Absorption

Pharmacocinétique
Absorption
Professeur Agrégée Manel TURKI

Professeur Agrégée Mariem KHROUF
3 eme Année Pharmacie

2020-2021
1
I. Absorption, c’est quoi?
 Absorption: Passage du médicament
de son site d’administration plasma
 Dépend de la voie d’administration :
(IV=voie de réf. pas d’absorption)

 Voie orale +++
 Voie transcutanée +++
 Voie rectale +
 Voie sublinguale
 Applications sur d’autres surfaces épithéliales (peau, cornée,
muqueuse nasale…)
 Inhalation
 Injection (sous cutanée, IM)
2
Exemple : Absorption orale
 Absorption orale
= Passage de la lumière intestinale à la
circulation générale
 en traversant l’épithélium digestif
3
L’absorption digestive
à tous les niveaux du tube digestif: Estomac
Pas de résorption (temps de
latence insuffisant!).
 Exception: voies sub-linguales
 Surface 1 m2
 pH acide
 Débit sanguin faible
(0.2l/min)
 Temps de contact faible
 Temps de latence modéré
(vidange gastrique)
 Epaisse muqueuse
4
à tous les niveaux du tube digestif: Estomac
Lieu peu favorable Lieu favorable

dégradation de certains •médicaments acides faibles
composés! •certains médicaments bases
faibles (meilleure
dissolution).
•la transformation de
certains principes actifs
•Phase biopharmaceutique:
estomac +++
(sauf formes gastro-R)
5
à tous les niveaux du tube digestif:
Duodénum/Jéjunum
 Surface importante.
 pH moins acide (4-5).
 Présence de bile
favorisant la dissolution
des p.a.
Duodénum/Jéjunum
 Concerne la majorité
des formes per os!
 Lieu plus favorable
6
à tous les niveaux du tube digestif:
Intestin grêle (iléum)  surface, longueur, élevées : 200
m2, 4-5 m
 Forte vascularisation (1 l/min) ,
villosités, capillaires lymphatiques
 pH 5 à 8 : favorise la forme non
ionisée
 Transporteurs actifs
 Bile, surfactant: accroît la

solubilisation des p.a
(liposolubles+++)
 sécrétions: Pancréatiques,
intestinales
 Concerne la majorité des formes
per os!
Lieu très favorable
7
à tous les niveaux du tube digestif: Colon
 Faible surface d
’échange (pas de
villosités)
 Surface et longueur
plus faibles.
 ABSORPTION PLUS
LENTE!
Intéresse essentiellement:
Les composés à dissolution lente.
Les formes galéniques à délitement
progressif
8
II. Mécanismes d’absorption
 Il existe différents mécanismes d’absorption:
 Les mécanismes paracellulaires
 Les mécanismes transcellulaires
Transport Diffusion
actif passive
Diffusion
Pinocytose
facilitée
Filtration
9
passage transcellulaire Passage paracellulaire
10
1. Transport actif
 Caractéristiques du transport
actif+++
 Transporteur
 Contre un gradient de
concentrations
 Consomme de l’énergie
 Saturable,
 Spécifique
 Inhibable (compétition) 
interactions médicamenteuses
 Cert. médts (5-FU, levodopa)
11
1. Transport actif
 Transporteur varie selon le site d’absorption et selon les
propriétés PC de la molécule en question
 cotransporteurs Na+ ou H+
Protéine d’efflux
 éliminer le
médicament
l’absorption des molécules hydrophiles +++
12
1. Transport actif
 Deux grandes familles de transporteurs membranaires
transporteurs d’influx Les transporteurs d’efflux
favorisent la pénétration des s’opposent à la pénétration
médicaments des médicaments ou favorisent
leur
élimination
 L’activité de ces transporteurs peut être génétiquement

déterminée
 L’activité de ces transporteurs peut être augmentée
(induite) ou diminuée (inhibée) par certains
médicaments  Interactions médicamenteuses
13
1. Transport actif
Types de transporteurs Médicaments transportés

