] en
séparant le tissu cérébral de la circulation sanguine. Il est principalement formé par
l'endothélium cérébral, qui peut empêcher les molécules plus grosses et les petites molécules
15
de pénétrer dans le SNC et permettre le transport uniquement de molécules solubles dans
l'eau, des lipides et de molécules de transport sélectif [16]
 HIA
Étant donné que la plupart des médicaments sont administrés par voie orale, la forme de
perméation biologique le plus étudié est l'absorption intestinale humaine [HIA] [15] ,
l'absorption intestinale humaine [HIA] est un obstacle majeur à la prescription de nouveaux
médicaments [17] , le modèle BOILEDegg fournit une évaluation intuitive de l'absorption
gastro-intestinale passive et de la pénétration cérébrale, en fonction de l'emplacement de la
molécule dans le référentiel WLOGP versus TPSA [14] les zones blanches indiquent une
forte probabilité d'absorption passive par le tractus gastro-intestinal, et les zones jaunes
indiquent une forte probabilité de pénétration dans le cerveau , les zones jaunes et blanches ne
sont pas mutuellement exclusives [14]
II.5.2 Distribution
Distribution correspondant à la propagation du médicament dans différents tissus L'organisme

est également affecté par la nature plus ou moins lipophile de la substance active, et la plupart
des médicaments ont une distribution hétérogène au sein de l'organisme, avec des variations
principalement déterminées par la capacité à traverser les membranes et la solubilité
lipidique /aqueuse .
Les paramètres suivants ont été utilisés pour évaluer l'absorbance et la distribution du
composé à l'étude :
Coefficient de perméabilité cutanée [Kp]
Le Kp est en corrélation linéaire avec la taille moléculaire et la lipophilicité. Plus le log Kp est
négatif [avec Kp en cm / s], moins la peau est perméable à la molécule [22]
Barrière Hémato-Encéphalique [BHE]
C'est une barrière encore plus sélective que la barrière intestinale. BBB empêche efficacement
la pénétration de xénobiotiques dans le cerveau. , on estime que la BBB empêche l'invasion de
plus de 98 % des candidats-médicaments neurologiques [22]
Fixation aux protéines plasmatiques [PPB]
La liaison aux protéines peut améliorer ou altérer l'efficacité du médicament. Les agents
faiblement liés aux protéines pénètrent généralement mieux dans les tissus que les agent
fortement liés, mais sont excrétés beaucoup plus rapidement [22]
II.5.3 Métabolisme
La dégradation des médicaments est l'un des principaux déterminants de la clairance des
médicaments et décrit les plus souvent différents profils. Pharmacocinétique , le traitement
d'un composé commence dès qu'il pénètre dans l'organisme et le composé initial est converti
16
en un nouveau composé appelé métabolite , les métabolites peuvent également être
pharmacologiquement actifs et parfois même plus actifs que le médicament parent.
une distinction est faite entre la phase I [réaction fonctionnelle] et la phase II [réaction
conjuguée] du métabolisme , les enzymes les plus importantes impliquées dans ces phases
sont le cytochrome P450 [CYP], l'hème monooxygénase et l'UDP glucuronosyltransférase
(CGU)
Les CYP et CGU sont responsables de l'élimination de plus de 90 % des médicaments
excrétés par le foie, le système CYP hépatique est le principal mécanisme du métabolisme des
médicaments (Fujita, 2006 ; Lam, 2003), jusqu'à présent la plupart des études ont porté sur la
modélisation de la stabilité métabolique médiée par l'inhibition du CYP450 , sur les 57 CYP
humains, seuls quelques-uns jouent un rôle important dans le métabolisme hépatique des
médicaments.
En particulier, les isoenzymes CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1
sont responsables de plus de 90 % du métabolisme de tous les produits pharmaceutiques
utilisés en clinique aujourd'hui.
L'inhibition de ces enzymes par un médicament peut entraîner une diminution de la clairance
d'un autre médicament lorsque deux ou plusieurs médicaments sont Co-administrés.
De telles interactions médicamenteuses inattendues peuvent avoir des conséquences fatales
pour les patients [Lin, 1998] Le CYP3A4 est l'isoforme hépatique la plus abondante et est
impliqué dans le métabolisme de près de 50 % des médicaments connus.
Le CYP2D6 est impliqué dans le métabolisme d'environ 30 % des médicaments actuellement
sur le marché, absent chez 5 à 9 % de la population caucasienne et réduit le métabolisme de
nombreux médicaments [22]
17
II.5.4 Élimination
Les médicaments peuvent être éliminés du corps de plusieurs façons : Dans l'urine, la
respiration (lors de l'expiration), la peau (à cause de la sueur), la salive ou le lait maternel les
principales voies sont l'excrétion rénale et hépatique dans l'urine., le fait d'avoir un certain
nombre de voies d'excrétion peut provoquer le phénomène de réabsorption des médicaments,
ce qui permet de réduire ou de ralentir l'excrétion des médicaments , le mécanisme décrit pour
l'absorption se retrouve également pour l'élimination. [16]
II.6 Prédiction de la toxicité
II.6.1 La cancérogénicité
La cancérogénicité est la toxicité qui cause le cancer dans le corps. Les tests de
cancérogénicité prennent généralement beaucoup de temps [généralement 2 ans] et
actuellement seuls des tests in vivo ont été mis en place, habituellement le test utilise des
souris ou des rats exposés au composé.
[22]
II.6.2 Hépatotoxicité
Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse constituent un problème de sécurité majeur

dans le développement de médicaments, ce prédicteur a été construit en utilisant les effets
secondaires liés au foie des effets observés chez l'homme [22]
II.6.3 Sensibilisation cutanée
L'hypersensibilité cutanée est un effet secondaire potentiel des produits appliqués sur la peau,
ce prédicteur a été construit à partir de 254 composés évalués pour leur capacité à induire une
sensibilisation cutanée [22]
II.6.4 Inhibiteur hERG :
Dans certains cas, le médicament se lie au récepteur hERG, provoquant des arythmies et une
surdité , les canaux potassiques voltage-dépendants codés par hERG transportent le courant
18
potassique redressé retardé sous-jacent a la repolarisation des potentiels d'action cardiaques ,
le blocage pharmacologique des canaux hERG entraîne une repolarisation plus lente et donc
un allongement de la durée du potentiel d'action et de l'intervalle QT mesuré par
électrocardiogramme , il est important de connaître la capacité de nos composés à bloquer ce
canal, car ils peuvent provoquer une mort subite et entraîner le retrait de nombreux
médicaments.[17]
II.7 Programmes de prédiction in silico d'ADME-TOX
II.7.1 SwissADME
Les modèles informatiques sont une véritable alternative à l'expérimentation. Nous

introduisons ici le nouvel outil en ligne SwissADME. Cet outil offre un accès gratuit à un
ensemble de modèles prédictifs rapides et fiables des propriétés physicochimiques, de la
pharmacocinétique, de la similitude des médicaments et des utilitaires de chimie médicinale.
La saisie et l'interprétation faciles et efficaces sont garanties par une interface conviviale via
le site web. [16]
Figure 2 Page d'accueil du serveur SwissADME [16]
II.7.2 PreADMET
Nous présentons une nouvelle application web appelée PreADMET, qui a été conçue pour
fournir une réponse au besoin de prédiction rapide de la similarité des médicaments et des
données ADME/Tox. [18]
19
Figure 3 Page d'accueil du Pre ADMET 18
II.7.3 Autres programmes
 Pk Csm :
PkCSM est une plateforme de machine learning (apprentissage automatique) permettant de
déterminer les propriétés pharmacocinétiques de petites molécules sur la base de modèles de
distance/pharmacophores encodés sous forme de signatures graphiques [20]
Figure 4 Interface du PkCSM
 Molsoft
Molsoft est un fournisseur leader d'outils, de bases de données et de services de conseil dans
les domaines de la prédiction de structure, de la protéomique structurelle, de la
bioinformatique, de la chimio-informatique, de la visualisation et du calcul, de l'animation
moléculaire et de la conception rationnelle de médicaments. [21]
20
Figure 5 L'interface du Molsof
 Smart Cyp
SMARTCyp est une méthode de prédiction des sites d'une molécule les plus susceptibles
d'être métabolisés par le cytochrome P450.
Il s'est avéré applicable au métabolisme des isoformes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C19, 2E1 et
3A4 (CYP3A4), et des modèles spécifiques pour l'isoforme 2C9 (CYP2C9) et l'isoforme 2D6
(CYP2D6) sont inclus à partir de la version 2.1. [19]
Figure 6 L'interface du serveur SMARTCyp
Globalement, la principale contrainte pour le développement de nouvelles techniques et pour

l'utilisation des programmes plus généraux disponibles reste le manqué de données chimiques,
physico-chimiques et biochimiques pour une évaluation statistique approfondie de la qualité
des modèles, en donnant des exemples d'application réussie de modèles ADME-Tox
exceptionnellement élaborés [15]
21
II.8 Les critères de comparaison
L'application du concept de drogue de Lyken est largement utilisée pour exclure les composés
qui ne sont probablement pas des drogues.
Au fil des ans, un ensemble de règles ou de filtres a été systématisé pour définir le champ
chimique de la similitude avec un médicament.
Les règles de base sont appliquées pour prédire l'équilibre optimal des propriétés
moléculaires. Les plus couramment utilisées sont la règle de Lipinski et la règle de Veber ,
ghose :
II.8.1 Règle de Lipinski
Selon LIPINSKI, l'activité orale d'un composé médicamenteux est prédite en calculant
certains paramètres suivants : [12]
- Log P ≤5 ;
- Masse moléculaire ≤500 Da
- Accepteurs de liaisons H≤5 ;
- Donneurs de liaisons H≤5.
Les composés dont les propriétés physico-chimiques ne répondent pas à au moins deux règles
sont très susceptibles de présenter des problèmes d'absorption ou de perméabilité [16]
Depuis, des modifications ont été apportées, notamment par Ghose et al par exemple, un logP
de 0,4 à 5,6, une masse molaire de 160 à 480 Da et un nombre d'atomes de 20 à 70 sont
recommandés [16]
II.8.2 Règle de Veber
Il est bien connu qu'une biodisponibilité orale élevée est un facteur important dans le
développement de molécules bioactives en tant qu'agents thérapeutiques. Selon les règles de
Veber, le nombre de liaisons rotatives doit être inférieur à 10 et la surface polaire (TPSA) doit
être inférieure à 140 Å2.
Une flexibilité moléculaire réduite et une faible surface polaire sont des prédicteurs
importants d'une bonne biodisponibilité orale [12]
22
II.8.3 Règle de Ghose
Ghose a proposé une gamme de qualification et quantification qui pourraient être utilisées
pour développer des bibliothèques chimiques telles que des médicaments, et a recommandé
les limitations suivantes [22] :
Caractérisation quantitative basée sur des profils de propriétés physico-chimiques calculés tels
que :
 Poids moléculaire entre 160 et 480 ;
 Log P calculé entre -0,4 et 5,6 ;
 Réfractivité molaire entre 40 et 130 ;
 Nombre total d’atomes entre 20 et 70 ;
 Une caractérisation qualitative basée sur l’occurrence de groupes fonctionnels et de
sous-structures importantes.
II.8.4 Règle de Muegge
La règle de Muegge a déclaré les paramètres comme : [14]

 Poids moléculaire 200-600 D
 Log P entre -2 à +5
 Surface topologique pas plus de 150
 Nombre d'anneaux pas plus de 7
 Nombre d'atomes de carbone pas moins de 4
 Nombre d'hétéroatomes plus de 1
 Nombre de liaisons rotatives pas plus de 15
 Atomes donneurs de liaisons n’hydrogène pas plus de 5
 Atomes accepteurs de liaisons hydrogènes ne doivent pas être plus de 10.
II.8.5 Règle d'Egan
La règle d'Egan a été donnée pour la prédiction de l'absorption intestinale humaine indiquant
que : [14]
 La valeur du log P ne doit pas être supérieure à 5,88 ;
 La surface polaire topologique ne doit pas être supérieure à 131,6
23
Chapitre III. Le SARS-CoV2
III.1 Les coronavirus
Les coronavirus (CoV) sont des virus qui constituent la sous-famille Orthocoronavirinae de
la famille Coronaviridae. Le nom « coronavirus », du latin signifiant « virus à couronne » ,les
coronavirus sont munis d'une enveloppe virale incluant une capside caractérisée par des
protéines en forme de massue [23]
Ils ont un génome à ARN monocaténaire [c'est-à-dire à un seul brin], de sens positif Ils se
classent parmi les Nidovirales, ordre de virus produisant un jeu imbriqué d'ARNm sous-
génomiques lors de l'infection. Des spicules, une enveloppe, membrane et capside contribuent
à la structure d'ensemble de tous les coronavirus. Ils peuvent muter et se recombiner
Les chauves-souris et les oiseaux, en tant que vertébrés volants à sang chaud, seront des hôtes
idéaux pour les coronavirus qui assurent l'évolution et la propagation des coronavirus.
Cependant, en raison de mutations, l'hôte peut être changé. La transmission interhumaine se
produit principalement par contact étroit par le biais d'aérosols respiratoires produits par les
éternuements, la toux ou la phonation [23]
Figure 7 Virons de SARS-Cov 153
25
III.2 La Covid19 (Le SARS-CoV2)
III.2.1 Définition
La maladie à coronavirus (Covid 19, Coronavirus disease 2019) est une toute nouvelle
maladie infectieuse respiratoire apparue fin 2019 en Chine, due à un coronavirus récemment
découvert, le SRAS-CoV2.
Les symptômes de la maladie à covid-19 sont désormais bien reconnus : ils touchent le
poumon, la sphère ORL, le tube digestif, le rein, le système nerveux, le cœur et la peau. [27]
Carte d’identité du SARS-COV-2 :

1. Type : virus.
2. Sous-type : virus enveloppé.
3. Famille : coronavirus.
4. Découvert le 11/2019 à Wuhan.
5. Forme : sphérique avec couronne.
6. Parenté : coronavirus de chauve-souris.
7. Taille : 100 nanomètres.
8. Génome : ARN-30.000 nucléotides.
9. Couronne : enveloppe lipidique-protéines enchâssées.
10. Durée d’incubation : 5 jours à 15 jours. [23]
Figure 8 structure schématisée du SARS-CoV-2 154
Figure 9 SARS-CoV-2 au microscope électronique153
26
III.2.2 Historique
La pandémie de Covid-19 est une pandémie d'une maladie infectieuse émergente, provoquée
par le coronavirus SARS-CoV-2 , Elle apparaît le 16 novembre 2019 à Wuhan dans la
province de Hubei (en Chine centrale), avant de se propager dans le monde.
Le 9 janvier 2020, la découverte d’un nouveau coronavirus a été annoncée officiellement par
les autorités sanitaires chinoises et l’Organisation mondiale de la santé (OMS) , ce virus est
différent du virus SARS-CoV responsable de l'épidémie de SRAS en 2003 , il est également
différent du virus MERS-CoV responsable d’une épidémie évoluant depuis 2012 au moyen-
Orient , ce nouveau virus est l'agent responsable de cette nouvelle maladie infectieuse
respiratoire
L'Organisation mondiale de la santé (OMS) alerte dans un premier temps la République

populaire de Chine et ses autres États membres, puis prononce l'état d'urgence de santé
publique de portée internationale le 30 janvier 2020.
Le 11 mars 2020, l'épidémie de Covid-19 est déclarée pandémie par l'OMS [24]
III.2.3 Transmission
Les premiers hôtes de ce virus sont des personnes ayant fréquenté un marché d’animaux
vivants, l’hypothèse d’une zoonose [maladie transmise par les animaux] est donc privilégiée
la transmission interhumaine a été établie plus tard et on estime qu’en l’absence de mesures
de contrôle et de prévention, chaque patient infecte entre 2 et 3 personnes.
la transmission se fait essentiellement par voie aérienne (gouttelettes de postillons émises au

cours des efforts de toux mais aussi lors de la parole) et passe par un contact rapproché (moins
d'un mètre) et durable (au moins 15 minutes) avec un sujet contagieux
27
Des particules de plus petite taille peuvent aussi être émises sous formes d'aérosols au cours
de la parole, ce qui expliquerait que le virus puisse persister en suspension dans l'air dans une
pièce non ventilée (et justifie dans ces circonstances le port du masque).
Figure 10 Les divers méthode de transmission du virus 155
Enfin le virus peut conserver une infectiosité pendant quelques heures sur des surfaces inertes
d'où il peut être transporté par les mains ce qui justifie une bonne hygiène des mains. [25]
III.2.4 Symptômes
. La période d'incubation est en moyenne de 5 jours, avec des valeurs extrêmes de 2 à 12

jours, contrairement à l'apparition soudaine de la grippe, l'apparition des symptômes se
produit progressivement sur plusieurs jours.
. Les premiers symptômes sont moins spécifiques : maux de tête, douleurs musculaires,
malaise, la fièvre et les symptômes respiratoires sont secondaires et surviennent souvent 2 à 3
jours après les premiers symptômes.
. Dans la première étude descriptive en provenance de Chine, une semaine en moyenne s'est
écoulée entre l'apparition des premiers symptômes et l'hospitalisation au stade de l'état
pathologique, à ce stade, les symptômes sont une combinaison de fièvre, de toux, de douleurs
thoraciques et de dyspnée, et un scanner du thorax montre le plus souvent une pneumonie
28
affectant les deux poumons, d’autres signes cliniques ont été expliqués depuis la première
étude , signes de dommages au système nerveux central. Cela se manifeste sous forme de
désorientation, en particulier chez les personnes âgées, la perte du goût et/ou de l'odorat qui
survient chez 30 à 50 % des adultes infectés est prédominante chez les femmes et étaye
fortement le diagnostic de Covid19.
. La sévérité des symptômes cliniques nécessite une hospitalisation chez environ 20% des
patients et 5% en réanimation , les formes les plus graves se retrouvent principalement chez
les personnes à risque d'âge [70 ans et plus] ou de maladies apparentées, en particulier
l'obésité , des études observationnelles prioritaires et des travaux de modélisation peuvent
indiquer que l'infection est asymptomatique ou asymptomatique (avec peu ou pas de
symptômes cliniques) chez 30 à 60 % des personnes infectées, en particulier les nourrissons
(moins de 12 ans). [25]
Figure 11 Les symptômes du coronavirus 154
III.2.5 Mécanisme d’action
Le SARS-CoV2 est un virus enveloppé, à ARN monocaténaire , il pénètre les cellules hôtes
par le biais de sa protéine de surface qui se fixe sur le récepteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine 2[ECA2] au niveau des voies aériennes.
Le virus va ensuite utiliser les ressources des cellules hôtes : récepteurs et endosomes afin de
s’y introduire , la serine protéase transmembranaire de type 2 [TMPRSS2] est une enzyme qui
facilite l’entrée cellulaire du virus via la protéine S.
Le virus pénètre ensuite dans la cellule par un mécanisme d’endocytose dans lequel le pH
vésiculaire joue un rôle clé , un élément essentiel dans la régulation de l’endocytose est le :
AP2- associated-protein kinase 1 (AAK1).
29
Une fois à l’intérieur de la cellule, les protéines virales sont synthétisées, lesquelles codent
pour le complexe réplicase-transcriptase. Le virus va donc synthétiser l’ARN via son ARN-
polymérase ARN- dépendante.
Une autre enzyme clé du cycle viral est l’exonucléase qui a un rôle stabilisateur du génome en
réparant les erreurs lors de la réplication, les protéines structurales sont également
synthétisées conduisant à l’étape d’assemblage puis de relargage des particules virales. [27]
Figure 12 Cycle de vie du SARS-CoV2 dans les cellules infectées156
III.2.6 Donner épidémiologique
Les nombre de cas de patient atteint par la COVID-19 à l’échelé mondial rester un nombre
très varier et non stable de jour en jour, le bulletin épidémiologique reste variable et toutefois
faussé cela par de différant cause, manque d’information sur le virus, manque de logistique
pour le dépistage, l'insouciance de la population au monde près de 350 millions de cas ont été
positif au COVID-19 et plus de 5,5 millions de morts ont été recensés dans le monde, et selon
l’OMS, ces chiffres sont sous-estimés en moyenne, la COVID-19 faisait un mort toutes les 12
secondes, et 100 cas étaient signalés toutes les trois secondes. [26]
 La Chine : source de l’épidémie
La Chine est le pays sur le continent asiatique qui a connu la plus grande épidémie de
COVID-19 : 119 963 personnes y ont contracté le virus et 4 849 en sont décédées. Jusqu’à
maintenant, 99 228 malades se sont rétablis de la maladie.
Premier cas en dehors de la Chine :
La première apparition de symptômes à l’extérieur de la Chine a eu lieu en Thaïlande le

