Fiche

UNIVERSITÉ DE PARIS 2
Anatomie et distribution du système
Le système rénine- ⎯ Le système rénine –angiotensine – aldostérone (SRAA) désigne un

système hormonal qui joue un rôle majeur dans la régulation de la
pression artérielle à court et à long terme, en particulier par l’action de
angiotensine- aldostérone l’angiotensine II, un peptide formé suite à une cascade de réactions
enzymatiques.
⎯ Il maintient l’homéostasie hydrosodée, ainsi que le débit cardiaque et les
résistances périphériques.
23/09/2021
Jean-Sébastien Hulot, Rosa Maria Bruno ⎯ Ce système (le SRAA) est activé suite à la réduction du volume sanguin et
des concentrations plasmatiques de sodium, ou suite à la réduction de
résistances périphériques
UNIVERSITÉ DE PARIS 3 UNIVERSITÉ DE PARIS 4
Vision simplifiée du SRAA

Angiotensinogène (foie)
Rénine
(rein: cellules SRAA
juxta-glomérulaires)
Angiotensine I
classique =
1 substrat +
ECA
(cellules 2 enzymes +
endothéliales)
2 hormones
Angiotensine II (R-AT2)
R-AT1
Aldostérone
(corticosurrénale, zone glomérulée)
Vision complète du SRAA
SRAA, actualisé SRAA, actualisé

Le SRAA complexe qui comprend aussi:
⎯ Un système d’activation rénine – angiotensine local (tissulaire)
⎯ des voies alternatives de synthèse de l'AngII (indépendantes de l'ECA)
⎯ d'autres peptides d'angiotensine biologiquement actifs (AngIII, AngIV, Ang [1–7])
⎯ des récepteurs supplémentaires liant l'angiotensine (AT1, AT2 , AT4, Mas) qui
participent à la différenciation de la croissance cellulaire, à l'hypertrophie, à
l'inflammation, à la fibrose et à l'apoptose
⎯ un récepteur pour la pro-rénine
Karnik SS et al, Pharmacol Rev 2015; 67:754–819
Médiateurs et récepteurs Médiateurs et récepteurs
Ligands et récepteurs Angiotensinogène

⎯ Alpha-2 globuline, glycoprotéine proche des inhibiteurs de protéases (alpha-1 antitrypsine,
antithrombine III)
⎯ synthétisée surtout par le foie
⎯ également synthétisée dans un certain nombre de tissus (cerveau, rein, glandes surrénales,
AngII AngII vaisseaux, cœur) mais dans des proportions beaucoup plus faibles (1 à 5 %)
⎯ Production nettement augmentée par les estrogènes et les glucocorticoïdes qui
Ligands: Pro-renine AngIII AngIII AngIV Ang(1-7)
augmentent l’expression de son gène et sa synthèse.
⎯ Autres causes d’augmentation: hyperthyroïdie, inflammation, traitement chronique par IEC
⎯ Substrat de la rénine, qui le convertit en Angiotensine 1
Récepteurs:
Enzyme : rénine Enzyme : rénine
Rénine Régulation de la
sécrétion de rénine
 Enzyme protéolytique (aspartyl protéase)
 Son substrat naturel principal est Stimulation sécrétion de rénine:
l’angiotensinogène  ↓ Pression dans l’artériole afférente
 La forme inactive de la rénine (prorénine) est  ↓ Débit de Na+ et Cl- dans la macula densa
synthétisée au niveau des cellules granulaires,
c’est à dire de cellules myo-épithéliales de  Stimulation beta2-adrenergique
l’artériole afférente de l’appareil juxtaglomulaire,
à partir d’un précurseur : la «pré-prorénine».
 Ce précurseur est ensuite transformé en «pro- Inhibition sécrétion de rénine:
rénine», la quelle pourra soit être libérée sous
cette forme inactive dans la circulation sanguine,  Stimulation récepteur AT1 (Rétro-contrôle
soit après maturation dans des granules négatif de la sécrétion de rénine par l’Ag II )
intracellulaires, être transformée en rénine qui
sera à son tour libérée dans la circulation.
Médiateurs et récepteurs : PRR Enzyme : ACE
Le récepteur de la prorénine (PRR) Enzyme de conversion de l’Angiotensine

(ACE) Angiotensinogène (peptide, 255 AA)
⎯ Le récepteur de la prorénine (PRR) est un protéine de 350 AA présente dans différents Rénine
tissus Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé_His_Leu Angiotensine I
8 9
⎯ Le PRR peut se lier à la fois à la rénine et à la prorénine et induire l'activation non ACE
(decapeptide, pharmacologicament inactif)
protéolytique de la prorénine et la génération d'AngI.
Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé Angiotensine II
⎯ En plus, le lien de rénine et prorénine au PRR peut déclencher des effets intracellulaires: (octapeptide)
fibrose cardiaque et rénale
⎯ Le niveau d'expression du PRR est élevé dans le cerveau, ce qui pourrait être
 L’ACE est une peptidase à zinc qui clive la liaison amide entre la phénylalanine 8 et
particulièrement pertinent car l'expression des composants SRAA classiques est faible.
l’histidine 9 de l’AngI. L’AngI est ainsi transformée en un octapeptide, l’angiotensine II
(AngII) qui se fixe sur ses récepteurs.
 Enzyme ubiquitaire chez les mammifères
 L’ACE est capable d’hydrolyser, en plus de l’angiotensine I et de la bradykinine, de
nombreuses autres substances, comme l’enképhaline, la substance P, la LH-RH
Enzyme: ACE Médiateurs et récepteurs : AT1R

 L’ACE est un enzyme
membranaire des cellules
endothéliales
Le récepteur AT1
 Le récepteur AT1 est un récepteur couplé à une protéine G (GPCR)
 le segment extra-cellulaire qui
porte les 2 sites actifs «flotte»  Il appartient à la sous-classe de rhodopsines et il a sept domaines transmembranaires
dans la circulation  Le génome humain abrite un seul gène, AGTR1, qui correspond au chromosome 3q21-3q25.
 La concentration d’ACE est
d’autant plus importante que  La plupart des effets sur la physiologie
l’organe est plus richement rénale et cardiovasculaire attribués à l’AngII
vascularisé (+++ poumons) sont induits par le récepteur AT1
 L'activation chronique du récepteur AT1
 L’ACE est aussi present au niveau peut conduire à des états pathologiques tels
epithelial, testiculaire, ou comme que l'hypertension, arythmie, accident
enzyme circulante vasculaire cérébral, néphropathie diabétique
et troubles du métabolisme
 Le niveau d’ACE circulant est
augmenté dans la sarcoïdose
Médiateurs et récepteurs: AT1R Médiateurs et récepteurs: AT1R

Fonctionnellement, le récepteur AT1 est principalement Fonctionnellement, le récepteur AT1 est principalement
couplé via la protéine Gq aux phospholipases C couplé via la protéine Gq aux phospholipases C
↑ Mediateur IP3
↑ Médiateurs DAG et Ca++
↑ Ca2+ cytosolique → contraction

↑ ERK ↑ NADPH
cellules musculaires lisses vasculaires ↑ stress oxydatif
Transcription nucléaire
Hyperplasie / hypertrophie
↑ athérosclérose
Costa-Neto CM et al, Clinical Science (2014) 126, 753–774 Costa-Neto CM et al, Clinical Science (2014) 126, 753–774
Médiateurs et récepteurs : AT1R En conclusion: Le récepteur AT1 est l'exemple d’un nouveau principe de
Médiateurs et récepteurs : AT1R
L’activation du récepteur AT1 par son agoniste conduit à une signalisation cellulaire selon lequel un seul ligand GPCR peut activer
désensibilisation et internalisation du récepteur AT1 plusieurs voies de signalisation à la fois dépendantes et indépendantes
des protéines G, avec des efficacités différentes
Endosome/
Signalosome:
Activation voies de
signalisation
intacellulaires
Déclenchement effets
à long terme
Costa-Neto CM et al, Clinical Science (2014) 126, 753–774 Costa-Neto CM et al, Clinical Science (2014) 126, 753–774
Médiateurs et récepteurs : AngII Médiateurs et récepteurs : AngII
Angiotensine-2 (AngII) Angiotensine-2 (AngII)

 Puissant vasoconstricteur (40 fois plus puissant que la noradrénaline à des doses équimolaires)
 La plupart des effets de l’AngII sont induits par son lien avec le récepteur AT1 (AT1R)
 Au niveau vasculaire:
• vasoconstriction (effet immédiat) +++
• hypertrophie et hyperplasie, athérosclérose, accumulation matrice extracellulaire (effet à
long terme)
 Au niveau cardiaque:
• action trophique → hypertrophie cardiaque
 Au niveau rénale:
• vasoconstriction artériole efférente
• réabsorption de sodium au niveau du tube contourné proximal par activation de l’échangeur
Na+/H+
• effet inhibiteur direct de la sécrétion de rénine
Réponse à l’hypovolémie Médiateurs et récepteurs : AT1R
Noradrénaline Noradrénaline Effets physiopathologiques de la stimulation AT1-R

Endothéline 1 Angiotensine II
 Vasoconstriction – effet immédiat

 Dysfonction endothéliale, inflammation, stress oxydatif
 athérosclérose
 Hypertrophie et remodelage CV– effet à long terme
 soif
 rétention hydro-sodée
Pression intra-glomérulaire  ↓ sécrétion de rénine (Rétro-contrôle négatif )
et  ↑ sécrétion d’aldostérone et ADH
fraction de filtration
 Activation du SNS
 insulinorésistance
Facteurs vasodilatateurs : NO, bradykinine
Médiateurs et récepteurs : AT2R Médiateurs et récepteurs : AT2R
Le récepteur AT2- AT2R Le récepteur AT2- AT2R

 Découvert dans les années 1980  Le récepteur AT2 est exprimé à forte densité pendant la vie embryonnaire dans le
 Le récepteur AT2 est un récepteur couplé à une protéine G (GPCR) mésenchyme, le tissu connectif, la médullaire surrénale, l’aorte et le rein ainsi que dans
certaines régions du cerveau
 Il appartient à la sous-classe de rhodopsines et il a sept domaines transmembranaires
 Il partage environ 34% d'homologie de séquence aminoacidique avec le AT1R  Chez l’adulte, AT2R n’est présent qu’à faible densité
 Le génome humain abrite un seul gène, AGTR2, qui correspond au chromosome Xq22-q23  Il est réexprimé dans des conditions pathologiques tel un programme génétique foetal,
par exemple à la suite de défaillance cardiaque, d’infarctus du myocarde ou de lésions
 AT2R cloné il y a plus de 15 ans vasculaires
 structure 3D et identification des résidus de liaison à l’AT2 pas encore realisées
 Ligands naturels: AngII, AngIII (ils distinguent pas entre AT1R et AT2R)
Médiateurs et récepteurs: AT2R Médiateurs et récepteurs
Voies signalétiques du AT2R Le SRAA tissulaire

 Le mécanisme de transduction du signal du  L'AngII est produite localement dans la plupart des tissus (cœur et système vasculaire, mais aussi
AT2R est opposé par rapport à AT1R: cerveau, reins, pancréas, et tissu adipeux)
 - pas d’↑Ca++  L’AngII tissulaire est produite souvent grâce à des enzymes alternatives:
 - Activation phosphatases, monoxyde d’azote • Cathepsin D joue le rôle de la rénine (AGT → AngI)
• Chymase joue le rôle de l’ECA (AngI → AngII)
 L’AngII tissulaire fonctionne comme une hormone paracrine et autocrine, mais aussi intracrine
(intracellulaire)
Inhibition de la prolifération cellulaire  Le SRAA tissulaire fonctionne indépendamment du SRAA circulant (régulation locale importante
Stimulation de l’apoptose surtout en situations pathologiques – HTA, athérosclérose, insuffisance rénale et cardiaque, diabète)
Effet vasodilatateur et natriurétique  Les voies enzymatiques alternatives à l’ACE sont impliqués dans la production de l’AngII tissulaire,
Changements des courants ioniques membranaires mais aussi d’autres peptides: AngIII (ou Ang(2-8)) and AngIV (ou Ang(3-8))
Différentiation et régénération du tissu nerveux
Nota: Les IEC n'inhibent pas le SRA intracellulaire.

Les actions intracellulaires de l’ AngII ne sont pas inhibées par les ARA-2
Médiateurs et récepteurs Médiateurs et récepteurs
L’axe ACE2 / Ang(1-7) L’axe ACE2 / Ang(1-7)

 Récemment, une nouvelle branche du SRAA a été découverte
 Elle est composée par ACE2 et Ang(1-7)
 ACE2 est une monocarboxypeptidase produisant Ang(1-7) à travers l’hydrolyse de AngI ou AngII
 Axe de contre-régulation
 L'axe ACE2 / Ang(1-7) semble être impliqué dans de nombreux processus physiologiques et
physiopathologiques dans plusieurs systèmes et organes, notamment en s'opposant aux effets
néfastes de la suractivation de l'axe ACE / AngII
 Ang(1-7) induit ses effets en se liant au récepteur MAS, GPCR orphelin capable de transduction du
signal en réponse à plusieurs peptides et métabolites de l'angiotensine.
 Le MAS a multiples ligands endogènes et modalités de transduction
 Sa pharmacologie et signalisation ne sont pas rigoureusement établies
Nota: La stimulation de l'axe ACE2 / Ang(1-7) est une nouvelle cible thérapeutique
pour la protection du système cardiovasculaire
Médiateurs et récepteurs : Aldostérone
ACE2 est la porte

d’entrée pour Aldostérone
SARS-COV2  Hormone minéralo-corticoïde
synthétisée au niveau du cortex
surrénalien à partir du cholestérol
Gross S et al, J Mol Cell Cardiol 2020
Médiateurs et récepteurs: Aldostérone Médiateurs et récepteurs: Aldostérone
⎯ L’AngII induit la production et sécrétion

d’Aldosterone en liant le AT1R
Role physiologique de l’aldosterone
⎯ Autres activateurs de la sécrétion
d’aldostérone : la kaliémie et l’ACTH  Au niveau rénal:
• tube contourné distal et de la partie
⎯ Il existe des états chroniques avec hyper- initiale du tube collecteur → augmentant
aldostéronisme la réabsorption de Na+ en échange avec
• Secondaire : à une hyperactivation du les ions K+
SRAA lié à une réduction du flux
sanguin rénal (insuffisance cardiaque,
cirrhose, syndrome néphrotique) ➔ rétention hydro-sodée
• Primaire: hypersécrétion liée à une ++
hyperplasie surrénalienne ou à un
adénome (tumeur bénigne) ou
génétique
Autres médiateurs reliés

Médiateurs et récepteurs: Aldostérone
Rôle physiologique de l’aldosterone Angiotensinogène Kininogène
Rénine
⎯ Au niveau cardiovasculaire: Kallicréine
• ↑ stress oxydatif -
• Dysfonction endothéliale Angiotensine I Bradykinine
• Inflammation
• Fibrose
• Prolifération cellulaire Enzyme de conversion
Angiotensine II
inactive
+
Sécrétion d’Aldostérone
Angiotensine III
Bradykinine Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine
 Peptide de 9 aa
 Le SRAA est impliqué dans des maladies très fréquentes: HTA essentielle (15 millions de
 Obtenue par clivage de kininogène par la kallicréine (enzyme plasmatique) personnes en France, 1 milliard dans le monde), insuffisance cardiaque (1,2 million de
personnes en France) et la néphropathie diabétique
 Bradykinine = Puissant VASODILATATEUR ARTERIEL.  Classes pharmacologiques principales:
• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) (11 molécules commercialisées en France,
 Dégradée par l’Enzyme de conversion (=kininase II) 1ère AMM 1984) ‘–pril ou –prilate’
• Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA2 ou sartanes) (7 molécules
 Augmentation des concentrations en cas d’inhibition de l’enzyme de conversion ➔ Risque commercialisées en France, 1ère AMM 1995) ‘-sartan’
d’angioedème bradykinique • Les inhibiteurs de la rénine (1 molécule commercialisé en France, AMM 2007) ‘-kiren’
• Les antagonistes de l’aldostérone
• Imprévisible
• Pouvant provoquer une asphyxie en cas d’atteinte œdémateuse laryngée
Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine
Indications des bloqueurs du SRAA Les bloqueurs du SRAA: IEC et ARA2

 Hypertension artérielle IEC
 Insuffisance cardiaque congestive
 Prévention de complications CV chez les sujets à haut risque CV (coronarien, diabétique)
 Néphropathie diabétique (type 1) avec protéinurie
 Prévention des complications rénales chez le diabétique de type 2
 Ascite de l’insuffisance cardiaque et de la cirrhose
ARA2
Pharmacologie du SRAA: effets indésirables des IEC
Toux
Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine Angio-oedeme
Mécanisme d’action des bloqueurs du SRAA Bradykinine
IEC
•  synthèse d’angiotensine II. IEC kininase II
ECA
• Vasodilatation ➔  contractilité myocardique par 
de la post-charge
IEC
•  aldostérone et de vasopressine renforce cet effet
ECA = kininase II
•  fibrose myocardique
•  de la bradykinine ➔ vasodilatatrice (seulement
IEC)
ARA2
• Vasodilatation ➔  contractilité myocardique par 

de la post-charge
•  aldostérone et de vasopressine renforce cet effet
•  fibrose myocardique
ARA2
Staessen J, Lancet 2006
Développement clinique IEC

• 1er IEC → TEPROTIDE = nonapeptide isolé du venin d’une vipère brésilienne (1965)
Les ARA2
• actif uniquement par voie parentérale (peptide, dégradé par le procès de digestion, ce qui restreint l’usage
thérapeutique  Les ARA2 ou sartans sont les antagonistes su récepteur AT1 de l’AngII
• Le teprotide a permis l’étude du site actif de l’ACE  Au moins huit ARA2 sont disponibles en clinique : losartan, candésartan, olmésartan, telmisartan,
• Le captopril, 1er IEC commercialisé a été développé per modélisation moléculaire éprosartan, irbésartan, valsartan et azilsartan
Bénazépril
Captopril
Cilazapril
Enalapril
Fosinopril
Imidapril
Lisinopril
Moeipril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril
Zofénopil
Les ARA2 Les inhibiteurs de la rénine

 Une molécule commercialisé, aliskiren mais
 Les différences d'efficacité parmi stoppée en 2017
les différents ARA2 peuvent être
dues à de petites différences  Les inhibiteurs de la rénine se lient au site
d'interaction des ARA2 avec des actif de la rénine et bloque la conversion de
résidus du récepteur AT1 l’angiotensinogéne en Angiotensine I
 Les inhibiteurs de la rénine abaissent la
pression artérielle, diminuent la
concentration d'angiotensine I et II et
d'aldostérone et, comme les IEC et ARA II, ils
augmentent la concentration plasmatique de
rénine.
 En plus, le blocage du récepteur de la pro-
rénine peut inhiber la fibrose cardiaque et
rénale
Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine Conclusions
Les diurétiques anti-aldosterone

 3 molecules: spironolactone, canrénoate de SRAA: Rôle majeur dans le maintien de la PA
potassium (non specifiques) et eplerenone
(specifique)
 Antagonistes du récepteur aux Nombreux médicaments avec un impact sur le SRAA, dont les IEC et ARAII, et
minéralocorticoïdes. les anti-aldostérones
 Luttent contre la ré-absorption de Sodium mais
empêchent aussi l’excrétion de Potassium ➔
médicaments hyperkaliémiants Médicaments efficaces avec des profils de tolérance spécifiques
 Indications essentielles: traitement de fond de
l’insuffisance cardiaque chronique systolique et
hypertension artérielle. Choix d’une cible thérapeutique offrant le meilleur rapport bénéfice/risque
selon le terrain du patient
PLAN
Rappels anatomo/physiologiques
Système nerveux autonome : Système sympathique

Synapse/récepteurs/propriétés
système adrénergique
Agonistes adrénergiques Adrenaline
30/09/2021
Jean-Sébastien Hulot, Rosa Maria Bruno
Antagonistes adrénergiques
a-bloquants & b-bloquants
Système nerveux autonome (ou neuro-végétatif)

Versant sympathique
❖Assure le contrôle autonome (independent de la volonté) de l’activité des Adaptation lutte / fuite
organes (tube digestif, coeur & Vx, peau, …)
❖ Permet l’homéostasie c.a.d. la capacité de l'organisme de s’adapter aux

variations de l'environnement.
Voies descendantes
“Le SNA débarrasse l’esprit
Afferences Neurone de préoccupations
Le SNA, un système dual
peripheriques Pre Post
ganglionnaire essentielles qui l’auraient
occupé en permanence” sic
Moelle Versant parasympathique
Ganglion fibre lisse
Logistique :
Repos & digestion
Système nerveux à deux neurones
Fight or flight ! Combattre ou s’enfuir ! Innervation sympathique vs. parasympathique
 Sympathique = stimulation, stress vs. Parasympathique = repos, restauration
Moelle
thoracique et
lombaire
Système nerveux autonome Les médiateurs du système sympathique
Composante neuronale Composante humorale
Synapse Noradrénergique
Médullosurrénale
Médiateur : Noradrénaline (NAd)
Dopa Dopamine
décarboxylase
DOPA DbH
Tyrosine
hydroxylase NAd COMT
tyrosine
Na
MAO
capture I
tyrosine
méthylation de la NAd
Localisation: SNA : Neurones post gangli. Σ ➔ Adrénaline
SNC :
DOPA DihydrOxyPhenylAlanine
Métabolisme de l’adrénaline et de la noradrénaline Recepteurs adrénergiques
adrénaline noradrénaline Récepteurs a1 post-synaptiques et a2 pré-synaptiques

-monoamine-oxydases
Récepteurs b1,b2 post-synaptiques (et même b3)
MAO MAO MAO ( abondantes dans
COMT Ac. dihydroxy les terminaisons
mandélique COMT
adrénergiques, peu
spécifiques,agissant sur ➔ Récepteurs couplés aux protéines G
5HT,dopamine)
métanéphrine normétanéphrine
COMT
-catéchol-O-méthyl-
MAO MAO
transférases COMT a2 a1
Ac. Vanyllil mandélique
(présentes dans les
VMA terminaisons nerveuses et
les structures post-
synaptiques, spécifiques b1,b2
Le dosage des VMA, et des métanéphrines des catécholamines)
permet le diagnostic de phéochromocytomes
(tumeurs de la médullosurrénnale)
Rappel sur les Récepteurs couplés aux protéines G Fonctionnement La protéine effectrice va activer la production d’ un second messager
responsable de la transduction du signal. La protéine effectrice peut être de
• Ligands : extrêmement divers et nombreux différent type (différence de sous-unité alpha)
Site récepteur à 7 hélices transmembranaires
b
g ▪Protéine G (heterotrimère : a, b, g ) Gs, Gi, Gq, Go ..
a Protéine G Effecteur Second messager
▪Protéine effectrice (adenyl-cyclase par exemple) Gs (stimulation) Adenylate cyclase AMPc
→ module la synthèse d’un second messager
Gi (inhibition) Adénylate cyclase AMPc
Gq Phospholipase C DAG + IP3
Activation du R ➔ libère la sous-unité a
DAG: Diacylglycérol; IP3: inositol-triphosphate
NH2
➔ qui va activer l’effecteur NH2 ATP
Protéine Adenyl-
b b
g effectrice g cyclase
a a
Proteine G Proteine G AMPc
+
PPi
11 COOH P COOH
PPi : pyrophosphate P
Recepteurs adrénergiques Mécanisme moléculaire R. α1

Récepteurs a1 post-synaptiques et a2 pré-synaptiques
Récepteurs b1,b2 post-synaptiques (et même b3)
➔ Récepteurs couplés aux protéines G
Gq
a1 PhLipaseC (+) ➔ ↑ IP3 ➔↑Ca++
a2 a1 Inositol 3 phosphate
Gi
a2 adénylcyclase (-) ➔ ↓ AMPc
b1,b2 Gs
b adénylcyclase (+) ➔ ↑ AMPc
Second messager
Mécanisme moléculaire R. α2 + bêta Ligands endogènes et récepteurs adrénergiques ?
Ligands endogènes
a1 a2 b1 b2
Adrénaline
Noradrénaline
Dopamine > 10 > 10 <5 mg/kg/h
 Les ligands endogènes n’ont aucune spécificité (ou

presque)
Hormis la sélectivité très dose dépendante de la dopamine
Distribution tissulaire Voies Noradrénergiques (SNC)

• Noradrénaline +++
• Locus coeruleus
• Système nerveux périphérique+++
• SNC + Protuberance annulaire
• Système limbique
• Médullosurrénale
(émotions, comportement)
• Adrénaline • NA joue un rôle dans

• Médullosurrénale+++ • Cycle veille-sommeil
• SNC • Vigilance, états d’alerte
• Emotions, troubles
• Dopamine affectifs (dépression)
• SNC+++ • Apprentissage + mémorisation
• SNP
20
Distribution tissulaire des récepteurs adrénergiques
Récepteur Distribution tissulaire Protéin Réponse à la stimulation