Acides aminés Gabapentine, L- DOPA, Baclofène
Acides monocarboxyliques Ac benzoïque, Pravastatine,
(MCT1) Ibuprofène
AE2 Ac Valproïque, Ac nicotinique
Ac. Folique Méthotrexate
Peptides (pep T1) β lactamines, IEC (capropril)
Cations organiques Cimétidine
Nucléosides (N1 à N5) Aciclovir, Zidovidine
14
1. Transport actif
 La membrane apicale contient également des
transporteurs actifs qui fonctionnent en sens
inverse  transporteurs d’efflux
 phosphoglycoprotéine P-GP
 entérocytes (face apicale) de l’intestin +++
 hépatocytes  organes épurateurs
 les reins
 Prostate
 cellules souches hématopoétiques, macrophages, PN (rôle
protecteur)
 barrière hématoméningnée rôle protecteur en excrétant les
molécules du liquide céphalorachidien.
 Cellules cancéreuses  Résistance au traitement
15
1. Transport actif
16
1. Transport actif
 phosphoglycoprotéine P-GP
 superfamille des transporteurs ABC (ATP Binding
Cassette).
 PM: es170 kDa.
 Elle utilise de l’ATP comme source d’énergie.
 Mdts substrats de p-gp:
 digoxine (glucoside cardiotonique)
 vérapamil, diltiazem (imhibiteurs des canaux calciques)
 ciclosporine (immuno- modulateur)
 saquinavir ,ritonavir, deux antiprotéases (inhibiteurs de la
protéase VIH)  faible F
17
1. Transport actif
 Médicaments et transporteurs transporteurs
membranaires
18
2. Diffusion facilitée
 Se fait avec des transporteurs protéiques
 Un flux net du médicament du milieu le plus
concentré  le moins concentré
 Pas de dépense d’energie
 Saturable.
19
3. Pinocytose
 Les molecules ayant

MM>900
 peuvent être transportées
par pinocytose.
 Exemple : Vit B12
 Energie dépendant
20
3. Pinocytose
La molecule s’attache à la membrane cellulaire qui

va la contourner
 Formation de petites vésicules dans la cellule.
21
4. Diffusion passive
 Concernent la majorité des
médicaments (> 90%) +++
 Passage dans le sens de
gradient de concentration
 Détermination Sens/Taux diffusion
 Pas de dépenses d’energie
 Pas de transpoteurs protéiques
 Mécanisme non saturable,
 non inihibable
22
 Pores aqueux de certains épithéliums (Role mineur)
 Cela concerne l'eau,l'alcool,certains sucres et les petites
molécules hydrosolubles mais très peu de médicaments
(cafeine, Ac.ascorbique, Ac.acetylsalicylique, nicotinamide)
 A travers une bi-couche lipidique(+++):
 Cela concerne la majorité des médicaments
• Non ionisés
 …à condition qu’ils soient • Solubilisés
• Liposolubles
• de faible de poids
moléculaire
23
24
III. Facteurs influençant l’absorption
Facteurs liés Facteurs liés

au médicament au patient
Forme galénique pH gastrique
Nature chimique Débit sanguin interactions

hépatique medicamenteuses
Taille
Temps du vidange…
Liposolubilité/
hydrosolubilité metabolisation (effet de
1° passage intestinal)
pKa
degradation chimique Interaction
(hydrolyse acide, médicament-
Concentration estomac) Alimentation
fortes variabilites inter-
Effet pharmacologique et intra-individuelle!! 25
Diffusion passive +++
 La résorption se fait:
 Essentiellement par diffusion passive
 Conditionnée par: V: vitesse d’absorption