13 janvier dernier, soit moins de deux semaines après le début de l’épidémie la Thaïlande a
30
toutefois bien contenu la maladie., 2 447 964 personnes y avaient été contaminées par la
COVID-19. 22 185 décès y a été rapporté [ le 31 janvier 2022 ] [26]
 En Europe
Depuis le premier cas détecté dans la Région européenne de l’OMS, le 24 janvier 2020, 123
millions de cas de COVID-19 ont été détectés au total.
En moyenne, le coronavirus a fait 2369 morts par jour depuis le début de la pandémie en
Europe. Le nombre total de décès s’élève à 1 734 427, soit 99 décès par heure ces 2
dernières années, au 10 janvier 2022, près de deux personnes sur trois dans la Région
européenne avaient été infectées au moins 1 fois par la COVID-19.
Environ 10 à 20 % des personnes infectées souffrent de problèmes post-COVID-19 ou d’un

COVID long, c’est-à-dire qu’elles présentent des symptômes persistants pendant des semaines
ou des mois après une infection aiguë. Les conséquences à long termes sont encore inconnues.
[2
Figure 13 Cas conformes cumulés di COVID-19 en Europe, Asie , états unis d’Amérique , Afrique 157
 Le Grand Maghreb
Le Grand Maghreb a enregistré ses premiers cas confirmés entre le 25 février 2020 en.
Algérie et le 13 mars en Mauritanie suivant de la Tunisie et le Maroc
 En Algérie :
Le nombre de cas par jour en Algérie reste variable, nombre total de cas de COVID-19
confirmés en Algérie 225 484 avec un Nombre total de patients guéris 154 447 personne et
Nombre total de décès par COVID-19 en Algérie 6 404 [15 janvier 2022, rapport fournis par
le gouvernement algérien]
31
 Le Maroc :
Le nombre de cas par jour sont en baisse avec 2 414 nouvelles contaminations recensées en
moyenne chaque jour, nombre total de cas de COVID-19 confirmés et de 1 146 041 cas
15 575 décès recensés dans le pays depuis le début de l’épidémie. [1 février 2022 selon le site
officiel de L’OMS]
 La Tunisie :
Les cas de COVID-19 sont en baisse avec 5 588 nouvelles contaminations recensées en
moyenne chaque jour.
Il y a eu 940 223 cas de contamination et 26 612 décès liés au coronavirus recensés dans le
pays depuis le début de l’épidémie. [Selon le ministre de la santé tunisienne]
 La Libye :
Les cas de COVID-19 sont toujours à leur pic le nombre moyen le plus élevé de cas de
contamination quotidiens reporté — avec 3 761 nouveaux cas reportés chaque jour.
Il y a eu 445 876 cas de contamination et 6 052 décès liés au coronavirus recensés dans le
pays depuis le début de l’épidémie. [Le 1 février 2022 selon le site officiel de L’OMS] [26]
Figure 14 Cas confirmés cumulés di COVID-19 en Algérie , Maroc ,

Tunisie , Libye , Mauritanie. 157
III.2.7 Évolution du SRAS-CoV-2
Le coronavirus contient une enzyme exonucléase, qui réduit les taux d'erreur de réplication
d'environ 15 à 20 fois in vitro, ce qui entraîne environ un dixième du taux de mutation virale
in vivo de la grippe 1, 2 et 3. Néanmoins, ils accumulent des mutations et produisent une plus
grande diversité par le processus de recombinaison lorsque des variant avec des mutations
différentes infectent le même hôte 4 , la recombinaison entre différents coronavirus liés au
SRAS peut avoir conduit à l'émergence de SRASCoV2 Bien qu'il puisse être difficile à
32
identifier en raison de la similitude de la plupart des séquences, une certaine recombinaison se
produit entre les variant SRASCoV2 en circulation.
Certaines mutations peuvent affecter les caractéristiques du virus, telles que la facilité de
propagation du virus, la gravité de la maladie causée par le virus, les vaccins, les
médicaments, les outils de diagnostic ou d'autres mesures de santé sociale et publique, elle
affecte l'efficacité des interventions .
Face à ce nouveau paramètre l’OMS, les réseaux d’experts, les institutions et les chercheurs
ont commencé à faire une évaluation de l’évolution du SARS-CoV-2 qui a abouti à
caractériser des variant à suivre et des variant préoccupants, et de hiérarchiser les
caractéristiques , l’activité de ces nouveaux variant est cela au niveau mondial pour orienter et
riposter à cette pandémie est ses variante [53]
III.3 Variantes du SARS-CoV-2
Les variantes du SARSCoV2 sont classées en fonction des mutations de leur lignée et de leurs
composants. Par conséquent, les virus qui appartiennent à la même souche mais qui
contiennent différents sous-ensembles de mutations peuvent être classés comme différentes
variantes. Les variantes sont caractérisées par leur inaffectivité, la gravité de la maladie et leur
capacité à échapper à l'immunité humorale.
On trouve :
 Les variant dits « préoccupants », c’est-à-dire Les variantes qui présentent une infectiosité
accrue, ou peuvent provoquer des changements dans la plus grande gravité ou les
symptômes cliniques de la pathologie, ou peuvent influencer les mesures prises pour les
contrôler et arrêter leur propagation :
III.3.1 Variant Omicron
Transmissibilité/charge virale et durée :

La variante Omicron regroupe quatre lignées ou sous-types. Celui qui est à l'origine de la plus
récente vague de cas de Covid-19 est le BA.1. Toutefois, le BA.2 est en hausse dans de
nombreux pays, dont l'Inde, l'Afrique du Sud, le Royaume-Uni et le Danemark.
Dépisté pour la première fois en novembre 2021, le risque d'infections dues à Omicron est
moindre par rapport à la variante Delta. Pour autant, l'OMS conseille de ne pas la qualifier de
"bénigne". Sa contagiosité est plus élevée. [54 , 55]
33
 Présentation des symptômes et gravité de la maladie
Aucune donnée ne tend à indiquer que les symptômes de la COVID-19 associés à Omicron
sont différents de ceux provoqués par les autres variants. [56]
Figure 15 Emplacement de la trentaine de mutation

présentes dans la protéine spike du variant
Omicron128
III.3.2 Variante delta [B.1.617.2]
Le Consortium indien de génomique du SRAS-CoV-2 a annoncé la détection d'un variant

portant les mutations L452R et E484Q, mais très peu de données sont actuellement
disponibles. Initialement signalé comme un "double mutant" pour la présence de deux
importantes mutations RBD [E484Q et L452R], des séquences de cette lignée dépourvues de
E484Q ont été trouvées.
Le gouvernement indien estime que cette variante est une variante préoccupante, mais elle n'a
pas reçu cette désignation de l'OMS. Il existe maintenant trois sous-variant reconnus de
B.1.617 : B.1.617.1 [tous avec E484Q], B.1.617.2 [tous avec Δ157 158] et B.1.617.3, bien
que E484Q et Δ157 158 se retrouvent également dans B.1.617 et B.1.617.3. La mutation
V382L a également été signalée, bien que son effet soit inconnu. [54]
 Transmissibilité/charge virale et durée
La détection de cette variante correspond temporellement à une augmentation des cas, et cette
variante représenterait 15 à 20 % des échantillons en mars 2021 [54]
Présentation des symptômes et gravité de la maladie
34
Figure 16 Une comparaison des point de mutation entre le variant
Delta [A] et L’omicron158
III.3.3 Variante alpha [B.1.1.7]
 Transmissibilité/charge virale et durée
Avec 23 mutations, dont 17 changements d'acides aminés, les variant alpha représentaient la
majorité des infections aux États-Unis et dans de nombreux pays européens au deuxième
trimestre de 2021 [58] .
Selon des études épidémiologiques, il était environ 50 % plus contagieux que les mutants
auparavant répandus au Royaume-Uni [54], il est également associé à des niveaux 3 à 8 fois
plus élevés dans les voies respiratoires supérieures [76] , avec une augmentation estimée de la
mortalité d'environ 50 %. Certaines sous-couches de mutants alpha ont acquis des mutations
supplémentaires qui peuvent augmenter le risque de réinfection et d'échec vaccinal.
B.1.1.7 ne devait initialement pas entraîner une augmentation de la gravité de la maladie et

contenait une mutation de perte de fonction dans Orf8 qui est associée à une maladie légère
[59]
Des rapports ultérieurs ont révélé qu'elle était associée à un risque accru de maladie grave et
de décès, mais des études plus contrôlées ont montré que ce n'était pas le cas [60 , 61] , les
résultats initiaux d'une enquête sur les variantes précédentes, l'infection B.1.1.7 provoque plus
couramment de la toux, des maux de gorge, des malaises et des douleurs musculaires, alors
que l'anosmie est une variante antérieure de l'infection.
35
 Changements d'hôte
Une brève augmentation du nombre d'infections dans le groupe d'âge des personnes de moins
de 20 ans a été suggérée [62] , mais aucune conclusion ne doit être tirée étant donné les
données limitées et les multiples risques de biais. Des données in vitro suggèrent que cette
variante pourrait être capable d'établir des infections chez les rats et les souris [63] mais cela
ne semble pas être le cas in vivo.
III.3.4 Variante bêta [B.1.351]
23 mutations avec 17 modifications d'acides aminés, Entre octobre 2020 et janvier 2021, les
cas quotidiens en Afrique du Sud sont passés d'environ 2 000 à plus de 20 000 cas signalés
par jour. Cette augmentation s'est produite dans un contexte où l'on estimait que plus de 30 %
de la population avait déjà été infectée et était associée à l'émergence de la variante La bêta
peut entraîner des formes graves de la maladie et possède des propriétés immunovasculaires.
Il existe un risque de réinfection et une protection réduite des vaccinations., la variante bêta a
été estimée comme étant 50 % plus transmissible que les lignées qui l'ont précédée [64],
B.1.351 qui a émergé dans un contexte de forte prévalence du VIH et de taux élevés
d'exposition de la population - s'est rapidement répandu pour devenir la lignée dominante en
Afrique du Sud [64] . Il existe actuellement très peu de données en dehors de l'Afrique du Sud
sur B.1.351, et la transmission serait 1,5 fois plus élevée pour cette variante [67] en février
2021, elle atteignait près de 80 % des cas séquencés en Afrique
Le taux de mortalité de la deuxième vague a été noté comme étant plus élevé, suggérant la
possibilité d'une sévérité accrue, bien que les différences démographiques et la surcharge des
hôpitaux soient des facteurs de confusion [67].
Aucune autre donnée n'est retrouvée en termes de caractéristiques cliniques.
Changements d'hôte
Les données in vitro suggèrent que cette variante pourrait être capable d'établir des infections
chez les rats et les souris ce qui semble avoir été confirmé in vivo [63]
36
Figure 17 les point de mutation entre alpha et la variante beta158
III.3.5 Variante gamma [P.1]
Environ 35 mutations, dont 17 changements d'acides aminés dans la variante gamma, ont été
associées au développement d'infections dans des régions du Brésil qui auraient atteint des
taux d'infection élevés et déjà infecté d'autres variantes. développer la maladie. Il peut
entraîner une forme grave de la maladie et possède des propriétés immunovasculaires , on
estime qu'il cause 3 à 4 fois la concentration virale de la variante précédente et environ 1,1 à
1,8 fois le taux de mortalité par infection 19. 10 % des maladies infectieuses aux États-Unis et
dans les pays des Caraïbes 33196 et aux États-Unis [63]
 Changements d'hôte
Les données in vitro suggèrent que cette variante pourrait être capable d'établir des infections
chez les rats et les souris [63], ce qui semble avoir été confirmé in vivo [62]
 Les variants dits « à suivre », qui présentent des mutations notables et qui sont impliqués
dans des cas multiples, des clusters, ou qui ont été détectés au sein de plusieurs pays. :
III.3.6 La variante Epsilon
Le variant Epsilon comprend deux lignées étroitement liées, B.1.427 et B.1.429, détectées
pour la première fois en Californie, aux États-Unis. Ce variant a été le premier à comporter la
mutation RBD L452R. On considère qu'il est environ 20 % plus facilement transmissible que
les lignées co-circulantes et qu'il est deux fois plus associé à des niveaux de virus des voies
respiratoires supérieures [70] , en février 2021, le variant Epsilon était à l'origine de 15 % des
infections aux États-Unis, mais en juin 2021, sa prévalence était tombée à moins de 1 %.
37
III.3.7 Les variantes Iota [B.1.526]
Les variantes Iota [B.1.526], Et [B.1.525] et Zeta [P.2] sont chacune caractérisées
principalement par la mutation RBD E484K. La variante Iota a été identifiée pour la première
fois dans l'État de New York. En juin 2021, elle avait une prévalence de 5 à 10 % aux États-
Unis mais restait rare en dehors des États-Unis [71], il contient la même suppression nsp6 que
dans les variantes Alpha, Beta et Gamma
III.3.8 La variante Theta
La variante Theta a été signalée pour la première fois en mars 2021 aux Philippines. Il
contient 13 mutations définissant la lignée, notamment N501Y, E484K, P681H et la délétion
NTD aux positions 141 à 143 [72 73]. Cependant, il reste rare, représentant une petite
proportion des infections même aux Philippines [58], la variante Lambda [C.37] possède un
ensemble unique de mutations de pointe, notamment L452Q et F490S dans le RBD et la
délétion NTD Δ246–252 74 , il est très répandu dans plusieurs pays d'Amérique du Sud et est
associé à une sensibilité réduite au vaccin CoronaVac utilisé localement [75]
En dépit du fait qu'il n'existe aucune preuve que les différentes thérapies et protocoles utilisés
[agents antiviraux et traitements anti-inflammatoires] seraient moins efficaces avec les
variantes émergentes qu'avec les variantes préexistantes, l'Union européenne de la santé a
décidé d'initier et de mettre en œuvre des traitements candidats prometteurs pour le Sars-Cov-
2 en général et les différentes variantes plus spécifiquement
III.4 Les critères de sélection concernant les thérapies anti covid
 Solidité de l'approche scientifique et de la méthode utilisée (justification

Pharmacologique) : preuves disponibles du rôle potentiel du médicament.
 Stade de développement : des avancements du développement du médicament.
 Disponibilité des résultats des essais cliniques pertinents.
 Absence de problèmes majeurs et de sécurité qui remettraient en question l'adéquation
du produit dans l'indication proposée.
 Efficacité contre les nouveaux variant du SRAS-CoV-2 [uniquement pour certaines
catégories de produits].
 Convenance du produit pour le cadre de soins particulier : liée à la voie
d'administration, au régime, à la formulation, etc.
 Volonté de s'engager à un stade précoce avec l'EMA pour obtenir un jugement
scientifique [pour demander l'autorisation de mise sur le marché de l'UE].
38
 Un candidat thérapeutique déjà dans le processus réglementaire : le médicament
potentiel COVID-19 est actuellement en cours d'évaluation par l'EMA ou en révision
continue.
 Des produits qui empêchent les personnes exposées au virus d'être infectées,
diminuent le besoin d'hospitalisation et évitent aux patients hospitalisés de tomber
dans un état critique ou de mourir. [35]
Trois types de produits ont émergé du criblage par rapport à ces exigences :
1. Les anticorps monoclonaux antiviraux,
2. Les antiviraux oraux
3. Les immunomodulateurs.
Des preuves de haute qualité liées à d'autres traitements ainsi que des preuves liées à
l'efficacité et à l'innocuité des médicaments pour le traitement de la COVID-19 de longue
durée font toujours défaut.
III.4.1 Les anticorps monoclonaux antiviraux
Imitent les anticorps naturels générés par le système immunitaire contre le coronavirus. Ce
sont des médicaments très naturels et donc sûrs.
Les anticorps restent dans la circulation sanguine pendant un certain temps, non seulement
guérissant les personnes infectées, mais offrant également une protection contre
l'infection. Ils sont plus efficaces dans les premiers stades de l'infection et administrés par
injection. Les anticorps monoclonaux peuvent être développés relativement rapidement et
plusieurs candidats sont déjà à un stade de développement avancé. Les favoris les plus
prometteurs sélectionnés sont :
 Ronapreve, une combinaison de deux anticorps monocôlonaux casirivimab et

imdevimab
 Xevudy
 Evusheld une combinaison de deux anticorps monoclonaux tixagevimab et cilgavimab
d'AstraZeneca.
III.4.2 Les antiviraux oraux
Sont de petites molécules qui bloquent l'activité et la réplication du virus. Ils doivent être
administrés le plus rapidement possible après l'infection, avant que le virus n'endommage les
tissus et les organes, ces médicaments sont des cures de quelques jours avec des comprimés
oraux, simples à administrer.
39
Les antiviraux oraux sont plus résistants aux variantes et fonctionnent également chez les
patients vaccinés. Les favoris sélectionnés sont :
 Molnupiravir
 NIRMATRELVIR de Pfizer. (Paxlovid)
 AT-527 de Atea Pharmaceuticals et Roche. [36]
III.4.3 Les immunomodulateurs
Sont des médicaments capables de réguler la réaction excessive du système immunitaire,

raison pour laquelle les patients doivent être hospitalisés. Cette classe de médicaments fournit
un traitement symptomatique pour ceux qui sont arrivés au stade sévère malgré la vaccination
et la thérapie antivirale. Un certain nombre d'immunomodulateurs approuvés dans d'autres
indications, telles que les maladies auto-immunes ou d'autres syndromes
hyperinflammatoires, ont été testés. Les favoris sont :
 Actemra [tocilizumab]
 Kineret [anakinra]
 Olumiant [baricitinib]
 Lenzilumab [36]
III.5 Les diverses thérapies et protocoles utiliser pour lutter contre la