Rappels des effets a & b-adrénergiques
eG
couplée
a1 Muscle lisse vasculaire Gq Vasoconstriction Effet d’une stimulation a1 adrénergique
Muscle lisse : Vessie, intestin Contraction sphincter,
Œil Mydriase (constriction du muscle pupillaire)
Foie Glycogénolyse, néoglucogenès  Vasoconstriction, HTA,
a2 SNC présynaptique Gi Diminution de la stimulation  Contraction du sphincter vésical
Pancréas Diminution sécrétion insuline, stimule glucagon  Contraction du muscle radiaire de l’iris (mydriase)
Intestin Contraction sphincter anal
 Contraction du muscle pilomoteur (hérisse le poil)
b1 Cœur Gs Augmente le rythme, la contraction, la conduction
Rein (juxtaglomérulaire) Stimule la sécrétion de Rénine
b2 Muscle lisse bronchique Gs Relaxation et bronchodilatation

mydriase
Muscle utérin, Muscle squelettique Relaxation utérine et musculaire
Foie Glycogénolyse, néoglucogenèse a1 Par stimulation des
muscles radiaires de l’iris
b3 Tissu adipeux Gs Lipolyse
21 22
Effet d’une stimulation a2 adrénergique Effet de la stimulation b1

- Stimulation cardiaque
Récepteurs a 2 périphériques pré-synaptique chronotrope + = augmente le rythme cardiaque
➔ diminution de la libération de noradrénaline inotrope + = augmenta la contraction
➔ Vasodilatation dromotrope + = augmente la conduction
bathmotrope + = augmente l’excitabilité
Récepteurs a 2 centraux :
Réduction du tonus sympathique par action centrale, - Lipolyse (métabolisme des triglycérides)
sédation
- Sécrétion rénine
23 24
Effets de la stimulation b2
• Relaxation des muscles :
Vasculaire, bronchique, utérus Les médicaments du système
• Tachycardie sympathique
Rappel sur la synapse noradrénergique
•  Glycogénolyse Récepteurs
• Néoglucogénèse hépatique Participation à la régulation Effets adrénergiques
de la glycémie : correction
• glucagon d ’une hypoglycémie
Les médicaments du SN sympathique
• Kaliémie Agonistes directs et sympathomimétiques indirects
Antagonistes adrénergiques
• Tremblements
25 UNIVERSITÉ DE PARIS 25 UNIVERSITÉ DE PARIS 26
Agonistes du système sympathique Sympathomimétiques

 1- Agonistes b
Agonistes
adrénergiques
a1 b 1  Adrénaline IV, SC, aerosol :
Trait choc anaphylactique
Directs Mixtes Indirects
ou adjuvant de anesthésie locale (VC)
b1  Dobutamine IV : choc cardiogénique
Sélectifs Non sélectifs Augmentent Inhibent
b1&2
libération métabolisme
(-)MAO pargyline • Isoprénaline IV : Urgence Bloc AV
(-) COMT entacapone
a2 clonidine a, b adrénaline amphétamines
b1 dobutamine a, b1 noradrénaline
b22
inhibent
b2 salbutamol b isoprénaline recapture  Salbutamol (Terbutaline, Salmoterol)
a, b éphédrine asthme, tocolyse (utéro-relaxant)
imipramine (Tofranil®)
cocaine
(+↑ libération NAd)
Adrénaline
❑ Neuromédiateur (Médullosurrénale +SNC) Adrénaline = médicament de l’urgence
• Agoniste des récepteurs a et b Sympathomimétique directs
❑Pharmacocinétique :
• Indications
• Très rapidement métabolisé • Choc anaphylactique
• IV obligatoire • Doses usuelles :(Amp 0,25, 0,5 et 1mg)
• Ne passe pas la BHE • 0,5-1mg IV, SC, IM (10µg/kg enfant)
• Voies : IV, SC, endotrachéale
❑Pharmacodynamie
• Vaisseaux: VC (a)
• Coeur : Ino-, chrono-, dromo- et bathmotrope (b) • En association avec les anesthésiques locaux
• Bronches : BD (b)
• Tube digestif : relaxation • Effets indésirables
• Inhibe la dégranulation des mastocytes et des basophyles
• Arythmies cardiaques
• Oeil : mydriase (a)
Sympathomimétiques
Salbutamol
Agoniste béta-2 adrénergique 2-Agonistes a
En nébulisation (Ventoline®) ➔ Stimulation des récepteurs  Agonistes a1 Vasoconstricteurs

béta-2 bronchiques ➔ bronchodilatation phényléphrine, méthoxamine, éphédrine ➔ décongestion nasale
• Traitement de la crise d’asthme et prévention de l’asthme d’effort
• BPCO : recherche d’une brochodilatation
 Agonistes a2 Anti hypertenseurs
En Intraveineux : Clonidine Catapressan®
• Relâchement du muscle utérin
• Obstétrique : Traitement des menaces d’accouchement prématuré
Effets antihypertenseurs des agonistes alpha 2 ?
 Clonidine (Catapressan*) Antagonistes adrénergiques

 Alpha-méthyl-dopa (Aldomet*)
 Rilménidine (Hypérium*)
• Mécanisme de l'effet anti hypertenseur (baisse du tonus sympathique) Antagonistes a-adrénergiques

:
 réduction de la libération de noradrénaline par
stimulation des récepteurs a2
pré-synaptiques périphériques Antagonistes b-adrénergiques
 stimulation des "récepteurs" aux imidazolines = b-bloquants
• Effets indésirables
sédation, dépression, tr. Sommeil, sècheresse bouche,
bradycardie
Sympatholytiques Sympatholytiques Acebutolol
Antagonistes a 1-adrénergiques Antagonistes b-adrénergiques

Atenolol
Betaxolol
Bisoprolol
Prazocine (Minipress®) Carteolol
Carvedilol
 Béta-bloquants
Cinétique : per os, T1/2 : 3-4hrs Celiprolol
Esmolol
Indications : ANTI-HYPERTENSEUR en 2nde ou 3ème intention Labetatol
Syndrome de Raynaud Metoprolol
hypertrophie bénigne de la prostate Nadolol
Effets indésirables : hypotension orthostatique
Nebivolol
éjaculation rétrograde
Oxprenolol
Pindolol
Tamsulosine (Josir LP®, Omexel®, Omix®)
Propranolol
Indications : hypertrophie bénigne de la prostate
Sotalol
Tertalolol
Timolol
Antagonistes b-adrénergiques Antagonisme béta1 ?
Nombreuses molécules différentes qui se distinguent par : • B- bathmotrope nég

• C- chronotrope nég Consommation
• Profil pharmacocinétique 1- d’O2
• D- dromotrope nég
Liposolubles (élimination hépatique)
• I- Inotrope nég Anti-ischémique
Hydrosolubles (élimination rénale)
• Sélectivité b1: épargne les b2 (sélectivité relative) 2- Antagonisent les effets VD de la stimulation b2 sympathique.
(➔ moins d’effets pulmonaires) ce qui pose surtout un problème aux syndromes de Raynaud chez qui on
préfèrera les cardiosélectifs
• Activité agoniste partielle ou activité sympathomimétique 3- Diminution de la pression artérielle (baisse de rénine)
intrinsèque (ASI).. (➔ moins de bradycardie au repos)
Ces effets dépendent du tonus sympathique de base….
Antagonistes β = bêta bloquants Notion de pharmacocinétique des béta-bloquants

• Beta-bloquants lipophiles métabolisés (CYP2D6) à demi-vie courte (propranolol,
metoprolol)
• Beta-bloquants hydrophiles peu métabolisés, à demi-vie longue (bisoprolol, nadolol)
• Beta-bloquants à élimination mixte (acébutolol, pindolol)
b- à demi vie longue nadolol T1/2 24hrs
b- à demi vie courte esmolol T1/2 10 min
b- avec formes injectables

acébutolol, aténolol, métoprolol, propranolol
b- avec forme Collyre Timolol, Carteolol et bétaxolol
Antagonisme béta1-sélectif ?
Antagonisme ciblé sur les béta 1 cardiaques ?
• Antagonisme b2 ➔ Augmente Résistances

 Effets sur le métabolisme glucido-lipidique des béta-bloquants :
bronchiques
réduction de la glycogénolyse hépatique
• Aggravation des hypoglycémies chez les diabétiques
Bronchospasme chez • Masque les signes cliniques de l’hypoglycémie
asthmatique ➔ ➔ CI Absolue
Protège relativement
Sélectivité b1 relative
Béta-bloquants cardiosélectifs Activité sympathomimétique intrinsèque
• Antagonisme compétitif, réversibles  Comme un agoniste béta-adrénergique partiel

 Bloque le récepteur car en compétition avec le ligand endogène
• Sélectif des récepteurs b-adrénergiques  Mais provoque une stimulation minimale du récepteur
 Objectif : bloque la stimulation adrénergique au stress, à l’effort, mais limiter les effets
c.a.d. rapport des Kd < 1/ 100 du blocage adrénergique au repos (moindre réduction de la fréquence cardiaque, de la
vasodilatation, de la bronchoconstriction…)
par rapport à d’autres récepteurs
Atenolol Carvédilol
Betaxolol Nadolol Céliprolol Dits « non cardio-sélectifs » Pindolol
Dits « cardio-sélectifs » Dits « non cardio-sélectifs » Dits « non cardio-sélectifs »
Bisoprolol Labétolol Acébutolol ASI Cartéolol
Propanolol avec ASI
Metoprolol Tertatolol
Nebivolol Timolol
Indications Béta-bloquants et Insuffisance cardiaque

Angor et post-infarctus  Les béta-bloquants réduisent la force de contraction cardiaque et la fréquence
Baisse de l’ischémie myocardique et de la cardiaque et ne doivent pas être utilisés en cas d’insuffisance cardiaque décompensée
symptomatologie  Mais, les béta-bloquants bloquent les effets délétères de l’hyperactivité adrénergique
HTA secondaire en cas d’insuffisance cardiaque chronique et notamment vont limiter les
Baisse de la PA accidents rythmiques cardiaques
Traitement de première intention, si autres facteurs de Insuffisance cardiaque chronique stable
comorbidité Risque de décompensation aiguë
Anti-arythmique Mais à doses très progressivement croissantes les
•Ventriculaire (TV &FV svt liées à l’ischémie) beta-bloquants améliorent le pronostic de
•Supraventriculaire (par baisse de la FC ds les fibrillations l’insuffisant cardiaque
auriculaires)
•Anti-tachycardique ds la cardiothyréose Bisoprolol, Carvédilol, Métoprolol
Cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Effets indésirables Contre-indications

• Risque de bronchospasme chez l’asthmatique
• Bradycardie sinusale excessive • ASTHME & broncho-pneumopathies chroniques obstructives
• Bloc auriculo-ventriculaire • Bradycardie symptomatique ou Bloc AV non appareillés
• Insuffisance cardiaque congestive • Insuffisance cardiaque non compensée
• Non compensation d’une hypoglycémie (-) sécrétion glucagon
• Aggravation des lésions de psoriasis • Indications difficiles
• Aggravation d’un syndrome de Raynaud • Diabétique et syndrome de Raynaud
• Effet rebond à l’interruption brutale

• Divers : cauchemars (liposolubles), fatigue, troubles de la libido
Différentes molécules
Classées selon
leurs indications Acebutolol
Atenolol Bisoprolol
Acebutolol Metoprolol
Nadolol Carvedilol
Atenolol Oxprenolol Metoprolol
Metoprolol Pindolol Nebivolol
Nadolol Propranolol
Oxprenolol
Sotalol
Angor Ins. cardiaque
Betaxolol
Pindolol Bisoprolol
Propranolol Celiprolol
Sotalol Nebivolol Betaxolol
Tertalolol Carteolol
Arythmies
Timolol Timolol
Labetatol
Glaucome
HTA
Objectifs du cours
A. Connaitre le fonctionnement du système parasympathique
et son neuromédiateur
Système nerveux autonome 2) système B. Connaitre les différents types, la structure et la localisation
cholinergique des récepteurs cholinergiques
fonctionnement - médiateur-récepteurs-
effets cholinergiques-agonistes - antagonistes C. Comprendre les effets pharmacologiques de l’activation des
récepteurs cholinergiques sur les différents
organes/systèmes physiologiques
Florentia Kaguelidou, Rosa Maria Bruno
DFGSM2 UE9 : Bases pharmacologiques des traitements
médicamenteux
D. Connaitre les principales classes de médicaments
agonistes/antagonistes du système cholinergique
Généralités
 Système de contrôle: système nerveux central (SNC) +
système nerveux périphérique (SNP)
 SNC: cerveau + moelle épinière
 SNP:
FONCTIONNEMENT & MEDIATEUR  Somatique:
 perception monde environnant
 réponse volontaire
 Végétatif (+ système endocrinien):→ homéostasie
 contrôle monde intérieur
 fonctionnement autonome
Anatomie du SN parasympathique
 Fibres préganglionnaires → ganglions → fibres
postganglionnaires → tissu effecteur
 Tronc cérébral:
 nerfs crâniens III → gg ciliaire → yeux
 VII → gg sous-maxillaire → glandes lacrymales,
salivaires
 IX → gg otique → glandes parotides
 X → 75% des fibres paraΣ → thorax + organes
abdominaux
 Région sacrée de la ME:

 3ème et 4ème racine spinale sacrées → gg pelviens →
côlon, rectum, vessie, extrémité inf. de l’urètre, OGE
Médiateur du paraΣ : Acétylcholine Acétylcholine : synthèse

 Fibres pré-ganglionnaires  En 2 étapes:
 Acétylcholine (Ach) 1. synthèse de l’acétyl-Coenzyme A (AcCoA)
 Fibres post-
ganglionnaires
 Noradrénaline (NA) ou
norépinéphrine (NE) +++
 Adrénaline 2. synthèse de l’acétylcholine
(épinéphrine)
 Dopamine
 Ach
 Choline= exogène (alimentaire) + endogène (à partir de la

glycine)
Acétylcholine : catabolisme Synapse cholinergique
2 types de cholinestérases: hydrolysent l’Ach rapidement →
activité fugace, pas d’Ach circulante
1. Acétylcholinestérase
 tissu nerveux, globules rouges
 cholinestérase « vraie »
2. Butyrylcholinestérase
 plasma, foie, cœur
 « pseudo-cholinestérase »
KATZUNG: Pharmacologie
fondamentale et clinique
Acétylcholine : distribution tissulaire Acétylcholine : distribution tissulaire

 SNC  SNC
 cerveau, moelle, nerfs  fonctions cognitives, coordination du mouvement
 SNP végétatif
 Relais ganglionnaires paraΣ et orthoΣ
 Terminaisons paraΣ (orthoΣ: uniquement glandes sudorales)
 SNP somatique
 Terminaisons présynaptiques de la jonction neuromusculaire Déficience
(JNM) cholinergique→
maladie
d’Alzheimer
Sous-types + mécanisme moléculaire (1)
1. Rc muscariniques
 Stimulés par la muscarine
 Sous-types: M1 , M2 , M3
M4, M5
 M1 , M3, M5 → protéine Gq →
LES RECEPTEURS CHOLINERGIQUES phospholipase C → ↑ Ca+ 2
 M2 , M4 → protéine Gi →
inhibition adénylate-cyclases → ↓ AMPc → ↓ PKA → ↓ K+ et Ca+ 2
Sous-types + mécanisme moléculaire (2) Localisation des cholinocepteurs (1)

2. Rc nicotiniques  M1
 neurones du SNC (cerveau)
 Activés par la nicotine
 Sous-types:
 M2
 NN = neuronaux
 Postsynaptiques: cœur, muscle lisse, SNC (cerveau)
 NM = musculaires  Présynaptiques +
 NN , NM → canal ionique à  M3
 Glandes exocrines, œil
réponse rapide→ ↑ Na+
 Muscle lisse intestinal, bronchique, vasculaire (+ endothélium)
+ Ca++
 M4, M5 → SNC
Cellules des organes innervés
par le paraΣ
Localisation des cholinocepteurs (2) Régulation présynaptique
 NN  Auto-récepteurs:
 Nerfs post-ganglionnaires de tous les gg du SNA Rétrocontrôle par le NT
 Neurones SNC (moelle épinière)  (α2 présynaptique: ↘ libération de NA)
 (β2 présynaptique: ↗ libération de NA)
 NM
 JNM du muscle squelettique  M2 présynaptique: ↘ libération d’Ach
 Hétéro-récepteurs
 Diverses substances libérées par d’autres terminaisons
nerveuses
Localisation des cholinocepteurs (résumé)
EFFETS CHOLINERGIQUES
Conséquences d’une activation parasympathique
 État de repos:
 Absorption (digestion)
 Stockage d’énergie
 Système
« trophotrope »
Effets muscariniques
Image du livre « Atlas de poche de Pharmacologie », éditions

Médecine-Sciences Flammarion, 3ème édition
Effets muscariniques périphériques (1) Effets muscariniques périphériques (2)

 Effets cardiaques (Rc M2)  Effets sur les m. lisses (Rc M3)
 Innervation cholinergique oreillettes > ventricules  Intestinal= ↑ contractions péristaltiques
 Bronchique= bronchoconstriction
 Bradycardie  Vésical= ↑ tonus m. Detrusor + relâchement sphincter: miction
 ↓ conduction A-V
 ↓ force de contraction  Effets sur les sécrétions (Rc M3)
 ↑ secrétions digestives (salivaires), bronchiques, sudoripares, lacrymales
 Effets vasculaires
 Stimulation M3 -> vasoconstriction + vasodilatation  Effets sur l’œil (Rc M3)
 Myosis= facilite l’écoulement de l’humeur aqueuse= ↓ pression
 Vasodilatation (si endothélium intact) par libération de NO mais
vasoconstriction si endothélium endommagé.  Accommodation
Effets muscariniques centraux
 Complexes, mal connus
 Selon les conditions:

 Stimulation M1 = effets excitateurs (dépolarisation)
 Stimulation M2 = effets inhibiteurs (hyperpolarisation)
 Chez l’animal:
 Facilitation de l’apprentissage
 Mémorisation
Mais aussi…
 Tremblements, convulsions, hypothermie…
1. Au niveau des ganglions du SNA

Assure la transmission interneuronale
Dépolarisation de la fibre postganglionnaire
Effets nicotiniques
Terminaisons cholinergiques: Terminaisons adrénergiques:
libération d’Ach libération des CTC
2. Au niveau neuromusculaire 3. Au niveau SNC
 Assure la transmission neuromusculaire
 Entraîne une dépolarisation avec conséquences
inconnues: effets excitateurs?
 Agit sélectivement au niveau de la JNM
 Appliquée sur le nerf ou muscle (en dehors de la JNM): elle
n’entraîne aucun effet!  Impliqués dans: éveil, apprentissage, mémorisation,
motricité
 Apportée en excès au niveau de la JNM
 Inhibe les contractions musculaires consécutives (le muscle est  Rôles respectifs des Rc nicotiniques et muscariniques
dépolarisé en permanence et il n’est peut plus se répolariser): dans le SNC: difficiles à déterminer
« bloc par dépolarisation » +++
Agonistes cholinergiques
= Médicaments cholinomimétiques ou parasympathomimétiques
AGONISTES CHOLINERGIQUES
A. Cholinomimetiques directs Nicotine
 Esters de choline ou alcaloïdes  Principe:
 Agissent sur les Rc  stimule Rc N mais les
cholinergiques: paralyse à fortes doses
 Les 2: acétylcholine
 préférentiellement Rc M:  Actions:
béthanéchol, pilocarpine,
acéclidine, arécoline  Ganglionnaire
 préférentiellement Rc N:  Stimule les gg du SNA:
nicotine orthoΣ et paraΣ
 Inhibe à fortes doses
 Selon pénétration BHE: action
centrale ou périphérique
Nicotine Nicotine
 Actions:
 Fibres lisses / sécrétions / métabolisme
 Au début: ↑ péristaltisme et sécrétions intestinales +++
 Dégradation glycogène et libération acides gras

 Stimulation de l’area postrema= nausées, vomissements
 Actions:
 Cardiovasculaire  Plaque motrice
 hyperTA, vasoconstriction (orthoΣ)+++  Effet moins important que sur les gg du SNA
 Administration répétée: tachyphylaxie  Stimule la transmission NM (fasciculations, crampes)
 Concentrations très élèves: paralysie des gg sympathiques (hypoTA)
Nicotine B. Cholinomimétiques indirects
 Actions: = Augmentation de la concentration de l’Ach
 SNC
 ↑ attention pour tâches monotones, ↑ mémorisation  ↑ synthèse = choline
 ↑ dopamine= dépendance!
 Fortes concentrations= tremblements, convulsions  ↑ libération = cisapride
 Toxicité+++  ↓ catabolisme = anticholinestérasiques

 cardiovasculaire  Réversibles
 Irréversibles
 insecticides!
 Effets périphériques et centraux selon pénétration SNC

 Utilisation thérapeutique:
 Gommes à mâcher ou TTS= ↕ tabac (NICORETTE®…)
Anticholinestérases 2.1. Anticholinestérases réversibles

= réagissent comme l’Ach avec l’acétylcholinestérase = Carbamates
 Sont des « faux substrats »  1. myasthénie
 Maladie auto-immune: Ac anti-Rc nicotiniques → ↓nb
d’interactions Ach-Rc → faiblesse et fatigue musculaire
 Anticholinestérases qui traversent pas la BHE
 Neostigmine (PROSTIGMINE ®)
Carbamates  Chlorure d’ambénonium (MYTELASE®)
= réversibles
 2. maladie d’Alzheimer
 Stimuler la mémoire
Organophosphates
= irréversibles  Anticholinestérases qui traversent bien la BHE
 Donépézil (ARICEPT®), Rivastigmine (EXELON®), Galantamine (REMINYL®)
2.2 Anticholinestérases irréversibles
= Organophosphorés
 Toxicité: rarement utilisés en thérapeutique
 Pédiculoses du cuir chevelu
 Malathion (PRIODERM®)
 Insecticides (agriculture)= parathion

 Gaz de guerre (Gaz Sarin…) ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES
 Intoxication aigue
 Formes latentes → mortelles
 Signes muscariniques + nicotiniques NM + centraux (coma)
 Traitement: ↕ toxique + atropine + pralidoxime
Généralités: Cholinolytiques Antagonistes muscariniques= Atropine

= réduisent les effets de l’acétylcholine  Alcaloïde extraite de l’Atropa Belladona
 Inhibiteur compétitif des Rc muscariniques = ↓ tonus paraΣ
 1. Antagonistes muscariniques (= atropiniques)
 Effets pharmacologiques
 Cardiovasculaires
 2. Antagonistes des Rc nicotiniques des ganglions de SNA (=  Supprime le tonus vagal → tachycardie
ganglioplégiques) →plus utilisés en thérapeutique car non spécifiques
 Bronchiques
 3. Antagonistes des Rc nicotiniques neuromusculaires (= curares)  Supprime la contraction des f. lisses bronchiques → bronchodilatation
 ↓ sécrétions bronchiques
 4. Inhibiteurs de la libération de l’Ach (= toxines)  Vésical
 Relâchement parois vésical mais contraction sphincter → rétention urinaire
(adénome prostatique !)
Atropine Atropine
 Effets pharmacologiques (suite)  Utilisation thérapeutique
 Œil  Traitement de certaines intoxications
 Mydriase → ↑ pression intra-oculaire (glaucome !)  Digitaliques (bradycardies excessives)
 Cycloplégie= défaut d’accommodation  Anticholinestérasiques (organosphosporés)
 Champignons type Amanita muscarina (effets muscariniques)
 Gastro-intestinaux
 ↓ contractions m. lisses → antispasmodiques  Anesthésiologie
 ↓ sécrétions digestives → sécheresse de la bouche, pas de  Limite bronchosécrétion, bronchospasme, laryngospasme
sudation, larmoiement réduit
 En opthalmologie
 SNC  mydriatique longue durée
 Doses thérapeutiques= pas d’effet
 Doses toxiques= délire atropinique → coma (personnes âgés+
enfants!)
Antagonistes muscariniques (suite) Antagonistes des Rc nicotiniques M

1. Scopolamine = curares
 Effets périphériques semblables (inhibiteurs de la transmission neuromusculaire)
 Effets centraux différents: action sédative, tranquillisante…
 Indication: Prévention du mal des transports (SCOPODERM® TTS)
 Poison sur les pointes des flèches de certaines tribus
(Amérique du Sud) = plantes Strychnos
2. Médicaments atropiniques
 Mydriatiques (collyre): tropicamide (MYDRIATICUM®)
 Bronchodilatateurs atropiniques= Asthme: ipratropium (ATROVENT®)
 Indications
 Effet vésical= Instabilité vésicale: oxybutyrine (DITROPAN®)
 Relâchement des muscles squelettiques (tonus)
 Interventions chirurgicales (95%)
 Antiparkinsoniens= Réduire le fonctionnement cholinergique excessif:
tropatépine (LEPTICUR®)  Sismothérapie
 Antispasmodiques = tiémonium (VISCERALGINE®)  Tétanos
 2 types: acétylcholinocompétitifs + dépolarisants

Acétylcholinocompétitifs (non dépolarisants) Inhibiteurs dépolarisants
= antagonistes compétitifs des Rc nicotiniques postsynaptiques= = cholinomimétique qui apporté en excès se comporte comme un
inhibiteurs de la dépolarisation cholinolytique
 suxaméthonium (CELOCURINE®)
 vécuronium (NORCURON®)…
 Caractéristiques:
 Caractéristiques:  Stimulation transitoire puis inhibition de la transmission comme un excès d’Ach:
 N’ont pas d’action propre, s’oppose aux actions de l’Ach « bloc par dépolarisation »
 Hydrolyse par cholinestérases = action très brève (IV continue)
 Relâchement musculaire commence par les m. extrémités → tronc → nuque →
diaphragme (respiration artificielle+)
 Traversent pas la BHE: pas de perte de conscience, mémoire…  Attention si déficit en cholinestérases + médicaments
anticholinestérasiques
 N’ont pas d’effet ganglioplégique  Prolonge effet et possibilité d’accidents
 Attention aux médicaments qui ↑ l’Ach -> Anticholinestérasiques