Kperm: Coef. De perméabilité
S: Surface d’échange
 pH du milieu. (Ce-Ci): Gradient de concentration
 pKa du principe actif.
 Liposolubilité
 Forme galénique.
26
Diffusion passive +++
 Une bonne résorption ( par diffusion passive)
nécessite:
Un p.a. soluble (hydrophile, ionisé)
Un p.a. pouvant passer une

membrane biologique lipidique
(lipophile, non ionisé)
27
III. Facteurs influençant
l’absorption (diffusion passive)
1. Caractéristiques du médicament
a) Forme galénique
L’absorption des formes solutions:
plus rapide que les formes solides
Tps de desintégration
 Formation de complexe (Interactions

médicamenteuses/ Alimentaire)
28
TEMPS DE DESAGREGATION DES COMPRIMES
Type de Enrobage Temps de Exemples
comprimé désagrégation
Pelliculé Film
polymère ≤ 30 minutes Bactrim®
très mince
Enrobage
plus épais, ≤ 60 minutes
Filmé souvent Brufen®
coloré
A base
Dragé de ≤ 60 minutes Polaramine®
Becozym®
sucre
29
(diffusion passive)
b) Nature chimique
(sel / formes organiques, formes cristallines)
 Formes salines: Acide/base faible sont mieux
absorbés sous forme de sels
 Amorphe a un taux dissolution > Forme
cristalline (Insuline)
 Forme Hydrate est plus soluble que les autres
solvates
30
c) Taille moléculaire
 Taille est inversement proportionnelle aux taux
d’absorption
 MM > 1000 Da : Seuil restrictif
Substances PM Rayon(Ǻ) Coefficient de diffusion

(cm3/sec/100g)
Urée 60 1,6 1,83
Glucose 180 3,6 0,64
Hémoglobine 68 000 31,0 0,001
31
Facteurs influençant l’absorption
(diffusion passive)
d) Coefficient de partage (liposolubilité)
32
(diffusion passive)
d) Coefficient de partage (liposolubilité /
hydrosolubilité)
 Hydrosolubilité /liposolubilité (Log P):
 Hydrosoluble dans le tube digestif
 Nécessaire à la phase biopharmaceutique: mise en solution des
p.a.
 Transporteurs transmembranaires prennent en charge composés
lipophiles.
 Log P: Coefficient de partage Huile/eau

 Log P   Liposolubilité   Absorption
33
d) Coefficient de partage (liposolubilité)
 Etudes statistiques permettent d’évaluer la capacité d’un
actif à passer +/- les membranes à partir de la
détermination du Log P: 9
 Passage B.H.E: 2,0
 Résorption orale: 1,8
 Résorption sub-linguale: 5,5
 Résorption percutanée: 2,6
 Permet un premier crible in silico!

34
e) pka du principe actif
 Absorption des formes non ionisées seulement.
 Degré d’ionisation selon équation Handerson-
Hasselbach
Si Mdt = Ac.Faible

 pH entraine  F.non ionisée   Absorption
35
(diffusion passive)
e) pka
 La majorité des médicaments sont :
 Des ‘’acides faibles ’’
 Des ‘’bases faibles ’
 ionisables en fonction du pH!
 Evaluation des proportions en forme ionisée et non ionisée par
les équations de Henderson-Hasselbach:
 Mdts acides faibles
 Mdts bases faibles

36
III.Facteurs influençant
e) pka
 EXEMPLE : ASPIRINE, pKa = 3.
 si pH =3
 logA = 0  A =1
50 % forme ionisée/ 50% forme non ionisée
passe la membrane
37
e) pka
 EXEMPLE : ASPIRINE, pKa = 3.
 si pH =2
2= 3+ log A  log A=-1  A= 0.1
 rapport de 1 a 10 en faveur de la forme non ionisée
9 % forme ionisee/ 91% forme non ionisée
passe la membrane
38
e) pka
 POUR LES MEDICAMENTS ‘’ACIDES FAIBLES’’
 Si pKa < 2,5 et si 2,5 < pH < 8 F.N.I. faible (peu de passage!)
 Si pKa > 7,5 quel que soit le pH, F.N.I. prédomine (passage!)
 Si 2,5 < pKa < 7,5 variation importante de la F.I. avec le pH!
 POUR LES MEDICAMENTS ‘ ’BASES FAIBLES’’