Covid-19 :
Les chercheurs œuvrent à mettre au point un traitement efficace contre le SRAS-CoV2 et il

est primordial de profiter de cette connaissance de l'histoire du cycle de vie de ce virus , les
molécules sont déjà connues au niveau de l'hôpital, elles démarrent par des essais in vitro
suivis d'essais in vivo conclus par des hypothèses sur le protocole clinique, qui est :
III.5.1 Chloroquine ou Hydroxychloroquine et/ ou Azithromycine
La chloroquine est un médicament antipaludique développé en 1934. L'hydroxychloroquine,

un analogue de la chloroquine, a été mise au point en 1946 , outre le paludisme,
l'hydroxychloroquine est également utilisée pour traiter des maladies auto-immunes telles que
le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde.
La chloroquine et l'hydroxychloroquine accroissent toutes deux le pH endosomal, ce qui
inhibe la fusion entre le SRAS-CoV-2 et la membrane de la cellule hôte. [29]
40
La chloroquine inhibe la glycosylation du récepteur cellulaire de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine 2 (ECA)], ce qui peut interférer avec la liaison du SRAS-CoV au récepteur
cellulaire.
 Mécanisme d’action
Un des mécanismes responsables des effets de la chloroquine contre le SRAS-CoV-2 pourrait
être une diminution générale de la capacité des cellules à effectuer une endocytose de
structures nanométriques médiée par la clathrine, en raison de la suppression de PICALM , le
fait d'empêcher la fusion endosome-lysosome induite par la chloroquine est susceptible
d'interférer avec le trafic endocytique général, tel que le recyclage des récepteurs
membranaires, que l'on estime nécessaire à l'entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules , sur la
base d'études montrant que le SARS-CoV-2 utilise le même récepteur de surface cellulaire
ACE2 que le SARS-CoV-1, ce dernier étant inhibé par la chloroquine, on peut supposer que
la chloroquine interfère également avec la glycosylation du récepteur ACE2, empêchant ainsi
une étape de pré-entrée dans le cycle viral en empêchant les particules virales de se lier à leur
récepteur de surface cellulaire , il a été démontré que la chloroquine inhibe la quinone
réductase 2, un voisin structurel des UDP-N-acétylglucosamine 2-épimérases impliquées dans
la biosynthèse des acides sialiques, qui sont des monosaccharides acides trouvés à l'extrémité
des chaînes de sucre sur les protéines cellulaires transmembranaires et sont des composants
critiques de la reconnaissance des ligands.
La chloroquine, qui est présente sous forme de sulfates et de phosphates et ses dérivés,
l'hydroxychloroquine, perturbent généralement le SRASCoV2, réduisent l'acidification des
vésicules présentes dans le cytoplasme des cellules, et possèdent des propriétés antivirales.
La première fusion entre le virus et la membrane cellulaire nécessite une interaction entre les
protéines de surface des deux partenaires, qui ne se produit que dans des conditions acides
très particulières par le phénomène d'endocytose.Si elle peut amener et ne pas atteindre le pH
idéal,ce processus sera bloqué, et peut-être que la chloroquine et l'hydroxychloroquine
pourraient ainsi aider à combattre le SARSCoV2. [43
Figure 19 Structure chimique 2d de la chloroquine158 Figure 18 Structure de l'hydroxychloroquine158

41
 Le rôle du Zinc dans l’inhibition du Rdrp :
La chloroquine augmente l'absorption du zinc dans les cellules et stimule son accumulation
intracellulaire. Ceci laisse penser que la chloroquine introduit spécifiquement du zinc dans les
cellules via la membrane plasmique. [44]
Outre le blocage de la transcription des ARNm viraux par le Zn2+, qui est l'inhibiteur le plus
efficace de l'activité de la sous-unité nsp12 Rdrp du SARS-COV, les ions Zn2+ inhibent par
ailleurs l'activité de la sous-unité nsp14, qui est responsable de la correction des erreurs de
transcription pendant l'élongation, en se liant à elle et en modifiant sa conformation, perdant
ainsi sa fonction correctrice. [45]
Cependant, malgré la démonstration d'une activité antivirale dans certains systèmes in vitro,
ni l'hydroxychloroquine plus l'azithromycine ni l'hydroxychloroquine seule n'ont réduit les
charges virales des voies respiratoires supérieures ou inférieures ou démontré une efficacité
clinique dans un modèle de macaque rhésus. [35]
Depuis le 8 juillet 2021 le groupe d'experts (a FDA) sur les directives de traitement de la
COVID-19 [le groupe] déconseille l'utilisation de la chloroquine ou de
l' hydroxychloroquine et/ou de l' azithromycine pour le traitement de la COVID-19 chez les
patients hospitalisés [31]
Figure 20 Dessin basique montre la fonction

Ionophoe de l'hydroxychloroquine
III.5.2 Remdesivir :
C'est le seul médicament qui a reçu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans
l'UE pour traiter les patients atteints de COVID 19 qui ont besoin d'un apport en oxygène.
La première utilisation en clinique du remdesivir fut reliée à l’infection à Ebola , n’étant pas
approuvé aux USA, il bénéficie quand même d’une FDA Emergency Use authorization,
réservé aux patients suspectés ou confirmés de COVID-19,
42
 Mécanisme d’action :
Le SRAS-COV-2 est un virus à ARN, les virus à ARN dépendent de l'enzyme ARN
polymérase pour développer la chaîne d'ARN. Le rémédivir bloque cette polymérase, ce qui
signifie que l'ARN ne peut pas se développer, en tant qu'analogue nucléoside
Le Remdesivir agit comme un inhibiteur de la Rdrp, en ciblant le processus de réplication du
génome viral. Après que l'hôte a métabolisé le Remdesivir en NTP actif, le métabolite entre
en compétition avec l'adénosine triphosphate (ATP ; le nucléotide naturel normalement utilisé
dans ce processus) pour l'incorporation dans le brin d'ARN naissant , l'incorporation de ce
substitut dans le nouveau brin entraîne la fin prématurée de la synthèse de l’ARN, lorsqu'il est
intégré à un point spécifique de la chaîne d'ARN , le Remdesivir provoque une inhibition de
la synthèse de l'ARN à 5 nucléotides du site d'incorporation du médicament, retardant la
terminaison de la chaîne et arrêtant prématurément la synthèse de l'ARN, stoppant la
croissance du brin d'ARN après l'ajout de quelques nucléotides supplémentaires. [42]
Figure 22 Structure 3d du Remdesivir158 Figure 21Structure chimique 2D du

Remdesivir158
III.5.3 Arbidol [Umifenovir] :
C’est un médicament commercialisé en Russie et en Chine dans le traitement et la

prophylaxie de l’influenza , il possède un large spectre d’activité sur divers virus à ADN et
ARN enveloppés, comme les coronavirus, ou non, et trouve son intérêt dans le COVID-19,
sur la base de données limitées in vitro.
C’est le plus prometteur des médicaments antiviraux de repositionnement et des essais sont en
cours dans le traitement et la prophylaxie du COVID-19 , il agirait sur l’interaction protéine
43
S/ECA2 bloquant ainsi la fusion membranaire de l’enveloppe virale , il possèderait également
une activité virucide directe, ce qui explique son large champ d’action. [43]
Figure 23 Structure chimique 2D de

l'arbidol158
III.5.4 Les interférons
Les interférons sont une famille de cytokines aux propriétés antivirales in vitro et in vivo ,
l'interféron bêta-1a a été approuvé par la Food and Drug Administration [FDA] pour traiter les
formes récurrentes de sclérose en plaques, et il a été évalué dans des essais cliniques pour le
traitement du COVID-19 , l'interféron alfa a été approuvé pour traiter les infections par le
virus de l'hépatite B et de l'hépatite C, et l'interféron lambda n'est actuellement approuvé par
la FDA pour aucune utilisation , l'interféron alfa et lambda ont également été évalués pour le
traitement du COVID-19.
Le groupe d'experts sur les directives de traitement de la COVID-19 recommande de ne pas
utiliser l'interféron bêta systémique pour le traitement des patients atteints de la COVID-19
Bon nombre des premières études qui ont évalué l'utilisation des interférons systémiques pour
le traitement du COVID-19 ont été menées au début de 2020, ces premières études ont
administré des interférons avec d'autres médicaments dont il a depuis été démontré qu'ils
n'avaient aucun avantage clinique chez les personnes atteintes de COVID-19, comme le
lopinavir/ritonavir et l'hydroxychloroquine.
D’autre études n’ont pas démontré l'efficacité des interférons dans le traitement du covid-19,
et certains des essais ont suggéré des dommages potentiels chez les patients atteints d'une
maladie grave, tels que ceux qui étaient sous oxygène à haut débit, ventilation non invasive ou
ventilation mécanique. Dans un vaste essai contrôlé randomisé de patients hospitalisés atteints
44
de COVID-19, la combinaison d'interféron bêta-1a et de remdesivir n'a montré aucun
avantage clinique De même, l'essai n'a pas montré de bénéfice pour l'interféron bêta-1a
lorsque ce médicament était administré à des patients hospitalisés, dont environ 50 % étaient
sous corticoïdes. [43]
Les interférons activent chez les cellules infectées et leurs voisines l'expression d'un ensemble de gènes qui
inhibent différentes étapes de l'infection et la réplication du virus. Ils stimulent aussi les cellules
immunitaires impliquées dans la lutte antivirale.
Figure 24 Les classe de médicaments les plus utilisée contre la Covide19 157
Figure 25 Les médicament les plus fréquemment utilisées contre la Covid19 157
45
Chapitre IV. Les antiviraux
IV.1 Les antiviraux
Un antiviral est une molécule qui permet de perturber le cycle de la réplication d'un ou
plusieurs virus, ce qui permet de ralentir mais rarement de stopper une infection virale.
Avec les vaccins et la prévention, ils constituent le seul moyen connu de lutter contre les
infections virales. En attendant la mise au point d'un vaccin les antiviraux sont le seul moyen
connu d'éradiquer un virus à long terme, comme l'ont montré les différentes campagnes
d'éradication de la poliomyélite et surtout de la variole. [6]
En général, les infections virales sont bénignes et ne requièrent pas de traitement. Certaines
peuvent également être prévenues par la vaccination. Toutefois, quelques-unes sont graves et
chroniques, telles que l'herpès et le zona, ou tout simplement mortelles [infection par le VIH
ou hépatite C], et donnent lieu à l'utilisation de médicaments appelés antiviraux, qui sont des
molécules capables d'interférer avec le métabolisme du virus afin d'inhiber son cycle de
multiplication, en intervenant sur l'une des phases clés de ce cycle [78]
IV.1.1 Rappel physiopathologique
La multiplication virale comporte de manière générale 8 étapes et chacune de ces étapes est
une cible thérapeutique potentielle :
1. Attachement du virus sur des récepteurs de la membrane cytoplasmique

2. Pénétration dans la cellule par endocytose ou par fusion
3. Décapsidation qui libère le génome viral
4. Réplication, où le génome viral détourne la « machinerie » cellulaire
5. Transcription tardive
6. Traduction tardive
7. Formation de nouveaux virions
8. Libération de nouveaux virions
La physiopathologie des infections virales est la résultante des 3 grandes propriétés

intrinsèques des virus : un parasitisme cellulaire strict, leur incapacité à s’autorépliquer et
enfin une grande diversité (virus à ARN et virus à ADN) , ce parasitisme cellulaire strict
explique l’existence de cellules cibles pour ces virus : les cellules CD4+ pour le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH), les hépatocytes pour les virus des hépatites B et C
47
(VHB, VHC), les corps cellulaires des neurones pour les herpès simplex virus (HSV) et le
virus de la varicelle et du zona (VZV), les monocytes/macrophages et les cellules CD34+
pour le cytomégalovirus (CMV) et enfin les cellules épithéliales bronchiques pour les virus
influenzae (virus de la grippe). [7]
Le type d’infection varie en fonction de ces virus : infection aigue pour les virus de la grippe,
infection chronique avec éradication virale complète possible [VHC], infection chronique
sans éradication virale envisageable [VIH et VHB] et infection latente avec des phases de
réactivation
Les virus des hépatites (à ADN et à ARN) vont engendrer une destruction des hépatocytes
avec d’autres composantes dépendantes du type de virus : les virus A et E des hépatites (VHA
et VHE) sont directement cytopathogènes pour l’hépatocyte. le VHB engendre une réaction
immunitaire secondaire à l’expression d’antigènes du VHB à la surface des hépatocytes.
Concernant le VHC, les lésions hépatiques sont la conséquence d’une toxicité directe du virus
engendrant une réaction inflammatoire importante [provoquant une réaction de nécrose +/-
fibrose], certains virus (VHB, VHC) peuvent aboutir à une chronicité de l’infection.
On estime à 150 000 porteurs d’infection chronique à VHB et 150 000 à 160000 porteurs
d’une hépatite chronique à VHC, ce dernier chiffre est en constante diminution depuis
l'apparition des antiviraux à action directe dirigés contre le VHC.
Les herpesviridae sont considérés comme de « gros » virus à poids moléculaire élevé codant
pour un nombre très important de protéines , cette « machinerie » génétique très importante
permet à ces virus de pouvoir échapper à la réponse immunitaire [et aux antiviraux] en
produisant de nombreuses protéines cellulaires fonctionnant comme des leurres , ce modus
vivendi créé par ces virus avec l’organisme explique le cycle infectieux particulier de cette
famille avec une phase de primo-infection, une infection latente, une phase de réactivation via
un stimulus
La physiopathologie de l’infection par le VIH est plurifactorielle , dans un premier temps, le
VIH va cibler les cellules CD4+ avec un corécepteur conférant au virus un tropisme
macrophagique (CCR5) ou lymphocytaire (CXCR4) , ce tropisme va engendrer une
destruction lente et progressive des cellules infectées (lymphocytes, monocytes/macrophages,
cellules dendritiques, cellules souches) responsable d’un syndrome d’immunodéficience
acquis [SIDA] une atteinte tissulaire est également décrite durant l’infection par le VIH avec
principalement une atteinte du système nerveux central via une neurotoxicité directe et une
production de métabolites neurotoxiques, responsables de la démence associée au SIDA [ou
ADC pour AIDS Dementia Complex] . [7]
48
Figure 1. Représentation schématique de la production de particules virales par une cellule.129
IV.1.2 Mécanismes d’action des différentes molécules
Un médicament antiviral agit en perturbant chimiquement un point spécifique du cycle de

réplication d'un virus il permet ainsi de ralentir l'infection en limitant la multiplication des
particules virales, pour améliorer l'action des antiviraux, certains traitements prescrivent des
médicaments qui stimulent la réponse du système immunitaire, comme c'est le cas de la
ribavirine, avec laquelle le patient se voit prescrire des interférons. [78]
L'action des antiviraux repose sur deux grands principes pharmacologiques :
Soit l’immunomodulation via l’administration de cytokines humaines recombinantes [IFN-

α2a et IFN-α2b] uniquement utilisées dans la prise en charge des hépatites virales chroniques
soit l’inhibition de la réplication virale en bloquant une ou plusieurs étapes du cycle de
réplication viral.
 Immunomodulation
Stimulation de l’immunité innée et acquise antivirale via l’administration d’interférons
humains de type I recombinants [IFN-α2A ou IFN-α2b]. Les formes Pegylées des interférons
permettent de maintenir des concentrations élevées d’IFN en retardant leur élimination, ce qui
entraîne un accroissement de leur efficacité. [78]
 Inhibition liaison virus-cellule cible

l’amantadine, une amine cyclique, bloque la liaison entre le virus A de la grippe et la cellule
cible , le maraviroc [anti VIH] inhibe l’entrée du VIH dans ses cellules cibles en bloquant le
co-récepteur du VIH, le CCR5.78
49
 Inhibition fusion des membranes du virus et de la cellule cible
il s’agit d’une part de l’enfurvitide (peptide de 36 acides aminés) via l’inhibition de la fusion
des membranes entre les cellules cibles du VIH [cellules CD4 positives] et le VIH , d’autre
part d’un anticorps monoclonal humanisé anti-VRS, indiqué chez de très jeunes enfants qui
souffrent de dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie congénitale.
Le palivizumab, monoclonal humanisé de type IgG1K, dirigé contre un épitope du site

antigénique A de la protéine de fusion du VRS , cet anticorps exerce une puissante activité
neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types des chaînes A et B
du VRS.[78]
 Inhibition de la réplication virale

Cette inhibition peut être compétitive [blocage du site actif de l’enzyme virale cible grâce à
des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques] ou non compétitive [blocage de l’enzyme
virale sur un site différent de celui de fixation des nucléotides naturels]. Les enzymes cibles
sont : la transcriptase inverse des virus VIH-1 & VIH-2 ou l’ADN polymerase [pour les anti-
VHB et les antiherpesviridae] , par exemple, en bloquant l’ADN polymérase ARN
dépendante du VIH (la transcriptase inverse) par les inhibiteurs nucléosidiques ou non
nucléosidiques, il y a alors formation d’un ADN proviral qui ne peut pas s’intégrer au génome
cellulaire.
En dehors du foscarnet, les nucléosides et nucléotides inhibant de manière compétitive les

ADN ou les ARN polymérases virales doivent subir des étapes de phosphorylation
intracellulaires. Concernant les antiviraux anti-herpesviridae (en dehors du cidofovir et du
foscarnet) , la première étape de phosphorylation doit être effectuée par une thymidine kinase
virale. En conséquence, seules les cellules infectées contiennent les métabolites tri-
phosphorylés possédant une activité antivirale. [78]
 Inhibition de l’intégration du génome viral au sein du génome cellulaire:

Les inhibiteurs de l’intégrase du VIH sont des inhibiteurs de l'enzyme qui assure l'intégration
de l'ADN d'origine virale (obtenu à partir de l'ARN virale sous l'effet de la transcriptase
inverse) dans l'ADN humain, étape nécessaire à la reproduction du virus.
 Inhibition de la maturation des particules virales