 Pas d’antidote!
 Antidote= carbamates: Neostigmine (PROSTIGMINE ®)
Inhibiteurs de la libération d’Ach

 Toxine botulique
 Enzyme à zinc qui hydrolyse les protéines nécessaires à la
migration/exocytose des vésicules d’Ach
 Provoque parésie ou paralysie des muscles
 Administration localement (effet apparait en 2-3 jours et dure

3 mois)
 Rides
 Torticolis, blépharospasme, strabisme, hémispasme facial
 Administration par médecin expérimenté sinon diffusion dans

d’autres muscles!
UNIVERSITÉ DE PARIS UNIVERSITÉ DE PARIS
DFGSM2 – UE9
Bases pharmacologiques des
traitements médicamenteux
Objectifs Pédagogiques
• Connaître les principales voies dopaminergiques au niveau du SNC

NEUROTRANSMETTEURS DÉRIVÉS DES ACIDES AMINÉS :
ainsi que la distribution périphérique des récepteurs à la dopamine.
II) DOPAMINE • Connaître les pathologies qui leur sont associées.
• Connaître le mécanisme d’action des récepteurs à la dopamine ainsi

que des médicaments qui les ciblent.
Heriberto BRUZZONI-GIOVANELLI
Université de Paris - Hôpital Saint Louis • Connaître les classes pharmacologiques des agonistes et antagonistes
Centre d’Investigations Cliniques1427 de la dopamine et leurs effets indésirables les plus importants.
AP-HP/INSERM
30/09/2021
Neurotransmetteurs dérivés des acides aminés Neurotransmetteurs dérivés des acides aminés
Phénylalanine L-Tryptophane Glutamine Phénylalanine L-Tryptophane Glutamine
a-cétoglutarate a-cétoglutarate
L-Tyrosine L-Tyrosine
L-DOPA L-DOPA
SÉROTONINE SÉROTONINE
GLUTAMATE GLUTAMATE
5-hydrotryptamine 5-hydrotryptamine
DOPAMINE DOPAMINE
NORADRÉNALINE GABA NORADRÉNALINE GABA

Norépinéphrine acide ϒ-aminobutyrique Norépinéphrine acide ϒ-aminobutyrique
ADRÉNALINE ADRÉNALINE
Épinéphrine Épinéphrine
Neurotransmetteurs dérivés des acides aminés

RÉCEPTEURS DOPAMINERGIQUES
Phénylalanine
La Dopamine est constituée
d'un fragment catéchol liée à
L-Tyrosine
une éthyle amine (elle est donc
Les endroits au niveau desquels une drogue agit et
une catécholamine).
L-DOPA l'étendue de son action sont déterminés par
Son oxydation la transforme en
le pigment mélanine qui donne l’emplacement et la capacité fonctionnelle
DOPAMINE à la substantia nigra (ou locus
niger) sa couleur foncée (d’où de ses récepteurs
leur nom).
NORADRÉNALINE
La DA est une molécule polaire
qui ne traverse pas facilement
la barrière hémato-
ADRÉNALINE
encéphalique.
UNIVERSITÉ DE PARIS
La Dopamine est utilisée comme neurotransmetteur UNIVERSITÉ DE PARIS
Distribution des récepteurs dopaminergiques dans trois voies principales du SNC :

périphériques et effets de la Dopamine La 1ère s'étend de la substantia
nigra (locus niger) au noyau caudé
Cardiovasculaire : et putamen (néostriatum) et est
Faibles doses : vasodilatation et amélioration contractilité cardiaque concerné par des stimuli sensoriels
et le mouvement.
Moyennes dose : augmentation de l’activité des récepteurs -
adrénergiques augmente contractilité La 2ème voie va de l’aire tegmentale
Très hautes doses : activation récepteurs a-adrénergiques ventrale vers le prosencéphale
vasoconstriction sévère (utile dans l’insuffisance cardiaque mésolimbique (processus
congestive, choc septique ou cardiogénique) motivationnels comportement
émotionnel et de récompense) et le
Surrénal : induit la libération de l’épinéphrine et de la NE cortex frontal et temporal (fonctions
cognitives).
Rein : augmente la natriurèse et peut réguler la filtration glomérulaire
La 3ème voie, le système tubéro-
Pituitaire : diminue sécrétion prolactine infundibulaire, est impliqué dans le
contrôle neuronal du système
Centre du vomissement (area postrema du tronc cérébral) mais ils se endocrinien hypotalamo-
trouvent HORS barrière hématoencéphalique hypophysaire.
Voies dopaminergiques du SNC Récepteurs de la Dopamine

et pathologies associées couplés à une protéine G
Contrairement aux récepteurs couplés aux canaux ioniques,
Voie nigrostriée : régulateur clé de la motricité.
qui sont rapides, les récepteurs couplés aux protéines G
Dysfonction : Maladie de Parkinson. réagissent lentement
Voie méso-limbo-corticale : fonctions cognitives supérieures apprentissage,

motivation, gratification, émotion.
Dysfonction : addiction, schizophrénie, psychoses (incluant bipolaire),

déficit d’attention, hyperactivité.
cAMP
Voie tubéro-infundibulaire : régulation de la sécrétion de la prolactine par
l’hypophyse.
Dysfonction dérégulation sécrétion prolactine.
La Dopamine n’est pas un neurotransmetteur excitateur ou inhibiteur classique

mais un modulateur de l'activité des neurones postsynaptiques modifiant leur
mode de traitement de l'information (neuromodulation).
Cinq types de récepteurs dopaminergiques Récepteurs de la Dopamine

classés dans 2 groupes
a) Type D1 (D1 et D5). Couplés à la protéine Gs qui induit l’adénylate

cyclase et la formation d'AMPc, résultant en l’activation de la PKA et
aboutissant à une dépolarisation et donc à une augmentation de la
fréquence d'émission de potentiels d’action.
b) Type D2 (D2, D3 et D4). Couplés à la protéine Gi qui induit une

diminution du taux d'AMPc et donc de l'activité PKA. Cette voie de
signalisation aboutit à une hyperpolarisation au niveau post-synaptique et
à une diminution de la libération du neuromédiateur au niveau pré-
synaptique.
Le transporteur de la Dopamine
La recapture de la Dopamine (DA) libérée par les neurones se fait au

travers du transporteur DAT (principal mécanisme de cessation de leur
action) en permettant soit son remballage vésiculaire soit son
Effets Pharmacologiques de
métabolisme.
Le transporteur DAT n’est pas localisé dans la

la dopamine ses agonistes
fente synaptique mais à distance.
et antagonistes
Le transporteur DAT est la cible de molécules
fortement addictives : la méthamphétamine et
la cocaïne se lient au DAT et inhibent la recapture
de la DA synaptique. L’amphétamine pour sa part induit la libération de DA.
I. Maladie de Parkinson : la lésion cellulaire

La Dopamine et son récepteur, La mort des cellules dopaminergiques du locus niger (noyaux gris centraux) résulte en
utilisation thérapeutique
un déséquilibre entre l’activité dopaminergique (-) et l’activité cholinergique (+) au
niveau du striatum. Ce déséquilibre est responsable des troubles du control de
l’activité musculaire qui se manifestent par les symptômes typiques de la maladie.
I. ANTIPARKINSONIENS (agonistes, SNC) Substantia

Nigra
II. INHIBITION de la SÉCRÉTION de PROLACTINE (agonistes, SNC) Neurone

Inhibiteur
(Dopamine) Neurone
III. STIMULANTS DE LA CONCENTRATION (agonistes indirects, SNC) Inhibiteur
(GABA)
IV. ANTIPSYCHOTIQUES (antagonistes D2, SNC)
Neurone Excitateur
(Acétylcholine)
+
V. ANTIÉMÉTIQUES (antagonistes D2, périphériques)
Neostriatum
Muscles
I. LES ANTIPARKINSONIENS Améliorer la concentration de la L-Dopa dans le SNC

Dans le traitement du Parkinson, on essaye de réparer au niveau du Pour augmenter l’efficacité de la L-Dopa
striatum le déséquilibre provoqué par la défaillance de la voie on doit éviter sa dégradation par les
dopaminergique nigro-striée mais on n'a pas d'action sur la dégénérescence décarboxylases périphériques
cellulaire en associant un inhibiteur : la Carbidopa.
Agonistes dopaminergiques Mais a son tour, cette inhibition par la Carbidopa entraine la formation d’une
Pour corriger le déficit en dopamine (qui ne passe pas la barrière quantité significative de 3-O-méethyldopa qui entre en compétition avec la
hématoencéphalique) on utilise le précurseur de ce neurotransmetteur : Levodopa pour son transport actif dans le SNC à travers la BHE.
la L-dopa ou Levodopa (LARODOPA®)
Donc, l’inhibition de la catecol-O-méethyl transférase (COMT) par
Mécanisme d'action l’Entacapone ou le Tolcapone devient
La L-dopa qui atteint les neurones pigmentés de la substance noire y est nécessaire pour diminuer le méthydopa
décarboxylée en dopamine et active les récepteurs du striatum. plasmatique et augmenter les
D’autres structures dopaminergiques centrales sont également activées et la concentrations de dopamine
sérotonine cérébrale totale est diminuée. dans le cerveau.
ANTIPARKINSONIENS : EFFETS INDÉSIRABLES II. L'INHIBITION DE L'ALLAITEMENT

La L-dopa n'a pas modifié le pronostic et l'évolution de la maladie, mais elle a Principales contre-indications de l'allaitement maternel :
changé la qualité de vie des patients. • la Galactosémie congénitale (déficit en lactase)
Deux problèmes majeurs : l'épuisement de son effet chez tous les malades • la séropositivité VIH
après un temps variable (de 6 à 8 ans) et l’apparition d’effets indésirables chez
• L'inhibition de l'allaitement ou un arrêt précoce (< 1 mois) peut nécessiter des
9 malades sur 10 :
moyens médicaux (car la sécrétion basale de prolactine élevée entraîne
rapidement un engorgement mammaire en l'absence de tétées).
a) Troubles digestifs (65 %) (nausées/vomissements)
Les inhibiteurs de la lactation sont des Agonistes Dopaminergiques qui
b) Mouvements anormaux (44%) et en particulier l’effet "on-off" (10-50 %), inhibent la sécrétion de prolactine
sont des alternances brutales de périodes d'akinésie et de périodes
dyskinétiques après quelques années de traitement. Bromocriptine (Parlodel®, Bromo-kin®) et Lisuride (Arolac®).
Traitement pendant 2 à 3 semaines après un début progressif.
c) Troubles psychiques (27 %), terrain prédisposé Bromocriptine plus efficace mais avec des effets secondaires plus importants :
nausées, vertiges, parfois HTA. Contre-indications : HTA
d) Troubles cardio-vasculaires (22%)
L'arrêt tardif de l'allaitement ne nécessite en général aucun support médical (recourir
e) Troubles biologiques à des moyens ancestraux : bandage mammaire, limitation des apports hydriques,
etc.)
III. Stimulants de la vigilance IV. LES NEUROLEPTIQUES (ANTIPSYCHOTIQUES TYPIQUES)
La plupart des neuroleptiques ont simultanément de nombreux

– On utilise un Agoniste dopaminergique indirect effets sur les différents médiateurs du système nerveux central
Le méthylphenidate (Ritaline®, Concerta®) (Inhibition de plusieurs récepteurs sauf GABA).
– Mécanisme d’action pas bien établi mais il passerait par l’inhibition

de la recapture de la dopamine, (sans stimuler sa libération des
vésicules synaptiques).
– Indications :
Trouble de déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) dans le
cadre d'une prise en charge thérapeutique globale du TDAH chez Le blocage des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques (D2,
l'enfant de 6 ans ou plus lorsqu’une prise en charge psychologique, aires limbiques et frontales) semble responsable des effets
éducative et sociale seule s'avère insuffisante. thérapeutiques.
– Effets indésirables : Le blocage d’autres récepteurs donnera lieu aux effets secondaires,
• Irritabilité, Insomnie, diminution de l’appétit, Délire, hallucinations pour la plupart indésirables.
IV. LES NEUROLEPTIQUES : Antagonistes dopaminergiques IV. LES ANTIPSYCHOTIQUES ATYPIQUES
Effets du blocage des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques :

Propriétés similaires aux neuroleptiques avec une tolérance améliorée:
• Un effet antidopaminergique D2 mesolimbique, recherché

• Sur la voie nigrostriée : troubles de type extrapyramidal (Parkinson-like)
• Sur le centre du vomissement : effet antiémétique • Un effet anti-D2 nigrostrié, gênant mais modéré grâce à un blocage 5 HT2A
• Sur l’axe hypothalamo-hypophysaire : troubles endocriniens (séc prolactine) • Un effet anti-D2 hypothalamo-hypophysaire modéré grâce au blocage 5HT2A
• Induit la synthèse et la libération de la dopamine (mécanisme
• Un effet anti-D2 meso-cortical possiblement responsable en partie des
compensatoire)
symptômes négatifs modérés par le blocage 5HT2A
Sur les récepteurs D2 limbiques et frontaux : effet thérapeutique

antipsychotique Donc, ils ont un effet antipsychotique (anti déficitaire et anti productif) avec
peu d’effets extrapyramidaux.
ANTIÉMÉTIQUES : Antagonistes de la Dopamine

V. ANTIÉMÉTIQUES : Antagonistes de la Dopamine
Bien que très utilisés, compte tenu du risque d’effets indésirables
cardiaques graves et de troubles neurologiques, l’ANSM et l’HAS
mettent en garde sur leur prescription, qui ne devrait être envisagée que
L’area postrema (zone de déclenchement du vomissement se trouvant hors
si elle apparaît indispensable :
de la BHE) possède des récepteurs à la Dopamine D2.
« vomissements ayant à court terme des complications graves ou très
gênantes ».
Le Metoclopramide (Primperam®), la Dompéridone (Motilium®) et la
Métopimazine (Vogalène®) sont de la famille des neuroleptiques Utiliser la posologie la plus faible possible; la durée de traitement la plus
(antipsychotiques) mais traversant très peu la BHE ce qui leur permet un courte possible (< 5 jours), faire attention aux contre-indications
(comorbidités et interactions médicamenteuses).
antagonisme dopaminergique périphérique ayant pour effet la suppression
des nausées et des vomissements . Chez l’enfant, la dompéridone et le métoclopramide ne doivent pas être
utilisés et la métopimazine est à éviter.
Chez le sujet âgé, leur utilisation est à éviter également.
Exemples des interactions des circuits du GABA et de la DA Exemples des interactions des circuits du GABA et de la DA
1) Substantia
3) Le Delta-9-tetrahydrocannabinol (ou THC), se fixant sur les récepteurs
Nigra
CB1 diminue leur activité : moins d'AMPc, moins de PKA moins de canaux
Neurone
Inhibiteur K+ et Ca++ stimulés donc la quantité de neurotransmetteurs relâchés est
(Dopamine) Neurone
Inhibiteur
diminuée. L'excitabilité générale des réseaux de neurones s'en trouve
(GABA) donc amoindrie.
Neurone
Excitateur
(Acétylcholine) + Muscles Toutefois, dans le circuit de la récompense, on observe une augmentation
Neostriatum de la libération de la dopamine.
2) En se fixant sur les récepteurs mu des interneurones GABA de l'aire
tegmentale ventrale, la morphine provoquerait une diminution de la Cet accroissement paradoxal s'explique par le fait que les neurones
quantité de GABA relâchée. dopaminergiques de ce circuit ne possèdent pas de récepteurs CB1 mais
Or le GABA diminue normalement la quantité de dopamine relâchée sont inhibés par des neurones GABAergiques qui eux en possèdent. Le
dans le noyau accumbens. cannabis va donc provoquer une levée de l'inhibition des neurones GABA
En inhibant un inhibiteur, les opiacés augmentent donc in fine la et par conséquent activer les neurones dopaminergiques.
production de dopamine, d’où leur effet et leur pouvoir addictif.
Les Points essentiels :

La Dopamine n’est pas un neurotransmetteur excitateur ou inhibiteur classique mais un modulateur
La Dopamine est une catécholamine avec de récepteurs au niveau du SNC mais aussi dans
d’autres organes
La Dopamine est impliquée dans le mouvement, la motivation, les émotions, la récompense
Il y a trois voies dopaminergiques principales dans le SNC avec leurs pathologies associées
Agonistes dopaminergiques : maladie de Parkinson. Antagonistes dopaminergiques : anti
psychotiques et antiémétiques
QUESTIONS ?
➔ Heriberto.bruzzoni-giovanelli@aphp.fr
29
Système sérotoninergique
Objectifs pédagogiques
1Connaitre la distribution du système sérotoninergique
2Comprendre les effets du système sérotoninergique sur les
différents organes/systèmes physiologiques
Laurent Chouchana
Service de Pharmacologie, Hôpital Cochin, AP-HP.Centre 3Connaitre les principaux récepteurs sérotoninergiques et les
conséquences de leur activation/blocage
Fanélie Jouenne
Laboratoire de pharmacologie biologique, Hôpital Saint-Louis, AP-
HP.Nord 4Connaitre les cibles pharmacologiques sérotoninergiques et
le noms des principaux agonistes/antagonistes
DFGSM2 UE9 : Bases pharmacologiques des traitements médicamenteux
Système sérotoninergique Système sérotoninergique
Généralités Rôles physiologiques

 = 5-hydroxy-tryptamine (5-HT)
 Monoamine endogène Système nerveux central
 Découverte Système cardiovasculaire

• Vittorio Erspamer (Italie) en 1946 identifie un facteur stimulant les muscles lisses
digestifs : entéramine Système sanguin
• Maurice M. Rapport (USA) en 1948 isole une substance vasoconstrictrice libérée
par un caillot sanguin et qui apparaissait au moment de la coagulation : « sérum » Muscles lisses
(sa source) et « tonique » (son effet) → sérotonine
• En 1952, la sérotonine et l’entéramine furent identifiées comme une seule et Système gastro-intestinal
même substance
 Présente dans les plantes, tissus animaux, venins, piqûres

d’insectes
D.J. David, A.M. Gardier, L’encéphale 42 (2016) 255-263
Anatomie
Distribution du système sérotoninergique
• dans le système nerveux central = 10%
• noyaux du raphé, mésencéphale
• en périphérie = 90%
• cellules entérochromaffines de la paroi intestinale
• neurones sérotoninergiques myentériques
• plaquettes
Synthèse de la 5-HT : en périphérie (cellules entérochromaffines) et SNC (noyau du raphé)

Pas de synthèse dans les plaquettes (stockage)
Epiphyse : 5-HT → mélatonine (cycle veille/sommeil) D.J. David, A.M. Gardier, L’encéphale 42 (2016) 255-263
Synthèse et métabolisme Synthèse et métabolisme

Trp: tryptophane  L-Tryptophane : acide aminé essentiel (origine
5-HT: sérotonine alimentaire exclusive)
5-HTTP: 5-hydroxytryptophane
5-HIAA: 5-hydroxy-indol-acétique  Tryptophane hydroxylase : étape limitante de
TPH2: tryptophane hydroxylase la synthèse
DAAA: décarboxylase des acides aminés
aromatiques
VMAT: vesicular monoamine transporter
de type 2
SERT: transporteur sérotoninergique
 5-HT : stockage dans vésicule ; dégradation
MAO-A: monoamine-oxydase de type A
IP3: inositol trisphosphate
rapide
DAG : diacylglycérols
PLC : phospholipase C
PIP2 : phosphoinositol 4,5bis phosphate  MAO-A : enzyme principale de dégradation
AMP : adenosine monophosphate
ATP : adenosine triphosphate
 5-HIAA : métabolite final urinaire

D.J. David, A.M. Gardier, L’encéphale 42 (2016) 255-263
Récepteurs 5-HT Récepteurs 5-HT

 7 familles de récepteurs
• chaque famille contient plusieurs sous-types de R
 Récepteurs métabotropiques couplés aux

protéines G (AMPc 2nd messager)
• sauf 5-HT3 récepteur ionotropique (canal ionique)
 Récepteurs 5-HT1A → 5-HT7 : post-synaptiques = hétéro-récepteurs
Principaux effets des récepteurs au niveau du SNC  Plusieurs fonctions physiologiques inconnues • Augmentation ou diminution du potentiel d’action
 Récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B : présynaptiques également = auto-récepteurs
• Diminution du potentiel d’action → rétrocontrôle

Effets sur le système nerveux – vomissements
Effets sur le système nerveux
 Cycle veille-sommeil
• 5-HT = précurseur de la mélatonine
• Lumière → diminution de transformation en mélatonine
 Humeur
• Diminution 5-HT → baisse humeur → dépression
• Diminution 5-HT → hausse agressivité/impulsivité (adultes)
 Prise alimentaire
• Stimulation du système 5-HT → baisse de l’appétit (scandale des coupe-faims…) Sur muscles lisses viscéraux, estomac et intestin :
• Blocage du système 5-HT → augmentation de l’appétit - Augmentation du péristaltisme intestinal
- Augmentation de la salivation
- Effet émétisant Navari. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes (2016) 1848(10-B);2738-2746
Effets sur le système nerveux – douleur et prurit Effets sur le système cardio-vasculaire
 Effets différents via récepteurs différents sur des
Neurones nociceptifs Voie inhibitrice descendante Voie facilitatrice descendante sites différents
 Vasoconstriction sur les cellules musculaires

lisses des artères/veines : effet direct via 5-HT2
 Vasodilatation sur les artérioles et le cœur : effet

indirect via 5-HT1 puis libération de médiateurs
vasodilatateurs type NO par l’endothélium
vasculaire
 Effet pro-aggrégant plaquettaire direct via 5-HT2
Effets sur le tube digestif Agonistes sérotoninergiques

Puissant stimulant des muscles lisses digestifs via 5-HT4 5-HT non utilisée en thérapeutique
→ augmentation du péristaltisme intestinal, de la vidange
gastrique et des sécrétions digestives en favorisant la
libération d’autres neurotransmetteurs du système nerveux Potentialisation de transmission sérotoninergique pour
digestif (acétylcholine) « mimer » les effets 5-HT
• Agonistes sélectifs de sous-types de récepteurs 5-HT
• Inhibition de recapture de la 5-HT
• Inhiber du catabolisme de la 5-HT
Millepertuis (Hypericum perforatum)

Agonistes sérotoninergiques Agonistes sérotoninergiques

Agonistes sélectifs de sous-types de récepteurs 5-HT Agonistes non sélectifs des récepteurs 5-HT
Agoniste 5-HT1A : buspirone Agoniste 5-HT2A
• Anxiolytique non benzodiazépinique • Diéthyl-lysergamide (LSD) = drogue
• Effets dissociatifs, hallucinations,
effets psychédéliques
Agonistes 5-HT1B/D : les triptans
• Sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan…
• Vasoconstriction cérébrale
• Migraines, algies vasculaires de la face
• Contre-indications : cardiopathies ischémiques,
maladies vasculaires…
Agonistes sérotoninergiques Agonistes sérotoninergiques

 Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine  Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO ou MAOI)
Potentialisation indirecte de transmission 5-HT
• Augmentation des stocks de monoamines
• Antidépresseurs anciens
 Inhibiteurs non sélectifs • Nombreux interactions et effets indésirables (cardiovasculaires…)
• Inhibition de la recapture NA, 5-HT, DA • Apports importants en tyramine déconseillés (fromages, saucisse,
Antidépresseurs tricycliques = imipraminiques
poisson fumé/mariné, levures)
• Imipramine, amitryptiline, clomipramine…
• Effets indésirables cardiaques • Presque plus utilisés
• De moins en moins utilisés
 IMAO non sélectifs

 Inhibiteurs sélectifs • Iproniazide
• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5-HT (ISRS)
Potentialisation indirecte de transmission 5-HT
• Fluoxetine, paroxetine, citalopram, sertraline  IMAO-A sélectifs
• Antidépresseurs de première intention
• Moclobémide
• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5-HT et NA (ISRSNa)
• Venlafaxine, duloxetine MAO-A: 5-HT, NA
TCA : tricyclic antidepressant MAO-B: DA
• Antidépresseurs de première intention SSRI : selective serotonin reuptake inhibitors MAOI : monoamine oxydase inhibitor
Syndrome sérotoninergique
Hyperstimulation excessive du système 5-HT
• Interactions médicamenteuses+++ (> une molécule agoniste direct/indirect)
Signes cliniques
Troubles du comportement / Excitabilité neuromusculaire Dysfonction du SNA
cognitifs
confusion, état maniaque, myoclonies, rigidité sueurs, fébricule, hypertension
agitation, désorientation musculaire, tremblements, (vasoconstriction), tachycardie,
hyper-réflexie, incoordination diarrhées, nausées,
motrice vomissements
Chronologie des signes cliniques

• Rapide après introduction d’un médicament ou augmentation posologie
• Régression rapide à l’arrêt
Antagonistes sérotoninergiques Antagonistes sérotoninergiques

Antagonistes 5-HT3 : les setrons Antagonistes 5HT2A et 5HT2C
• Granisetron, ondansetron… • Antipsychotiques de 2ème génération
• Prévention des nausées et vomissements = neuroleptiques « atypiques »
chimio-induits • Clozapine, risperidone, loxapine, olanzapine
• Blocage de transmission sérotoninergique au • Baisse des symptômes productifs et déficitaires
niveau de l’extrémité afférente du nerf vague de la schizophrénie (action dopaminergique
(extrémité splanchnique au niveau tube indirecte)
digestif)
• Anticancéreux (cisplatine, cyclophosphamide)

→ forte libération de 5-HT dans la paroi de
l’estomac et intestinale (cellules EC)
Aapro, M. Support Care Cancer 26, 5–9 (2018)
Système sérotoninergique Synthèse pharmacologique