 Si pKa < 5 insensible aux variations de pH
 Si 5 < pKa < 11 variation importante de la F.N.I avec le pH!
39
III.Facteurs influençant l’absorption
(diffusion passive)
e) pka
40
f) Concentration du médicament dans la
lumière intestinale
 [Mdt] dans la lumière  taux d’absorption
 Le transfert passif d’un composé selon un
gradient de concentration est déterminé par la
loi de Fick :
41
(diffusion passive)
f) Concentration du médicament dans la lumière
intestinale
 La vitesse nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre
obéit à la Loi de Fick :
 S = surface de la membrane
 D = coefficient de diffusion à l ’intérieur de la membrane
 a = épaisseur de la membrane
 (Ce-ci) = différence de [ ] de part et d ’autre de la membrane
 Ks = coefficient de partage
42
(diffusion passive)
intestinale
 Soit une membrane lipidique :
 Substances lipophiles diffusent à travers la bicouche lipidique.

 Protéines membranaires: rôle dans les échanges des substances
hydrosolubles.
43
(diffusion passive)
intestinale
44
(diffusion passive)
intestinale
 si C1 = [ ] totale du compartiment 1 et C2 =
[ ] totale du compartiment 2
 A L ’EQUILIBRE :
 Médicament acide faible
 Médicament base faible

45
(diffusion passive)
intestinale
 EXEMPLE 1 : Médicament à pKa = 3
46
(diffusion passive)
intestinale
 EXEMPLE 2 : Médicament à pKa = 3
47
(diffusion passive)
intestinale
Résorption très lente et partielle, Limitation de la toxicité digestive ! 48

la réabsorption est mieux favorisée en
milieu intestinal qu’en milieu stomacal
• mucus qui tapisse la paroi gastrique

1
• surface est bien différente : 1,6 m² pour l’estomac
2 et jusqu’à 200 m² pour l’intestin
• le séjour des médicaments dans l’estomac est plus

3 bref que celui dans l’intestin
49
g) L'effet pharmacologique du médicament
 Effet sur le débit sanguin (Vasoconstricteurs)
 Effet sur le transit (Morphinique)
50
Facteurs liés Facteurs liés

au médicament au patient
Forme galénique pH gastrique
Nature chimique Débit sanguin interactions

hépatique medicamenteuses
Taille
Temps du vidange…
Liposolubilité/
hydrosolubilité metabolisation (effet de
1° passage intestinal)
pKa
degradation chimique Interaction
(hydrolyse acide, médicament-
Concentration estomac) Alimentation
fortes variabilites inter-
Effet pharmacologique et intra-individuelle!! 51
l’absorption
2. Caractéristiques liés au patient
 pH gastrique (Oméprazole)
 Motilité intestinale (MI) (Métoclopramide)
 Temps de vidange gastrique
 Débit sanguin hépatique (DSH)
 Modification par :
 pathologies (digestive diminue DSH)
 repas (après: absorption peut être ralentie et réduction du
DSH)
 Médicaments
52
a) vidange gastrique
module l’accès du médicament au duodénum
• lieu principal de la résorption
Traceur de vidange gastrique  paracétamol
accélérée retardée
À jeun Alimentation
Métoclopramide anticholinergique
53
a) vidange gastrique
Vidange gastrique
l’absorption étant plus rapide dans