Les molécules agissent en fin de cycle de réplication virale selon un mécanisme d’action
commun, elles se lient de manière compétitive au site actif de la protéase du VIH-1 et
empêchent ainsi le clivage des précurseurs polypeptidiques viraux en protéines de structure
définitive, les particules virales nouvellement formées sont alors immatures et non
infectieuses.
50
 Inhibition de la libération des particules virales
Inhibition de l’enzyme « neuraminidase » des virus de la grippe : oseltamivir, zanamivir , les
nouvelles particules virales ne sont pas libérées par bourgeonnement limitant ainsi la
propagation du virus. [80]
IV.1.3 Pourquoi choisir la classe des Antiviraux
Le besoin d'antiviraux plus efficaces contre SRASCoV2 est très important, même si le
remdesivir est le premier médicament efficace contre l'infection à coronavirus, est identifié, le
besoin de médicaments supplémentaires reste une priorité absolue, indépendamment de la
disponibilité ou non d'un vaccin les antiviraux pour le SRAS-CoV-2 seront toujours
nécessaires, et ça pour plusieurs raisons :
L’improbabilité qu'un vaccin soit efficace à 100 %, la couverture vaccinale incomplète due à
l'hésitation à vacciner et l'absence de vaccin, au-delà de la réticence à vacciner, la vaccination
rapide et à grande échelle de la majorité de la population pose de nombreux problèmes
logistiques.
En outre, il est possible que la durabilité de la protection vaccinale soit limitée et qu'une
prophylaxie supplémentaire soit nécessaire pour les personnes à haut risque et les mauvais
répondeurs au vaccin, donc faut avoir un traitement antiviral efficace, le besoin non satisfait
pour de nouveaux antiviraux, notamment avec une efficacité améliorée, une biodisponibilité
orale élever
Le remdesivir cible l'ARN polymérase ARN-dépendante virale (RdRp), et d'autres
Inhibiteurs de cette enzyme sont en cours de développement, les enzymes virales sont
essentielles pour la réplication et représentent la majorité des cibles de tous les médicaments
antiviraux approuvés, d'autres enzymes du coronavirus représentent des cibles candidates
évidentes pour des médicaments efficaces.
Les inhibiteurs de protéase ayant fait la preuve de leur efficacité comme antiviraux contre le
VIH et le virus de l'hépatite C (VHC) ,
Les deux protéases des coronavirus, la protéase principale (Mpro) et la protéase de type
papaïne [PLpro], sont également des cibles candidates évidentes pour la découverte de
nouveaux médicaments antiviraux . [81]
51
IV.1.4 Relation entre les Antiviraux – SARS-CoV-2
Aucune stratégie médicamenteuse et approuvée par la EMA ou la FDA pour irradier la

pandémie, les scientifique en constaté après divers rechercher que le traitement antiviral peut
avoir le plus grand impact sur la maladie on allègent l’augmentation de nombre de cas, avant
qu’elle ne progresse vers l'état hyper inflammatoire, les antiviraux possède plusieurs
mécanisme pour limiter la réplication du SRAS-CoV-2 sois par :
 Inhibent l'entrée virale [via le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2

(ACE)] et la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2) .
 Inhibent la fusion membranaire virale et l'endocytose,

L’activité de la protéase de type 3-chymotrypsine SARS-CoV-2 (3CLpro) et l'ARN
polymérase ARN-dépendante. [82]
IV. Inhibiteurs de la protéase
Les inhibiteurs de protéases [IP] inhibent une ou généralement plusieurs protéases voisines
il en existe une grande variété au niveau de la recherche , Pour les applications
pharmacologiques, les IP, appelés communément antiprotéases, constituent la seconde classe
d'agents antirétroviraux à avoir été développée jusqu'au stade clinique (à commencer contre
le VIH et le VHC) , la première autorisation de mise sur le marché date de fin 1995 elle a
constitué un tournant majeur dans les stratégies thérapeutiques contre le VIH.
Les IP antirétroviraux agissent en inhibant l'action d'une protéase virale concernant le VIH
mais également le virus de l'hépatite C qui permet le clivage et l'assemblage
des protéines virales, processus indispensable à l'obtention de virus infectieux.
On obtient alors des virions incapables d'infecter de nouvelles cellules. Le traitement par des
IP se traduit par une diminution durable et marquée de l'ARN plasmatique viral,
s'accompagnant d'une élévation des lymphocytes CD4 , on manque encore souvent de
données sur les effets secondaires et la toxicologie. [83]
52
Principe d'action des inhibiteurs des protéases et comparaison des structures chimiques de deux inhibiteurs de
protéases virales : le lopinavir et un a-kétoamide.
IV.II.1. Les Inhibiteurs de la protéase et Le SARS-CoV-2
Il est évident que l'hôte et les protéases virales (par exemple, Mpro, PLpro, etc.) jouent un rôle
essentiel dans les différentes étapes de l'infection par le SRAS-CoV-2 ainsi que dans la
progression de la maladie COVID-19.
Le SRAS-CoV-2 comporte deux protéases qui sont indispensables à la transcription et à la
réplication des protéines codées par le génome viral.
La protéase de type 3-chymotrypsine (3CLpro), également connue sous le nom de protéase
maîtresse (Mpro), et la protéase de type papaïne (PLpro) ont la capacité de cliver les deux
polyprotéines traduites en donnant [PP1a et PP1ab], deux composants fonctionnellement
distincts
3CLpro est considérée comme une cible médicamenteuse prometteuse et de nombreux efforts
ont été consacrés à son étude en raison de son rôle clé dans le cycle de réplication du virus.
[83]
53
Figure 26 Structure cristaline de la Mpro 130
IV.II.2. Les thérapie / médicaments Antiviral Anti-SARS-COV-2 avec un

mécanisme d’action IP
 Lopinavir/Ritonavir :
Le traitement associé de lopinavir et de ritonavir est généralement utilisé pour le traitement de
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Cependant, il a été noté que le lopinavir présente une activité in vitro contre le coronavirus
[84]
Le ritonavir est également un inhibiteur de protéase, mais son principal rôle est de faire
augmenter les concentrations de lopinavir et de prolonger sa demi-vie par l'inhibition du
cytochrome P450.
Une étude réalisée en 2004 a révélé que les patients atteints du coronavirus associé au SRAS
et traités par une association de ces inhibiteurs de protéase et de ribavirine ont montré une
diminution de la charge virale et une hausse de la numération des lymphocytes périphériques,
ainsi qu'une diminution considérable des événements indésirables : syndrome de détresse
respiratoire aiguë ou décès [84]
Il a également été observé que les patients traités par cette association thérapeutique avaient
un faible besoin de corticostéroïdes et un moindre risque d'infection nosocomiale, par rapport
aux patients recevant le traitement standard [84]
Cette étude a conduit à un essai clinique permettant de déterminer l'efficacité de l'utilisation
de l'association lopinavir/ritonavir dans le traitement de l'infection à COVID-19, dont la
conclusion a été qu'il n'y avait aucun avantage observé à utiliser cette association
thérapeutique dans le traitement de l'infection grave à COVID-19.
54
Toutefois, des études ultérieures indiquent que l'administration précoce du lopinavir/ritonavir
est efficace pour réduire la charge virale et améliorer les résultats cliniques chez les patients
atteints d'une maladie légère à modérée [86]
Dans l'ensemble, le lopinavir/ritonavir a été associé à des taux plus élevés d'effets indésirables
gastro-intestinaux par rapport au traitement standard et, chez les patients atteints d'une
infection grave par le COVID-19, 13,8 % ont dû interrompre le traitement [84]
Les préoccupations pharmacodynamiques et l'absence de preuves d'un bénéfice clinique chez

les patients hospitalisés atteints de COVID-19 remettent en question la confiance dans le
bénéfice clinique du lopinavir/ritonavir à n'importe quel stade de l'infection par le SRAS-
CoV-2. [81] l’utilisation de ces agents n'est pas recommandée pour le moment
Figure 28 Structure 2D de Lopinavir127 Figure 27 Structure chimique 2D du Retonavir127
Figure 29 Représentation de SARS-Cov-2 Mpro avec IP le lopinavire
55
Au cours de la pandémie de SRAS-COV-1, un dérivé de l'hydroxyméthyl cétone [PF-
00835231] a été identifié avec une activité inhibitrice intense contre la protéase 3CL. Des
modifications chimiques ultérieures ont donné naissance au dérivé nirmatrelvir qui a montré
une efficacité antivirale élevée contre le SARS-COV-2.
Les données indiquent qu'il est capable de réduire de 89% le risque d'hospitalisation et de
décès des patients infectés avec peu d'effets indésirables. Son efficacité s'améliore s'il est
administré par voie orale dans les premières 24 à 48 heures et la durée du traitement a été
établie entre 3 et 5 jours. La forme commerciale a été associée à l'antiviral ritonavir qui a
montré le métabolisme du nirmatrelvir, allongeant sa durée de vie moyenne. Cet antiviral
serait efficace contre les variants viraux actuels et futurs [85]
Depuis le 26 janvier 2022 La commission européenne a accordé une autorisation de mise sur
le marché conditionnelle (AMMc) d’une molécule ‘’Le Paxlovid’’
IV.II.3. Le Paxlovid
Paxlovid est un médicament qui a été autoriser par l’Agence européenne du médicament pour
être utilisé dans le traitement de la COVID-19 , PAXLOVID est indiqué dans le traitement
de la COVID-19 chez les adultes ne nécessitant pas d’oxygéno-thérapie et étant à risque élevé
d’évolution vers une forme grave de la COVID-19 ( un traitement dédier au patient malade au
stade légère à modérée )
Il est composé de deux substances actives , le nirmatrelvir boosté au ritonavir
 Indication
Le paxlovid a reçu l'autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA et l’Agence européenne du

médicament en association avec le ritonavir, pour être utilisé dans le traitement de la COVID-
19 chez les adultes qui n'ont pas besoin d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque
accru que la maladie devienne grave [85]
 Pharmacodynamie
Paxlovid (Nirmatrelvir /Ritonavir) est un médicament antiviral qui réduit la capacité du

SRAS-CoV-2 à se multiplier dans l'organisme. La substance active est le Nirmatrelvir, un
inhibiteur de protéase biodisponible par voie orale, actif contre M PRO, une protéase virale
qui joue un rôle clé dans la réplication virale en clivant les deux polyprotéines virales.
56
Il a démontré une activité antivirale contre tous les coronavirus connus pour infecter
l'homme. Paxlovid contient également une faible dose du médicament ritonavir, il permet de
ralentir la dégradation du Nirmatrelvir, lui permettant de rester plus longtemps dans
l'organisme à des niveaux qui affectent la multiplication du virus. Ensemble, les ingrédients
actifs peuvent aider l'organisme à réduire l'infection virale et à empêcher la maladie de
s'aggraver
 Absorption
Le Tmax médian du nirmatrelvir, lorsqu'il est administré avec du ritonavir, est de 3 heures.
Après une dose orale unique de 300 mg de nirmatrelvir et de 100 mg de ritonavir chez des
sujets sains, la C max du nirmatrelvir étaient de 2,21 µg/mL [85]
Effet de l’alimentation sur l’absorption orale : L’administration d’un repas riche en graisses a
augmenté modestement l’exposition à nirmatrelvir ( augmentation d’environ 15 % de la
Cmax moyenne et de 1,6 % de l’ASC dernière moyenne) par rapport aux conditions de
jeûne après l’administration d’une formulation de suspension de nirmatrelvir
administrée en concomitance avec des comprimés de ritonavir. [86]
 Liaison protéique
 La liaison protéique de nirmatrelvir dans le plasma humain est d’environ 69 %.

 La liaison protéique du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99
%. [86]
 Métabolisme
Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans ritonavir concomitant suggèrent que le
nirmatrelvir est principalement métabolisé par le CYP3A4 , le nirmatrelvir n'inhibe pas de
façon réversible les CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro à des
concentrations cliniquement pertinentes , le nirmatrelvir n'est pas un inducteur ou un substrat
d'autres enzymes CYP autres que le CYP3A pour lequel le nirmatrelvir /ritonavir est un
inhibiteur , l'administration du nirmatrelvir avec le ritonavir inhibe le métabolisme du
nirmatrelvir , dans le plasma, la seule entité liée au médicament observée était le nirmatrelvir
inchangé , des métabolites oxydatifs mineurs ont été observés dans les fèces et l'urine , des
études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que le cytochrome
P450 3A (CYP3A) était la principale isoforme impliquée dans le métabolisme du ritonavir,
bien que le CYP2D6 contribue également à la formation du métabolite oxydatif M-2 , de
57
faibles doses de ritonavir ont montré des effets significatifs sur la pharmacocinétique d'autres
inhibiteurs de protéase (et d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4) et d'autres
inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir. [86]
 Voie d'élimination
La principale voie d'élimination du nirmatrelvir lorsqu'il est administré avec le ritonavir est
l'excrétion rénale du médicament intact. Environ 49,6 % et 35,3 % de la dose administrée de
300 mg de nirmatrelvir ont été récupérés dans l'urine et les fèces, respectivement , le
nirmatrelvir était l'entité prédominante liée au médicament, avec de petites quantités de
métabolites provenant des réactions d'hydrolyse dans les fèces , dans le plasma, la seule entité
quantifiable liée au médicament était le nirmatrelvir inchangé , des études menées chez
l'homme avec du ritonavir radiomarqué ont montré que l'élimination du ritonavir se faisait
principalement par le système hépatobiliaire ; environ 86 % du radiomarquage a été retrouvé
dans les fèces, dont une partie devrait être du ritonavir non absorbé. [86]
 Demi vie
La demi-vie moyenne du nirmatrelvir, administré en association avec le ritonavir, est de 6,05

heures. [85]
 Résistance
Aucune information sur la résistance antivirale n'est actuellement disponible pour le

nirmatrelvir avec le SARS-CoV-2 des études visant à évaluer la sélection de la résistance au
nirmatrelvir avec le SARS-CoV-2 dans des cultures cellulaires et des études cliniques sont
toujours en cours , une seule étude de sélection de la résistance in vitro avec le virus de
l'hépatite murine Mpro est disponible, elle a montré une diminution de 4,4 à 5 fois de la
sensibilité au nirmatrelvir contre des virus mutants présentant 5 mutations (Pro55Leu,
Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) dans MHV Mpro après 10 passages en culture
cellulaire , il est impossible de déterminer dans quelle mesure ces données sont applicables au
SARS-CoV-2. [86]
 Toxicité
Il n'y a pas de données concernant un surdosage avec le nirmatrelvir. Le traitement d'un
surdosage suspecté doit consister en des mesures générales de soutien selon les indications
cliniques. [85]
58
 Données de sécurité préclinique
Aucune étude de sécurité non clinique n'a été menée avec le nirmatrelvir en association avec
le ritonavir.
 Nirmatrelvir:
Les études de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont révélé aucun danger lié au
nirmatrelvir , Aucun effet toxique n'a été observé dans les études de fertilité et de
développement embryonnaire et fœtal chez le rat , une étude chez des lapines enceintes a
montré une diminution défavorable du poids corporel des fœtus en l'absence de toxicité
maternelle significative , l'exposition systémique chez le lapin à la dose la plus élevée sans
effet toxique sur le poids corporel du fétu a été estimée à environ 3 fois l'exposition chez
l'homme à la dose thérapeutique de Paxlovid , aucune étude de cancérogénicité n'a été menée
avec le nirmatrelvir. [86]
 Ritonavir
Les essais cliniques n'ont révélé aucun signe de modifications oculaires induites par le
médicament chez l'homme. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles à l'arrêt
du ritonavir , l'étude clinique chez l'homme n'a révélé aucune altération cliniquement
significative des tests de la fonction thyroïdienne , des modifications rénales comprenant une
dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie ont été notées chez
le rat et sont considérées comme étant dues à une maladie spontanée spécifique à l'espèce , de
plus, aucune anomalie rénale
Cliniquement significative n'a été notée dans les essais cliniques , les études de génotoxicité
n'ont révélé aucun danger pour le ritonavir. [86]
59
Structure chimique 2D de la nirmatrelvir 127 Structure chimique 2D de la ritonavir 127
60
Chapitre V. Plantes algériennes à potentiel anti-
Covid 19
V.1 Armoise blanche ou Artemisia herba alba
V.1.1 Histoire et tradition
Cette plante connue depuis des milliers d'années, a été répertoriée par l'historien grec
Xénophon au début du VIe siècle avant J.-C. dans les steppes de Mésopotamie [87] , elle est
répertoriée en 1779 par le botaniste espagnol Ignacio Jordán Claudio de Assoy del Rio [c'est
une plante essentiellement fourragère, fort appréciée par le bétail comme pâturage d'hiver]
[94]
Elle dégage une odeur caractéristique d'huile de thymol et a un goût amer, ce qui explique son
caractère astringent, plusieurs noms sont attribués à Artemisia herba-alba : thym des steppes,
absinthe du désert. Cette plante est connue depuis l’antiquité, elle est mentionnée à plusieurs
reprises dans la Bible. [88]
Elle est notamment consommée par les populations pastorales et nomades pour ses vertus
purgatives, il est utilisé comme vermifuge chez les moutons.
Friedman et al [1986], rapportent que l'infusion d'armoise est utilisée assez largement par les
Bédouins du Néguev pour soulager les affections gastro-intestinales. Également en Irak,52
L’armoise préparée en thé est l'une des formes d'automédication du DNID. Elle a un effet sur
les maladies du tube digestif et comme traitement antidiabétique. [89, 90]
V.1.2 Description botanique de l’espèce
Artemisia est le nom de genre des armoises, il provient de celui de la déesse grecque de la
chasse Artémis ; herba-alba signifie herbe blanche.
Nom latin : Artemisia herba-alba.
Nom scientifique : Artemisia herba -alba Asso.
Nom vernaculaire : El- chih, thym des steppes, absinthe du désert.
Nom commun : Armoise blanche, armoise camphrée. [91]
62
Taxonomie :
Tableau I classification botanique de l’espèce
Artemisia herba alba est une herbacée à tiges ligneuses, ramifiées, persistantes, de 30 à 50 cm
de long, très feuillues et à souche épaisse, les feuilles sont petites, sessiles, pubescentes et
d'aspect argenté. Les fleurs sont groupées en grappes, avec des capitules très petits [3/1,5 mm]
et ovoïdes, l'involucre possède des bractées imbriquées, les extérieures étant orbiculaires et
pubescentes, le réceptacle floral est nu avec 2-5 fleurs jaunâtres par capitule, toutes
hermaphrodites. [92]
Figure 30 Artemisia herba alba Dessin 130 Figure 31 Artemisia herba alba Photo 130
63
V.1.3 Habitat et culture
Artemisia herba-alba est une plante répandue depuis les îles Canaries et le sud-est de
l’Espagne en Afrique du Nord, en Arabie et au Proche-Orient [94]
En Algérie, Artemisia herba alba, connu sous le nom de "chih" où Couvre près de six
millions d'hectares dans les steppes argileuses et les sols compacts relativement peu
perméables, et se présente sous forme de buissons blancs, laineux et espacés. Il constitue un
moyen de lutte contre l'érosion et la désertification. [93]
Ses caractéristiques morphologiques et physiologiques en font une espèce bien adaptée aux
conditions climatiques arides, grâce à son système racinaire très dense en surface, elle peut
pousser spontanément dans les régions arides et steppiques.
La floraison de cette espèce commence généralement en juin, mais les fleurs se développent à
la fin de l’été, les années pluvieuses et dans les sols appropriés, elle a une production de
graines élevée et une grande capacité de régénération, elle est résistante à la sécheresse et à la
salinité et très facile à cultiver. [94]
V.1.4 Compositions chimiques de la plante
L’Artemisia herba-alba contient :

