UE 9 – Pharmacologie Générale

Pr. Fanélie Jouenne

Jeudi 14 octobre 11h 30-12h00
Ronéoficheur : Sylvie Sousa Dinis et Rahel Ellezam

Cours n°20 :

Pharmacologie de la douleur

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 Plan détaillé du cours :

I. Introduction

- Définition
- Trois types de douleurs
- Évaluation de la douleur

II. Conduction de la douleur

- Système de détection
- Système de transmission et d’analyse
- Système de contrôle

III. Classification des médicaments

- Types de médicaments contre la douleur

- Site d’action

IV. Principaux médicaments analgésiques

- AINS
- Paracétamol
- Opioïdes

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 Introduction
Expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à un dommage tissulaire
présent ou potentiel, ou décrite en termes d’un tel dommage (Association Internationale
Définition de la pour l’Étude de la Douleur).
douleur
• Associée à la subjectivité́ +++ mais un rationnel biologique
• La douleur représente près de 2/3 des consultations médicales.
• Elle peut être aiguë, chronique ou les deux à la fois.

• Par excès de nociception (le plus souvent aigu résultant d’une atteinte ou d’une
destruction tissulaire).
• Neuropathique (répond assez mal aux analgésiques habituels, cause fréquente de
douleurs chroniques, conséquences de lésions ou du dysfonctionnement du SNC ou
3 types de douleurs du SNP. Elles sont souvent causées par un diabète, un zona, ou des douleurs
fantômes...).
• Psychogène (très subjectives, abaissement du seuil de perception douloureuse ou
troubles psycho-affectifs).

Élément important de la prise en charge des patients. Il existe différentes échelles pour
quantifier le niveau de douleur chez un patient.
Le patient évalue lui-même sa douleur :

D’auto-évaluation - Échelle EVA

- Les échelles numériques (patient cote sa douleur de 0 à 10)
Évaluation de la - Les échelles verbales simples
douleur

Utiliser quand on est face à un jeune enfant qui ne peut pas

verbaliser sa douleur : le médecin cote lui-même la douleur du
Hétéroévaluation patient (l’échelle EVENDOL est la plus connue chez enfant).

 Différents critères sont évalués par le médecin Cela

aboutit à un score total objectif évaluant la douleur du
patient.

Conduction de la douleur

Nocicepteurs reliés à des afférences primaires :

-Les fibres C, fines, amyélinisées (sensibles aux stimulus chimiques formés par les
Système de détection : lésions tissulaires
- Les fibres myélinisées de différents diamètres, appelées fibres A (terminaisons
nerveuses libres sont plutôt sensibles à de fortes pressions et à la chaleur)

⚠ Que ce soit un stimulus chimique ou mécanique : la sensation douloureuse

Système de transmission
et d’analyse
Système de contrôle
(Système anti-nociceptif
descendant)
augmente très fortement en présence de prostaglandines
Les fibres A et C pénètrent dans la moelle épinière par la racine postérieure, prennent
relais sur un autre neurone et parviennent au cerveau par le cordon antérieur. Ces
faisceaux ascendants vont se projeter sur les noyaux du thalamus (notamment
médians) et de la substance réticulée.
Voies descendantes : influences facilitatrices ou inhibitrices du tronc cérébral vers
l'échelon spinal avec libération des opioïdes endogènes : enképhalines, endorphines,
dynorphines.

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 Classification des médicaments
Il existe principalement deux classes de médicaments de la douleur :

• − Les antalgiques (ou analgésiques), dont les représentants principaux sont les AINS, le Paracétamol et
les opioïdes.
• − Les co-antalgiques (ou co-analgésiques) (classe qui ne sera pas abordée dans ce cours).

L’échelle thérapeutique préconisée par l’OMS dans le cadre des douleurs aiguës :

− Le palier 1 correspond aux douleurs faibles à modérées : dans ces cas-là̀ , on privilégie les antalgiques
non-opioïdes tels que le Paracétamol, les AINS (l’Aspirine), ou le Nefopam (Acupan).

− Le palier 2 est atteint si la douleur persiste. C’est alors une douleur modérée. On utilise des
antalgiques opioïdes faibles tels que la Codéine ou le Tramadol.

− Le palier 3 implique une douleur sévère. On prescrit des antalgiques morphiniques forts. La morphine
vient en tête de file. On utilise également l’Oxycodone, le Fentanyl, l’Hydromorphone, la Buprénorphine...

Site d’action

.
Le site d’action de ces médicaments est présenté sur ce schéma. Leurs effets et leur mécanisme
d’action sera détaillé par la suite.
Les AINS agissent au niveau de l’inflammation : c’est une action locale.
Le Paracétamol a une action plutôt centrale.
Les opioïdes suppriment la commutation des impulsions douloureuses dans moelle épinière
Les anesthésiques locaux interrompent la conduction de la douleur (non abordés dans ce cours).