l’intestin que dans l’estomac
modification de la vidange gastrique
modifie la vitesse d’absorption.
54
b) Débit sanguin
 Au niveau intestinal, le débit sanguin influence
directement la vitesse de résorption des médicaments
liposolubles.
 Activité physique
 obstacle
Alimentation épicée varices
Vasoconstricteurs Vasodilatateurs
55
c) Transit intestinal
phénomènes de diarrhée et de constipation
• Modifier la résorption des médicaments les moins rapidement
résorbés.
 Les anti-
inflammatoires
 opiacées
non stéroïdiens
AINS / laxatifs
altèrent le
dépriment le
mucus
péristaltisme
intestinal 
intestinal
diarrhée
prolongent le temps de séjour
perturbent l’absorption des des médicaments qui leur sont
médicaments associés associés et facilitent leur
résorption. 56
d) Interaction avec les éléments physiques de la
digestion et Métabolisme dans le tube digestif
Voie orale
 dans le tube digestif
Formation de
Modifications par
Dégradations/ complexe avec Transformations
réactions
hydrolyse acide des sels biliaires métaboliques
chimiques
ou le mucus.
Diminution ou de l’annulation de l’absorption

digestive des médicaments
57
d) Interaction avec les éléments physiques de la digestion et
Métabolisme dans le tube digestif
Modification ou dégradation par réactions Transformations Formation de
chimiques métaboliques complexes
Pénicilline G Erythromycine faisant intervenir les Formation de

bactéries ou des complexe non
très rapidement très rapidement processus résorbables avec
hydrolysée par l’acidité hydrolysée par enzymatiques de la des sels biliaires
digestive (pH  1-3) l’acidité digestive (pH lumière intestinale (néomycine…..) ou
 1-3) qui servent à la avec le mucus.
digestion des
aliments
l’administration de sels ou des esters

Pénicilline V d’érythromycine, ex:
éthyl succinate
d’érythromycine ou
propionate
d’érythromycine 58
d) Influences des états pathologiques
59
3. interactions médicamenteuses
• Modification des concentrations diffusibles
1 du médicament
2
• Modification du temps de vidange gastrique
3
• Modification du péristaltisme intestinal
• Compétition entre 2 médicaments au
4 niveau du même système de transport
5
• Modification de la flore intestinale
60
a)
Modification des concentrations diffusibles du
médicament
ionisation
adsorption
Solubilisation
complexation
61
a)
médicament
Antiacide
IPP
antiH2
 pH
complexation gastrique
62
a)
médicament
Double action sur la

biodisponibilité du
médicament
Ionisation
complexation
Solubilisation
63
a)
médicament
modification de l’ionisation
• salicylés, AINS, barbituriques,
M quinolones, anticoagulants oraux,
diurétiques,…
acides
résorption et biodisponibilité 
• lidocaïne, propranolol,
M tétracyclines, macrolides,
basiques aminosides, antidépresseurs,
neuroleptiques,…
complexation
résorption et biodisponibilité 
64
a) Modification des concentrations diffusibles du
médicament
modification de la solubilisation
M acides Solubilité et biodisponibilité 
M Solubilité et biodisponibilité 
basiques complexation
65
médicament
complexation
66
médicament
Médicaments liposolubles + Huiles
laxatives
Vit A, D, E, K + Huile de paraffine
Vit D + Huile de paraffine : inefficacité de la Vit D
Très utilisée à cause du phénomène de constipation : sédentarité et

complexation
immobilité
67
médicament
Chelation / Adsoprtion
formation de • tétracyclines + Antiacides (Ca2+,