 Les terpénoïdes :
- Les monoterpènes :
les principaux monoterpènes identifiés dans l’armoise blanche sont : le thujone [monoterpène
lactone], 1,8-cinéol et thymol.
La thuyone est probablement l’un des constituants terpéniques les plus bioactifs de l’Armoise.
Son nom provient de Thuya [Thuja occidentalis] plante de laquelle il a été extrait pour la
première fois. Structurellement lié au menthol, il est constitué d’un cycle en C6 [cyclohexane]
avec en plus un groupement exocyclique isopropyl et un groupement lactone.
La thuyone est un composé chiral présent à l’état naturel sous forme de deux stéréo-isomères :
l’alpha-thuyone et le bêta-thuyone.
- les monoterpènes alcooliques : [yomogi alcool, santoline alcool]
 Les flavonoïdes :
Ce sont des composés phénoliques qui contribuent à la pigmentation de la plante, sont
rencontrés à l’état libre [soluble] ou liés à un sucre [glycosides] dans le liquide vacuolaire.
Les principaux flavonoïdes isolés à partir de l'Armoise herbe blanche sont l’hispiduline, la
cirsimaritine.
64
Au cours des dernières décennies, l’huile essentielle de l’armoise blanche a été soigneusement
étudiée et la diversité dans la composition de cette huile recueillie dans différents pays a
conduit à de nombreux chemotypes. Généralement, l’huile a été en grande partie rapporté être
composée de monoterpènoïdes, principalement oxygénés tels que le 1-8 cinéole,
chrysanthenone, α et β thujones et le camphre comme composants majeurs. [95]
V.1.5 Les propriétés pharmacologiques
 Activité antifongique :
L’activité antifongique de l’Armoise blanche a été trouvé à être associée à deux grands
composés volatiles isolés à partir des feuilles fraiches de la plante, le cavrone et le pipéritone.
 Capacité antioxydante :
L’Artemisia herba-alba contient de grande quantité de composés antioxydants, et une teneur
en composés phénoliques pour la prévention et le traitement des troubles liés aux radicaux
libres.
 Effet hypoglycémiant :
L’extrait aqueux de l’armoise blanche est utilisé dans le traitement du diabète sucré. Les
composés responsables de cet effet hypoglycémiant restent cependant à élucider.
 Effet antivenimeux :
Son extrait aqueux est utilisé pour l’inhibition de venins de serpent et de scorpion chez
l’homme.
 Activité antibactérienne :
L’huile essentielle est révélée être active contre certaines bactéries à Gram-positives
[Hemolyticus Streptococcus et Staphylococcus aureus] et les bactéries à Gram-négatives
[Escherichia coli, Shigella sonnei et Salmonella typhosa]. Le composant principal de la
fraction la plus active a été l’alcool santoline. [95]
65
V.1.6 Utilisation en phytothérapie
Partie utilisée :
La plupart des principes actifs aux bienfaits thérapeutiques de la plante se localisent dans ses
feuilles et ses sommités fleuries.
Formes d’usage :
les gélules , les poudres. , les feuilles séchées , L’huile essentielle.
Usage interne :
- Tisane Les feuilles séchées sont utilisées en décoction pour soigner la bronchite, la toux, le
diabète, l'hypertension et la diarrhée
Usage externe :
L’huile essentielle est utilisée en friction ou en massage contre les rhumatismes, comme sur
les parties douloureuses du corps. Il est important de la diluer dans de l'huile végétale pour
éviter toute éventuelle irritation de la peau. La posologie à respecter est de 30 % d'huile
essentielle d'armoise herbe blanche et 70 % d'huile végétale [92]
V.1.7 La toxicité
L’armoise à forte dose est abortive, neurotoxique et hémorragique la thuyone constitue la

substance toxique et bioactive dans l’armoise et sa forme la plus toxique est l’alpha-thuyone.
Elle a des effets convulsivants.
Elle est interdite aux femmes enceintes car elle est toxique à dose élevée on doit respecter les
doses. Son pollen provoque des diarrhées. [96]
V.2 Laurier ou Laurus nobilis L

Le genre Laurus ce sont des espèces d'arbres ou d'arbustes persistants : Laurus nobilis, Laurus
azorica et Laurus novocanariensis. Etymologiquement, le nom latin laurus signifiant «
toujours vert » fait allusion au feuillage persistant de la plante et nobilis du latin « fameux ».
Son nom et aussi symbole du succès dans nos jours à travers le baccalauréat du latin « Bacca
Lauri » soit baies de laurier.
L’espèce Laurus nobilis L. Consacré à Apollon et Esculape « dieux de la santé et de la
médecine » chez les grecs, en couronnant les empereurs et les héros chez les romains ; le
laurier noble jouit d’une place importante tant dans le domaine mythologique, culinaire et
médicinale depuis l’antiquité , cet arbuste est aussi très cultivé pour l'ornementation,
66
notamment pour l'art topiaire, ses feuilles sont utilisées en cuisine pour leur arôme, pour lutter
contre les fortes migraines et pour éloigner les mouches. [131,132]
Nom latin : Laurus nobilis.

Nom scientifique : Laurus nobilis L.
Nom vernaculaire : Rand
Nom commun : Laurier vrai, Laurier-sauce
V.2.3 La taxonomie
Tableau II Classification botanique de l’espèce Laurus nobilis
Plantae
Sous règne Tracheobionta
Embranchement Spermaphytes
Classe Magnoliopsida
Ordre Laurales
Famille lauracées
Genre laurus
Espèce Laurus nobilis
Laurus nobilis, arbute ou arbre aromatique de 2 à 10 m de haut à tige droite grise dans sa
partie basse et verte en haut. Ses feuilles sont alternées, coriacées, légèrement ondulées sur les
bords, longues de 16 cm sur 8 cm de large, persistantes, vert foncé et glacés sur leur face
supérieure et plus pale en dessous , les fleurs sont dioïques (petites fleurs mâles et femelles
sur des pieds séparés) , jaunes, groupées par 4 à 5 en petites ombelles , le fruit est une petite
baieovoïde de 2cm de longueur sur 1cm de largeur, noir vernissé à maturité. [133]
67
Figure 33 Plante de laurus nobilis photo 140 Figure 32 La plante de laurus Dessin 140
Originaire du bassin méditerranéen, Laurus nobilis L pousse dans les lieux humides et
ombragés, mais également dans les jardins, où elle est cultivée comme condiment.
Actuellement, la plante est largement cultivée dans beaucoup de pays comme plante
ornementale et pour la production commerciale tels que la Turquie, l’Algérie, la France, la
Grèce, le Maroc, l’Amérique centrale et les Etats-Unis Méridionaux. [142,143] Le laurier
noble n’est que partiellement rustique , il ne survit en région froide qu’avec une protection
hivernale. Il peut être multiplié par graines et par boutures de racines ou de rameaux [semi-
aoutés]. La croissance du semis est assez lente , la graine nécessite une stratification à froid et
humide pendant 30 jours.
Le laurier est une plante peu exigeante sur le sol mais elle préfère les sols frais, ainsi il
supporte très bien la taille, et sensible aux parasitent qui le peuplent habituellement. [134]
Les feuilles du Laurus nobilis renferment plusieurs substances actives dont les huiles
essentielles. Cette dernière représente 1 à 3% du poids sec, elle contient 30 à 70% de 1-8
cinéol [eucalyptol], ainsi que plusieurs composés terpéniques : linalol [8 à 16%], sabinène,
géraniol, eugénol 3%, pinène et terpinène [144]. Entre autres, on retrouve dans les feuilles
également des alcaloïdes aporphiniques, comme la cryptodorine ou l’actinodaphnine des
flavonoïdes polaires [dérivées glycosylées de quercétine, kæmpférol et de catéchine] et
apolaires [quatre dérivés acylés de kæmpférol] et sesquiterpènes lactones. Les feuilles
peuvent aussi contenir des tanins. [135 ,136]
68
 Effet antioxydant :
Les trois extraits [huile essentielle, extrait éthanolique et décoction] de la plante médicinale
laurier noble, qui selon des expériences ont une activité antioxydante.
 Effet cytotoxique :
Certains composés isolés à partir des feuilles et des fruits de Laurus nobilis L se sont avérés
cytotoxiques, il s’agit essentiellement de ces deux sesquiterpènes ; lactones et lauroxe pines,
qui selon ces expériences sont fortement cytotoxiques vis-à-vis d’une lignée cellulaire
cancéreuse ovarienne.
 Effet antimicrobien :
Des huiles essentielles de plusieurs plantes ont été évaluées pour leur potentiel dans le
contrôle du mycète aflatoxino génique Aspergillus parasiticus CFR 223 et de la production
d’aflatoxine. L’huile des feuilles de laurier a stimulée in vitro la croissance des mycéliums du
mycète mais a réduit la concentration de son aflatoxine de 55.21%.
 Effet gastro protectif :

Selon une étude fait par Gὕrbὕz et al. [2002], montre que la décoction et les extraits
méthanoliques ont un effet sur la protection d’estomac contre les ulcérations. [137]
Utilisation en phytothérapie :
Parties utilisées :
 les feuilles : elles sont récoltées pendant l’été sur les jeunes branches et sont mises à
sécher pour une utilisation en tisane ou en décoction.
 les fruits [baies] : ils sont cueillis à maturité durant les mois d’octobre et novembre.
Formes d’usage :
 décoction ou tisane de laurier noble.
 Baies : 5 grammes par litre d’eau.
 Teinture mère : 30 gouttes trois fois par jour.
69
 Beurre ou huile de Laurier : extrait des fruits desséchés, pulvérisé et exposés à la
vapeurd’eau bouillante.
 Savon d’Alep : les baies de Laurier, débarrassées de leurs noyaux toxiques,
renferment uneexcellente huile végétale employée afin de composer le célèbre savon
d’Alep.
Usage interne :
troubles digestifs et transpiration insuffisante :
Infusion : 5 grammes de feuilles séchées pour un litre d’eau bouillante. Infusion pendant 10
minutes. Jusqu’à 3 tisanes par jour.
Usage externe :
Douleurs articulaires et rhumatismales : application externe de beurre de laurier sur la zone
douloureuse. 2 à 3 fois par jour.
V.2.7 La toxicité
L’utilisation des feuilles de laurier noble ne présente pas de toxicité ou d’effet secondaire
connus. L’usage de l’huile essentielle de laurier par voie interne, bien qu’elle soit supportée
en dosage faible, ne se fait que sur description médicale. Soulignons également qu’elle est
déconseillée chez la femme enceinte ou allaitante et chez les enfants de moins de 7 ans.
L’huile de baies de laurier n’est pas toxique, en revanche celle extraite des noyaux des baies
l’est. [138]
V.3 Nigelle ou Nigella sativa L :
Des fossiles du début du Crétacé (-251 millions d’années) prouvent l’existence des nigelles à
la fin de l’Ère secondaire.
Nigella est mentionnée dans l’Egypte pharaonique comme médicament pour traiter la toux et
les maladies pulmonaires, et des archéologues ont trouvé une fiole d’huile de cumin noir dans
le tombeau du Pharaon Toutânkhamon (v.-1353 à -1343) , cette huile était utilisée comme
produit cosmétique par Cléopâtre et Néfertiti [164,165], en effet Pedanius Dioscoride
appuyait l’usage des graines de N. sativa contre les maux de tête, les affections des yeux, les
maux de dents et les morsures d’araignées , au VII ème siècle, le prophète de l'islam la décrit
comme étant une "guérison pour toute maladie" et au X ème siècle [166,167]
70
Ibn Sina, le médecin persan traite de la nigelle dans son ouvrage (le Livre de la guérison de
l’âme ) ou ( Kitab Al-Chifâ ), il préc onisait de griller les graines et de les broyer en poudre,
puis de mettre cette préparation dans une bourse en tissu et d’inhaler chaque jours pour
désobstruer les voies nasales , avicenne conseillait aussi la nigelle dans la dyspnée et dans le
traitement de l’asthme et des bronchites.
Cette même préparation, prise avec de l’eau bouillie, a des actions diurétiques et dissolvantes
des calculs rénaux , d’autre part, la rise de l’huile de nigelle avec de l’huile d’olive était très
célèbre comme aphrodisiaque. [105]
Nom latin : Nigella sativa.

Nom scientifique : Nigella sativa L.
Nom vernaculaire : Sinouj, Sanouz, Shunez, Habbah sauda, Habbet el beraka, Kamun aswad
Synonymes : Cheveux de Vénus, Nigelle, Poivrette, Cumin noir
V.3.3 La taxonomie
Tableau III classification botanique l’espèce :nigella sativa
Règne Plantae
Sous règne Viridaeplantae
Embranchement Spermaphytes
Classe Equisetopsida
Ordre Ranunculales
Famille Ranunculaceae
Genre Nigella
Espèce Nigella sativa
Nigella sativa L est une plante annuelle herbacée originaire du moyen orient appartenant à la
famille des Renonculacées, atteignant 30 à 60 cm de hauteur,les feuilles pennatisquées,
divisées en lobes étroits, ellessont lancéolées à linéaires et présentent des onglets nectarifères,
les feuilles inférieures sont petites et pétaloïdes et les supérieures sont longues , les fleurs sont
petites à pétales blanchâtres et sépales pétaloïdes
71
et présentent de nombreuses étamines insérées sur le réceptacle.
Elles peuvent être de différentes couleurs du bleu sombre ou clair en passant par le rose
jusqu'au blanc. La plante est hermaphrodite à reproduction autonome donnant le fruit qui a
une forme d’une capsule constituée de 3 à 6 carpelles soudés entre eux jusqu’à la base des
styles persistants. Chaque capsule contient plusieurs graines triangulaires blanchâtres et à
maturité, elles s’ouvrent et l'exposition des graines à l'air les rend noirs. [107]
Figure 34 Nigella sativa Fleur / Photo / Graines 141
La Nigelle est généralement cultivée en Egypte, au Moyen-Orient (notamment en Arabie

saoudite) , en Turquie, Sri Lanka, Kenya, Soudan, Afghanistan, Inde, et au Bangladesh. En
Algérie, elle est cultivée uniquement de manière traditionnelle principalement dans les Oasis.
Le principal pays producteur de graines de Nigelle est l’Egypte ,la plante est très peu exigeante
et pousse sur des terrains argileux ou sablonneux, dans des endroits chauds et peu humides ,
les graines sont semées en général au printemps,elles commencent leur germination dans les
trois à quatre semaines.
Après environ six mois de croissance végétative, la floraison apparaît, les graines continuent
leur maturation pendant un bon mois encore. Dès le jaunissement des feuilles, le brunissement
des follicules, la récolte peut être faite à l’automne pour séchage à l’ombre. Dans les régions
chaudes, avec un hiver doux, comme en Inde, les graines sont semées en automne- hiver pour
une récolte au printemps-été. [108]
La plupart des études phytochimiques exécutées pour déterminer la composition chimique et

les principes actifs des graines de Nigella sativa L.
72
Ont révélé qu’elle est riche par : des lipides, protéines, acides aminés, glucides et des
métabolites secondaires en quantité moindre : terpénoïdes, polyphénols, alcaloïdes, acides
organiques ,elles contiennent aussi des monosaccharides tels que le glucose, rahmnose,
xylose, arabinose et des polysaccharides non amidonnés sous forme de fibres alimentaires.
Ces substances chimiques qui varient selon les conditions géographiques comme le climat, la
nature de la terre…, ainsi que les méthodes d’extraction et de détection. [109]
 Pouvoir antioxydant :
Grâce à la présence de plusieurs composés antioxydants dont des flavonoïdes et des
polyphénols, l’huile denigelle est associée à plusieurs effets protecteurs :
 Effet hépatoprotecteur :
En luttant contre le stress oxydant, la nigelle contribue à protéger le foie.
 Activité cardioprotectrice :
En limitant les dommages cellulaires des radicaux libres
La nigelleparticipe également à la protection du système cardiovasculaire.
 Effets anti-âge :
D’une manière générale, l’activité antioxydante de la nigelle contribue à prévenir le
vieillissement prématuré de l’organisme. Elle peut ainsi prévenir l’apparition de certaines
maladies liées à l’âge et de certains effets du vieillissement. [110 111]
 Agent immodulateur et anti-infectieux :

La nigelle est connue pour agir sur le système immunitaire. Elle présente une action
immunomodulatrice, c’est-à-dire qu’elle est capable de réguler les réactions inflammatoires ou
de renforcer les défenses de l’organisme. La nigelle présente en effet plusieurs actions sur le
système immunitaire
 Activité anti-inflammatoire :
Certains composés de la nigelle présentent une activité anti- inflammatoire qui s’est
révélée particulièrement efficace contre certaines maladies inflammatoirestelles que la
colite, la péritonite, l’arthrite ou encore l’asthme. [112 ,113]
73
 Effet immunostimulant :
Certains composés de la nigelle ont la capacité de renforcer les réponses immunitaires en
favorisant l’action des lymphocytes T et des lymphocytes NK [Natural Killer].
Action antimicrobienne : La nigelle est souvent présentée comme un anti-infectieux naturel.
Lesscientifiques ont mis en évidence une large activité antimicrobienne avec une action
antibactérienne, antiparasitaire, antivirale et antifongique. [114 115]
 Action antihistaminique :
Cette plante semble en effet s’opposer aux effets de l’histamine, composé impliqué dans les
réactionsallergiques.
 Effet antispasmodique :
La nigelle semble également avoir un effet spasmolytique pour prévenir la survenue de
spasmes au niveau des voies respiratoires, des spasmes musculaires, gastriques, intestinaux et
utérins. C’est pourquoi la nigelleest souvent préconisée pour prévenir ou traiter les allergies,
notamment contre le rhume des foins, les sinusites et les asthmes d’origine allergique.
 Vertus digestives et détoxifiantes

La nigelle présente des bienfaits pour le transit digestif et la détoxication de l’organisme.
Cette plantepossède en effet plusieurs activités bénéfiques :
Activité carminative :
Cette plante contribue à augmenter l’expulsion des gaz intestinaux tout en réduisant leur
production.
 Action diurétique :
La nigelle possède une action diurétique, c’est-à-dire qu’elle favorise lasécrétion urinaire. Elle
facilite ainsi l’élimination des déchets et des toxines de l’organisme. [115]
V.3.7 Forme d’usage
 L’huile essentielle qui est la forme la plus utilisée.