Cible Agoniste/antagoniste Médicament (exemples) Classe Indication
thérapeutique
5-HT1A Agoniste Buspirone Anxiolytique Anxiété,

dépression
5-HT1B/D Agoniste Sumatriptan, zolmitriptan Triptans Migraine
5-HT2A / 2C Antagoniste Clozapine, risperidone, Antipsychotiques Schizophrénie

loxapine, olanzapine
5-HT3 Antagoniste Ondansetron, granisetron Setrons Vomissements
SERT Inhibiteur non spécifique de Imipramine, clomipramine, Antidépresseurs Dépression

recapture (=agoniste indirect) amitryptilline tricycliques
SERT Inhibiteur spécifique de recapture Fluoxetine, paroxetine, ISRS Dépression
(=agoniste indirect) citalopram, sertraline
SERT Inhibiteur spécifique de recapture Venlafaxine, duloxétine ISRSNa Dépression
(=agoniste indirect)
MAO Inhibiteur spécifique Moclobémide IMAO Dépression
DFGSM2 – UE9
Bases pharmacologiques des
traitements médicamenteux Objectifs Pédagogiques
Connaître les mécanismes d’action du GABA ainsi que d’autres molécules
NEUROTRANSMETTEURS DÉRIVÉS DES ACIDES AMINÉS : ciblant le récepteur GABA-A
I) GLUTAMATE et GABA Connaître les classes thérapeutiques agissant sur récepteur GABA-A,
leurs effets et leurs modes d’actions
Heriberto BRUZZONI-GIOVANELLI Connaître les indications des molécules ciblant le récepteur du GABA-A et
Lina BENAJIBA leurs les modalités de prescription (fixer d’emblée la durée…)
Hôpital Saint Louis
Centre d’Investigations Cliniques1427
AP-HP / INSERM 30/09/2021
Principaux neurotransmetteurs UNIVERSITÉ DE PARIS UNIVERSITÉ DE PARIS
abondance localisations et effets CORRESPONDANCE ENTRE NEUROTRANSMETTEURS, FONCTIONS CÉRÉBRALES,

MALADIES NEUROLOGIQUES OU MENTALES ET CLASSES MÉDICAMENTEUSES
CLASSES
NEUROTANSMETTEURS FONCTIONS MALADIES
MEDICAMENTEUSES
DOPAMINE Plaisir Psychose Antipsychotiques
Emotion Trouble bipolaire Antiparkinsoniens
Motricité Maladie de Parkinson
NORADRENALINE Vigilance Trouble de l’humeur Antidépresseurs
Attention Trouble anxieux Antimigraineux
Humeur Migraine
SEROTONINE Humeur Trouble de l’humeur Antidépresseurs
Prise alimentaire Trouble anxieux Antimigraineux
Emotion Migraine Anxiolytiques
GABA Emotion Trouble anxieux Anxiolytiques
Activité neuronale Insomnie Hypnotiques
Epilepsie Antiépileptiques
GLUTAMATE Motricité Maladie de Parkinson Antiparkinsoniens
Mémoire Epilepsie Antiépileptiques
Activité neuronale
ACETYLCHOLINE Motricité Maladie de Parkinson Antiparkinsoniens
R. BORDET pharmacomedicale.org/ 3
Mémoire
Modifié de R. BORDET pharmacomedicale.org/ 4
Neurotransmetteurs dérivés des acides aminés Neurotransmetteurs dérivés des acides aminés
Phénylalanine L-Tryptophane Glutamine Phénylalanine L-Tryptophane Glutamine
a-cétoglutarate a-cétoglutarate
L-Tyrosine L-Tyrosine
L-DOPA L-DOPA
SÉROTONINE SÉROTONINE
GLUTAMATE GLUTAMATE
5-hydrotryptamine 5-hydrotryptamine
DOPAMINE DOPAMINE
NORADRÉNALINE GABA NORADRÉNALINE GABA

Norépinéphrine acide ϒ-aminobutyrique Norépinéphrine acide ϒ-aminobutyrique
ADRÉNALINE ADRÉNALINE
Épinéphrine 5
Épinéphrine 6
Le Glutamate
Synthèse et Métabolisme du glutamate et du GABA
1) Les récepteurs métabotropiques (mGluRs) couplés aux protéines G (RCPG), Il y
Glutamine a-cétoglutarate en a 8 types classés en trois groupes
2) les récepteurs ionotropiques, couples aux canaux

Glutaminase Transaminase ioniques : AMPA (canal sodique) et NMDA (canal calcique)
Neurone pré-synaptique
Forme ionisée de l'acide Glutamique: 3) Les récepteurs delta ionotropiques

GLUTAMATE Principal neuromédiateur excitateur
du SNC
Les glutaminomimétiques n’ont pas d’utilisation pharmacologique actuellement.
Glutamate Décarboxylase
Le glutamate utilisé entre 1950 et 1960 pour améliorer l’apprentissage et la mémoire et
traiter les retards mentaux, sans résultats probants. Arrêtée après démonstration des
Acide ϒ-aminobutyrique: troubles nerveux et endocriniens et lésions rétiniennes chez de jeunes animaux.
GABA Principal neuromédiateur D’autres glutaminomimétiques dérivés de plantes ont été à l’origine de
inhibiteur du SNC dégénérescences neuronales (lathyrisme).
Neurone post-synaptique Cellule gliale
Solutions buvables arrêtées en France depuis 2016.

7
La recherche pharmacologique orientée plutôt vers les Les récepteurs GABA-A

Antagonistes et les Inhibiteurs de la libération de glutamate
Les récepteurs GABA-A sont des canaux ioniques activés par leur ligand (le GABA).
Largement distribués dans le SNC avec 40% des neurones (action inhibitrice des inter-
La lamotrigine est un antiépileptique qui inhibe des canaux sodiques voltage-
neurones) et dans la moëlle épinière (inhibition pré-synaptique)
dépendants et donc l'activation répétitive et soutenue des neurones et la libération du
glutamate qui joue un rôle clé dans la genèse des crises d'épilepsie. Localisation anatomique: ● Système limbique
● Cortex
Le pérampanel est un antagoniste sélectif des récepteurs au glutamate de type ● Tronc cérébral
AMPA est utilisé aussi comme antiépileptique ● Noyaux gris centraux
La kétamine inhibiteur des récepteurs NMDA, pénètre à l’intérieur des canaux Rôle dans: ● Comportement, prise alimentaire,
ioniques ouverts et les obstrue (utilisée comme anesthésique) sommeil, stress
● Sensations
● Fonctions cognitives
Un certain nombre de substances (zinc, magnésium) ou de médicaments
● Motricité extrapyramidale
(antidépresseurs tricycliques) peuvent inhiber partiellement les récepteurs
glutaminergiques Cibles thérapeutiques dans: ● L’anxiété
● L’insomnies
● L’épilepsie
10
Récepteurs GABA-A : synapse inhibitrice Activation pharmacologique des récepteurs GABA-A
Récepteur vide
Neurone Pré-synaptique Neurone Inhibiteur Récepteur vide
Inactif
Vésicules synaptique GABA

Réc
Cl Terminaisons axonales Liaison du GABA
Réc au récepteur
Cl
Cl Cl
Cl Cl Liaison du GABA induit
l’ouverture du canal Cl-
puis l’hyperpolarisation
cellulaire
Neurone Post-synaptique
En se fixant sur un site différent de celui du GABA les ligands agonistes (benzodiazépines, hypnotiques,
barbituriques, éthanol, …) potentialisent l’activité inhibitrice du GABA endogène en augmentant la durée
ou la fréquence d’ouverture du canal Cl- (hyperpolarisation)
Le GABA libéré par le neurone inhibiteur se fixe à son récepteur entrainant l’ouverture des
canaux Cl- du neurone pré-synaptique et l‘hyperpolarisation relative de sa membrane Liaison du GABA +
une benzodiazépine
au récepteur
Liaison du GABA accrue
Résultat : réponse lente/inhibée du neurone pré-synaptique: nécessite un recrutement plus par les benzodiazépines
résultant en une
L’entrée de Cl- hyperpolarise la cellule, elle majeure entrée de Cl-
important des canaux Na+ pour obtenir sa dépolarisation et la libération de son message au est plus difficile à dépolariser, donc
l’excitabilité neuronale se trouve réduite
neurone post-synaptique
11 12
Activation pharmacologique des récepteurs GABA-A
Récepteur vide
LES RÉCEPTEURS du GABA-A
Récepteur vide
Inactif
Liaison du GABA
au récepteur Ethanol
Liaison du GABA induit
l’ouverture du canal Cl-
puis l’hyperpolarisation (Progesterone)
cellulaire
Les ligands agonistes potentialisent l’activité inhibitrice du GABA endogène en

augmentant soit la durée (barbituriques) soit la fréquence (benzodiazépines,
hypnotiques, éthanol) d’ouverture du canal Cl- (hyperpolarisation)
Liaison du GABA +
une benzodiazépine
au récepteur Liaison du GABA accrue
par les benzodiazépines
résultant en une
majeure entrée de Cl-
L’entrée de Cl- hyperpolarise la cellule, elle
est plus difficile à dépolariser, donc
l’excitabilité neuronale se trouve réduite
13 14
Médicaments ciblant les récepteurs du GABA :

Anxiété Benzodiazépines
- L’anxiété est l’un des motifs de consultation le plus fréquent en médecine générale Propriétés pharmacologiques :
- 10 % population affectée par différentes formes plus ou moins invalidantes (anxiété
Anxiolytiques (a2GABAA système limbique)
généralisée, troubles obsessionnels-compulsifs, troubles phobiques, troubles
paniques, syndromes post-traumatiques) Sédatifs et hypnotiques (a1GABAA) à des posologies proches des posologies anxiolytiques
- Pathologique et doit être traitée si responsable de "souffrance" ou handicap
Anticonvulsivants (a1GABAA): attention pas pour le traitement chronique de l’épilepsie
- Dans sa genèse seraient impliqués : Myorelaxants (a2GABAA, pré-synaptique corde spinal)

- le système GABA inhibiteur
- le système noradrénergique Amnésiants (de type antérograde: sur les faits postérieurs à la prise), à doses élevées.
- le système sérotoninergique
Sujets âgés plus sensibles. Effet recherché en anesthésiologie
Effet désinhibiteur, facilitation de l'action (ressemble à celui de l'éthanol). Bénéfique quand

➔ Le traitement médicamenteux de l’anxiété repose sur l’augmentation de l’inhibition
GABAérgique grâce à des ligands agonistes: les benzodiazépines l'anxiété ne permet plus au sujet d'agir, disparaît à fortes posologies, remplacé par l'effet sédatif
15 16
Médicaments ciblant les récepteurs du GABA : Médicaments ciblant les récepteurs du GABA :
Benzodiazépines Benzodiazépines
Interactions : peu de conséquences cliniques sauf avec l'éthanol Deux problèmes majeurs
Dépendance : 45% des patients après traitement prolongé !

Contre-indications : insuffisance respiratoire. Relatives : myasthénie (et grossesse) Sevrage difficile : fatigue physique, troubles du sommeil, céphalées, nausées,
vertiges, tremblements, sudation, constipation, incoordination motrice, irritabilité,
Peu toxiques : Doses létales > 100 fois doses thérapeutiques crampes, difficultés de concentration (cessent lors de la ré-administration)
Prévention : fixer d’emblée la duré du traitement, pas plus de 12 semaines
Intoxication la plus fréquente : 78 % des cas, dont la gravité dépend des toxiques qui leur sont (temps de réduction de doses inclus) et éviter produits à demi-vies courtes
associés (psychotropes, alcool…)
Accoutumance : besoin de posologies de plus en plus importantes pour obtenir un
Symptômes : coma souvent léger, calme, hypotonique, dépression respiratoire légère
(si intox pure sans IRC), tendance à l'hypothermie même effet car diminution des récepteurs (adaptation physiologique)
Traitement : le flumazénil est un antidote qui se fixe de manière compétitive sur les Attention, il existe une tolérance croisée non seulement entre les différentes
récepteurs GABA-A et déplace les benzodiazépines (d'où le réveil). benzodiazépines, mais aussi vis à vis d'autres anxiolytiques-hypnotiques : carbamates,
Action rapide (1 à 3 minutes). Intérêt diagnostique (le réveil du malade permet l'interrogatoire) barbituriques, éthanol
Attention: déconseillé si intox par des produits convulsivants
17 18

Hypnotiques Bon usage des médicaments hypnotiques
L'insomnie est définie comme une difficulté d'endormissement et/ou des éveils
Type d'insomnie Traitement Durée du traitement
nocturnes ou réveil en fin de nuit :
Plus importante chez la femme et chez les sujets âgés Insomnie transitoire (stress Pas de traitement ou hypnotiques 1 à 3 jours
de situation, jet lag)
Plus souvent un symptôme plutôt qu'une pathologie autonome (accompagne
notamment les syndromes dépressifs)
Insomnie d'apparition Hypnotiques + hygiène de vie 3 semaines environ
récente et de courte durée et thérapeutiques non
médicamenteuses
Les médicaments utilisés comme hypnotiques sont des molécules présentant des
propriétés sédatives. On distingue schématiquement deux groupes : Insomnie chronique 1) Approche initiale : pas de Inférieure à 4 semaines
(beaucoup de causes, médicaments et traitement de la si plus long, il doit être
- les benzodiazépines avec une demi-vie courte (récepteurs BZ2) nécessite une évaluation maladie physique ou intermittent
- les autres dérivés proches des benzodiazépines : le zopiclone et le zolpidem médicale complète) psychiatrique sous-jacente)
(récepteurs BZ1)
2) Essai d'hypnotiques
* Conférence de consensus du National Institute of Mental Health (USA)
19 20
Médicaments ciblant les récepteurs du GABA : UNIVERSITÉ DE PARIS
Antiépileptiques Antiépileptiques
L’épilepsie n’est pas une seule entité mais un groupe d’affections récurrentes qui ont en
Plusieurs médicaments antiépileptiques agissent en augmentant la biodisponibilité du
commun une décharge soudaine, excessive et synchrone des neurones
GABA:
Le site de la décharge détermine les symptômes observés (mouvements, perceptions)
Deux mécanismes principaux dans l’action des anticonvulsivants :

- Augmentation ou potentialisation de l’action inhibitrice du GABA (augmente la
- en inhibant son métabolisme : acide valproïque, vigabatrin
perméabilité au Cl, l’hyperpolarisation et l’inhibition de la transmission) - en favorisant sa libération : gabapentin
- Blocage des canaux excitateurs sodiques (effet stabilisant de membrane, action sur
- en empêchant sa recapture : tiagabine
les échanges ioniques (Ca, Na), sur l’ATPase, interférences avec les neuromédiateurs (+) gabapentin
(GABA, glutamate, glycine...)
- directement sur le récepteur GABA-A :

Le diazépam (benzodiazépine) augmente la
fréquence d’ouverture du canal Cl- (utilisé lors des
crises, pas utile en traitement chronique)
Le phénobarbital (barbiturique) augmente la durée
de l’ouverture du canal Cl-
21 22
Points essentiels :
* Le glutamate est le principal neuromédiateur excitateur du SNC, tandis que le GABA
est le principal neuromédiateur inhibiteur.
* Le ciblage pharmacologique des récepteurs du glutamate est orienté vers les
antagonistes et inhibiteurs.
* Les récepteurs GABA-A sont des canaux ioniques activés par le GABA au niveau de la
synapse inhibitrice (mécanisme d’action).
* Les benzodiazépines sont des ligands agonistes des récepteurs GABA-A (propriétés
pharmacologiques).
* L'augmentation de l'inhibition gabaérgique (à travers divers mécanismes) est utilisé
dans le traitement pharmacologique de l’anxiété, l’insomnie et l’épilepsie
Heriberto.bruzzoni-giovanelli@aphp.fr
QUESTIONS ? ➔ lina.benajiba@aphp.fr
23
Objectifs du cours
A. Connaitre le fonctionnement du système endocrinien et de l’axe

Axe hypothalamo- hypothalamo-hypophysaire et des surrénales et
hypophysaire & surrénales

B. Connaitre les différents hormones impliquées par axe HH et les effets
sur les différents organes/systèmes physiologiques dus à la stimulation
des récepteurs hormonaux
Florentia KAGUELIDOU, Rosa Maria BRUNO C. Connaitre les principales classes de médicaments agonistes -
DFGSM2 UE9 : Bases pharmacologiques des traitements antagonistes hormonaux
médicamenteux
4 UNIVERSITÉ DE PARIS 4
Glandes exocrines sécrètent

des substances dans le milieu
extérieur
Glandes endocrines.
sécrètent des hormones
FONCTIONNEMENT DU dans l’espace
extracellulaire entourant
SYSTÈME ENDOCRINIEN – les cellules excrétrices. Ces
hormones sont ensuite
HORMONES déversées directement

dans le sang
généralités Organes cibles
hormone
Glande endocrine Circulation sanguine
Récepteurs
Anatomie, distribution du système Anatomie, distribution du système
Hormones: généralités Hormones: généralités

Nature chimique
▪ Secrétées par des cellules endocrines (ou neurones: neurohomones) dans le La majorité dérive des acides aminés : Caractère hydrosoluble ou liposoluble
compartiment sanguin -> régulateurs du fonctionnement de notre organisme
✓ Les amines (tyrosine) : catécholamines, ✓ Hydro : catécholamines, polypeptides et
▪ Circulantes, durée d’action longue et à distance du lieu de sécrétion hormones thyroïdiennes glycoprotéines
→ ex. hormones thyroïdiennes, hormone de croissance,…. ✓ Les hormones polypeptidiques(++) : ✓ Lipo : Stéroïdes et thyroïdiennes
Hypothalamiques, hypophysaires, insuline,
▪ ≠ neurotransmetteurs glucagon
✓ Secrétés par les neurones, durée d’action courte et à courte distance du lieu de sécrétion Mode de transport plasmatique
✓ Les hormones glycoprotéiques (gonadotropes)
ex. GABA, noradrénaline, Ach … ✓ Hydrosolubles circulent librement
Mais certaines dérivent du cholestérol, ce sont les
▪ ≠ médiateurs locaux ou autacoïdes stéroïdes ✓ Liposoluble circulent liées à des protéines
✓ Secrétés par des cellules non neuronales, durée d’action courte et à courte distance du (albumine ++)
✓ Les cortico-surrénaliennes
lieu de sécrétion ex. prostaglandines
✓ Les hormones sexuelles
Hormones Hormones: effets

▪ Hydrosolubles se fixent a des
récepteurs transmembranaires, cascade ▪ Actions: lorsqu’une cellule reçoit un signal, elle répond selon la fonction
de signalisation.. (membranaires) qui lui est dévolue:
✓Effets rapides ✓elle fabrique une autre hormone
▪ Liposolubles se fixent a des récepteurs ✓elle permet le transport d’une substance (glucose, sodium, calcium…)
cytosoliques ou nucléaires ✓elle fait croître un tissu (cartilage, seins, muqueuse utérine…)
Hormones stéroïdiennes Insuline
(intracellulaires) Hormones thyroïdiennes Hormone de croissance
✓Transcription Structure lipidique proche Ne traversent pas les
du cholestérol / traversent membranes
✓Effets lents les membranes

Axe hypothalamo-hypophysaire Axe hypothalamo-hypophysaire
▪ = L’interface et la coordination des systèmes nerveux et ▪ Hypothalamus et l’hypophyse sont
endocrinien anatomiquement liés et représentent un
seul organe fonctionnel: le complexe
▪ Hypothalamus
hypothalamo-hypophysaire
✓ plancher de 2ième ventricule, entre thalamus et tronc cérébral
✓ C’est un capteur & un centre de régulation ▪ Des neurohormones assurent la liaison
entre les deux structures par voie
✓ Il sécrète les neurohormones hypothalamiques -> releasing factors et inhibiting
factors (libérines) sanguine
✓ réseau capillaire = système porte hypothalamo-
▪ Hypophyse hypophysaire (adénohypophyse)
✓ fosse hypophysaire ou selle turcique ✓ axones hypothalamiques relâchent leurs
✓ Adénohypophyse (antéhypophyse): lobe antérieur formé de deux sortes de hormones dans la neurohypophyse
cellules (chromophiles et chromophobes) -> sécrétion d’hormones (stimulines)
✓ Neurohypophyse: lobe postérieur
1. Somatolibérine (growth Anatomie, distribution du système

hormone-RH, GHRH)
2.
3.
Somatostatine (GHIH)
Thyréolibérine (TRH) Régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire
4. Corticolibérine (CRH)
5. Gonadolibérine (GnRH)
6. Prolactin Releasing Factor ▪ Rétrocontrôle (feedback) hormonal (+ ou -)
(PRH)
7. Dopamine ▪ Caractéristique fondamentale des systèmes
endocriniens -> chacun des axes hypothalamo-
hypophyso-hormonales est gouverné par un feedback
1. Hormone de croissance (GH)
2. Corticostimuline (ACTH) négatif
3. Thyréostimuline (TSH)
4. Hormone folliculo-stimulante
▪ Permet de maintenir les niveaux sériques d’hormones
(FSH) ▪ Toutes les hormones sont secrétées de manière
5. Hormone lutéinisante (LH)
6. Prolactine (PRL) pulsatile, rythme circadien
Agonistes - antagonistes
Hormones – agonistes/antagonistes
▪ Les hormones hypothalamiques et hypophysaires (et leurs
analogues de synthèse) ont des applications dans 3 domaines:
✓Comme traitement de substitution des états de déficit hormonal
AXE SOMATOTROPE
✓Comme traitement médicamenteux
✓Comme outils diagnostiques pour effectuer des tests de stimulation
▪ Antagonistes des récepteurs hormonaux

✓Traitement des états de sécrétion excessive d’hormones
✓Pathologies hormono-dépendantes
Médiateurs Médiateurs
Axe HH - Somatotrope Axe HH -somatotrope

▪ Axe hypothalamo-hypophysaire-somatotrope est
responsable de la régulation de la libération de
l’hormone de la croissance (GH ou HC)
Somatolibérine + Somatostatine -
▪ 44 AA (40 et 37 AA) ▪ Tetradecapeptide – 14 AA à partir de
la pré-proS (116 AA)
▪ La majorité des effets de la GH sont médiés par ▪ Se lie à des récepteurs spécifiques
somatotropes ▪ Effet inhibiteur hypophysaire (GH, TSH,
une autre molécule, l’IGF-1 qui agit sur les tissus ACTH…) et autres sécrétions endcrines
cibles + rétrocontrôle négatif ▪ Stimule la sécrétion de GH (insuline, glucagon, gastrine…)
▪ Responsable de la sécrétion pulsatile de ▪ Inhibe les sécrétions digestives
▪ C'est un facteur de croissance pour les os et les la GH exocrines et ↘ flux sanguin intestinal
muscles, un facteur de différenciation et un
régulateur métabolique pour le foie, le tissu ▪ Stimulée par l'hypoglycémie, le sommeil
adipeux et le muscle profond, le stress et l'exercice
Médiateurs Récepteurs
Hormone de la croissance (GH) Le récepteur de l’hormone de la croissance (GH-R)
▪ Hormone somatotrope ou somatotropine

-> Polypeptide de 191 AA de demi-vie ▪ Récepteur enzyme membranaire, à activité tyrosine kinase
courte 20 min
▪ Sécrétion pulsatile ▪ Activation de maintes voies de signalisation: facteurs de
transcription, des hormones (IGF-1, insulin growth factor 1),
▪ Variations du rythme de sécrétion de la
récepteurs hormonaux, enzymes, protéines plasmatiques
GH au cours de la vie, notamment une
…
diminution de sécrétion avec l'âge.
Effets hormonaux Axe somatotrope

Effets de la GH Maladies liées aux altérations de l’axe HH-somatotrope
Effets directs mais surtout indirects (somatomédines, IGF1+IGF2): Gigantisme Acromégalie Nanisme hypophysaire
1. Différentiation cellulaire + stimule la croissance (responsable de la taille
du sujet) par action spécifique sur les cartilages de conjugaison
2. a des fonctions métaboliques :
-sur les protides: action d'anabolisme protéique (os + muscles)
-sur les glucides: hyperglycémiante
-sur les lipides: elle mobilise les réserves lipidiques
Effets varient selon l’âge:

✓ Pendant l’enfance (puberté+++): croissance staturale + effet anabolique: action sur le métabolisme
musculaire et osseux, synthèse protéique, effet lipolytique Nanisme harmonieux, car il donne lieu
Maladie qui se caractérise par une croissance exagérée du
à une petitesse portant sur l'ensemble
✓ Chez les adultes: concentrations réduites, seuls les effets métaboliques sont présents visage et des extrémités lorsqu’elle se manifeste après la
de l'organisme
puberté
Axe somatotrope Axe somatotrope
Traitements des déficits Traitements des hypersécrétions

▪ GH synthétique recombinante ▪ Somatostatine et analogues = somatostatinomimétiques
✓la seule autorisée depuis l’interdiction des hormones extractives, issues du corps humain et ✓ Somatostatine, ocréotide, lancréotide…
responsables de la transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ✓ Inhibent:
✓génie génétique: La séquence d’AA du produit est identique à celle de l’hormone de 1) les secrétions endocrines antéhypophysaires (GH, TSH, ACTH), pancréatiques (insuline,
croissance humaine d’origine hypophysaire et ses effets biologiques sont similaires glucagon), gastro-intestinales (VIP, 5-HT), exocrines digestives (gastrique HCl, pancréatiques)
✓Indications: Enfants avec déficit de GH (indication principale), petite taille pour l’âge 2) la motilité et la perfusion gastro-intestinales
gestationnel, syndromes de Turner + Prader-Willi, insuffisance rénale chronique ✓ Indications: acromégalie, tumeurs endocrines non opérables, hémorragies aigues, fistules digestives
▪ IGF1 recombinant ▪ Antagoniste des récepteurs de la GH