Principaux médicaments analgésiques

AINS
• Ils sont définis par opposition aux corticoïdes qui sont des anti-inflammatoires stéroïdiens.
• Ils sont destinés à prévenir ou contenir la manifestation inflammatoire.
• Leur action est uniquement symptomatique en agissant sur la physiopathologie de l’inflammation.
• Tous les AINS possèdent des propriétés communes : anti-inflammatoires, antalgique, antipyrétique, et
antiagrégants plaquettaire (sauf pour les COXIBs)
• Responsable d’effets secondaires qui peuvent être des effets indésirables graves tels que des toxicités
gastriques, des réactions allergiques ou des troubles de l’hémostase.
• Les AINS sont tous des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX).

Il existe 2 isoformes de la COX :

- COX 1 : constitutive, permet la synthèse des prostaglandines et des la thromboxane A2 , l’inhibition de COX1
est responsable des effets indésirables.
- COX 2 : inductible par des autacoïdes (comme l’IL1 ou le TNFalpha). En cas d’inflammation, cette COX2
inductible synthétise des prostaglandines inflammatoires. Son inhibition est responsable des effets
pharmacodynamiques des AINS (effet anti-inflammatoire ainsi que les effets analgésiques et antipyrétiques).

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 Les Coxibs : inhibiteurs dits "sélectifs" de la COX2 mais sont responsables d’effets indésirables cardio-
vasculaires pouvant être très graves (risques d’IDM) car ne réduisent pas la production de thromboxane et
n’ont donc pas d’effet anti-agrégant plaquettaire comme les AINS classiques.

Les autres AINS ne sont pas sélectifs et inhibent à la fois COX1 et COX2.

Mécanisme
d’action

Schéma récapitulatif du mécanisme d’action des AINS : Par leur action inhibitrice de la COX,
tous les AINS inhibent la transformation de l’acide arachidonique en prostaglandines ou
thromboxanes.
Les AINS sont sources d’interactions médicamenteuses très importantes, notamment entre eux
avec l’augmentation des risques digestif et hémorragique et avec d’autres médicaments car ils
Interaction provoquent une diminution de l’excrétion rénale (conséquences cliniques graves lors d’une
altération de la fonction rénale).

Paracetamol
▪ Antalgique d'effet rapide, souvent utilisée en automédication
▪ Antipyrétique : action sur centre thermorégulateur hypothalamique.
▪ Mécanisme d’action mal connu
▪ Molécule de choix chez femme enceinte et nourrisson
▪Métabolisme est plutôt hépatique : il est métabolisé́ sous forme de dérivés glucuro et sulpho conjugués (retrouvés
sur cette forme a 90% dans les urines). Une faible fraction est transformée en métabolite très réactif : le NAPQI qui
réagit très rapidement avec le glutathion dont il va diminuer les concentrations.
• Pour une dose ingérée unique : > 125 mg/kg chez l'adulte et > 100 mg/kg chez l'enfant
• Ingestion massive volontaire ou accident (enfants) +++
Toxicité • Souvent asymptomatique au début
• Risque d’insuffisance hépatocellulaire aiguë par nécrose hépatiques centro-lobulaire.
• Antidote : N-Acétylcystéine en intraveineuse (précurseur du glutathion) à débuter selon
protocole sans attendre le résultat de la paracétamolémie
• Molécule de choix chez la femme enceinte (ni tératogène ni foetoxique à dose
thérapeutique) et pendant l’allaitement.
Populations • Le sujet âgé : une diminution de la clairance du paracétamol mais l’on ne conseille pas de
particulières modifier les doses.
• Alcoolisme chronique : augmentation du risque d’insuffisance hépatique sévère.
• Insuffisance hépatique : le paracétamol est bien tolèré. Il est conseillé́ de réduire la dose
ou d’allonger l’intervalle entre les doses dans cette population.
• En cas d’insuffisance rénale sévère, les prises doivent être espacée de 8h minimum,
jusqu’à un maximum de 3 grammes par jour.

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 Opioides
Les opiacés miment les effets des opioïdes endogènes : les enképhalines, les endorphines, les dynorphines.

Plusieurs types de récepteurs affins à un opiacé ont été identifiés : récepteurs mu, kappa, delta → récepteurs
couplés à des protéines G et ils inhibent les canaux calciques présynaptiques et diminuent la libération de
neuromédiateurs. → Induit l’ouverture des canaux potassiques et donc l’hyperpolarisation membranaire, freinant
ainsi la transmission du signal. Neurotransmetteurs au niveau synaptique impliqués : Acétylcholine, Sérotonine,
Acide glutamique, Norépinephrine ou Substance P.