 Des gélules, utilisées comme compléments alimentaires.
 Le savon à la Nigelle.
 La crème à l’huile de graine de Nigelle.
 Les tisanes sont moins utilisées.
74
Usage interne en phytothérapie :
L’huile en flacon est recommandée aussi bien pour un usage interne qu’externe. La posologie
recommandée par les différents fabricants pour l’usage interne d’huile de Nigelleest de 2 à 4
capsules à 500 mg par jour au milieu du repas pour un adulte et de 1 à 2 capsules par jour
pourun enfant. L’huile peut être prise à raison d’une cuillérée à café par jour à la fin d’un
repas.
Usage externe en phytothérapie :
L’huile de nigelle est utilisée généralement pure, en application locale et plusieurs fois par
jour. Il est aussi possible de l'intégrer à ses produits cosmétiques. L'huile de nigelle peut
également être ajoutée à de l'eau bouillante, avant d'être inhalée. Les graines écrasées peuvent
être employées en cataplasmes, pour traiter certains problèmes de la peau.
Figure 35 Nigella Sativa Savon / Creme / huile essentielle 141
V.3.8 La toxicité :
La toxicité de la Nigelle est bien connue par la plupart des herboristes. En effet, elle n'est
utilisée qu'à faible dose, que ce soit par la voie interne, externe, en fumigation ou en
inhalation. Un surdosage des graines de Nigelle pourrait être mortel. La plupart des études ont
montré que la Nigelle possède un potentiel thérapeutique élevé et une excellente innocuité à
des doses inférieures à 4 g/kg/jour de graine de Nigelle. [107]
V.4 Eucalyptus ou Eucalyptus globulus
L'Eucalyptus globulus, aussi connu sous le nom de gomme bleue de Tasmanie, fut découvert
en 1792 par le botaniste français La Billardière. Cette plante est un arbre originaire de
Tasmanie [Australie]. Le Dr Muller [1825-1896], directeur du jardin botanique de Melbourne,
est le premier à l'avoir décrit dans son livre Fragmenta phytographiæ australiæ. Actuellement,
75
l'Eucalyptus globulus est cultivé dans la région du bassin méditerranéen et en Chine, où il est
exploité pour la fabrication de pâte à papier. [116]
Nom latin : Eucalyptus globulus.

Nom scientifique : Eucalyptus globulus, Labill.
Nom vernaculaire : Calitouss « le nom le plus connue en Algérie », Calibtus, Kafor.
Ces noms sont les plus populaires en Algérie qui sont appelés dans plusieurs différentes
régions.
Nom commun : Eucalyptus globuleux, gommier bleu, Eucalyptus bleu, arbre fiévre,
Eucalyptus commun, Eucalyptus officinal. [117]
V.4.3 Taxonomie
Tableau IV classification botanique de l’espèce

eucalyptuse [107]
Les eucalyptus sont des arbres à la croissance très rapide. L'Eucalyptus globulus a une hauteur
de 30 à 60 mètres et peut dans certains cas atteindre 100 mètres.
Le tronc est lisse et sa couleur peut aller du blanc au gris, son écorce se retire facilement en
longues bandes.
76
Les nouvelles feuilles sont cireuses, ovales, pâles, opposées et sessiles, toutefois, ce sont les
feuilles qui poussent sur les branches plus âgées qui sont officinales, étant donné qu'elles sont
les seules à posséder des poches d'essence sur la face inférieure.
Ces feuilles atteignent jusqu'à 25 centimètres de long, elles sont falciformes, alternes,
pétiolées, de couleur gris-vert, les feuilles ont une veine principale distincte sur la face
inférieure, le bord est lisse et légèrement épaissi, on reconnaît la plante coupée à la présence
de nombreuses poches sécrétrices ponctuant le limbe de nombreux petits points visibles à la
loupe correspondent aux stomates.
Les fleurs visibles au printemps, naissent à l'aisselle des feuilles, le calice a la forme d'une
toupie bosselée, dont la grande partie est recouverte d'un opercule qui se détache au moment
de la floraison, laissant apparaître de nombreuses étamines.
Le fruit est la capsule angulaire du calice, il contient deux types de graines. [116]
Odeur : forte, fraîche, balsamique "odeur de baume", camphrée
Saveur : chaude aromatique, un peu amère, suivie d'une sensation de fraîcheur prononcée et
agréable. La partie à utiliser principalement par ses feuilles adultes poussant sur les vieux
rameaux. [118]
Figure 37 Eucalyptuse globulus142
Figure 36 Eucalyptuse
globulus Dessin de
composition142
V.4.4 Habita et culture
Cette arbre est exotique car il a été importé en Algérie vers 1856 par Ramel d'Australie. Il
forme beaucoup de bois dans la partie nord du pays.
Des feuilles fraîches de cet arbre ont été récoltées dans la région de Constantine, il se
développe mieux avec de grandes quantités d'eau, qu'il va chercher en profondeur dans le sol
77
[permettant ainsi le développement d'autres espèces], mais peut se satisfaire d'une faible
humidité du sol.
Compositions chimiques de la plante :

Les feuilles de l’eucalyptus commun renferment 1 à 3 % d’huile essentielle.
L’HE d’Eucalyptus globulus a la composition suivante :
Les oxydes terpéniques : 1,8 cinéole [eucalyptol].
les monoterpènes : alpha-pinène, limonène, gamma-terpinène, paracymène.
Les sesquiterpènes : aromadendrène.
Les sesquiterpènes : globulol, lédol.
Les flavonoïdes : Des hétérosides de flavones avec les aglycones suivants : quercétine,
myricétine, kæmpférol et rutine.
Tanins [120]
L'huile essentielle d'Eucalyptus globulus est très concentrée en 1,8-cinéole et en alpha-pinène.

Ces diverses molécules lui confèrent les propriétés principales suivantes :
Activité antivirale :
Elle agit comme une barrière protectrice contre les virus, ce qui ralentit leur progression dans
l'organisme et les arrête le plus tôt possible.
Elle est particulièrement importante pour le virus de l'herpès simplex. [108]
Expectorant et mucolytique :
Le cinéole, son composant principal, va permettre de fluidifier les sécrétions bronchiques afin
qu'elles soient expulsées plus aisément [121] et l'α-pinène va permettre de réguler
l'hypersécrétion de mucus par les bronches, ainsi ces deux molécules aident à évacuer la
congestion respiratoire.
Activité spasmolytique et broncho-dilatatoire :

Lors de pathologies obstructives de l'arbre respiratoire, comme l'asthme ou le BCPO, les
bronches sont contractées, enflammées et hyper-sécrétantes de mucus.
Les huiles essentielles d'eucalyptus, riches en 1,8-cinéole, ont un effet spasmolytique sur les
fibres musculaires lisses : en d'autres termes, elles permettent aux voies respiratoires de se
détendre, et donc à la personne de mieux respire. [125]
78
Propriétés antibactériennes et cicatrisantes :
Le pouvoir bactéricide de l'eucalyptol est avéré sur des bactéries telles que les staphylocoques,
L'α-Pinène permet également de prévenir le développement du staphylocoque doré, de
l'Escherichia coli et de la Klebsiella pneumoniae.
Il est employé pour désinfecter les plaies et raccourcir le temps de cicatrisation.
Il est également efficace dans le traitement des ampoules, des brûlures, des blessures et des
plaies. [122]
Activité analgésique et anti-inflammatoire :
L'huile essentielle est utilisée comme antidouleur pour les douleurs musculaires et
rhumatismales [en massage, diluée à 10% dans une huile végétale] [124], elle permet de
moduler la réponse de l'organisme aux agressions [inflammation] et de calmer les sensations de
chaleur et de rougeur.
Usage en phytothérapie :
Parties utilisées :
Feuilles et bois. Les feuilles des rameaux âgés sont récoltées pendant l’été. Elles sont ensuite
séchées.
Formes d’usage :
Hydrolat [conservation au réfrigérateur, maximum 6 mois après ouverture]
Nébulisat , extrait fluide , Infusion , Teinture , Baumes et pommades.
Usage interne :
infections bronchiques :
Teinture mère :
50 gouttes dans un verre d’eau. Jusqu’à 5 fois par jour.
infusion : décoction ou tisane d’eucalyptus 3 fois par jour.
Usage externe :
Infusion ou bain : 3 litres d’infusé dans le bain. Cette méthode permet de profiter des bienfaits
balsamiques et antiseptiques des feuilles d’eucalyptus.
V.4.6 La toxicité
L'huile essentielle d'eucalyptus a une toxicité globale faible. Les signes d'intoxication les plus
fréquents sont des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements.
Selon la dose ou l'individu, des signes de dépression du système nerveux central peuvent
suivre : léthargie, mais aussi apnée ou arythmie cardiaque.
79
Contrairement aux enfants, les convulsions sont rares chez les adultes
 Intoxication chez l’adulte :

ce sont principalement des cas de surdosage irrationnel, la dose mortelle est 3,5ml.
 Intoxication chez l’enfant :

À l’instar des adultes, des cas de surdosage involontaire ont aussi été répertoriés pour les
enfants. Les enfants moins de 4ans présentent de plus une sensibilité particulière : elles
provoquent des crises convulsives.
L'eucalyptol accroît la pénétration d'autres principes actifs à travers la peau, a des doses
importantes ou répétées, l'eucalyptol pourrait activer les enzymes de dégradation des
médicaments
[Induction des cytochromes hépatiques], ce qui pourrait altérer leur efficacité, surtout si les
médicaments ont une faible marge thérapeutique [125]
Tableau V Partie active et huiles essentielles de plantes. [126]
Plante Nom scientifique Partie active Huile essentielle

[composition majoritaire].
Eucalyptus Eucalyptus globulus Feuilles +++ 1,8-cinéole.
Armoise Artemisia herba alba L Feuilles et + Thuyone.

blanche sommités fleuries
Laurier noble Laurus nobilis L Feuilles. + 1-3% du poids sec
30 à 70% d’eucalyptol.
Cyprès Cupressus sempervirens L Cônes et feuilles + 0,2-1% cônes, 2% feuilles
40-50% alpha-pinène.
Nigelle Nigella Sativa L Graines +++ 0,2-3% graine

20-30% thymoquinone.
80
Tableau VI Principales plantes algériennes à potentiel anti-Covid 19 [127]
Plante algérienne Nom scientifique Composition chimique Principaux composants
Eucalyptus Eucalyptus globulus -Oxydes terpéniques :1,8-cinéole, 1,8-cinéole,

-Monoterpènes : Globulolα-pinène.
α-pinène, limonène, δ- terpinène,
para-cymène,
-Sesquiterpènes :aromadendrène,
-Sesquiterpènes :globulol, lédol.
-Flavonoïdes : hétérosides de
flavone
-Tanins
Armoiseblanche Artemisia herba alba L. -Terpènes: camphre, 1,8-cinéolecamphre,

α-Thuyone, β-Thuyone,1,8- α-Thuyone,β-Thuyone.
cinéole, chrysanthenyl.
-Flavonoïdes:[hispiduline,
Cirsimaritine]
-Autres: lactones
sesquiterpéniques santonines
coumarinestanins.
Laurier noble Laurus nobilis L. 1,8-cineole 1,8-cinéole.

acétate de terpinyle ;linalol
alpha-pinène alpha-terpinéol
sabinène
81
cyprès Cupressus sempervirens L. -monoterpènes : α-pinène camphène
d-camphène, limonène, myrcène, terpinolènecédrol.
α et β-pinène, α-terpinéol, 4-
terpinéol, d-sylvestrène, p-
cudirènesesquiterpènes : cédrol
aldéhydes : furfural
-flavonoïdes : biflavonoïdes
[amentoflavone,
cupressuflavone]
-tanins : proanthocyanidols.
Nigelle Nigella Sativa L. α-thuyone, α-pinène, sabinène, β- α-pinène camphène

pinène, terpinène, p-cymène, 1,8- terpinolènecédrol.
cinéole, limonène, linalol,
camphre, terpinène-4-ol, thymol,
carvacrol, alcanes,
82
Partie pratique :
Chapitre I. Objectif
Les objectifs de notre recherche sont :
Objectif primaire :
 Évaluer l'activité biologique antivirale contre le Covid 19 des plantes médicinales
algériennes en prédisant les paramètres ADME-Tox des principaux composants
chimiques de ces plantes.
Objectif secondaire :
 Présenter un échantillon de plantes médicinales algériennes afin de valoriser la flore
algérienne .
 Déterminer la fiabilité du logiciel traitant les paramètres ADME et/ou la toxicité
Chapitre II. Matériel et mé
II.1 Matériels
Nous avons utilisé un micro-ordinateur portable de marque Dell®, doté d’une carte graphique,
et processeur Core i3. Nous avons utilisé des logiciels innovants et des bases de données
informatisées introduits en domaine de chemo-informatique.
Base de données PubChem, une base traitant les structures, propriétés physico-chimiques et
chimio-informatiques des médicaments, produits chimiques, et substances biologiquement
actives.
Figure 38 Interface de pubchem
84
Le serveur web SwissADME c’est un outil gratuit pour évaluer la pharmacocinétique, la
similarité des médicaments et la compatibilité avec la chimie médicinale des petites
molécules.
Figure 39 interface de SwissADME
Le serveur Web ProTox II qui inclut à la fois la connaissance des cibles chimiques et
moléculaires ou le schéma de prédiction est classé en différents niveaux de toxicité et cibles
de toxicité fournissant ainsi un aperçu du mécanisme moléculaire possible derrière une telle
réponse toxique.
Figure 40 Interface d’accueil de Pro Tox 2
Le serveur Web PkCSM, qui repose sur des signatures basées sur des graphes. Ceux-ci codent
les modèles de distance entre les atomes et sont utilisés pour représenter la petite molécule et
pour former des modèles prédictifs.
Figure 41 Interface d'accueil de Pkcsm
85
II.1 Méthodes :
II.1.1 Méthodes :
A. Une Recherche Bibliographique sur les plantes algériennes à potentiel Anti-Covid 19.
B. Prédiction ADME-Tox:
 Recherche de la Formule Smilles:
Sur la base de données Pubchem, on cherche notre molécule qu'on va étudier, cette
base propose la formule smiles [code informatique de la molécule].
Figure 42 linterface du Globulol Sur Pibchem
86
Après avoir sélectionné notre molécule, faisons défiler vers le bas pour copier la formule de
Canonical Smiles
 Prediction Des Proprietes ADMET :
a) SwissADME
Nous copions la formule du SMILES de notre molécule que nous avons trouvée dans
Pubchem comme le diagramme ci-dessous et cliquez sur RUN
Et nous lirons les différentes prédictions des paramètres ADME fournies par SwissADME :
87
Modele Radar
Figure 43 : Modele de Liposolubilité du Globulol
Figure 44 : Example De Modele Radar De Liposolubilité du Camphor
88
Figure 45[A] : Exemple de modèle radar de l'Eucalyptol / Figure 46 [ B] : Modèle Radar De L'ouf du Globulol
b) ProTox-II
Nous copions la formule de Smiles trouvée dans Pubchem dans le champ "Canonical Smiles",
puis cliquons sur le bouton "Smiles".
89
Notre molécule est représentée dans ce schéma :
Nous sélectionnerons ensuite "All" pour faire une prédiction ADMET pour tous les
paramètres fournis par le serveur ProtoxII.
90
Ensuite, nous cliquons sur ‘Start Tox-Prediction ‘ pour lancer la prédiction de toxicité de la
molécule.
Tous les paramètres fournis par le serveur seront donc affichés.
91
Et on clique ici pour voir le modèle de radar de toxicité
L'espace orangé du modèle radar correspond au valeurs normes acceptable pour les paramètres
de toxicité.
La ligne et/ou l'espace bleu indique la toxicité spécifique de la molécule et la quantité à la fois.
Figure 47 : Modèle radar de toxicité du Globulol
92
Figure 48 : Exemple de modèle radar de toxicité du Cedrol
c) PkCSM
Nous copions la formule Smiles dans la partie Smiles
Ensuite, nous avons cliqué sur Je ne suis pas un robot et sélectionné ADMET pour obtenir
tous les paramètres fournis par le serveur.
93
Et puis le serveur PkCSM fait les calculs et nous donne les prédictions pour les différents
paramètres ADMETox.
Figure 49 les différents paramètres ADMETox du pkcsm
94
95
Chapitre III.
III.1.1 SWISS-ADME
A. Paramètres Physico-Chimique :
Tableau VII : comparaison des paramètres physico-chimique entre les divers principes actifs des médicaments par le
SwissADME
Ritonavir Lopinavir Nirmatrelvir Chloroquine Hydroxychloroquine
Poid moléculaire 720.94 499.53

[g/mol] 628.80 319.87 335.87
Nbr de liaison rotatable 22 17 11 8 9
Nbr Liaison H 7 5 8 2 3
Accepteur
Nbr Liaison H donneur 4 4 3 1 2
TPSA [ Å²] 202.26 28.16 48.39

120.00 131.40
Lipophilie [LogP] 1.80
[MLOGP] 2.93 0.41 3.20 2.35
Azithromycine Remdesivir Censavudine Oseltamivir Favipiravir