✓génie génétique (mécasermine) ✓ analogue structural de l’hormone de croissance (pegvisomant)
✓déficience en IGF-1 malgré une concentration normale ou même élevée d’hormone de ✓ Réduit la sécrétion d’IGF1
croissance, GH ✓ acromégalie
Médiateurs
Axe HH - Corticotrope
▪ 3 hormones:
AXE CORTICOTROPE
✓ CRH, corticolibérine, (hypothalamus)
✓ ACTH, corticotropine, H. corticotrope (adénohypophyse)
✓ Cortisol, glucocorticoïde endogène (Glande surrénale)
• Les glucocorticoïdes comme le cortisol, qui agissent essentiellement sur le
métabolisme glucidique et protéique
• Les minéralocorticoïdes comme l’aldostérone, qui agissent sur le
métabolisme hydrominéral
• Des androgènes
▪ Axe corticotrope influencé plus largement par vasopressine,

ocytocine, angiotensine II, catécholamines… en réponse au
stress
▪ La sécrétion de CRH, d’ACTH et de cortisol suit un cycle
circadien et est max. le matin, vers 6 heures.
CRH – corticolibérine ACTH – corticostimuline

▪ L’ACTH (corticostimuline) est l’hormone de libération du cortisol
▪ le CRH est l’hormone de libération de
▪ Peptide de 39 AA, synthétisée à partir de la
l’ACTH, libéré par l’hypothalamus proopiomélanocortine (POMC), dans l’adénohypophyse.
▪ Peptide de 41 AA ▪ Le récepteur de l’ACTH (melanocortin receptor 2, MC2R),

appartient à la famille des récepteurs couplés à une protéine G
(GPCRs) et se trouve principalement dans la zone fasciculée du
▪ Contrôlée par le stress et l’horloge cortex surrénal humain
biologique (rythme circadien) aboutissant ▪ stimule la sécrétion hormonale:
au pic de cortisol le matin ✓ la zone fasciculaire, qui produit les glucocorticoïdes : cortisol
✓ la zone réticulaire, qui produit les androgènes : DHEA
(déhydroépiandrostérone), androstènedione, testostérone (peu)
✓ (La zone glomérulée qui produit les minéralocorticoïdes: aldostérone est
majoritairement sous la dépendance du système RAA, angiotensine II)
▪ Rétrocontrôle négatif: ACTH et surtout cortisol
Médiateurs Récepteurs
Cortisol Récepteur aux corticoïdes (GR)

▪ Les glucocorticoïdes sont produits principalement par la zone ▪ Récepteur nucléaire ubiquitaire appartenant à la superfamille des réc. aux
fasciculée de la corticale surrenalienne sous l’action de l’ACTH stéroïdes
▪ Biosynthèse ▪ Le récepteur aux glucocorticoïdes possède 3 domaines fonctionnels:

✓ Le cortisol ou D-4-prégnène-3-20-dione-11,17,21-triol, dérive du cholestérol en passant par les intermédiaires ✓ domaine d'activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle)
prégnénolone et 17-a-hydroxyprogestérone. ✓ domaine de liaison à l'ADN

✓ domaine de liaison au ligand
▪ Concentration plasmatique
▪ Il est présent sous forme inactive dans le cytosol -> complexe protéique "heat-
✓ La concentration de cortisol plasmatique subit des modifications circadiennes parallèles à celles de l’ACTH : leurs shock protein" HSP 90 + l’immunophiline
concentrations ↗ à partir de minuit, max. vers 6 h du matin et ↘ progressivement jusqu’à minuit.
▪ Séquence d’activation de la transciption des genes: entrée par diffusion passive -
✓ Dans le plasma, le cortisol est lié à une globuline qui est une glycoprotéine et à l’albumine. Sa demi-vie plasmatique est > liaison au GR inactif (Glycocorticoid Receptor) -> dissociation du complexe
d’environ 6 h. protéique -> migration dans le noyau
✓ liaison au GRE (Glucocorticoid Responsive Element) -> activation de l’expression des
▪ Catabolisme gènes codant pour des protéines anti-inflammatoires… ou liaison au nGRE (negative
GRE) -> inhibition de l l’expression des gènes de codant pour des protéines
✓ Il est essentiellement hépatique et comporte des réactions de réduction + conjugaisons.
✓ Liaison et inhibition d’autres facteurs de transcription (Ex. NF-kB) -> Répression de
l’expression des gènes codant pour les protéines pro-inflammatoires
Effets hormonaux Effets hormonaux

▪ Les glucocorticoïdes sont
impliqués dans la réponse Cortisol
physiologique au stress ▪ Les glucocorticoïdes régulent tous les aspects
du métabolisme intermédiaire soit
directement, soit par action sur d’autres
hormones:
✓ métabolisme des protéines (fonte musculaire et
ostéoporose), des graisses (↗ le cholestérol,
redistribution des graisses) et des sucres
(hyperglycémie)
✓ régulation de la tension artérielle
✓ stimulation de l’appétit
✓ effet anti-inflammatoire, anti-allergique
✓ régulation de l’équilibre hydro-électrolytique
✓ effet d’hyperexcitabilité sur le système nerveux central.
Axe corticotrope Axe corticotrope

Maladies liées aux altérations de l’axe HH-surrénalien
Glucocorticoïdes du synthèse
Insuffisance ▪ Plusieurs dérivés de synthèse du cortisol, sélectionnés en fonction de l’intensité de
surrénalienne ou certains de leurs effets (prednisone, prednisolone, hydrocortisone, la dexaméthasone, la
Hypercortisolisme
maladie d’Addison bétaméthasone…)
ou syndrome de
Cushing ▪ Même mécanisme d’action de cortisol
▪ indications des glucocorticoïdes sont extrêmement nombreuses et diverses + différentes
voies d’administration
▪ Indications
✓ traitement de l’insuffisance surrénalienne aiguë et chronique
✓ En urgence pour des traitements de courte durée : action anti-inflammatoire et anti-allergique puissante et
rapide -> fortes doses, peu d’effets indésirables
✓ En traitement prolongé: leur action anti-inflammatoire et immunosuppressive dans le traitement de très
nombreuses maladies -> effets indésirables +++
Axe corticotrope
Traitement maladie de Cushing

▪ Mise au repos de l’axe ▪ chirurgie hypophysaire ou une surrénalectomie bilatérale, ou encore
corticotrope si radiothérapie hypophysaire
corticothérapie prolongée
✓arrêt (sevrage) toujours
progressif ▪ Inhibiteurs de la synthèse du cortisol
✓ métopirone, l’aminoglutéthimide, mitotane et le kétoconazole
▪ Antagonistes du rec. cortisol
✓ La mifépristone est un antagoniste de la progestérone mais aussi un antagoniste du cortisol et des
glucocorticoïdes mais ne freine pas la sécrétion d’ACTH par l’hypophyse.
Médiateurs
Axe HH - Thyroïdien
La TRH (thyréolibérine)
AXE THYREOTROPE
Sécrétion de TRH : + neurotransmetteurs (noradrénaline,
sérotonine..) / - la TSH
La TSH (thyréostimuline = thyrotropine): rec. membranaire
couplé protéine G-> active adénylcyclase -> ↗ captation d’iode
1. ↗ captation d’iode, ↗ thyrogloguline (TG) et
peroxydase thyroïdienne -> stimule les cellules
folliculaires -> synthèse des hormones thyroïdiennes: T4
(thyroxine), T3 (triiodothyronine) par ioduration de la TG
favorisée par la peroxydase.
2. augmente le poids et la vascularisation de la thyroïde
T4, T3 -> freinent la sécrétion de TRH et de TSH.
Récepteurs Effets hormonaux
Les récepteurs des hormones thyroïdiennes (TR) Les hormones thyroïdiennes

▪ Il existe deux types de récepteurs des hormones
thyroïdiennes: TRα (ou c-erbAα) et TRβ (c-erbAβ) ->
superfamille des récepteurs nucléaires
▪ Les TR agissent habituellement sous la forme de
dimères TR/RXR, où les RXR sont les récepteurs de
l’acide rétinoïque
▪ Affinité 10 + ↗ pour la T3 que pour la T4
▪ La liaison avec T3 induit un changement de
conformation du récepteur, qui peut lier de co-
activateurs et l’ADN → transcription des nombreux
gènes codant pour des enzymes du métabolisme
énergétique
Axe thyroïdien Axe thyroïdien

Maladies liées aux altérations de l’axe HH-thyroïdien Traitements des déficits
Hypothyroïdie Hyperthyroïdie
1. Un manque d'énergie et de la 1. Goitre ▪ Lévothyroxine (L-T4) et Liothyronine (L-T3)
fatigue. 2. Exophtalmie ✓analogues des hormones thyroïdiennes
2. Une frilosité. 3. Bouffées de chaleur
3. Un gain de poids inexpliqué 4. Amaigrissement rapide malgré un ✓En thérapeutique surtout prescription de L-T4
malgré un faible appétit. appétit conservé ou augmenté ✓Indications
4. Un rythme cardiaque ralenti 5. Tachycardie permanente
pouvant causer un 6. Tremblement fin et rapide des
• Hypothyroïdies acquises et congénitales
essoufflement. mains • Inhibition de la sécrétion de TSH et mise au repos de la thyroïde en cas de nodules
5. Une irritabilité et parfois un état 7. Nervosité, irritabilité thyroïdiennes ou de cancer de la thyroïde
dépressif. 8. Peau chaude, moite et cheveux
6. Des crampes, des raideurs sont cassants.
musculaires et des douleurs aux 9. Faiblesse musculaire
articulations. 10. Diarrhée, nausées ou
7. De la constipation. vomissements
Axe thyroïdien
Traitements de l’hypersécrétion
▪ Il n’existe pas encore en thérapeutique de substances s’opposant aux
effets des hormones thyroïdiennes, mais il existe des possibilités de
d’inhiber la synthèse hormonale
AXE GONADOTROPE
▪ Antithyroïdiens de synthèse
✓Carbimazole, méthimazole, benzylthiouracile et le propylthiouracile
✓en inhibant la thyropéroxydase, ils s’opposeraient à l’oxydation de l’iodure pour synthese des
T3 et T4.
✓Maladie de Basedow
La sécrétion de GnRH est impliquée dans le cycle

Médiateurs
Axe gonadotrope chez la femme menstruel avec sécrétion cyclique au moment de la
puberté
Axe HH - Gonadotrope FSH : Maturation des follicules ovariens + sécrétion d’

œstrogènes
La LHRH ou GnRH ou gonadolibérine LH : agit en synergie avec la FSH et provoque l’ovulation, la
formation du corps jaune et la sécrétion d’œstrogènes et
▪ Décapeptide
de progestérone
▪ Stimule la sécrétion de 2 gonadotrophines hypophysaires :
LH (hormone lutéinisante) et FSH (hormone folliculo-
stimulante)
LH, FSH:
▪ Sécrétion pulsatile qui varie selon âge et sexe
▪ très faible durant l’enfant et ↗ à la puberté
▪ Niveau moyen constant chez l’homme mais varie au
cours du cycle menstruel chez la femme
Axe gonadotrope chez l’homme Axe gonadotrope

FSH : stimule la spermatogénèse Maladies liées aux altérations de l’axe HH-gonadotrope
LH : stimule le fonctionnement des et maladies hormono-dépéndantes
cellules de Leydig -> testostérone
Puberté précoce Endométriose Cancers hormono-dépendants
Axe gonadotrope Axe gonadotrope
Agonistes Agonistes
▪ Testosterone
✓ Testostérone (percutanée ou injection IM) -> traitement substitutive d’insuffisance endogène de ▪ GnRH et ses analogues (triptoréline, buséréline, …)
production de testostérone ✓ le maintien d’une concentration constamment élevée de GnRH entraîne, après une stimulation
✓ Anabolisants sont des dérivés de la testostérone-> stimulent les R. aux androgènes-> synthèse des transitoire, ↘ FSH et de LH par désensibilisation des récepteurs -> ↘ œstrogènes + androgènes ->
protéines pour les patients en profonde dénutrition, grands brulés… mais aussi dopage chez les castration chimique
sportifs.
✓ Certains progestatifs de synthèse sont des dérivés de la testostérone-> contraception hormonale. ✓ Les indications des agonistes de la LH-RH sont multiples :
• - Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique.
▪ Œstrogènes et progestatifs :
• - Traitement de l'endométriose à la localisation génitale et extragénitale.
✓ préparations dépôt pour injection IM ou préparations orales -> sont utilisés pour la contraception
• - Traitement préopératoire des fibromes utérins.
hormonale, traitement substitutif de la ménopause,…
• - Traitement de la puberté précoce centrale.
▪ Gonadotrophines humaines: • - Hormonothérapie chez la femme préménopausée atteinte d'un cancer du sein hormono-
✓ soit d’origine urinaire ou recombinant, formes injectables -> agissent directement au niveau des dépendant métastatique.
ovaires -> inductions de l’ovulation en cas de FIV + hypofertilités (déficit en gonadotrophines) • - Traitement des pulsions sexuelles chez l'homme adulte atteint d'une paraphilie.
Axe gonadotrope Axe gonadotrope
Antagonistes des récepteurs Inhibiteurs enzymatiques

▪ Antagonistes des récepteurs aux androgènes:
✓ ces traitements ont une action anti-androgène
▪ Inhibition de la production des androgènes:
▪ Modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM): ✓par inhibition de la 5α-réductase (pas de formation de dihydrotestostérone, DHT à
✓ « anti-œstrogènes » -> se fixer de façon sélective aux récepteurs aux œstrogènes et exercent un partir de la testostérone) ou inhibition de la synthèse des androgènes (inhibition de
effet agoniste ou antagoniste en fonction du tissu considéré (agoniste-> l’os, antagoniste -> sein) ->
inducteur d’ovulation, cancers du sein œstrogèno-dépendants et traitement préventif de production de la testostérone)
l'ostéoporose à la ménopause.
▪ Antagonistes des récepteurs de la progestérone: ▪ Inhibiteurs de l’aromatase :
✓ molécules anti-progestérone qui empêchent le maintien de la muqueuse utérine en début de ✓action anti-oestrogénique par inhibition de l’aromatase qui transforme la testostérone
grossesse-> abortifs en estrogènes, œstradiol et œstrone.-> traitement des cancers du sein évolutifs
▪ Antagonistes des récepteurs à la GnRH: sensibles aux œstrogènes chez les femmes ménopausées.
✓ inhibition les récepteurs hypophysaires de la GnRH et ainsi d’inhiber son action -> ↘ FSH et de LH
-> ↘ œstrogènes + testostérone
✓ Cétrorélix, ganilérix dégarélix
Médiateurs
Axe HH - Lactotrope
• Prolactine est une glycoprotéine de 198 AA synthétisée par les
AXE LACTOTROPE cellules lactotropes hypophysaires dont le nombre augmente

pendant la grossesse en réponse aux œstrogènes
• Régulation par l’influence inhibitrice de l’hypothalamus →

dopamine (récepteur D2) et ↗ sécrétion par la TSH
• La prolactine a une double action sur les glandes mammaires

1. effet mammotrope (croissance des glandes mammaires)
2. effet lactogénique (montée laiteuse et entretien de la
lactation après l'accouchement).
• Empêcher une nouvelle grossesse en inhibant la production de
LH et FSH
Axe lactotrope
Maladies liées aux altérations de l’axe HH-lactotrope
• L’hypersécrétion de prolactine-> galactorrhée, aménorrhée, anovulation,
stérilité ou impuissance
NEUROHYPOPHYSE
• Agonistes des récepteurs dopaminergiques D2
• Bromocriptine, cabergoline
• Freine la sécrétion de PRL ->
• prévenir ou supprimer la lactation physiologique ou pathologique
• traiter l'hyperprolactinémie (prolactinome, tumeur bénigne de l’adénohypophyse)
Ocytocine
ADH – Hormone
antidiurétique ou
Vasopressine stockée avec la neurohypophyse
• Actions
✓ antidiurétique (permet la réabsorption 1. Stimule la contraction des fibres
d’eau au niveau du tube collecteur du musculaires lisses de l’utérus durant
rein)
✓ vasopressive (vasoconstriction)
l’accouchement
En réponse à leur distension
• Sécrétée en réponse à
✓ une élévation de l’osmolarité
plasmatique 2. Stimule la contraction des cellules des
✓ une diminution du volume sanguin ou glandes mammaires
de la pression artérielle En réponse à la stimulation des mamelons
ANTI-INFECTIEUX AI
- Antibactériens (antibiotiques) ATB

Pharmacologie des Anti-infectieux - Antiviraux AVx
Généralités dont Antirétroviraux
- Antiparasitaires
ARV
AP
- Antituberculeux ABK
Lina BENAJIBA, Hôpital Saint-Louis - Antifongiques AF
Sihem BENABOUD, Hôpital Cochin
Les ANTI-INFECTIEUX représentent environ 10% de l’ensemble des spécialités
Eliane BILLAUD, Hôpital Européen Georges Pompidou pharmaceutiques disponibles sur le marché
1h30 = synthèse sommaire, globale non exhaustive des points ESSENTIELS

07 octobre 2021
Médicaments ANTI-INFECTIEUX AI - PHARMACOLOGIE

Objectifs de l’enseignement
Bon usage du médicament
PD pharmacodynamie,
PK pharmacocinétique
- Principaux effets indésirables (EI) (détection et déclaration) PC pharmacologie clinique
- Identification et gestion du risque iatrogène et des patients à risque PV pharmacovigilance
- Bases pharmacologiques de l’évaluation du ratio bénéfice/risque (B/R) EI effets indésirables
- Modalités de suivi (suivi thérapeutique médicamenteux) IAM interactions médicamenteuses
- Prise en compte PK/PD dans l’adaptation du traitement
- Réévaluation > caractéristiques du médicament, du patient, des co-prescriptions
- Observance, éducation thérapeutique
AI – PARTICULARITES CONTEXTE du TRAITEMENT

Traitement de l’infection
Les AI concernent des infections
- communautaires ou nosocomiales
- en ville ou à l’hôpital
chez des patients qui peuvent être

- immunocompétents
- immunodéprimés (SIDA, Tx, K, SI, SA)
infections opportunistes
Tx : transplantation K : cancer
SI : soins intensifs SA : sujet âgé
OBJECTIFS du TRAITEMENT INTERACTION MEDICAMENTEUSE
- Curatif
(attaque)
Classification Stratégie
(entretien) Niveaux de contrainte
- Prophylactique
(prévention primaire de l’infection)
(prévention secondaire de la rechute)
➔ donc de durée très variable : de quelques jours à plusieurs mois/années

Surveillance – STP
Surveillance – STP
Définitions
Méthodes analytiques
STP - Suivi thérapeutique Pharmacologique
= dosage des concentrations (circulantes) du principe actif
Champs d’application : IA LC-(MS/MS)

- marge thérapeutique étroite Immuno-analyse technique séparative
- toxicité concentration-dépendante chromatographie
- seuil d’efficacité
- sources de variabilité PK +++, notamment si voie orale

- terrain à risque (IR, IH) en fonction de la voie d’élimination Permanence soins Spécialisé (jour)
- échec thérapeutique monoparamétrique multiparamétrique
(suspicion d’une posologie ou absorption insuffisante)
(augmentation Vd – brûlés, réanimation)
- gestion des IAM +++
Surveillance – STP des AI Surveillance - STP

Concentrations thérapeutiques
Prise en compte des éléments suivants
Sous-dosage : risque d’inefficacité
- ratio B/R toxicité, EI d’émergence de résistance
Surdosage :
IAM - majore les toxicités spécifiques
enjeu efficacité / CMI germe - mais aussi les effets pharmacologiques de l’indication,
pas forcément favorable (ex : Immunosuppresseurs)
- mode d’élimination Foie ou Rein
- mode d’action Concentration versus Temps dépendant Attention aux IAM !!!
- voie d’administration - subies par AI en tant que cibles
- mais surtout celles causées par AI sur les
- concentrations cibles
médicaments à marge thérapeutique étroite fortement métabolisés
- performances de la méthode de dosage notamment par le CYP3A4 ou utilisant la Pgp comme système de transport
CMI concentration minimale inhibitrice

POINTS ESSENTIELS
AI - PRESCRIPTION
* Choix approprié selon – germe, terrain, site, écologie
* Réévaluée (probabiliste)
* Dose suffisante * Durée respectée eliane.billaud@aphp.fr
QUESTIONS ? ➔ lina.benajiba@aphp.fr
sihem.benaboud@aphp.fr
SURVEILLANCE
La nature :
* des toxicités gouverne la surveillance biologique
* des IAM gouverne
la CAT (conduite à tenir)
le niveau de contrainte des co-prescriptions
ANTI-INFECTIEUX AI
Pharmacologie des Anti-infectieux - Antibactériens (antibiotiques) ATB

Antiviraux - Antiviraux AVx
dont Antirétroviraux ARV
Lina BENA JIBA, Hôpital Saint-Louis - Antiparasitaires AP
Eliane BILLAUD, Hôpital Européen Georges Pompidou - Antituberculeux ABK
Sihem BENABOUD, Hôpital Cochin
- Antifongiques AF
07 octobre
2021
Objectifs
Virus
Organisme de très petite taille
➢ Comprendre les mécanismes d’action des principaux traitements anti-viraux Contient un seul acide nucléique (ADN ou ARN)
Se comporte en parasite absolu de la cellule infectée
➢ Comprendre l’objectif des traitements anti-viraux selon l’infection et l’hôte

infecté
Enjeux du traitement
Prévention par la vaccination (rage, polio, rougeole, oreillons, grippe)
Contrôle de la réplication virale
➢ Identifier les principales propriétés pharmacologiques de ces medicaments
Eradication du virus
Exemples de situations
Principaux traitements
Maladie
SIDA
Virus
VIH
Hôte Traitements
Anti-rétroviraux
1
Herpès HSV1/2
Formes sévères chez l'immunodéprimé (Val)aciclovir
Varicelle, Zona VZV
Maladie à CMV CMV Immunodéprimé (Val)ganciclovir
VHB Lamivudine
Hépatites
VHC IFNα, Ribavirine, Anti-viraux directs 2
Mononucléose infectieuse EBV Lymphoprolifération chez l'immunodéprimé Pas de traitement spécifique
BK virus BK virus Immunodéprimé, greffé rénal Pas de traitement spécifique
Cycle du VIH et ciblage thérapeutique Principaux anti-rétroviraux

Un arsenal thérapeutique important
Nombreuses molécules existantes
Nombreuses molécules en développement avec
de nouvelles cibles
(-navir)
En raison de
Nucléosidiques (INTI) (-vir et – peptido-mimétiques
IP
vudine) Mutations du virus : profil de résistance
analogues bases puriques et pyrimidiques évolutif, concept de barrière génétique
INSTI
pro-drogues nécessitant tri-phosphorylation Traitement chronique : prise en compte des
comorbidités, des traitements associés, du mode de vie
du patient …
Monothérapies, thérapies combinées,

(-tegravir) trithérapie, traitements simplifiés
inhibition liaison covalente ADN viral / ADN hôte
Non-nucleosidiques (INNTI) :
inhibition allostérique non competitive From Cihlar T et al., Current Opinion in virology, 2016
Galénique Métabolisme et interactions médicamenteuses
Biodisponibilité orale faible et variable surtout ARV de 1ère generation Effet inhibiteur métabolique du CYP3A4 des inhibiteurs de protéase (ritonavir +++) très puissant
Sensibilité à l’acidité gastrique avec parfois nécessité d’une forme carbonatée Interactions médicamenteuses à gérer avant, après et pendant la co-prescription
Effet “booster” recherché dans certains cas
(“baby dose” de ritonavir en association avec ARV substrats du CYP3A4)
Simplification du traitement qui est chronique au long cours +++

Combinaisons thérapeutiques (associations fixes) Effet inducteur métabolique du CYP3A4 des INNTI
IP boostés : LPV/r (lopinavir/r)

Trithérapie de 1ère intention
INTI : AZT/3TC (zidovudine, lamivudine)
Toxicités Suivi thérapeutique pharmacologique

De classe ou spécifiques, quelques exemples :
ARV de 1ère generation (INTI et IP) : lipodystrophies Identifier sous-dosages sources de résistance
Gérer les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
INTI : inhibition de la polymerase mitochondriale de l’hôte (hyperlactatémie),
Gérer l’échec thérapeutique (inobservance? Sous-dosage? )
hématotoxicité (AZT zidovudine)
INNTI : toxicité cutanée, troubles digestifs, troubles neuropsychiques
IP : troubles gastro-intestinaux (diarrhée +++), Meilleure observance

dyslipidémies et hyperglycémie (surtout en association à d’autres ARV), Meilleur contrôle de la virémie
lithiases rénales Eviter les résistances
Les herpesviridae
Famille d’une centaine de virus dont 8 strictement humains
Virus à ADN de poids moléculaire élevé (150 à 230 000pb)
Dermoneurotropes (HSV, VZV) ou leucotropes (CMV, EBV, HHV6, HHV7, HHV8)
1
Principes du traitement : latence des Arsenal thérapeutique

herpersviridae
Aciclovir
Objectifs du Valaciclovir
traitement Ganciclovir (1988)
Biodisponibilité orale faible
Prophylactique +++ Hématotoxicité
Pré-emptif
“Curatif” (attaque puis entretien)
Inhibition de la polymérase virale par

compétition de l’incorporation du nucléoside Cidofovir (1997)
physiologique
Foscarnet (1991)
Nephrotoxicité +++
Valganciclovir (2001)
Pro-drogue du Ganciclovir = esther valyl de Ganciclovir
Hématotoxicité
Ganciclovir : effets PK de l’insuffisance rénale