On distingue quatre types d’antalgiques opioïdes :

− Les agonistes complets qui sont des molécules qui stimulent les trois sous-types de récepteurs (par exemple la
morphine).
− Les agonistes partiels qui ont un effet moins important.
− Les agonistes-antagonistes qui sont agonistes d’un sous-type et antagonistes d’un autre (par exemple la
buprénorphine).
− Les antagonistes complets qui sont des antidotes qui antagonisent les effets sur tous les sous- types.
La codéine : prodrogue qui est transformée en morphine par le cytochrome P450 2D6. Un
polymorphisme génétique fait qu’il existe des métaboliseurs rapides et des métaboliseurs lents.
Chez ces métaboliseurs lents, le médicament est inefficace car il ne se transforme pas en
métabolite actif. Les effets de l’utilisation sont difficilement prévisibles. La codéine est un
Palier 2 antalgique et un antitussif. Uniquement disponible sur prescription.

Le Tramadol : métabolisé par le CYP2D6 pour donner un métabolite 100x plus actif. La
quantité produite du métabolite actif varie en fonction du phénotype observé comme pour la
codéine.

Morphine : effets analgésiques, calme la plupart des syndromes douloureux, augmente le seuil
de perception à la douleur et diminue de manière spécifique la sensibilité aux stimulus
nociceptifs. Modifie la perception douloureuse : détachement/douleur. La demi-vie de l’ordre de
4 heures et la durée d’analgésie de 4-5 heures. Son métabolisme est principalement hépatique
avec la formation de dérivés glucuro-conjugués. La morphine va induire différents effets
(comportementaux, respiratoires, digestifs …). Risque de tolérance et de dépendance physique
et psychique

Palier 3 : Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil qui sont des agonistes purs extrêmement puissants.
Méthadone : agoniste des récepteurs mu pharmacologiquement très proche de la morphine.
Buprénorphine : agoniste-antagoniste. Elle a un effet maximal inferieur à la morphine, mais
une affinité́ plus forte pour les récepteurs
→ Utilisée comme traitement de substitution de toxicomanies par opioïdes.

Ce sont des stupéfiants. Il existe une règlementation spécifique (ordonnance sécurisée).

Surdosage aigu La Naloxone est un antagoniste non analgésique, anti-morphinique pur et dépourvu
aux opiacés d’effets agonistes. Son action est observée au bout d’environ trente minutes. Sa durée
(overdose) d’action est très courte.

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 Les QCM récapitulatifs

Question 1- Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) sont exactes ?

A- La douleur n’est pas associée à la subjectivité.

B- La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à un dommage tissulaire présent ou
potentiel.
C- Il existe deux types de douleurs : par excès de nociception et neuropathique.
D- Il existe deux types d’évaluation de la douleur : autoévaluation et hétéroevaluation.
E- L’échelle EVA signifie échelle visuelle d’autoévaluation.

Question 2- Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) sont exactes ?

A- Il existe trois systèmes pour la conduction de la douleur.

B- Il existe un système anti-nociceptif ascendant.
C- La sensation douloureuse augmente très fortement en présence de prostaglandines.
D- Les nocicepteurs reliés à des afférences primaires sont les fibres B et A.
E- Les nocicepteurs reliés à des afférences primaires sont les fibres A et C.

Question 3- Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) sont exactes ?

A- Il existe principalement deux classes de médicaments de la douleur : antalgique et co-antalgique.

B- Il existe trois paliers de la douleur selon OMS
C- On retrouve les AINS dans les co-antalgique
D- Il existe quatre paliers de la douleur selon OMS
E- Le Paracétamol a une action plutôt centrale.

Question 4- Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) sont exactes ?

A- Les AINS n’inhibent que COX 2.

B- Les Coxibs sont des inhibiteurs dits "sélectifs" de la COX1.
C- Tous les AINS possèdent des propriétés communes : anti-inflammatoires, antalgique, antipyrétique, et
antiagrégants plaquettaire (sauf pour les Coxibs)
D- COX1 est constitutive
E- Les AINS sont similaires aux stéroïdes pour leurs actions anti-inflammatoire.

Question 5- Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) sont exactes ?

A- La paracétamol est déconseillé pendant l’allaitement.

B- Le paracétamol a un métabolisme rénal.
C- La Morphine est un opioïde de palier 3.
D- Le Naloxone est utilisé en cas de surdosage aigu aux opiacés.
E- La méthadone est utilisé comme substitutif aux opioïdes chez les toxicomanes.

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 Correction :

Q1 : B, D
Q2 : A, C, E
Q3 : A, B, E
Q4 : C, D
Q5 : D, E

Les points essentiels du cours :

▪ Les mécanismes de la conduction de la douleur

▪ Le recours aux analgésiques selon l’échelle thérapeutique de l’OMS

▪ Le mécanisme d’action des AINS et des opioïdes

▪ Les effets des principaux médicaments analgésiques abordés dans ce cours

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