[Festinavir]
Poid moléculaire 248.23 312.40
[g/mol] 748.98 602.58 157.10
Nbr de liaison 7 14 2 9 1
rotatable
Accepteur
donneur
TPSA [ Å²] 180.08 84.32 90.65 88.84
213.36
Lipophilie [LogP] -0.44 0.63 -1.30
[MLOGP] 0.18 0.06
96
 Tous les principes actifs comportent des liaisons rotatives, ce qui
garantit une bonne flexebilité moleculaire 
 Le Ritonavir, l'azithromycine et le remdesivir présentent un
TPSA > 140A², et par conséquent une faible perméabilité
intracellulaire.
 Lopinavir, Chloroquine, Hydroxychloroquine affichent des
valeurs de LogP dans l'intervalle 2 < LogP < 5 qui signifie que ces
molécules ont un caractère lipophile quileur permet de traverser la
barrière hémato-encéphalique.
 En fonction du nombre de liaisons rotationnelles, la flexibilité
moléculaire peut êtreprédite selon ce tableau :
 La Chloroquine, l'Hydroxychloroquine, l'Azithromycine, le
Festinavir, l'Oseltamvir, le Favipiravir respectent la règle de
Lipinski [nombre de liaisons rotatives < 10] ce qui traduit une
bonne flexibilité de ces molécules.
B. Paramètres pharmacocinétique :
Tableau VIII: comparaison des Paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs des médicaments pas le
SwissADME
GI
Low High High High High
BBB Non Non Oui Oui
Non
P-gp Non Non
Oui Oui Oui
CYP450 CYP3A4 CYP2C19 CYP3A4 CYP1A2 inhibitor CYP1A2 inhibitor
inhibitor inhibito inhibitor CYP2D6 inhibitor CYP2D6 inhibitor
CYP3A4 CYP3A4 inhibitor
inhibitor
LogKp -6.40 -5.81
[ cm/s] -5.93 -7.81 -4.96
Lipinski Non Oui Oui Oui Oui
97
Tableau IX : comparaison des Paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs des médicaments pas le
SwissADME
Azithromycine Remdesivir Festinavir Oseltamivir Favipiravir
GI High
Low Low High High
BBB Non Non Non
Non Non
P-gp Oui Oui Non Non
Oui
CYP450 CYP3A4 inhibitor Non Non Non
Non
LogKp -8.01 -8.32 -7.42 -7.66
[ cm/s] -8.62
Lipinski Non Non Oui Oui Oui
 Ritonavir, Azithromycine, Remdesivir présentent une faible

absorption gastro- intestinale tandis que les autres principes actifs
ont une absorption gastro-intestinaletrès bonne.
 La chloroquine et l'hydroxychloroquine passent la barrière
hémato-encéphalique, cequi peut entraîner une toxicité pour le
SNC.
 Le CYP3A4 est inhibé par le Ritonavir, le Lopinavir, le
Nirmatrelvir, la Chloroquineet le Remdesivir.
 Le CYP2D6 et le CYP1A2 sont inhibés par la chloroquine et
l'hydroxychloroquine.
 Le CYP2C19 est également inhibé par le Lopinavir.
 Toutes les molécules passent le filtre de Lipinski, excepté le
Ritonavir, l'Azithromycine et le Remdesivir , ceci peut être lié au
poids moléculaire élevé de ces molécules [Ritonavir > 500 g/mol].
 Les LogKp de nos medicaments sont inférieure à -2.5
98
III.1.2 Protox-II
A. Toxicité
Tableau X: comparaison de la toxicité entre les divers principes actifs des médicaments par le Protox2
Cyto-Tox Inactive Inactive Active Inactive

Inactive
Carcinogène Inactive Inactive Inactive Inactive

Inactive
Mutagenicité Inactive Inactive Active Active
Inactive
Immuno-Tox Active Inactive Inactive Active
Inactive
Hepato-Tox Active Inactive Inactive Inactive

Inactive
DL50 1000 5000 3000 750 1240
[mg/kg]
Classe De Toxicité 4 5 5 4 4
Cyto-Tox inactive Inactive inactive inactive inactive
Carcinogene inactive Inactive inactive inactive Active
Mutagenicité inactive Inactive inactive inactive inactive
Immuno-Tox Active Inactive inactive inactive inactive
Hepato-Tox inactive Inactive Active inactive inactive
DL50 2000 1000 1000 260 1717

[mg/kg]
Classe De Toxicité 4 4 4 3 4
99
 La chloroquine a un effet cytotoxique.
 Le favipiravir est de nature cancérigène.
 La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont mutagènes.
 Le ritonavir, l'hydroxychloroquine et l'azithromycine présentent une
immunotoxicité.
 Le ritonavir est une substance hépatotoxique.
 La plupart des principes actifs sont néfastes en cas d'ingestion [classe 4]
 Le Lopinavir et le Nirmatrelvir peuvent être nocifs en cas d'ingestion [classe
5].
 L'Oseltamvir est un médicament toxique en cas d'ingestion [classe 3].



III.1.3 PkCSM
A. Paramètres Moléculaires :
Tableau XI comparaison des paramètres Moléculaire entre les divers principes actifs des médicaments par le Pkcsm
Poids
Moleculaire 720.962 628.814 499.534 319.88 335.879
[g/mol]
Nbr de laison 17 15 6 8 9
rotatable
Accepteur
donneur
Surface Area
302.058 272.275 201.695 138.230 143.024
Lipophilie
[LogP] 5.9052 4.32814 1.09718 4.8106 3.783
[MLOGP]
100
Tableau XII comparaison des paramètres Moléculaire entre les divers principes actifs des médicaments par le PKcsm
Poids moleculaire [g/mol]

748.996 602.585 248.238 312.41 157.104
Nbr de laison rotatable 7 13 2 7 1
Nbr Liaison H Accepteur 14 13 5 5 3
Nbr Liaison H donneur 5 4 2 2 2
Surface Area
311.558 242.488 102.535 131.958 60.064
Lipophilie [LogP]
[MLOGP] 1.9007 2.31218 -0.70568 1.2854 -0.9921
- Tous les principes actifs contiennent des liaisons rotatives, ce qui

signifie une bonne flexibilité moléculaire.
- Tous les principes actifs ont des propriétés de donneur/accepteur d'hydrogène.
- Lopinavir, Chloroquine, Hydroxychloroquine et Remdesivir
présentent des valeursLogP qui se situent dans l'intervalle 2 <
LogP < 5 ce qui signifie que ces molécules ont un caractère
lipophile qui leur permet de traverser la barrière hémato-
encéphalique.
- En se basant sur le nombre de liaisons rotatives, la flexibilité
moléculaire peut être prédite, le Nirmatrelvir, la Chloroquine,
l'Hydroxychloroquine, l'Azithromycine, le Festinavir,
l'Oseltamvir, le Favipiravir respectent la règle de Lipinski
[nombre de liaisons rotatives < 10] ce qui traduit une bonne
flexibilité de ces molécules.
101
B. Paramètres Pharmacocinétique :
Tableau XIII comparaison des paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs des médicaments par le Pkcsm

GI [%] 90.217
69.45 65.607 65.723 89.95
BBB -1.665
[LogBB] -0.83 -0.949 0.349 0.074
P-gp
Oui Oui Oui Oui Oui
CYP450 CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6 substrate CYP2D6 substrate
substrate substrate CYP3A4 CYP3A4 substrate CYP3A4 substrate
CYP2C9 CYP2C19 substrate CYP2D6 inhibitior CYP1A2 inhibitior
inhibitior inhibitior CYP2D6 inhibitior
CYP3A4 CYP2C9
inhibitior inhibitior
Skin
Permeability -2.735 -2.736 -3.178 -2.679 -2.849
LogKp
[cm/s]
Azithromycine Remdesivir Festinavi Oseltamivi Favipiravi

r r r
GI [%] 91.69
45.808 71.109 82.422 74.469
BBB
[LogBB] -1.857 -2.056 -0.679 -0.693 -0.127
P-gp Non Non

Oui Oui Non
CYP450 CYP3A4 substrate Non Non

CYP3A4 substrate Non
Skin Permeability
LogKp
[cm/s] -2.742 -2.735 -3.47 -3.177 -3.28
102
 La chloroquine a une valeur de LogBB > 0,3, ce qui indique qu'elle
est perméable auSNC et potentiellement toxique.
 Le Ritonavir, L'Azithromycine et le Remdesivir ont des
valeurs de LogBB < -1 indiquant une mal distribution au
cereau.
 Le ritonavir, le lopinavir, le nirmatrelvir, la chloroquine,
l'hydroxychloroquine, l'azithromycine et le remdesivir font
partie des substrats du CYP3A4.
 Le ritonavir et le lopinavir sont des inhibiteurs du CYP2C9.
 Le ritonavir est un inhibiteur du CYP34A et le lopinavir inhibe le CYP2C19.
 La chloroquine et l'hydroxychloroquine constituent des substrats et
des inhibiteurs duCYP2D6.
 La chloroquine est un inhibiteur du CYP1A2.
 Les médicaments ayant une valeur LopKp < -2,5
C. Toxicité :
Tableau XIV comparaison de la toxicité entre les divers principes actifs des médicaments par le Protox2
Ritonavir Lopinavir Nirmatrelvir Chloroquine Hydroxychloroquin

e
Herg
hERG II hERG II Non hERG II hERG II inhibitor
inhibitor inhibitor inhibitor
Cyto-Tox [log
ug/L] 0.285 0.286 0.316 1.558 1.061
T.Pyriformis
toxicity
Mutagenicité
[AMES] Non Non Oui Oui Oui
Hepato-Tox
Oui Oui Oui Oui Oui
DL50 [Rat]
[mol/kg] 2.703 2.382 2.908 2.85 2.6
103
Tableau XV comparaison de la toxicité entre les divers principes actifs des médicaments par le Protox2
Herg Non Non

hERG II inhibitor Non Non
Cyto-Tox [log ug/L]

T.Pyriformis toxicity 0.285 0.285 0.059 0.106 0.099
Mutagenicité Non Non

[AMES] Non Non Non
Hepato-Tox Non
Oui Oui Oui Non
DL50 [Rat] 2.118 1.941

[mol/kg] 2.769 2.043 2.677
 Le Ritonavir, le Lopinavir, la Chloroquine,

l'Hydroxychloroquine, le Remdesivir présentaient une toxicité
HERG, ce qui implique une toxicité cardiaque.
 Le Nirmatrelvir, la Chloroquine, l'Hydroxychloroquine peuvent être
mutagènes.
 Toutes les molécules sont hépatotoxiques, sauf l'oseltamivir et le favipiravir
104
III.1.4 SWISS-ADME
A. Propriétés Moléculaires :
Tableau XVI comparaison des propriétés moléculaire entre les divers principes actifs des plantes algérienne faite par
SwissADME
Eucalyptol Alpha- Beta- Beta- Gamma- p-Cymen Terpinolene Trans-

Terpine Pinene Terpine Terpine e Pinocarve
ne Ne ne ol
Poids 136.2 136.23 136.23 152.23

Moleculai 154.25 136.23 3 g/mol 136.23 134.22 g/mol g/mol
re g/mol g/mol g/mol g/mol g/mol
Nbr de
laison 0 1 0 1 1 1 0 0
rotatable
Nbr Liaison
H 1 0 0 0 0 0 0 1
Accepteu r
Nbr
Liaison H 0 0 0 0 0 0 0 1
donneur
TPSA 0.00 0.00 Å² 0.00 Å² 0.00 0.00 Å² 20.23 Å²

9.23 Å² 0.00 Å² Å² Å²
Lipophili e
[LogP]
[MLOGP 2.45 3.27 4.29 3.27 3.27 4.47 3.27 2.30
105
Tableau XVII comparaison des propriétés moléculaire entre les divers principes actifs des plantes algérienne faite par
SwissADME
Eucalyptol Globulol Cedrol Camphor Camphéne Thuyone Alpha-

Pinene
poids
moleculaire 154.25 222.37 222.37 152.23 136.23 152.23 136.23
g/mol g/mol g/mol g/mol g/mol g/mol g/mol
Nbr de laison 0 0 0 0 0 1 0
rotatable
Nbr Liaison H 1 1 1 1 0 1 0
Accepteur
Nbr Liaison 0 1 1 0 0 0 0
H donneur
TPSA 20.23 Å² 20.23 0.00 Å² 0.00 Å²

9.23 Å² Å² 17.07 Å² 17.07 Å
Lipophilie
[LogP] 2.45 3.81 3.81 2.30 4.29 2.30 4.29
[MLOGP]
106
B. Propriétés moléculaires :
 La thuyone, l'alpha-terpinène, le bêta-terpinène, le gamma-
terpinène et le p-cymènepossèdent des liaisons rotatives qui leur
confèrent une bonne flexibilité.
 Le Globulol, le Cedrol et le Trans-Pinocarveol ont de bonnes
propriétés de donneur et d'accepteur d'hydrogène.
 Tous ces principes actifs sont dotés d'une bonne surface
polaire topologique, inférieure à 140 A², ce qui leur confère
une bonne perméabilité de la membranecellulaire.
 Le Nirmatrelvir et la Chloroquine possèdent une lipophilie de
0,41 et 3,20 respectivement, la lipophilie de l'eucalyptol, du
camphre, de la thuyone, du trans- pinocarveol est du même
ordre.
 La lipophilie permet de prédire le passage des molecules ou pas de
la barrière hémato-encéphalique.
C. Paramètres Pharmacocinétique :
Tableau XVIII comparaison paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs des plantes algérienne faite par
SwissADME

Pinene
GI High High High Low High Low
High
BBB Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui
P-gp Non Non Non Non Non Non Non
CYP450 Non CYP2C19 CYP2C9 Non CYP2C9 Non CYP2C9
LogKp -4.90 -5.67 cm/s -5.62 cm/s
-5.30 cm/s -5.00 cm/s cm/s -4.13 cm/s -3.95
cm/s
Lipinski Oui Oui Oui Oui
Oui Oui Oui
107
Tableau XIX comparaison paramètres pharmacocinétique entre les divers principes actifs des plantes algérienne faite par
SwissADME
Eucalyptol Alpha- Beta- Beta- Gamma- p- Terpinolene Trans-

Terpinen Pinen Terpinen Terpinen Cymen Pinocarve
e e e e e Ol
GI High Low Low Low
Low Low Low High
BBB Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui
P-gp Non Non Non Non Non Non Non Non
CYP45 0 Non Non CYP2C Non Non CYP2D CYP2C9 Non

9 6
LogKp -4.11 cm/s
-5.30 cm/s -4.18 -5.18 cm/s -3.94 cm/s -4.21 -3.96 cm/s -5.96 cm/s
cm/s cm/s
Lipinski Oui Oui Oui
Oui Oui Oui Oui Oui
 Eucalyptol, Globulol, Cedrol, Camphor, Thujone, Trans-

Pinocarveol montrent une bonne absorption gastro-intestinale.
 Les molécules sont toutes perméables à travers la barrière
hémato-encéphalique comme la Chloroquine et
l'Hydroxychloroquine, leur permettant ainsi d'être actives sur le
système nerveux central.
 Toutes les molécules ne sont pas des substrats de la P-gp, ce qui

entraîne une non-expulsion de la cellule.
 La Globulol est un inhibiteur du CYP2C19, une isoforme de la
principale enzyme métabolique CYP 450.
 Le cédrol, le camphène, l'alpha-pinène, le bêta-pinène et le
terpinolène sont des inhibiteurs de l'isoforme CYP2C9 du
CYP 450.
 Le p-cymène est un inhibiteur de l'isoforme CYP2D6.
 Toutes les molécules ont une perméabilité cutanée relativement similaire.
 Toutes les molécules suivent la règle de Lipinki et présentent
donc une puissance biologique semblable à celle d'un
médicament.
 Le LogKp de nos medicaments sont inferieure a -2.5
108
III.1.5 Protox-II
A. Toxicité
Tableau XX comparaison de la toxicité entre des divers principes actifs des plantes algérienne faite par Protox2

Pinene
Cyto-Tox [log ug/L] Non Non Non Non Non Non Non
T.Pyriformis toxicity
Carcinogene Non Non Non Non Non Non Non
Mutagenicité Non Non Non Non Non Non Non

[AMES]
Immuno-Tox Non Non Non Non Non Non Non
Hepato-Tox Non Non Non Non Non Non Non
DL50 2480 2000 2000 775 5000 500 3700

[mg/kg]
Classes de toxicité 5 4 4 4 5 4 5
Alpha- Beta- Beta- Gamma- p- Cymen Terpinolen e Trans-

Terpinen Pinen Terpinen Terpinen e Pinocarve
e e e e ol
Cyto-Tox [log ug/L] Non Non Non Non Non Non Non
T.Pyriformis toxici
ty
Carcinogene Non Non Non Non Oui Non Non
Mutagenicité Non Non Non Non Non Non Non

[AMES]
Immuno-Tox Non Non Non Non Non Non Non
Hepato-Tox Non Non Non Non Non Non Non
DL50 1680 4700 4400 2500 3 4390 5000

[mg/kg]
Classes de toxicité 4 5 5 5 1 5 5
109
 Le P-Cymène est cancérigène
 Toutes les molécules ne ni : cytotoxiques, mutagènes, immunotoxiques ou

hépatotoxiques.
 L'eucalyptol, le camphène, l'alpha-pinène, le bêta-pinène, le bêta/gamma-

terpinène, le terpinolène, le trans-pinocarveol sont potentiellement
dangereux en cas d'ingestion car ilsappartiennent à la classe 5 de toxicité.
 Le P-cymène est létal en cas d'ingestion car il appartient à la classe de toxicité 1
 La Globulol, le Cedrol, le Caphor, la Thujone appartiennent à la classe de

toxicité 4, et sontpar conséquent dangereux en cas d'ingestion.
III.1.6 PkCSM
A. Paramètres Physico-Chimique :
Tableau XXI comparaison des parametres physico chimique des divers principes actifs des plantes algérienne
faite par PKcsm

Pinene
poids 222.372 152.237
moleculaire 154.253 222.372 152.237 136.238 136.238
[g/mol]
Nbr de laison 0 0 0 0 0 1 0
rotatable
Nbr 1 1 1 1 0 1 0
Liaison H
Accepteur
Nbr 0 1 1 0 0 0 0
Liaison H
donneur
Surface 69.126
Area 99.625 99.625 68.174 63.322 68.174 63.322
Lipophilie 2.7441 3.4657

[LogP] 3.6098 2.4017 2.9987 2.2576 2.9987
[MLOGP]
110
Tableau XXII comparaison des paramètres physico chimique des divers principes actifs des plantes algérienne faite par
PKcsm
Alpha- Beta- Beta- Gamma- p- Terpinolene Trans-

Terpinene Pinene Terpinene Terpinene Cymene Pinocarveol
poids
moleculaire 136.238 136.238 136.238 136.238 134.222 136.238 152.237
[g/mol]
Nbr de 1 0 1 1 1 0 0
laison
rotatable
Nbr 0 0 0 0 0 0 1
Liaison H
Accepteur
Nbr Liaison 0 0 0 0 0 0 1
H
donneur
Surface Area 68.117
63.639 63.322 63.639 63.639 62.891 63.639
Lipophilie 3.3089
[LogP] 2.9987 3.3089 3.3089 3.11842 3.453 1.9695
[MLOGP]
 La thuyone, l'alpha-terpinène, le bêta-terpinène, le gamma-terpinène et le

p-cymène possèdent des liaisons rotatives, ce qui leur confère une bonne
flexibilité.
 Le globulol, le cédrol et le trans-pinocarveol disposent de bonnes

propriétés de donneur etd'accepteur de l'hydrogène.
 Toutes les molécules affichent une bonne lipophilie.
 Le Nirmatrelvir et la Chloroquine ont un taux de lipophilie de 1,09 et 4,81

respectivement. La lipophilie de l'eucalyptol, du camphre, de la thuyone,
du trans-pinocarveol appartient à cette fourchette.
B. Paramètres Pharmacocinétique :
111
Tableau XXIII comparaison des paramètres Pharmacocinetique des divers principes actifs des plantes algérienne faite par
PKcsm