Ganciclovir : exemple d’élimination rénale
L'établissement du profil de l'évolution des concentrations en fonction du

temps montre :
Elimination totalement rénale sous forme inchangée
- une augmentation des concentrations en fonction du degré d'IR
- une augmentation du pic (Cmax) et du Tmax
Adaptation posologique à la fonction rénale
- un allongement de la durée du retour à des valeurs non détectables
Suivi thérapeutique pharmacologique pour

Conséquences insuffisance rénale
guider l’adaptation posologique notamment en cas de traitement curatif par voie
intraveineuse (IV) - diminution de la clairance du médicament
ou faire un diagnostic différentiel d’hématotoxicité - augmentation des concentrations
- risque d'accumulation
- risque de toxicité et d’intolérance
Dose unique, même dose,

Fonction rénale ≠ : normale (N), IR modérée (M, Clcr 30-60 mL/min) , IR sévère (S, Clcr 15-30 mL/min)
Ganciclovir: adaptation de la prescription à la fonction rénale Ganciclovir : adaptation de la prescription à la fonction rénale
Adaptation à l'IR cf. tableau Vidal.
clairance de la créatinine dose de intervalle

Conc GCV
créatinine sérique Cymévan d'administration

Dose
Dose (ml/min/1,73 m2) (mcmol/l) (mg/kg) (en heures)

Concentration
> 50 50 à 120 5 12
10 mg/kg/j
temps temps
25 à 50 120 à 220 2,5 12 5 mg/kg/j

La modification de concentration est très sensible à la fonction rénale Méthode de la dose
pour un médicament éliminé par le rein,
éventuellement plus précoce que l’altération de la créatinine 10 à 25 221 à 400 2,5 24 2.5 mg/kg/j
Cr microM/L
Créatinine Méthode de l'intervalle
Suivi de la créatinine plasmatique

0 à 10 > 400 1,25 24 1.25 mg/kg/j
Maintien de la concentration résiduelle Les deux
temps
Par adaptation de la Dose
VHC : les enjeux
Maladie chronique
1 Carcinomes Hépato-Cellulaires secondaires
VHC : traitement historique
2 Traitement immuno-modulateur par interferon alpha (1991), forme pegylée (2001), voie SC
Asthénie, syndrome pseudo-grippal, troubles neuropsychiatriques
Traitement anti-viral analogue nucléosidique par ribavirine (1998),

variabilité de la biodisponibilité inter-individuelle – anémie hémolytique
3
➔ peu efficace, contraignant, long et plutôt mal toléré (25% d’arrêt de ttt pour toxicité)
VHC : la révolution des antiviraux d’action directe Take Home Message
Années 2010s : ➢ Comprendre l’objectif des traitements anti-viraux selon l’infection et l’hôte
Guérison de l’hépatite C ~95% des cas !!! -asvir infecté
12 semaines seulement de traitement
Combinaisons thérapeutiques ➢ Comprendre les mécanismes d’action des principaux traitements anti-viraux
Traitement oral plutôt bien toléré
➢ Identifier les principales propriétés pharmacologiques de ces medicaments:

➢ Effet sur le CYP3A4 (exemple de l’inhibiteur de protéase ritonavir)
Attention aux IAM (substrats PgP et CYP3A4)
- ➢ Concept de pro-drogue (améliorer la biodisponibilité orale, cibler les cellules infectées)
previr
➢ Apport de la galénique (combinaisons thérapeutiques pour les ARV)
-buvir ➢ Concept de suivi thérapeutique pharmacologique et ses objectifs
➢ Adaptation posologique d’un médicament d’élimination rénale (exemple du ganciclovir)
Première génération (boceprevir, telaprevir) retirée du ➢ Principales toxicités
marché en 2015 , B/R moins bon que nouvelle géneration
From Bertino G et al., World J Hepatol, 2016
ANTI-INFECTIEUX AI
Pharmacologie des Anti-infectieux

Antifongiques - Antibactériens (antibiotiques) ATB
Antiparasitaires et Antituberculeux - Antiviraux AVx
dont Antirétroviraux ARV
Eliane BILLAUD, Hôpital Européen Georges - Antiparasitaires AP
Pompidou
- Antituberculeux ABK
Lina BENA JIBA, Hôpital Saint-Louis
Sihem BENABOUD, Hôpital Cochin - Antifongiques AF
07 OCTOBRE 2021
ANTIFONGIQUES ANTIFONGIQUES
Classes thérapeutiques Classes thérapeutiques
Liaison à l’ergosterol
POLYENES POLYENES de la mb fongique ->
Amphotéricine B Amphotéricine B pore> fongicide
AZOLES –conazole AZOLES –conazole
Levures Filamenteux Kétoconazole
Fluconazole, Amphotéricine B Fongicide Fongicide Fluconazole, CYP450 fongique inhibition de la synthèse
Itraconazole, Azolés Fongistatique Fongicide*
Itraconazole, de l’ergosterol de la mb
Voriconazole, Voriconazole,
Posaconazole, Echinocandines Fongicide Fongistatique Posaconazole,
Isavuconazole *Sauf le fluconazole : pas d'action sur les filamenteux Isavuconazole
ECHINOCANDINES –fungine ECHINOCANDINES –fungine

Caspofungine, Caspofungine,
micafungine micafungine
Cible spécifique de la paroi fongique:
inhibition de la synthèse des glucanes de
la paroi fongiques
Dupont H. Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2007. Les Essentiels, p. 415-432. Dupont H. Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2007. Les Essentiels, p. 415-432.
AMPHOTERICINE B AMPHOTERICINE B
Pas d’absorption digestive : usage local sur le tube digestif par voie orale PV mauvaise tolérance
(Fungizone®) toxicité liée à l’injection : fièvre, convulsions, thrombophlébite, anaphylaxie
Antifongique systémique de référence par voie IV jusqu’à début 2000-2002 ➔ perfusion très lente à dose progressive /pré-médication
néphrotoxicité dose dépendante par acidose tubulaire,
Forme liposomale (AMBISOME®) moins néphrotoxique ↓ filtration glomérulaire, réversible ou non,
troubles hydro-électrolytiques (hypokaliémie ++)
Indications : mycoses systémiques cryptococcose, mucormycose, contrôlée par hydratation et respect doses max (2 g/cure)
candidose, aspergillose,
(histoplasmose, coccidioidomycose)
CI Insuffisance rénale
PK Distribution forte liaison protéines plasmatiques PE surveillance biologique et clinique, prévention des troubles
stockage tissulaire important (foie, rein, rate)
Elimination bile et urines IAM médicaments responsables torsade de pointe déconseillés

lente demi-vie 24-48h /plasma, urines >8j autres néphrotoxiques
ECHINOCANDINES AZOLES (TRIAZOLES)

 fluconazole FCZ=Triflucan®
Caspofungine (CFG) la plus utilisée  itraconazole ITZ=Sporanox®
FCZ VRZ ITZ PSZ ISZ
 voriconazole VRZ=V-Fend® VO + + + cpm 2015 +

Suspens° + ± +
Pas d’absorption digestive  posaconazole PSZ=Noxafil® IV + + - + +
 Isavuconazole ISZ=Cresemba@
IV seule (IVL) 70 mg puis 50 mg Spectre +
Levures + + + + +
possible d’augmenter l’exposition Aspergillus + + + +
Mucorales +
Tolérance générale bonne (troubles bilan hépatique, fièvre)
Hydrosoluble Liposoluble
AZOLES (TRIAZOLES) AZOLES (TRIAZOLES)
PK PV
Classe dominée par - la tolérance hépatique (sauf FCZ)
- l’effet inhibiteur métabolique sur le CYP3A4
ITZ > VRZ, PSZ, ISZ > FCZ
- des effets sur le QT (allongement : PSZ, VRZ; raccourcissement ISZ)
Au plan spécifique
PSZ - rash cutané, fatigue
VRZ - troubles de la vision, troubles neurologiques
- troubles dermato (éruptions, photosensibilisation, risque
cancer dermatologique nécessitant protection contraignante à
la lumière)
- IR sévère par voie IV (excipient)

- voie IV risque incompatibilités physico-chimiques (VRZ, FCZ)
AZOLES (TRIAZOLES) AZOLES (TRIAZOLES)
IAM IAM
ANTIFONGIQUES AZOLES (TRIAZOLES)
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP)

IAM
 STP des azolés : ITZ – VRZ – PSZ – ISZ, FCZ en réanimation
 Relais entre Azolés C0 résiduelle avant la prise

 Gestion des IAM
ITZ VRZ PSZ 1-3 mg/L
 Concentrations efficaces
5 mg/L localisations sévères profondes
 Tolérance
ISZ 2-5 mg/L
 Relais IV/PO et ajustement IAM FCZ 5-15 mg/L, jusqu’à 40 mg/L en réa
selon CMI
ANTIPARASITAIRES ANTIPARASITAIRES
Toxoplasmose Trichomonas...
Métronidazole FLAGYL ®
Spiramycine ROVAMYCINE ®
Azolé = risque d’IAM d’inhibition métabolique sur le CYP3A4 : attention aux AVK...
Macrolide, métabolisé par isoenzyme particulier PV :
entraîne peu d’IAM d’inhibition métabolique sur le CYP3A4 - troubles digestifs
- troubles cutanés : prurit, éruptions, urticaire
CI - - neuropathie périphérique, confusion, convulsion
- neutro et leucopénie
Grossesse +
Grossesse : déconseillé
CI : alcool (effet antabuse)

ANTITUBERCULEUX Médicaments anciens structures physico-chimiques différentes ANTITUBERCULEUX PV

Profil de tolérance dominé par troubles hépatiques (INH, RF, PZA)
troubles SNC (INH, RF)
DCI Spécialité dose/24h Et des troubles spécifiques :
Isoniazide INH RIMIFON® 4-5 mg/kg PZA hyperuricémie (goutte)

Rifampicine RF RIFADINE ® 10 mg/kg
Rifabutine AZANTIPINE ® EMB NEVRITE OPTIQUE rétrobulbaire dose dépendante 25 mg/kg/j max
Pyrazinamide PZA PIRILENE ® 25 mg/kg = surveillances appropriées (ophtalmo, fonction rénale)
Ethambutol EMB MYAMBUTOL ® 20 mg/kg
RF INDUCTION CYP3A4 +++ puissante
Administration en association en 1 prise à jeûn Risque de perte d’efficacité par diminution des concentrations circulantes des médts cibles
utilisant cette voie métabolique (SIDA, Transplantation…)
PK dominée par un profil d’élimination hépatique sauf EMB (50% élimination rénale) Attention : ttt de longue de durée
Bien surveiller les coprescriptions, y compris à l’arrêt /rééquilibration
La rifabutine/rifampicine est aussi un inducteur du CYP3A4,
mais ses effets sont moins marqués et donc l’IAM sera plus facile à gérer.
L’aspect durée et délai reste identique (3-4 sem d’installation et de réversion)
Points à retenir
Principales classes d’antifongiques et principales molécules utilisées
Risques d’interactions avec les antifongiques azolés
eliane.billaud@aphp.fr
Toxicité rénale de l’ambisome QUESTIONS ? ➔ lina.benajiba@aphp.fr
Importance du suivi thérapeutique pharmacologique dans le traitement antifongique sihem.benaboud@aphp.fr
Risques d’interactions médicamenteuses avec les antituberculeux
- Déclenchement d’une réaction immunitaire :
Immunothérapie immunosuppressive Implication des médiateurs solubles et cellulaires
- Arsenal thérapeutique immunosuppressive : selon la nature du

médicament (biologique ou chimique) et le mécanisme d’action
DFGSM2-L2-UE9-PHARMACOLOGIE GENERALE
Stéphanie CHHUN (MCU-PH)

Laboratoire d’immunologie –Hôpital universitaire Necker –Enfants malades
Quels sont les objectifs d’une immunothérapie ?
1. Suppression/Modulation d’une réponse immunitaire

pathologique ou indésirable
• Auto-immunité : rupture de la tolérance du soi, vis-à-

vis d’ autoantigènes
• Transplantation : limiter la réponse au non soi vis-à-
vis à d’ alloantigènes
• Allergologie : Exacerbation inadaptée vis-à-vis
d’allergènes
2. Induction/Augmentation d’une réponse immunitaire

bénéfique
• Infectiologie : antigènes bactériens, viraux,
parasitaires
• Cancérologie : antigènes tumoraux
Plusieurs classifications possibles de l’immunothérapie immunosuppressive Mécanisme d’ activation, de prolifération et de survie ciblant les lymphocytes T
1. Selon la nature de l’agent thérapeutique administré : IL-2

CPA
Médicaments « chimiques »
Médicaments « biologiques » : anticorps polyclonaux, monoclonaux, protéines
de fusion, IL-2, IFN-α etc
Antigène
Thérapies cellulaires (GMO)
2. Selon le mécanisme d’action :

Immunothérapies passives de substitution (IVIG) LT
Immunosuppression par déplétion cellulaire ou neutralisation des médiateurs
solubles/ cellulaires ou anti prolifératifs ou inhibiteur d’activation Prolifération
Noyau
(d’après Halloran 2004)
Arsenal thérapeutique ciblant les lymphocytes T en transplantation anti-prolifératifs :

1. Inhibiteurs des bases puriques :
Acide mycophénolique : Inhibiteur réversible, spécifique et non compétitif de l’IMPDH (inosine monoP deshydrogénase
des lymphocytes activés)
IMPDH
Ribose-5P IMP XMP GMP
Azathioprine : Analogues de l’hypoxanthine, Inhibition de la synthèse de l’ADN et l’ARN
2. Agents alkylants :
Cyclophosphamide : Fixation par radical alcoyl à l’ADN et formation de ponts inter et intracaténaires irréversibles,
blocage en G2 et mort cellulaire
3. Antifoliques :
Méthotrexate : Analogue de l’acide folique, Inhibiteur de la déshydrofolate réductase (DHFR)
DHFR
Dihydrofolates + NADPH Tetrahydrofolates + NADP+
Synthèse de novo thymidine, bases puriques, protéines
Différents mécanismes d’action médicaments chimiques immunosuppresseurs Développement de médicaments biologiques immunosuppresseurs :
(en rouge indiqué en transplantation) Les anticorps monoclonaux ( Suffixe -Mab)
Capacité d’une reconnaissance très spécifique d’une cible
Inhibiteurs de la prolifération (P), la survie (S) et/ou l’activation (A) des LT et LB
Glucocorticoides
Cyclophosphamide (B>T) P/S
Azathioprine (T>B) P/S
MPA (T>B) P/S
Méthotrexate
Leflunomide
Capacité de fonction effectrice physiologique utilisé en thérapeutique :
Hydroxychloroquine Anticorps cytolytiques :
(Cytotoxicité dépendante de l’anticorps, associé au système du complément)
Inhibiteur de la calcineurine (CSA et Tacro) (A) (T>B)
Anticorps thérapeutiques neutralisants
Inhibiteur de mTor (T>B) P/S (se fixent sur toxines ou des cytokines, ou des virus ou des récepteurs de virus sur
son récepteur)
Inhibiteur de protéasome (inhibe Survie des LB)
Anticorps thérapeutiques antagonistes
(Inhibition de fixation de ligand sur son récepteur, peut être utilisé comme
antidote)
Développement de médicaments biologiques immunosuppresseurs : Développement de médicaments biologiques immunosuppresseurs

Les immunoglobulines polyvalentes (IgG) et anticorps polyclonaux (SAL) Les protéines de fusion (Suffixe –CEPT)
Types Application thérapeutique Origine
Immunoglobulines polyvalentes IgG Traitement de substitution : A partir d’un pool de

IV -Dans les déficits immunitaires avec hypo- plasmas issus de
Tégélline , Privigen et Clairyg gammaglobulinémie (déficit immunitaire milliers de donneurs
Absorption des IgA pour éviter le humorale primaire ou secondaires) sains après
risque de pseudo-allergie Traitement immuno-modulateur : fractionnement et
Auto-immun (PTI par ex) purification
GVH
Types Application thérapeutique Origine Affinité de liaison de CTLA4 pour CD80/CD86 supérieure à celle de CD28.
Sérum anti-Lymphocytaire (SAL) Immunosuppression par destruction des Sérum de cheval ou de Inhibition de l’activation du lymphocyte T : pas de signal 2
(Traitement curatif ou de lymphocytes (=cible) lapin Abatacept : Auto-immunité (Polyarthrite rhumatoïde)
conditionnement lors de la greffe) Belatacept : Transplantation
Physiopathologie de l’allergie
Un des effets indésirables de l’immunothérapie immunosuppressive :
Syndrome lymphoprolifératif viro-induit et le risque infectieux !
Libération
Médiateurs préformés
(histamine, protéoglycans,
rad. libres)
Réponse Conséquence sur Immunité

Synthèse et sécrétion immunosuppressive anti-infectieuse
médiateurs lipidiques
(Prostaglandines, recherchée
Leucotriènes)
Réactivation
d’infections virales
latentes due à une
immunosuppression
excessive
Conclusion :
1. Immunothérapie : Traitement consistant à renforcer, à diminuer ou à modifier l'état immunitaire de

l'organisme
2. Immunosuppression : Diminution de la réponse immunitaire et/ou l’inflammation dans plusieurs

contextes pathologique.
• Auto-réactivité: maladies auto-immunes et inflammatoires

• Allo-réactivité: Greffes- transplantations (maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) ou inversement rejet
par le receveur de la greffe (ex: greffe d’organes)
• Allergie
3. Les différents traitements dits molécules chimiques limitent la prolifération ou l’activation cellulaire
tandis que les médicaments biologiques (anticorps monoclonaux) neutralisent, modulent ou
présentent un effet déplétant cellulaire sur le système immunitaire.
30/09/2021 15
1. Notion de protection individuelle et/ou collective en vaccinologie (Exemple de
Principe de la vaccination la rougeole)
2. Principe de la réponse immunitaire protectrice :
La production d’anticorps spécifiques d’un agent infectieux et de la mémoire

immunitaire cellulaire
DFGSM2-L2-UE9-PHARMACOLOGIE GENERALE
3. Les différents types de vaccins
Stéphanie CHHUN (MCU-PH)
Laboratoire d’immunologie –Hôpital universitaire Necker –Enfants malades
4. Conclusion
1- Notion de protection individuelle et/ou collective en vaccinologie 2- Principe de la réponse immunitaire protectrice (Revu en détails à l’UE 8 en immunologie)
• Mortalité de la Rougeole : Au début Cela reste une question éthique de santé • La réponse vaccinale : Réponses primaire (immunité innée et adaptative) puis secondaire quelques
du XXe siècle, en France : 1ère cause de publique semaines après
mortalité infantile par infection, surtout chez les
enfants de moins de trois ans
• Contagiosité de la rougeole : Une personne Réponse secondaire : La mémoire
infectée peut contaminer 12-18 personnes non- immunitaire permet une réponse :
immunisée - plus rapide
• En France, le vaccin est inscrit au calendrier - plus intense
vaccinal en 1983 • Donner la liberté aux • Respecter l’obligation de - plus ciblée avec des IgG et des IgA, de
• En 2015, près des 80% des enfants âgés de 2 parents de ne pas vacciner vaccination au profit de très grande affinité pour l’antigène
leur enfant l’enfant et de la
ans étaient vaccinés = Niveau insuffisant population
risque pour l’enfant d’être La mémoire cellulaire médiée par les
infecté (voir de décéder risque rare pour l’enfant lymphocytes T CD8 cytotoxiques
Recrudescence actuelle de cas mortels (notamment chez ou d’avoir des séquelles) d’un effet indésirable lié
l’adulte où la rougeole peut être plus sévère) car la et de transmettre au vaccin (non encore
couverture vaccinale est insuffisante pour protéger la l’infection à la population totalement étayé)
population
3- Les différents types de vaccins :

Nécessite d’un antigène microbien vaccinal suffisamment immunogène, capable d’intégrer la cellule ou d’être
présenté par la CPA
Vaccins issus d’agents vivants atténués
Agents infectieux mis en culture sur milieu peu favorable jusqu’à la perte
de leur caractère pathogène
Les effets secondaires fréquents (douleur au point d’injection avec (Vaccin contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, le BCG)
Vaccins issus d’agents infectieux inactivés
possible induration, fièvre, frissons, ou courbatures) sont associés à Destruction chimique ou par la chaleur
la réponse immunitaire recherchée vis à vis de l’antigène et ne (Vaccin contre la poliomyélite)
dure qu’ 1 à 2 jours. Vaccins inactivés constitués de sous-unités d’agents

infectieux (vaccins sous-unitaires)
Ces vaccins ne comportent que des fragments purifiés de l’agent
infectieux
(Vaccin contre le pneumocoque, la grippe (antigènes de surface))
Les effets indésirables graves , peu fréquents et propre au patient Vaccins constitués de toxines inactivées
Vaccins produits à partir de toxines inactivées (anatoxine).
existent (Narcolepsie pour H1N1, œdème de quincke, nausée (Vaccin contre le tétanos, la diphtérie)
diarrhée, syndrome de Guillain Barré pour la grippe etc… ) Vaccins constitués de pseudo particules virales
Capacité d’aggregation les rendant immunogène
(Vaccin contre papillomavirus)
Vaccins à ADN ou à ARNm
Insertion de matériel génétique capable de produire la structure
protéique chez l’hôte
Rôle des adjuvants ou de la conjugaison à des protéines immunogènes (concernent les dérivés
osidiques) dans les vaccins peu immunogènes
Vaccin vivant atténué Vaccins inertes ou inactivés
Avantage Très immunogène : Absence de risque infectieux

1 ou 2 injections suffisent Utiles pour les vaccins inertes en augmentant l’immunogénicité du vaccin
Inconvénient Révertant possible avec le risque de Moins immunogènes :
maladie vaccinale Nécessité de plusieurs L’antigène est libérée de façon prolongée. Un adjuvant favorise la réponse inflammatoire avec
injections parfois et de faire recrutement cellulaire plus fort (Formation locale de granulomes) et une maturation plus rapide et plus
des rappels importante des cellules dendritiques (CPA)
(Cf rôle des adjuvants)
Aluminium et ses dérivés sous forme de gels
Contre indication - Déficits immunitaires acquis ou Emulsions d’huile minérale, squalène ou saponine
constitutionnels (Risque réel) Ligands de TLR (Toll Like recepteurs)
-Grossesse (Risque théorique)
-Perfusion IV d’IgG dans les 6
semaines Les vaccins conjugués permettent une immunisation dès l'âge de 2 mois.
-En présence d’une maladie
infectieuse
Risque d’allergie A l’ un des constituants (y compris l’adjuvant)
A l’œuf dès que la culture de germe est réaliser dessus
A retenir
1. Les niveaux d’appréciation vaccinale à titre préventif repose sur plusieurs paramètres :
Protection individuelle contre l’infection :
• Prévention du risque de décès par complication
• Prévention du risque d’hospitalisation
• Prévention de ses complications à long terme (Ex : Vaccin papillomavirus et cancer du col de
l’utérus)
Protection collective contre l’infection :

• Prévention de la transmission permettant d’interrompre la circulation de l’agent infectieux
3. Pour un même agent infectieux, plusieurs types de vaccins sont possibles (Ex : SARS-COV 2 en
développement)
4. Les effets secondaires fréquents sont associés à la réponse immunitaire recherchée vis à vis de
l’antigène et ne dure qu’ 1 à 2 jours.
5. Les effets indésirables graves , peu fréquents et propre au patient existent et font l’objet d’une
pharmacovigilance
Système histaminergique
1❑Connaitre la distribution du système histaminergique
2❑Comprendre les effets du système histaminergique sur les
différents organes/systèmes physiologiques
3❑Connaitre les principaux récepteurs histaminergiques et les

Laurent Chouchana conséquences de leur activation/blocage
Naïm Bouazza
Service de Pharmacologie, Hôpital Cochin, AP-HP.Centre 4❑Connaitre les cibles pharmacologiques histaminergiques et
les noms des principaux agonistes/antagonistes
DFGSM2 UE9 : Bases pharmacologiques des traitements médicamenteux
Système histaminergique Système histaminergique
Généralités Mastocytes
Inflammation/
allergie
❑Histamine : amine biogène, synthétisée en
1907 pour la première fois
❑Existe dans plantes, composant important

Rôles Estomac
des venins d’hyménoptères, sécrétions physiologiques Sécrétion acide

gastrique
urticantes
❑Neuromédiateur et autacoïde (facteur de SNC

modulation avec action locale) Cycle veille/sommeil
Anatomie Anatomie
❑Stockage de l’histamine : mastocytes et polynucléaires ❑Histamine tissulaire non-mastocytaire
basophiles • Cerveau : fonction de neuromédiateur (neurones histaminergiques)
• Abondant dans zones de « à risque » de lésions tissulaire • contrôle de l’éveil
• Vaisseaux sanguins • régulation thermique et pondérale
• Nez, bouche, pieds • régulation cardio-vasculaire
• Muqueuses • contrôle endocrinien
• Séquestrée dans les granules • Cellules entérochromaffines (ECL) de l’estomac (fundus)

• Forme inactive, liée à un complexe héparine-protéine • Stimulation des cellules pariétales de la muqueuse gastrique de voisinage
• Libération → sécrétion d’acide dans la lumière gastrique
• Amine active → actions sur les tissus environnants
Synthèse et métabolisme Libération de l’histamine

❑Précurseur : L-histidine (AA essentiel) ❑Mécanisme immunologique (le plus important)
❑Après sa synthèse • Allergique
• soit stockage dans des vésicule • Médié par des Ac IgE préalablement synthétisés (1ère exposition à un Ag)
• Liaison IgE-Ag → activation des mastocytes → histamino-libération massive
• soit rapidement inactivée
• Correspond au mécanisme des réactions allergiques de type I = anaphylaxie
❑ Faible quantité excrétée

• Excrétion majorée dans pathologies avec
augmentation des mastocytes ou basophiles
• mastocytose systémique
• urticaire pigmentaire
• certains cancers
Libération de l’histamine Libération de l’histamine

❑Mécanisme immunologique (le plus important) ❑Mécanisme immunologique (le plus important)
• Allergique • Non allergique = réaction inflammatoire aigue
• Autorégulation avec rétrocontrôle négatif via récepteurs à l’histamine (H2) • Déclenché par une atteinte
Permet de limiter l’intensité de la réaction tissulaire (infection, blessure…)
Au niveau cutané et cellules sanguines
Pas au niveau pulmonaire • Vasodilatation locale, perméabilité des capillaires
entrainant fuite du plasma et œdème
• Chimiotactisme pour recrutement

de cellules inflammatoires
(PNN, PNEo, baso, mono, lympho)
au niveau du site inflammatoire
Libération de l’histamine Récepteurs

❑Mécanismes non-immunologiques
• R à 7 domaines transmembranaires,
• Certaines substances/médicament (ex : morphine) peuvent déplacer couplés aux protéines G
histamine du complexe héparine-protéine
• Sans dégranulation massive Type Protéine G Localisation Fonction
Contraction des muscles lisses (augmentation péristaltisme
Muscles lisses digestifs et respiratoires
instestinal, bronchoconstriction)
• Au niveau digestif: libération de gastrine par cellule G → stimulation des H1 Gq/11 Endothélium
Vasodilatation, augmentation de la perméabilité de la paroi
vasculaire, responsable de l'urticaire et des douleurs dues aux piqures
cellules ECL et libération d’histamine → activation des cellules pariétales d'insectes
(sécrétion d’acide) Système nerveux central Maintien de l'état de veille
H2 Gs Estomac (+ coeur) Régulation de la sécrétion de l'acidité gastrique (+ effets cardiaques)

• Dans les neurones, transmission du potentiel d’action (PA) Autorécepteurs présynaptiques : inhibition de la libération
→ entrée de Ca++ dans le neurone → exocytose de l’histamine H3 Gi/o Système nerveux central
d'histamine, acétylcholine, noradrénaline, sérotonine…
Cellules hématopoïétiques périphériques et - Chimiotaxie des éosinophiles et mastocytes à l'histamine
H4 Gi/o
de la moelle osseuse - Libération d‘IL-16 des lymphocytes T-CD8
Récepteurs Effets pharmacologiques

❑Principaux ❑Effets sur le système cardio-vasculaire
• H1 Administration d’histamine :  TA +  FC
• H2 (récepteurs H1 et H2), rougeur du visage et céphalées
• H3
• Au niveau vasculaire
• Effet vasodilatateur direct sur artérioles (stimule libération de monoxyde d’azote/
cellules endothéliales)
•  perméabilité capillaire → Œdème (H1 de la microcirculation)
• Au niveau cardiaque
• ↗contractilité et la fréquence cardiaque (H2)
• Tachycardie : stimulation directe et réflexe (à l’hypotension)
Effets pharmacologiques Effets pharmacologiques

❑Effets sur le muscle lisse bronchiolaire ❑Effets sur le système nerveux central
• Bronchoconstriction (H1) • Neurones histaminergiques
• principalement chez asthmatiques, hypersensibilité à l’histamine • Hypothalamus -> cortex cérébral
• R. H1 et H2 = postsynaptique
❑Effets sur l’appareil digestif • R. H3 = présynaptique
• Muscle lisse : stimulation du péristaltisme, à forte dose diarrhée (H1)
• Estomac (H2) : stimulation de lé sécrétion acide • Activation : éveil >> sommeil
• Blocage : sédation
Effets pharmacologiques Tableaux cliniques

❑Effets sur le système nerveux périphérique ❑Réaction anaphylactique (allergique)
• Puissant stimulant terminaisons nerveuses sensitives (H1) • Dégranulation massive des mastocytes via activation par IgE
• Douleur → histamino-libération ubiquitaire
• Prurit • Effet vasodilatateur: rougeur, œdème, urticaire, bouffées de chaleur…
• Symptômes gastro-intestinaux : diarrhées profuse
• Signe respiratoire : gène pharyngée, difficulté respiratoire
• Signes généraux : céphalées, hypotension, tachycardie -> état de choc
❑Intoxication histaminergique
• Ingestion du poisson avarié -> histamine produite par dégradation bactérienne de
l’histidine
• Aliments: chocolat, fromages, poisons marinés, gibiers, aliments fermentés, levure
❑Composante importante de la réponse urticarienne et des de bière…
réactions aux piqûres d’insectes ou d’orties
Agonistes histaminergiques Antagonistes H1

❑Communément appelés « antihistaminiques »
❑Aucune thérapeutique
❑Antagonisme compétitif, réversible sur R. H1
❑Effet négligeable sur H2

❑Explorations fonctionnelles respiratoires (hyper-réactivité
❑Utilisation thérapeutique
bronchique)
• Réactions allergiques +++
• Histamine
• Prévention et traitement de la rhinite et l’urticaire
• Anaphylaxie
• Pas indiqué dans l’asthme (inefficace)
• Mal de transport
• Sédation
❑Non spécifiques (blocage R muscariniques

→ effets anticholinergiques dits « atropiniques »)
Antagonistes H1 Antagonistes H2
❑Molécules de première génération ❑Antisécrétoire (diminution de l’acidité gastrique)
• Chlorpheniramine (Actifed®), dexchlorpheniramine (Polaramine®),
hydroxyzine (Atarax®) ❑Antagonisme compétitif, réversible sur R. H2, spécifique
• Très sédatives (passage SNC et blocage également R. H3) et très •  sécrétion acide
•  volume sécrétion gastrique et  pepsine
anticholinergiques (bouche sèche, constipation, hypotension orthostatique…)
❑Molécules de seconde génération

• Cetirizine (Zyrtec®), loratadine (Clarityne®), desloratadine (Aerius®)
• Moins d’effets sédatifs, moins d’effets anticholinergiques
Antagonistes H2 Agonistes/antagonistes H3
❑Molécules ❑Pas de molécules actuellement en thérapeutique
• Cimétidine (Tagamet®), ranitidine (Azantac®), ramotidine
❑Utilisation thérapeutique
• Ulcère gastrique ou duodénal évolutif
• Oesophagite par reflux gastro-oesophagien
• Traitement d'entretien de l'ulcère duodénal
• Syndrome de Zollinger-Ellison
❑Efficacité modérée
• De moins en moins utilisés au profit des IPP
Points à retenir
❑Rôles physiologiques de l’histamine
❑Effets de l’histamine sur les différents tissus
❑Localisation des récepteurs histaminergiques
❑Indication thérapeutique des antagonistes histaminergiques

• Cibles et mécanismes d’actions des anticancéreux
• Chimiothérapies
• Thérapies ciblées
• Immunothérapies
CIBLES PHARMACOLOGIQUES EN
CANCÉROLOGIE • Effets indésirables des thérapies anticancéreuses
• Résistance tumorale
UE Bases pharmacologiques des traitements médicamenteux

Dr Fanélie Jouenne et Pr Samia Mourah, Université de Paris
Complexité du ciblage thérapeutique des cancers
D’après Hanahan Cell 2000

MyCancerGenome
Targeting Apoptotic Pathways in Cancer Cells
SRATEGIE ANTICANCEREUSE
LES MÉDICAMENTS ANTICANCÉREUX
Traitements loco-régionaux
⚫ Chirurgie
L’ensemble des médicaments capables :
Radiothérapie
⚫
- d’altérer le fonctionnement de la cellule cancéreuse,
- soit en empêchant la division cellulaire,
- ou en la tuant
Traitements généraux
⚫ Chimiothérapie (cytotoxiques) Souvent plusieurs thérapies sont mises en œuvre de manière

⚫ Hormonothérapie (tumeurs hormono-dépendantes uniquement) successive ou complémentaire
⚫ Thérapies ciblées
⚫ Immunothérapie
Cibles et mécanismes d’action des Cible des anticancéreux

anticancéreux Thérapies ciblées Immunomodulateurs
Hormonothérapies
Effets indésirables des anticancéreux Effets indésirables des anticancéreux
Effets indésirables spécifiques ou particulièrement fréquents et/ou graves

Les effets indésirables généraux de la chimiothérapie sont fréquents et
prévisibles.
Médicament ou classe Nature de l’effet indésirable Prévention
Ces toxicités sont souvent dose-limitantes et peuvent être à l’origine de
Cisplatine Néphrotoxicité
complications sévères Bléomycine, busulfan, Fibroses pulmonaires
5-fluoro-uracile Complications cardiaques (angor)
Il s’agit principalement de toxicités : Cetuximab Eruptions acnéiformes
Cyclophosphamide Cystite hémorragique Prévention par Mesna
- Digestive (muqueuse digestive) : diarrhée ; mucite, stomatite Irinotecan Diarrhée sécrétoire
Méthotrexate, L-asparaginase Atteinte hépatique
- Hématologique (moelle osseuse) : anémie, thrombopénie,
Oxaliplatine, vincaalcaloïdes Neurotoxicité
leucopénie, pancytopénie Methotrexate Tubulopathie, insuffisance rénale Prévention par hyperhydratation alcaline
- vomissements Toxicité hématologique et digestive Prévention par acide folinique
Anthracyclines, trastuzumab Insuffisance cardiaque Cumulative, imposant une dose maximale
- Alopécie
- Infertilité
- …
Résistance tumorale
Problèmes majeurs des traitements cytotoxiques :
- la résistance intrinsèque (leucémies, mélanome…)
- la résistance acquise (tumeurs solides) qui apparaît après une réponse initiale à la
chimiothérapie et résulte de divers mécanismes :
• Diminution de la pénétration cellulaire du médicament
LES THÉRAPIES CIBLÉES
• Modification de la cible du médicament ANTICANCÉREUSES
• Elimination accrue par conjugaison au glutathion
• Inactivation d’une enzyme de dégradation du médicament
• Augmentation du nombre de cibles du médicament
• Augmentation des capacités de réparation du génome
• Efflux de la molécule hors de la cellule (résistance pléiotropique
ou Multi-Drug Resistance, MDR): expression des gènes ABC impliqués dans
l’efflux des médicaments
• Défaut de régulation de l’apoptose
IDENTIFICATION D’ALTERATIONS GÉNÉTIQUES DES TUMEURS:
NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES QU’EST CE QUI EST CIBLÉ?
 Une caractéristique spécifique de la pathologie

▪ dans le tissu pathologique
▪ Dans son environnement
Classification moléculaire des tumeurs
 Un sous groupe spécifique de pathologie
Cibles
pharmacologiques  Une molécule altérée responsable de la
pathologie
 ☺ traitements sont à priori actif sur le tissu
tumoral et peu sur les tissus sains (spécifiques)
CIBLES MOLECULAIRES: LES RÉCEPTEURS

MEMBRANAIRES À TYROSINE KINASE La famille erb
La famille erb
COMMENT INHIBER LA VOIE RTK ? CANCER DU SEIN HER2+ : TRASTUZUMAB
Antibodiesto GF or GFRc
VEGF/ Her2-EGFR-VEGFR
Inhibitors of tyrosine kinase
EGFR-VEGFR-PDGFR...
Expression de HER2
Ras inhibitors: FTI Immunohistochimie
kinase inhibitors of transduction
intermediates
TK or STK inhibitors
of transduction:
Glivec
Cdk1 A
M
Cdk1 B
From Lehninger, 2000 G2 Cdk4 D
Cyclin-CDK G1 Cdk6 D E2F
inhibitors
S RB
Cdk2 A
Cdk2 E
TRASTUZUMAB DANS LE CANCER DU SEIN

Expression de l’EGFR dans les cancers
 Trastuzumab seul : 15-20% de réponse dans les tumeur Expression EGFR (%)
situations métastatiques
 En association avec la chimiothérapie Tête et cou 90-100
Colorectal 25-82 (75-86 méta)
▪ ☺ Amélioration de la survie/ CT seule
poumon 40-80
▪ A privilégier avec les Taxanes
Estomac 33-70
▪  Manifestations toxiques cardiaques avec les
Pancréas 30-50
anthracyclines
sein 14-91
 Traitement de 1ere ligne dans le cancer du sein

Activité de EGFR anormale dans les tumeurs
HER2+
Hyperproduction du ligand (boucle autocrine), surexpression de EGFR,
activation constitutive de EGFR, mutation de EGFR
BOND1 - Cetuximab Survie sans progression
Biomarqueurs théranostiques ?
Irinotecan + cetuximab
Cetuximab Absence de correlation entre réponse et expression d’EGFR
(IHC) Cunningham N Eng J Med 2004
Forte corrélation entre l’amplification du gène de EGFR et la

réponse au cétuximab (p<0.0001)Moroni et al. Lancet Oncol 2005
Augmentation du nb de copies du gène EGFR moins

fréquente que prévue (10-15%)
Vallböhmer J Clin Oncol 2005
Absence de corrélation entre nb de copies de EGFR

et la réponse au cetuximab
Khambata-Ford J Clin Oncol 2007
Taux de réponse au cetuximab 10 fois supérieur

en l’absence de mutation de KRAS
Lièvre Cancer Res 2006; De Roock Ann Oncol 2007; Khambata-
Ford JCO 2007
Cunningham N Eng J Med 2004
LA LEUCÉMIE MYÉLOIDE CHRONIQUE (LMC) FONCTION DE LA PROTEINE DE FUSION BCR-ABL
15 à 20% des Leucémies

1 à 2 cas pour 100.000 par an
Après 50 ans
Phase chronique- phase accélérée-
phase blastique
Bcr-Abl
• La fusion BCR-ABL active la Kinase d’ABL de façon constitutive Bcr-Abl
Substrat
• Elle est responsable de la leucémie l’imatinib mésylate

ATP P
Substrat
STI571
Bloque la kinase
(STI571, Glivec® P
P
Active form Inactive form

Substrat
RÉSISTANCE À L’IMATINIB ET AUX INHIBITEURS DE
L’ESSAI D’ENREGISTREMENT IRIS TYROSINE KINASE
96%
100 98%
85% 92% P Loop
90
86%
80
69%
70
% responding
60
50
40
30 CHR
20 MCyR
10 CCyR
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Catalytic
Months since randomization to Imatinib
Loop
Activation
Loop
O’Brien SG et al. NEJM 2003 ; 348 : 994-1004. Major/complete cytogenetic response (M/CCyR),
Druker et al NEJM 2006; 355 (23):2408-17 complete hematological response (CHR)
0’Hare, Blood 2007
INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE UTILISÉS INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DANS LES

EN CANCÉROLOGIE MELANOMES
Imatinib (Glivec): LMC (chromosome philadelphie + t(9;22) ➢ le mélanome est le cancer cutané le plus grave en raison de
son potentiel métastasique élevé et son mauvais prognostic
Inhibiteur de la tyrosine kinase Bcr-Abl, c-Kit, PDGFR ➢Résistant aux traitements conventionnels
Inhibition compétitive de la liaison de l’ATP à la TK
Extension d’indications:
▪LAL philadelphie+ CUTANEOUS MELANOMA GENOMIC CLASSIFICATION
▪Syndrome myleloprolifératif avec anomalie de PDGFR
▪tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit+ (CD117)
▪Dermatofibrosarcome protuberans (PDGFR-COL)
Dans la LMC:
1ère ligne: Imatinib
2nde ligne: dasatinib (Sprycel ), nilotinib (Tasigna ) : si échec de l’imatinib
résistance ou mauvaise tolérance
Landscape of Driver Mutations in Melanoma. TCGA Cell 2015
Près de 50% mutés BRAF Cell 2015

MUTATIONS BRAF → AUTO-ACTIVATION DE
LA VOIE RAS-RAF Mécanismes de résistance aux MAPKi RTK
Mutation MAP2K1
BRA
Mélanome cutané (Houben) i F
V600E
Une mutation fréquente MEK

C121S
MEK
Présence (bsl+Rlp) mutation
activatrice MEK1 C121S.
• 40 à 60% des mélanomes sont porteurs ERK
Bsl J15 vemurafenib Rechute 23 semaines
d’une mutation BRAF (Smalley). Survie Prolifération
• Dont 40% porteurs de la mutation Mutations NRAS

BRAFV600E (INCa) BRAF
• Cette mutation est observée dans : Activation RTK

• 36 à 45% des mélanomes primaires Surexpression et activation des RTK: PDGFRβ ou… IGF1-R
(Arkenau)
Baseline
• 42 à 55% des mélanomes métastatiques
(Arkenau)
Relaps
e
Amplification BRAF; splices BRAF
Wagle et al., JCO 2011;

Nazarian et al, Nature 2010;
Smalley KS. N Engl J Med. 2010; eIF4F complex Shi et al., Nat comm. 2012;
Arkenau HT. Br J Cancer. 2011. Boussemart et al. Nature
Houben R J Carcinog. 2004. 2014.
INCa. Programme INCa pour la détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, le cancer colorectal et le mélanome : une
nouvelle approche pour un accès rapide aux thérapies ciblées. Soins et vie des malades. Juin 2010. Page 12.
EFFETS INDESIRABLES DES INHIBITEURS DE

RÉSISTANCE AUX INHIBITEURS DE MAPK
MAPK
Intg/Fn
microenvironment HGF
• Les thérapies ciblées ne sont pas exemptes d’effets indésirables (moindres que ceux
• De nombreux mécanismes de des chimiothérapies classiques)
résistance ont été observés
• troubles gastro-intestinaux, problèmes cutanés, problèmes métaboliques...
• Ils impliquent différentes voies
de signalisation, dans la cellule • Dans les cas les plus sévères → interruption du traitement.
tumorale et/ou dans son
environnement
• Ils peuvent combiner plusieurs

facteurs/voies à la fois
tumor
IMMUNOTHERAPIES EN • Connaitre les cibles et mécanismes d’actions des

immunothérapies anticancéreuses :
CANCEROLOGIE • anti-CTLA4, anti-PD-1
• CART-cells
• Connaitre les principaux effets indésirables des

immunothérapies anticancéreuses
CIBLAGE DE CTLA-4 ET PD-1

AVEC DES ANTICORPS MONOCLONAUX
CANCER ET SYSTÈME IMMUNITAIRE CTLA-4 et PD-1, deux récepteurs qui Inhibent l’activation des lymphocytes T
Lymph nodes Tumor microenvironment

Treg Th1 LT CD8
NK
Th1 LT CD8 Th1 LT CD8 Treg
MDSC
Activation
DC Mφ (cytokines, lysis, proliferation,
migration to tumor)
Cellule
Cellule tumorale TCR MHC
TCR
normale MHC
Elimination Equilibre Echappement +++ +++
Immunité Dendritic B7 CD28
Immunité Immunité Immunité T cell T cell PD-1 PD-L1 Tumor cell
Immunité pro-tumorale anti-tumorale Immunité cell +++ - - -
anti-tumorale pro-tumorale B7 CTLA-4
anti-tumorale pro-tumorale
--- Anti-PD-1/PD-L1
Anti-CTLA-4 PD-1 PD-L2
- - -
Anti-PD-1
CTLA-4 pathway PD-1 pathway

(Burnet, Br. Med. J., 1957; Dunn et al., Annu. Rev. Immunol, 2004; Mittal et al., Curr. Opin. Immunol, 2014)
(Blockade with ipilimumab) (Blockade with nivolumab)
CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; MHC = major histocompatibility complex; PD-1 = programmed cell death 1;
PD-L1 = programmed cell death ligand-1; TCR = T-cell receptor.
Adapted from Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
UN BENEFICE EN SURVIE DEMONTRE IMMUNOTHÉRAPIE : EFFETS INDÉSIRABLES
Généraux :
Anti-PD1: nivolumab Fatigue, inflammation site perfusion, fièvre
Neurologiques : Endocrinologique :
Neuropathie périphérique, PRNA, Thyroïdite, insuffisance surrénale,
myasthénie hypophysite
Pulmonaire : Cutané :
Pneumopathie interstitielle Rash, prurit, vitiligo, syndrome de Lyell,
dermatose bulleuse, vascularite
Hépatique :
Hépatite, élévation ASAT/ALAT Digestif :
Colite Crohn-like (anti-CTLA4),
colite microscopique (anti-PD1)
Rénal :
Néphropathie tubulo-interstitielle
Robert et al., NEJM, 2015
Toxicité Immune médiée par les Anti-CTLA-4

Toxicité Immune médiée par les Anti-PD1/PD-L1
• Toxicité associée à IPILIMUMAB : dose dépendante

• Toxicité moins fréquente qu’avec anti-CTLA-4
• Communs (>20%) • Occasionnels (5-20%)
• Cutané: Rash, Prurit – Fatigue, migraine, arthralgies, fièvre,
• Fièvre, Fatigue – Cutané: Rash, Prurit, vitiligo
• Diarrhées – Diarrhées/colites
• Occasionnels (3-20%) – Hepatite, AST/ALT elevées
– Endocrinopathies: Thyroïdite, insuffisance surrénale, hypophysite
• Hepatite/AST/ALT elevées
• Endocrinopathies: Thyroïdite, insuffisance surrénale, hypophysite
• Rares (<5%)
• Rares (<2%) – Pneumonies
• Uvéite, Pancréatite, Néphropathie tubulo-interstitielle, Neuropathie, – Anémie
Myasthénie, Lymphadénopathie (Sarcoïdose), Thrombocytopénie…
Weber et al., JCO 2012 Weber et al., JCO 2012
Weber Jet al., CO 2015 Weber Jet al., CO 2015
EIToxicité Immune médiée par les Immunothérapies IMMUNOTHERAPIES : WHO WILL BENEFIF ?
• EI d'origine immunologique 100

1. Identify patients that benefit long-term from checkpoint
90 inhibition or combined targeted therapy
• EI sont majoritairement réversibles.