Pinene
GI [%] 96.505
92.814 93.844 95.965 94.148 98.105 96.041
BBB [LogBB] 0.368 0.632

0.627 0.612 0.787 0.71 0.791
P-gp Oui Non

Non Non Non Non Non
CYP450 Non CYP3A4 CYP3A4

substrate substrate Non Non Non Non
CYP1A2 CYP1A2
inhibitior inhibitior
CYP2C19
inhibitior
Skin
Permeability -2.437 -2.178 -2.163 -2.002 -1.435 -1.818 -1.827
LogKp
[cm/s]
Tableau XXIV comparaison des paramètres Pharmacocinétique des divers principes actifs des plantes algérienne
Alpha- Beta- Beta- Gamma- p- Cymene Terpinolene Trans-

Terpinene Pinene Terpinene Terpinene Pinocarveol
GI [%] 95.525
96.219 95.716 96.219 93.544 95.6 93.456
BBB [LogBB]
0.754 0.818 0.74 0.754 0.478 0.695 0.756
P-gp
Non Non Non Non Non Oui Non
CYP450 CYP1A2 Non

Non Non Non Non inhibitior Non
Skin
Permeability -1.489 -1.653 -1.515 -1.489 -1.192 -1.775 -2.361
LogKp
[cm/s]
112
 Toutes les molécules ont une bonne absorption gastro-intestinale.
 La totalité des molécules ont une valeur de Log BB > 0,3, et
sont ainsi perméables à la BHE.
 L'eucalyptol et le terpinolène sont expulsés de la cellule par la P-
gp, de même que lesanti-viraux utilisés [Ritonavir, Lopinavir,
Nirmatrelvir] et les anti-malariques [Chloroquine,
Hydroxychloroquine]
 Le Globulol est métabolisé par le CYP3A4 et inhibe le CYP1A2.
 Le cédrol est métabolisé par le CYP3A4 et inhibe le CYP1A2 et le CYP2C1.
 Le p-cymène inhibe le CYP1A2.
 Le pkCSM permet d’apporter une précision quant à le
metabolisme propre au produit simulé [si il est un substrat
enzymatique], en plus de l’effet inhibiteur enzymatique déjà
indiqué par le serveur Swiss- ADME.
 Tous les principes actifs ont des valeurs LogKp > -2.5
C. Propriétés toxiques par pkCSM
Tableau XXV comparaison de la toxicité des divers principes actifs des plantes algérienne faite par PKcsm

Pinene
Herg Non Non Non
Non Non Non Non
Cyto-Tox [log ug/L]

T.Pyriformis toxicity 0.171 1.369 1.363 0.233 0.533 0.48 0.45
Mutagenicité [AMES] Non

Non Non Non Non Non Non
Hepato-Tox Non
Non Non Non Non Non Non
DL50 2.01
[mol/kg] 1.615 1.666 1.653 1.554 1.618 1.77
113
Tableau XXVI comparaison de la toxicité des divers principes actifs des plantes algérienne faite par PKcsm
Alpha- Beta- Beta- Gamma- p- Terpinolene Trans-

Terpinene Pinene Terpinene Terpinene Cymene Pinocarveol
Herg
Non Non Non Non Non Non Non
Cyto-Tox [log ug/L]

T.Pyriformis toxicity 0.627 0.628 0.637 0.627 0.462 0.52 0.268
Mutagenicité
[AMES] Non Non Non Non Non Non Non
Hepato-Tox
Non Non Non Non Non Non Non
DL50
[mol/kg] 1.766 1.673 1.734 1.766 1.827 1.859 1.71
 Toutes les molécules n'ont pas une toxicité cardiaque

caractérisée par l'inhibition duhERG code pour le canal
potassique K+, l'inhibition du canal potassique codé par Herg
[gène humain Ether -a -gogo] entraîne un syndrome du QT
long, donnant des arythmies cardiaques mortelles.
 Toutes les molécules ne présentent pas de toxicité hépatique ou de
mutagénicité.
 L'eucalyptol a une DL50 équivalente à 2,01, soit une valeur
proche de la DL50 duRemdesivir [2,04] et du Favipiravir
[1,941].
 Toutes les molécules affichent une cytotoxicité supérieure
à celle du Festinavir [0,059] et du Favipiravir [0,099]
114
Chapitre IV. Discussion :
Toutes les propriétés ADME ont été analysées par le logiciel SwissADME, à
l'exception de laclairance qui a été calculée par le logiciel pkCSM.
Le modèle radar de biodisponibilité des ligands par SwissADME a montré que

tous les composants actifs ont une bonne biodisponibilité avec un score de 0,55 et
de bonnes cuvesqui appartiennent à la zone rouge du modele radar, le même score
et le même modèle radaront été obtenus pour la référence Nirmatrelvir. 159
Les Principes Actifs peuvent être utilisé par voie externe, notamment lorsqu'il s'agit
d'huiles essentielles extraits à partir des plantes.
Les résultats de calcul de LogKp par Swiss-Adme ont fourni des valeurs inclus dans
la fourchette (-3.95, -5.96cm/s) qui sont bien corrélés la valeur déduite pour un
médicament anti-inflammatoire (Diclofenac LogKp = -4.96) a usage externe. Ces
valeurs sont incluses dans la norme de LogKp > -2.5 ce qui renseigne sur une bonne
perméabilité cutanée et confirme la fiabilité du logiciel Swiss-ADME
comparativement avec ceux de PkCSM. [148]
La plupart des composés actifs [globulol, cedrol, camphène] possède une inhibition
du CYP (CYP2C19, CYP2C9), le même résultat a été noté pour la référence
Nirmatrelvir (inhibiteur du CYP3A4), ce qui signifie que ces molécules peuvent
interagir avec les médicaments associés et inhiber leur métabolisme, ce qui peut
augmenter la concentration des produits associés dans le corps, s'ils sont administrés.
Toutes les toxicités ont été évaluées par le logiciel ProToxII, à l'exception de la
toxicité cardiaque qui a été analysée avec l'inhibition du hERG par le logiciel pkCSM
[159]
Tous les composants actifs n'étaient pas toxiques, et ils présentaient l'une des
principales toxicités : hépatotoxicité, cytotoxicité, carcinogénicité, immunotoxicité,
toxicité cardiaque, toxicité AMES , le même résultat a été obtenu pour la référence
Nirmatrelvir.
Les doses toxiques sont souvent données sous forme de valeurs de DL50 en mg/kg
de poidscorporel, la DL50 est la dose létale médiane, c'est-à-dire la dose à laquelle
50 % des sujets testés meurent après exposition à un composé.
115
Dans notre étude, nous obtenons des valeurs approximatives pour les principes actifs
simulés, qui varient de 500 mg/kg (thuyone) à 5000 mg/kg (camphène) , les meilleurs
scores pour le camphène, l'eucalyptol (LD50 : 2480 mg/kg), le globulol et le cédrol
(2000 mg/kg) ; de sorte que l'eucalyptol, le globulol et le cédrol ont une DL50 proche
de celle du Nirmatrelvir de référence (3000 mg/kg). [160]
D'après ces résultats, l'eucalyptol et le camphène appartiennent à la classe de

toxicité V, cequi veut dire qu'ils peuvent être nocifs s'ils sont ingérés, tout comme
le Nirmatrelvir le médicament de référence, tandis que le globulol, le camphre, le
cédrol appartiennent à la classe de toxicité IV, autrement dit, ils sont nocifs en cas
d'ingestion. [161]
Les classes de toxicité sont définies selon le système général harmonisé de

classification et d'étiquetage des produits chimiques (SGH) , les valeurs de DL50
sont indiquées en (mg/kg) :
 Classe I : mortel en cas d'ingestion (DL50 ≤ 5), 

 Classe II : mortel en cas d'ingestion (5
< DL50 ≤ 50).
 Classe III : toxique en cas d'ingestion (50 < DL50 ≤ 300).
 Classe IV : nocif en cas d'ingestion (300 < DL50 ≤ 2000).
 Classe V : peut-être nocif en cas d'ingestion (2000 < DL50 ≤

5000).
 Classe VI : non toxique (DL50 > 5000). [162]
Conclusion et perspectives
Ce travail révèle des nouvelles sur les études de recherche sur
combinaison de la phytothérapie et de la médecine conventionnelle et
l'évaluation de l'efficacité de la phytothérapie contre la nouvelle pandémie
de Covid-19.
Dans un premier temps, nous avons commencé par une présentation générale
des plantesayant un potentiel antiseptique antiviral, et des serveurs ADME-Tox
puis nous avons appliqué les serveurs SwissADME, pkCSM et ProTox-II dans
la détermination de proprieties moléculaires, pharmacocinétiques et toxicité
ADME-Tox.
Notre travail a montré un bon profil pharmacocinétique et toxique ADME-Tox de
116
principe actif de plantes médicinales algériennes notamment l'Eucalyptus
[Eucalyptus globulus] et le Cyprès ; qui en compléments de docking moléculaire,
réalisé dans une étude ultérieure est en faveur de potentiel antiviral anti-Covid des
plantes médicinales algériennes simulées.[163]
Un travail a été réalisé en 2021 en Algérie, portant sur les plantes médicinales Algériennes
[149] a montré que les principes actifs Cedrol, Camphre, Globulol, 1,8 Cineole, Alpha-Pinene
avaient une meilleure affinité chimique au cible biologique [6LU7, 6WTT].
Ces constatations rejoignent les résultats de notre travail ceci permet de confirmer le potentiel
biologique de ces principes actifs, qui méritent d'être exploité in vitro.
Ces résultats suggèrent que l'Eucalyptus [Eucalyptus globulus] et le Cyprès

[Cupressus sempervirens L.] sont de bons candidats pour une étude in-vitro, par un
test de l'activité antivirale et antibactérienne visant néanmoins les germes impliqués
dans les infections ORL, de parties actives des plantes et de leurs huiles essentielles
après extraction. [164]
Nous soulignons l'intérêt de l'usage des plantes avec précautions, avec des doses
faibles dans le cas de prise d'une tisane par voie orale ou de formulation
pharmaceutique, et en dilution en cas d'usage externe d'une huile essentielle, le sujet
des plantes algériennes à potentiel anti-Sars CoV-2 présente un projet de recherche
intéressant, qui mérite d’être exploité par les pharmaciens, les chimistes, et même les
biologistes, à l'heure du Coronavirus. [165]
Nous proposons l’application de l’étude ADME-T sur un échantillon plus vaste, de plantes
médicinales afin de pouvoir confirmer les constatations obtenues dans notre travail
D’autre par une étude de dynamique moléculaire s’avère importante dans le but de compléter
le chapitre de docking moléculaire réaliser préalablement dans un travail antérieure portant sur
les mêmes plantes et de joindre ainsi de résultat ADME-T obtenu à notre niveau via le présent
manuscrit
117
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Error! Bookmark not defined.
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129 Représentation schématique de la production de particules virales par une cellule.

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130 Artemisia herba alba Dessin

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et de Corymbia citriodora : qualité, efficacité et toxicité. Université de LORRAINE, faculté
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151 Céline Hilpipre Docteur en pharmacie, spécialiste en aromathérapie Octobre 2014, Huile
essentielle d'eucalyptus globulus : utilisation et bienfaits disponible sur :
https://www.passeportsante.net/fr/Solutions/HuilesEssentielles/Fiche.aspx?doc=huile-
essentielle-eucalyptus globule
152 Virons de SARS-Cov2 : https://www.sciencesetavenir.fr/sante/le-coronavirus-covid-19-

en-images_141916
153 Figure 9 structure schématisée du SARS-CoV-2 :

https://www.researchgate.net/figure/Schematic-structure-of-the-SARS-CoV-2-virus-C-
Gautheret-Dejean-2020_fig1_352152025
154 Les divers méthode de transmission du virus

https://portail.sante.gov.gn/2020/09/21/4-mode-de-transmission/
155 Les symptômes du coronavirus

https://www.planetesante.ch/Magazine/Alimentation-et-nutrition/Sucre-sel-et-graisses/Avale-
en-grande-quantite-le-sucre-peut-rendre-accro
156Cycle de vie du SARS-CoV2 dans les cellules infectées
131
https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions/1602-181-qu-est-ce-que-le-paxlovid%C2%AE-
est-il-efficace-pour-traiter-la-covid-19
157Cas conformes cumulés di COVID-19 en Europe, Asie , états unis d’Amérique , Afrique
https://ourworldindata.org/
158 structures de pubchem : https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

159 Labed B. Mahamdioua S. Etude ethnobotanique et phytochimique du Marrubium
vulgare.L. Annaba, Algérie ; 2020 : 24-34.1
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essentielle et l’extrait aqueux d’Eucalyptus globulus de la région M’Sila. Msila, Algérie ; 2014 :
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Journal medicinal chemistry. 2004 ; 47 : 80-89.
132
Résumé
133
Résumé
En cette fin d'année 2019, le monde est confronté à un défi sans précédent, une crise est
provoquée par le virus Sars-CoV-2, sa propagation est rapide et contagieuse, aucun traitement
spécifique n'a été officiellement trouvé à ce jour. En Algérie, les plantes médicinales
endémiques ont été un rempart préventif contre cette pandémie.
Dans notre étude, nous nous sommes basés sur la prédiction des propriétés
pharmacocinétiques d'absorption, de distribution, de métabolisme, d'élimination et de toxicité
des principes actifs des plantes médicinales Algériennes à potentiel antiseptique. Nous avons
utilisé des logiciels innovants et des bases de données informatisées exploitées en domaine in
silico, principalement le serveur web SwissADME ainsi que d'autres serveurs web comme
PkCSM et Pro-ToxII.
Notre travail a montré un bon profil pharmacocinétique et toxique ADME-Tox des principes
actifs de plantes médicinales algériennes dont l'Eucalyptus (Eucalyptus globulus) et le Cyprès
(Cupressus sempervirens) qui est en faveur d'un potentiel antiviral anti-Sars-CoV-2. Enfin, une
étude complémentaire in vitro est programmée pour confirmer les résultats obtenus dans notre
étude in silico.
Mots clés : Covid 19, Sars-CoV-2, prédiction pharmacocinétique, ADME-Tox, plantes
médicinales.
134
Abstract
At the end of 2019, the world is facing an unprecedented challenge, a crisis is caused by the
Sars-CoV-2 virus, its spread is rapid and contagious, no treatment has so far been officially
found. In Algeria, endemic medicinal plants have been a preventive bulwark against this
pandemic.
We based our study on the prediction of the absorption, distribution, metabolism, elimination
and toxicity properties of active ingredients of Algerian medicinal plants with antiseptic
potential.
We used innovative software and computerized databases introduced in the in silico domain,
mainly the SwissADME web server as well as other web servers like PkCSM and ProToxII.
Our work has shown a good pharmacokinetic and toxic ADME-Tox profile of active
principles of Algerian medicinal plants including Eucalyptus [Eucalyptus globulus] and
Cypress which is in favor of antiviral anti-Covid potential.
Finally, a complementary in vitro study is planned to confirm the results obtained in our in
silico study.
Key words :
covid19, Sars-CoV-2, medicinal plants, Drug Likeness, Pharmacokinetic Prediction, ADME-
Tox
135

Application de Serveur Swiss-ADME Dans La Prévision

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‫الــــــــــجـــــــمـــــــــهــــــــوريـــــــــة الـــــجـــــزائــــــريـــــــة‬

Mémoire de fin d’études

Présenté en vue de l’obtention du diplôme de Docteur en Pharmacie

Application de serveur Swiss-ADME dans la prévision de

Présenté par : Kahlerras Yacine

 Encadré par : Pr. Soudani Wafa - Maitres de Conférences Classe A.

Année Universitaire 2021/2022

Université Badji Mokhtar Annaba ‫ عــنــــابــة‬-‫جـــامعـة بـــاجــي مخـتـــار‬

Liste des enseignants du Département de Pharmacie Année universitaire

Nom Prénom Spécialité

 Maitres de Conférences Classe A.

Nom Prénom Spécialité

 Maitres de Conférences Classe B.

Nom Prénom Spécialité

Nom Prénom Spécialité

BOUKACHABIA RAZIKA Botanique Médicale

Nom Prénom Spécialité

 Maitres de Conférences Classe A.

SOUICI MOHAMED LOTFI

 Maitres Assistants Chargés de Cours.

Nom Prénom Spécialité

Je jure, en présence des maîtres de la faculté et de mes condisciples :

D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa

Que les hommes m’accordent leur estime si je

Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes

A toute personne qui a participé de près ou de loin, directement ou

À nos familles, amis et collègues

Chebli Oussama Yassine

Figure 1 Application des méthodes in silico dans la recherche et développement d'un

Liste des abréviations :

ADMET : l'abréviation de Pharmacocinétique de l'absorption, la distribution, le métabolisme,

Une étude de docking moléculaire , celle-ci constitue un moyen essentiel de démontrer la

Les objectifs de notre recherche sont :

 In vitro (à la différence de in silico) ne veut pas forcément dire en dehors du vivant

I.1. L’étude In vitro

De nombreuses disciplines utilisent des approches in vitro, telles que :

I.1.2 Avantages des techniques in vitro

Dans le domaine de la biologie expérimentale, les approches in vitro permettent une

Les paramètres étant définies et plus facilement contrôlables, l'investigation expérimentale

Les techniques in vitro ont permis le développement de cultures et moyens de production

 Facilité de mise en œuvre et optimisation

Les investigations de recherche ou de production in vitro peuvent se justifier par une

En recherche fondamentale, les expériences in vitro permettent de réduire l'utilisation

I.1.3 Inconvénients des techniques in vitro

I.2. L’étude In Vivo

I.3. L’étude In Silico

L’application des méthodes in silico dans la recherche pharmaceutique et la conception de

I.1.4 Pourquoi utiliser la méthode in silico dans cette recherche ?

ADME est l'abréviation de Pharmacocinétique de l’absorption, la distribution, le

II.2 Prédiction des propriétés physico-chimiques

La lipophilicité du médicament privilégie les milieux lipidique ou huileux aux milieux

II.2.4 Solubilité dans l'eau

La perméation des membranes cellulaires est une condition préalable à l'absorption du

Ce sont les paramètres pharmacocinétiques qui quantifient la phase d'absorption et

La pharmacocinétique est traditionnellement définie comme une étude du devenir des

II.4 Prédiction des propriétés ADME

II.5 Propriétés ADME

De nombreux facteurs affectent l'absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal,

Distribution correspondant à la propagation du médicament dans différents tissus L'organisme

II.6 Prédiction de la toxicité

Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse constituent un problème de sécurité majeur