80 2. Define patients that benefit from PD-1 blockade alone and
of PFS (%)
70
patients that require the combination
PercentageSurvival
60
49%
• Leur prise en charge peut nécessiter une interruption temporaire ou définitive du traitement
Progression-free
50 46%
par IT, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. 40

42%
39%
30
20 NIVO+IPI
• Une surveillance des patients et la recherche des signes et symptômes de ces EI +++ 10 NIVO 18%
14%
IPI
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
PFS per Investigator (months)
IPI = IPILIMUMAB : anti-CTLA4

NIVO = NIVOLUMAB : anti-PD1
BIOMARQUEURS DE RÉPONSE ?
Lymphocytes L'expression de La charge Cibles des lymphocytes T pour la thérapie par anticorps
CD8 ? PD-L1 ? mutationnelle ?
immunorégulateurs
La réponse aux anti-PD1 est Nivolumab vs Docetaxel in bénéfice clinique chez les patients
associée à la présence de non-squamouscell lung traités par anti-CTLA4 ou anti-PD-
lympho CD8 infiltrants la tumeur carcinoma 1, conféré par une charge
mutationnelle élevée
Rizvi Science 2015

Tumeh Nature 2014 Borghael NEJM 2015
Les CAR : des thérapeutiques anticancéreuses d'avancées prometteuses.
Principe :
Cibles des lymphocytes T pour la thérapie par anticorps Le transfert adoptif est une stratégie d'immunothérapie très prometteuse en particulier en cancérologie.
immunorégulateurs Cette strategie therapeutique consiste à transférer des cellules Immunes chez un patient afin de lui faire
bénéficier leurs fonctions immunitaires.
CAR pour chimeric antigen receptor ou CAR en francais récepteur antigénique chimérique : est une molécule créée en
laboratoire pour permettre aux cellules immunitaires de reconnaître et de cibler des protéines présentes à la surface
d'autres cellules, notamment à la surface de cellules tumorales.
Des lymphocytes du patient sont prélevés puis

génétiquement modifiés pour les doter d'un récepteur
CAR spécifique d'un antigène exprimé par les cellules
tumorales du patient.
Ces cellules immunitaires, réintroduites dans le patient,

peuvent alors reconnaître et tuer les cellules cancéreuses.
Mellman et al., Nature
Structure des Chimeric Antigen Receptors Les thérapies CAR et Hémopathies malignes
Les premiers résultats cliniques positifs ont été obtenus dans le traitement de leucémies ou de
Lorsque les lymphocytes exprimant un CAR lymphomes à cellules B en ciblant l'antigène CD19, (exprimé par les lympho B et les cellules tumorales).
rencontrent l'antigène ciblé par le CAR à la surface d'une cellule tumorale, ils
reçoivent simultanément un premier signal (signal 1) antigénique (transmis 3 thérapies CAR T-cell ont été approuvées par la FDA dans les hemopathies malignes :
par la séquence dérivée de la chaine CD3ζ, qui correspond au domaine
activateur du lymphocyte T) et un second signal (signal 2) de co-stimulation.
Tisagenlecleucel
(Kymriah™)
C’est l'addition d’un module de co-stimulation sur les CAR qui permet la
prolifération des lymphocytes in vivo, chez le patient, et leur persistance.
Axicabtagene ciloleucel
(Yescarta™)
Brexucabtagene autoleucel
(Tecartus™)
De nombreux autres antigènes exprimés par les cellules tumorales

ont été évalués et sont en développement en clinique
Les thérapies CAR et tumeurs solides Effets secondaires
Les principales toxicités des cellules CAR T peuvent être divisées en deux catégories:
1. Toxicités générales liées à l'activation des cellules T et à la libération systémique d’importants taux de
cytokines : cytokine release syndrome (CRS) ;
caractérisé par une augmentation des taux sériques de cytokines inflammatoires →
fièvre,
nausées
hypotension,
hypoxie
…
Ces effets secondaires répondent souvent au traitement par l'anticorps anti-récepteur IL-6
tocilizumab, l'anticorps anti-IL-6 siltuximab ou les corticostéroïdes.
2. Des toxicités résultant d'interactions spécifiques entre le CAR et son antigène cible exprimé par des
cellules non malignes : on-target, off-tumour effects
En fonction des cellules normales reconnues, cela peut provoquer différents effets secondaires, y
compris des dysfonctionnements des organes
STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES ANTICANCÉREUSES: STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES

ANTICANCÉREUSES
CIBLAGE DE LA COOPÉRATION TUMEUR / MICROENVIRONNEMENT
• Combinaisons
• Thérapies ciblées
• Thérapies ciblées – chimiothérapies
• Thérapies ciblées – anti-angiogéniques
• Thérapies ciblées - radiothérapie
• Thérapies ciblées – Immunothérapies
• Traitements séquentiels
Coopération tumeur et
microenvironnement
Besoin constant en biomarqueurs prédictifs de réponse/résistance

POINTS ESSENTIELS
➢ La stratégie anticancéreuse utilise différentes approches, seules ou en association

➢ Les médicaments anticancéreux interfèrent avec le fonctionnement cellulaire et sont soit
cytostatique soit cytotoxique.
➢ Les molécules utilisées pour la chimiothérapie anticancéreuse ont également des effets
cytotoxiques sur des cellules non-tumorales en prolifération, à l’origine des effets
indésirables (effets généraux ou spécifiques).
➢ La résistance tumorale est la cause principale de l’échec des traitements. Il en existe deux
MERCI
types : la résistance de novo et la résistance acquise.
➢ Les thérapies ciblées ciblent une caractéristique de la pathologie, et se distinguent de la
chimiothérapie par leur meilleure efficacité et leur toxicité plus limitée. Parmi les cibles
principales se trouvent les récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase.
➢ Les thérapies ciblées sont associées à la notion de biomarqueurs qui conditionne leur
l’utilisation. Il existe des résistances primaires ou secondaires associées à ces thérapies.
➢ Les immunothérapies anticancéreuses ciblent des antigènes exprimés par les cellules
impliquées dans l’interaction des cellules tumorales avec les cellules immunitaires. Parmi ces
antigènes, les récepteurs membranaires, CTLA4 et PD1, exprimés par les lymphocytes T
jouent un rôle dans l’inhibition de l’activation des lymphocytes T. Les anticorps
thérapeutiques bloquant ces récepteurs visent à lever cette inhibition. Ces immunothérapies
induisent des effets indésirables dysimmunitaires, liés à la réactivation du système
immunitaire.
➢ Les CAR-T cells représentent une stratégie thérapeutique anticancéreuse très prometteuse.
▪ Connaitre l’origine et les mécanismes de la conduction de la douleur
Pharmacologie ▪ Connaitre les principaux médicaments analgésiques et leur recours selon l’échelle
de la douleur
thérapeutique de l’OMS
▪ Connaitre le mécanisme d’action des principaux médicaments analgésiques
▪ Connaitre les effets des principaux médicaments analgésiques
Naïm BOUAZZA naim.bouazza@aphp.fr

Jean-Marc TRÉLUYER jean-marc.treluyer@aphp.fr
Définition Définition
« Expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à un dommage tissulaire Trois types de douleurs :
présent ou potentiel, ou décrite en termes d’un tel dommage »
• Association internationale pour l’étude de la douleur ▪ Excès de nociception : sont le plus souvent aiguës et résultent d’une atteinte ou
d’une agression tissulaire.
▪ Neuropathiques : cause fréquente de douleurs chroniques et sont la

▪ Subjectivité +++ mais rationnel biologique conséquence de lésions ou de dysfonctionnements du
système nerveux central ou périphérique
▪ Concerne environ 2/3 des consultations médicales…
▪ « Psychogènes » : très subjectives, seraient dues à un abaissement du seuil
de perception douloureuse ou à des troubles de nature
▪ Douleur aigue vs. douleur chronique ou les 2 à la fois psychoaffective
Rappel sur la physiologie de la douleur Rappel sur la physiologie de la douleur
Système de détection :
• Nocicepteurs reliés à des afférences primaires: les fibres C, fines, amyélinisées et
les fibres myélinisées de différents diamètres, appelées fibres A
Système de transmission et d’analyse :
• Projection des afférences primaires sur les neurones nociceptifs dans la corne
postérieure de la substance grise médullaire
• Formation des faisceaux ascendants qui se projettent sur
- les noyaux du thalamus postérieur qui renvoient au cortex somatosensoriel
- la substance réticulée et noyaux du thalamus médian qui renvoient au cortex cingulaire et l'insula.
• Elaboration des réponses réflexes segmentaires sympathiques et motrices
Système de contrôle :
• Voies descendantes : influences facilitatrices ou inhibitrices du tronc cérébral vers
l'échelon spinal avec libération des opioïdes endogènes: enképhalines, endorphines,
dynorphines
Evaluation de la douleur Evaluation de la douleur

côté patient
Echelle numérique
Echelle EVA
côté de mesure
Echelle verbale simple (EVS)

Evaluation de la douleur Classification des médicaments

Signe Signe Signe Signe à l’arrivée Réévaluation
absent faible moyen fort
Ou Ou Ou après antalgique
passager environ quasi
la moitié permanent
Echelle EVENDOL du temps Au repos À l’examen
Expression vocale ou verbale 0 1 2 3 • « Antalgiques » ou « analgésiques » : - Anti-inflammatoires non stéroïdiens

pleure et/ou crie et/ou gémit et/ou dit
qu’il a mal
- Paracétamol
- Opioïdes
Mimique 0 1 2 3
a le front plissé, et/ou les sourcils

froncés et/ou la bouche crispée
0 1 2 3
Mouvements
s’agite et/ou se raidit et/ou se crispe
Positions 0 1 2 3 ▪ « co-antalgiques » ou « co-analgésiques »: - Anesthésiques locaux
a une attitude inhabituelle et/ou - Anticonvulsivants
antalgique, et/ou se protège et/ou reste
immobile - Antidépresseurs
Relation avec l’environnement normale
=0
diminuée
=1
très diminuée
=2
absente
=3
- Anxiolytiques
peut être consolé et/ou s’intéresse aux
jeux et/ou communique avec
l’entourage
Score total /15
Site d’action des médicaments de la douleur Classification des médicaments
Echelle thérapeutique de l’O.M.S Opioïdes pour douleurs

modérées à fortes
pour le traitement des douleurs par excès de nociception, 1986  non opioïdes
 coantalgiques
Opioïdes pour douleurs

Niveau 3
faibles à modérées
 non opioïdes
 coantalgiques
Antalgiques
non opioïdes pour Niveau 2
douleurs faibles
 coantalgiques
Niveau 1
Médicaments de la douleurs : Recommandations de l’OMS Classification des médicaments
1. Par voie orale +++

• Mais possibilité de voies alternatives (transdermique, SC, IV…)
• « Antalgiques » ou « analgésiques » : - Anti-inflammatoires non stéroïdiens
2. A intervalles réguliers.
- Paracétamol
• En fonction des propriétés pharmaco (durée d’action, demi-vie, toxicité) et du délai - Opioïdes
de réapparition de la douleur chez le patient
3. Selon une échelle d’intensité douloureuse
• Échelles d’évaluation de la douleur (EVA, EVENDOL…etc.)
4. De façon adaptée aux besoins individuels ▪ « co-antalgiques » ou « co-analgésiques »: - Anesthésiques locaux
- Anticonvulsivants
• Médicaments de palier 1 limités par leur dose max, pas de dose « standard » pour
les opioïdes - Antidépresseurs
- Anxiolytiques
5. Se préoccuper des détails
• Modalités de prise, heures de prises… par écrit +++
Anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti-inflammatoires non stéroïdiens : Mécanisme d’action
Les AINS sont tous des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX).

▪ Définis par opposition aux corticoïdes (anti-inflammatoires stéroïdiens)
Il existe deux isoformes de la COX :
▪ Destinés à prévenir ou à contenir les manifestations inflammatoires
▪ COX1 constitutive (reins, estomac, vaisseaux, etc.) a un rôle physiologique.
▪ Action uniquement symptomatique en agissant sur la physiopathologie de
l’inflammation • permet la synthèse des prostaglandines (PG) intervenant
• dans l’estomac (cytoprotection)
▪ Tous les AINS possèdent des propriétés communes : • les reins (maintien du flux sanguin rénal)
• Anti-inflammatoires • la synthèse du thromboxane A2 plaquettaire (vasoconstriction et agrégation plaquettaire)
• Antalgiques • Son inhibition est responsable des effets indésirables des AINS (toxicité gastrique,
• Antipyrétiques diminution du flux sanguin rénal et effet anti-agrégant plaquettaire).
• Antiagrégants plaquettaires (à l’exception des Coxibs)
▪ Responsables de très nombreux effets secondaires qui entraînent de nombreux effets ▪ COX2 inductible par des autacoïdes (IL1, TNFα) en cas d’inflammation permet la
indésirables souvent graves synthèse des PG intervenant dans ces réactions. Son inhibition est responsable des
effets pharmacodynamiques des AINS (effet anti-inflammatoire ainsi que les effets
analgésiques et antipyrétiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : Mécanisme d’action Anti-inflammatoires non stéroïdiens : Mécanisme d’action
Par leur action inhibitrice de la COX, tous les AINS inhibent la transformation de
▪ Les Coxibs : inhibiteurs dits "sélectifs" de la COX2. l’acide arachidonique en prostaglandines ou thromboxanes.
• Présentés comme une « nouvelle classe d’AINS » (sans effet indésirable gastrique).
• Or, tolérance supérieure sur ce point non démontrée et efficacité non supérieure à
celle des AINS classiques.
• En revanche, ils exposent à des effets indésirables cardiovasculaires pouvant être
graves (risque d’infarctus du myocarde). L’augmentation de la fréquence d’infarctus
du myocarde et d’AVC a d’ailleurs conduit au retrait mondial en 2004 du rofécoxib.
• Ne diminuent pas la production de thromboxane. Ils n’ont donc pas d’effet anti-
agrégant plaquettaire.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : Interactions Classification des médicaments
▪ Diminution de l’excrétion rénale de très nombreux médicaments

• conséquences cliniques graves lors d’une altération de la fonction rénale
• « Antalgiques » ou « analgésiques » : - Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Interaction médicamenteuse Mécanisme et conséquences de l’interaction
- Paracétamol
AINS entre-eux Augmentation du risque digestif et hémorragique
- Opioïdes
AVK Déplacement des AVK de leur site d’action. Augmentation du risque hémorragique
Héparines Déplacement des héparines de leur site d’action. Augmentation du risque hémorragique
Anti-agrégants plaquettaires Déplacement des AAG de leur site d’action. Augmentation du risque hémorragique
Diurétiques, IEC Diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales.
Risque d’IRA en cas de déshydratation ▪ « co-antalgiques » ou « co-analgésiques »: - Anesthésiques locaux
Metformine Risque d’acidose lactique par diminution de l’élimination rénale de la metformine - Anticonvulsivants
Lithium Augmentation de la lithiémie par diminution de son élimination rénale. Risque de surdosage
- Antidépresseurs
Méthotrexate Augmentation de la toxicité hématologique du MTX par diminution de son élimination rénale et
déplacement de ses sites de liaisons aux protéines plasmatiques. Risque de surdosage - Anxiolytiques
Sulfamides hypoglycémiants Risque d’hypoglycémie par déplacements de leurs sites de liaison plasmatiques par les AINS
Ciclosporine, Tacrolimus Addition des effets néphrotoxiques
Béta-bloquants Réduction de l’effet anti-hypertenseur par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les
AINS
Paracétamol (Acetaminophen en Amérique du nord) : Pharmacodynamie Paracétamol (Acetaminophen en Amérique du nord) : Métabolisme
▪ Antalgique d'effet rapide

▪ Antipyrétique : action sur centre thermorégulateur hypothalamique.
▪ Mécanisme d’action mal connu
▪ Molécule de choix chez femme enceinte et nourrisson
Toxicity
Paracétamol (Acetaminophen en Amérique du nord) : Toxicité Paracétamol (Acetaminophen en Amérique du nord) : Populations particulières
▪ Femme enceinte : Pas d’effet tératogène ou fœtotoxique aux doses thérapeutiques. A doses thérapeutiques, le
▪ Pour une dose ingérée unique : > 125 mg/kg chez l'adulte et > 100 mg/kg chez l'enfant
paracétamol est le médicament de choix dans la prise en charge de la douleur et de la fièvre tout au long de la
▪ Ingestion massive volontaire ou accident (enfants) +++ grossesse.
▪ souvent asymptomatique au début

▪ Risque d’insuffisance hépatocellulaire aiguë par nécrose hépatique centro-lobulaire. ▪ Allaitement : Administration possible pendant l'allaitement.
▪ Antidote : N-Acétylcystéine IV (précurseur du glutathion) à débuter selon protocole sans attendre le
résultat de la paracétamolémie
▪ Sujet âgé : On observe une diminution de la clairance plasmatique du paracétamol au cours du vieillissement
mais cette altération n’oblige toutefois pas à modifier le schéma posologique habitue: antalgique de première
intention.
▪ Alcoolisme chronique : augmentation du risque d'atteinte hépatique sévère.
❑ Intérêt de la paracétamolémie
▪ Insuffisance hépatique : La biodisponibilité du paracétamol et sa clairance ne sont pas altérées lors
(nomogramme de Rumack et Matthew) d’affections chroniques bénignes du foie. Pas de modifications posologiques du paracétamol en France.
▪ Insuffisance rénale sévère : Espacer les prises unitaires de 8 heures au minimum et ne pas dépasser une
posologie quotidienne de 3 g.
Classification des médicaments Antalgiques opioïdes : mécanisme d’action
▪ Affinité pour les récepteurs opioïdes :

• Récepteurs μ +++ mais aussi δ, κ selon molécules.
• « Antalgiques » ou « analgésiques » : - Anti-inflammatoires non stéroïdiens ▪ Récepteurs opioïdes exprimés au niveau SNC, moelle épinière, SNP.
- Paracétamol
- Opioïdes ▪ Opioïdes endogènes : petits peptides se fixant sur les récepteurs opioïdes
• Enképhalines (< 10 AA)
• Endorphines (15 à 30 AA)
• Dynorphines
▪ « co-antalgiques » ou « co-analgésiques »: - Anesthésiques locaux
- Anticonvulsivants ▪ Récepteurs opioïdes sont liés à des protéines G
- Antidépresseurs • Inhibent les canaux calciques présynaptiques diminuant la libération des
- Anxiolytiques neuromédiateurs
• Hyperpolarisation post synaptique par ouverture des canaux K+ (récepteurs μ)
• Nombreux neurotransmetteurs concernés : acétylcholine, norépinéphrine, acide
glutamique, sérotonine, substance P, …
Antalgiques opioïdes : mécanisme d’action Antalgiques opioïdes : mode d’action
▪ Agoniste complet : stimule les 3 sous-types de récepteurs

(ex : morphine)
▪ Agoniste partiel : effet moins important que pour l’agoniste

complet (méthadone)
▪ Agoniste-Antagoniste : agoniste pour un sous-type de récepteur et

antagoniste pour un autre (buprénorphine)
▪ Antagoniste complet : antagonise les effets sur tous les sous-

types de récepteurs (naloxone).
Antalgiques opioïdes : classification Codéine (opioïde de palier 2)
▪ Pro drogue de la morphine
▪ Doit être transformée en morphine par un cytochrome P450 appelé

CYP2D6 qui présente un polymorphisme génétique
▪ Donc médicament inefficace chez 5 à 10% de la population
▪ Utilisé comme antalgique mais aussi comme antitussif
▪ Désormais prescription obligatoire (abus, mésusage +++)
Métabolisme simplifié de la codéine CYP2D6 polymorphisme
Codéine
CYP3A4
CYP2D6
Morphine Norcodéine
(actif) (inactif)
CYP2D6 polymorphisme CYP2D6 polymorphisme
CYP2D6 polymorphisme : tramadol Opioïde Palier 3

Morphine - effet analgésique
Effet antalgique : calme la plupart des syndromes douloureux
▪ Augmente le seuil de perception a la douleur; sensibilité aux stimuli

nociceptifs diminuée de manière spécifique sans modification des autres
Métabolisme en O-déméthyl-tramadol actif (M1) par CYP450- 2D6 perceptions
Métabolite 100 fois plus actif que le tramadol donc variabilité
interindividuelle (effet accru ou diminué) par polymorphisme
génétique du CYPD6 comme la codeine ▪ Modifie la perception douloureuse : détachement/douleur
▪ Diminution des réactions à la douleur

Morphine : effets Morphine : Dépendance et tolérance

▪ Effet comportemental :
• Malade : somnolence avec une certaine euphorie, impression de bien être, une indifférence aux ▪ Tolérance : nécessité d’augmenter les doses pour obtenir le même
ennuis
• Sujet normal qui ne souffre pas : dysphorie avec anxiété, nausées, vomissements effet
▪ Effet sur la respiration :
• Dépresseur respiratoire
• Fréquence respiratoire ▪ Dépendance : psychique et physique se traduisant par un
• Volume courant
• Diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO2
syndrome de sevrage
• Antitussif, favorise l’encombrement bronchique • Anxiété, appréhension
▪ Effets digestifs : • Lacrymation, rhinorrhée, toux, sueurs
• Action émétique par stimulation de la « trigger zone » du centre des vomissement de l’area • Insomnie, céphalées, mydriase, hypertension
postrema
• Diminution du péristaltisme digestif d’où une constipation • Essentiellement chez les toxicomanes, moins chez les patients
• Effet spasmogène sur les voies biliaires
▪ Autres effets :
• Myosis : signe +++ dans les intoxications à la morphine
• Effets cardiovasculaires : hypotension par vasodilatation périphérique
• Convulsions à forte dose
Morphine : Pharmacocinétique Fentanyl, sufentanil, alfentanil

▪ Agonistes purs, extrêmement puissants comparés à la morphine, utilisés en
anesthésie et en réanimation
▪ Métabolisme hépatique : glucuroconjugaison
▪ Utilisation par voie intraveineuse, intrathécale et en patch (fentanyl)

▪ Morphine 6 glucuronide a une activité comparable voir supérieure à celle de
la morphine et peut s’accumuler chez les insuffisants rénaux
Méthadone
▪ Demi-vie de l’ordre de 4 heures
▪ Agoniste partiel pharmacologiquement très proche de la morphine,
▪ chez les héroïnomanes, comme traitement de substitution, dans le cadre
▪ Durée de l’analgésie d’environ 4 à 5 heures
d’une prise en charge globale.
Buprénorphine Opioïdes de palier 3 : Règles d’utilisation

▪ Agoniste-antagoniste • Médicament « stupéfiant »
• Prescription sur ordonnance sécurisée
▪ Effet maximal inférieur à celui de la morphine
• En toute lettre (dosage et quantité)
▪ Affinité plus forte que la morphine pour ces récepteurs, déplacent cet agoniste et diminuent • Durée de validité de l’ordonnance limitée (3 jours pour la totalité)
son action -> Utilisé à un moment où le patient est encore sous influence morphinique, ils en • Durée de traitement et durée de délivrance limitées (fractionnement)
antagonisent les effets puis développent leurs effets propres.
• Pas de chevauchement
▪ Utilisé aussi comme traitement de substitution des toxicomanies par les opioïdes. • Adapter les doses en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
• Évaluer fréquemment
▪ Utilité :
1. une partie de la stimulation des récepteurs persiste, donc pas de syndrome de sevrage • l’efficacité antalgique : de façon objective (échelles) et à partir d’une traçabilité régulière (carnet
induit chez les toxicomanes de suivi)
2. ses fluctuations plasmatiques sont moindres que celle de la morphine (demi-vie d’environ • la tolérance (fréquence respiratoire, troubles digestifs…)
huit heures)
• Choisir la forme à la cinétique d’action la plus adaptée à l’évolution dans le temps de la
3. moins de dépression respiratoire. douleur.
Antagonistes (non analgésiques) : Naloxone (Narcan*)

▪ C’est un antimorphinique pur, dépourvu d’effet agoniste
Pour en savoir plus
▪ action de 30 mn env.
▪ Site du Collège National de Pharmacologie Médicale Pharmacomédicale.org
▪ Stratégies thérapeutiques et recommandations professionnelles
▪ Chez un toxicomane à la morphine, l’administration d’antagonistes
entraîne l’apparition brutale d’un syndrome de sevrage (contre- http://www.sfetd-douleur.org/les-recommandations-professionnelles
indication absolue).
▪ Traitement injectable d’un surdosage aiguë (overdose) aux opiacés, en

cherchant la dose qui rétablit un rythme respiratoire suffisant pour
permettre un transport
▪ Action à la durée d’action courte +++

Pharmacologie de la douleur
Points à retenir
▪ Les mécanismes de la conduction de la douleur
▪ Le recours aux analgésiques selon l’échelle thérapeutique de l’OMS
▪ Le mécanisme d’action des AINS et des opioïdes
▪ Les effets des principaux médicaments analgésiques abordés dans ce cours

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UNIVERSITÉ DE PARIS 2

Anatomie et distribution du système

Le système rénine- ⎯ Le système rénine –angiotensine – aldostérone (SRAA) désigne un

UNIVERSITÉ DE PARIS 3 UNIVERSITÉ DE PARIS 4

Vision simplifiée du SRAA

Vision complète du SRAA

SRAA, actualisé SRAA, actualisé

Karnik SS et al, Pharmacol Rev 2015; 67:754–819

UNIVERSITÉ DE PARIS 7 UNIVERSITÉ DE PARIS 8

Médiateurs et récepteurs Médiateurs et récepteurs

Ligands et récepteurs Angiotensinogène

Enzyme : rénine Enzyme : rénine

UNIVERSITÉ DE PARIS 11 UNIVERSITÉ DE PARIS 12

Médiateurs et récepteurs : PRR Enzyme : ACE

Le récepteur de la prorénine (PRR) Enzyme de conversion de l’Angiotensine

Enzyme: ACE Médiateurs et récepteurs : AT1R

UNIVERSITÉ DE PARIS 15 UNIVERSITÉ DE PARIS 16

Médiateurs et récepteurs: AT1R Médiateurs et récepteurs: AT1R

↑ Ca2+ cytosolique → contraction

UNIVERSITÉ DE PARIS 19 UNIVERSITÉ DE PARIS 20

Médiateurs et récepteurs : AngII Médiateurs et récepteurs : AngII

Angiotensine-2 (AngII) Angiotensine-2 (AngII)

Réponse à l’hypovolémie Médiateurs et récepteurs : AT1R

Noradrénaline Noradrénaline Effets physiopathologiques de la stimulation AT1-R

 Vasoconstriction – effet immédiat

UNIVERSITÉ DE PARIS 23 UNIVERSITÉ DE PARIS 24

Médiateurs et récepteurs : AT2R Médiateurs et récepteurs : AT2R

Le récepteur AT2- AT2R Le récepteur AT2- AT2R

Médiateurs et récepteurs: AT2R Médiateurs et récepteurs

Voies signalétiques du AT2R Le SRAA tissulaire

Nota: Les IEC n'inhibent pas le SRA intracellulaire.

UNIVERSITÉ DE PARIS 27 UNIVERSITÉ DE PARIS 28

Médiateurs et récepteurs Médiateurs et récepteurs

L’axe ACE2 / Ang(1-7) L’axe ACE2 / Ang(1-7)

Médiateurs et récepteurs : Aldostérone

ACE2 est la porte

Gross S et al, J Mol Cell Cardiol 2020

UNIVERSITÉ DE PARIS 31 UNIVERSITÉ DE PARIS 32

Médiateurs et récepteurs: Aldostérone Médiateurs et récepteurs: Aldostérone

⎯ L’AngII induit la production et sécrétion

Autres médiateurs reliés

Rôle physiologique de l’aldosterone Angiotensinogène Kininogène

UNIVERSITÉ DE PARIS 35 UNIVERSITÉ DE PARIS 36

Bradykinine Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine

Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine

Indications des bloqueurs du SRAA Les bloqueurs du SRAA: IEC et ARA2

Mécanisme d’action des bloqueurs du SRAA Bradykinine

• Vasodilatation ➔  contractilité myocardique par 

Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine

Développement clinique IEC

UNIVERSITÉ DE PARIS 43 UNIVERSITÉ DE PARIS 44

Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine

Les ARA2 Les inhibiteurs de la rénine

Médicaments modulateurs du système rénine-angiotensine Conclusions

Les diurétiques anti-aldosterone

Système nerveux autonome : Système sympathique

UNIVERSITÉ DE PARIS 3 UNIVERSITÉ DE PARIS 4

Système nerveux autonome (ou neuro-végétatif)

❖ Permet l’homéostasie c.a.d. la capacité de l'organisme de s’adapter aux

Fight or flight ! Combattre ou s’enfuir ! Innervation sympathique vs. parasympathique

 Sympathique = stimulation, stress vs. Parasympathique = repos, restauration

UNIVERSITÉ DE PARIS 7 UNIVERSITÉ DE PARIS 8

Système nerveux autonome Les médiateurs du système sympathique

Composante neuronale Composante humorale