Mg2+, Al3+)
complexes • Cholestyramine + thyroxine /digoxine
• EDTA + Métaux toxiques  Detox
insolubles
• Cholestyramine + MTX/ Dicoumarol
• Antiacides + Digoxine
complexation
Adsorption
68
b) Diminution du temps de vidange gastrique
Métoclopramide (Primpéran)
Dompéridone (Motilium)
Cisapride (Prépulsid)
Bicarbonate de sodium
Antiacides
Antimuscariniques
Anti diarrhéiques
Antidépresseurs imipraminiques
Antiparkinsoniens anticholinergiques
complexation Analgésiques morphiniques
Phynétoine
hydroxyde d’Aluminum et de magnésium
69
c) Modification du péristaltisme
Les accélerateurs du Les ralentisseurs du
péristaltisme péristaltisme
Colchicine Anti-cholinergiques
Laxatifs Morhiniques
Diminue le temps de séjour des Augmente le temps de séjour

médicaments associés des médicaments associés
Diminue leur résorption Augmente leur résorption
complexation
Ex: Digoxine, Vitamine B12 Ex: Propranolol
70
d) Compétition au niveau du transport actif
présence de transporteurs au niveau des membranes
qui déposent les M de l’autre côté
phénomène saturable
lévodopa, méthyldopa, pénicillamine, digoxine, digitaline, fer, vitamine B2,

vitamine C, 5-fluorouracile, …
complexation
résorption modifiée
71
d) Altération de la flore intestinale
Antibiotiques
Large spectre
↓ flore intestinale
Digoxine
Anticoagulants
Œstrogènes Destruction par la flore

↓ synthèse de vit K
intestinale
Potentialisation
 ↑ BD
Inhibition de recyclage
entérohépatique
complexation
 ↓ efficacité
72
4. Interactions Médicament-Aliment
1
• Augmentation du pH du tube digestif
2
• Modification du temps de vidange gastrique
3
• Augmentation des sécrétions digestives
4
• Résorption par transport actif
complexation
73
a) Augmentation du pH du tube digestif
Alim.
Épicée,
Déshydration salée
Alim. Riche en
proteine,
Tabac calorique
Alcool
 pH gastrique
complexation
 Acidité gastrique
74
Double action sur la
biodisponibilité du
médicament
Ionisation
Solubilisation
complexation
75
a. Augmentation du pH du tube digestif
• salicylés, AINS, barbituriques,

M quinolones, anticoagulants oraux,
diurétiques,…
acides
résorption et biodisponibilité 
• lidocaïne, propranolol,
M tétracyclines, macrolides,
basiques aminosides, antidépresseurs,
neuroleptiques,…
complexation
résorption et biodisponibilité 
76
M acides Solubilité et biodisponibilité 
M Solubilité et biodisponibilité 
basiques complexation
77
b) Modification du temps de vidange gastrique
• Aliments froids
• nourriture liquide
• faible teneur en sel, sucre ou
lipides
• CO2
• fibres
• faim
• repas solide, visqueux

• volume ingéré important
• aliments chauds, acides
• teneur élevée en protéines,
lipides, sucre, sel
complexation
• alcool
78
Conséquences défavorables d’un allongement du
temps de vidange gastrique
• tétracyclines + Ca, Fe et Mg
formation de • paracétamol + pectines
• lincomycine et clindamycine + cyclamates
complexes insolubles • cations + fibres alimentaires
• érythromycine
• pénicillines : ouverture du cycle bétalactame
dégradation du PA • lévodopa : transformation en dopamine
si un effet complexation
• analgésiques, sédatifs, …
thérapeutique rapide
est souhaité 79
Conséquences favorables d’un allongement du

temps de vidange gastrique
• effet pharmacologique
augmenté
• biodisponibilité des M
peucomplexation
solubles augmentée
80
a) Augmentation des sécrétions digestives
• biodisponibilité des M 
Mucine • chélation : anticholinergiques,
tétracyclines, ...
• viscosité du suc intestinal augmentée
• biodis. M acides 
Secrétine et
pancréozymine
• biodisponibilité des M peu solubles

augmentée
Sels biliaires complexation
• phénytoïne, carbamazépine,
diazépam, tocophérol, ciclosporine…
81
d) Résorption par transport actif
présence de transporteurs au niveau des membranes qui
déposent les M de l’autre côté
phénomène saturable compétition aliments
lévodopa, méthyldopa, pénicillamine, digoxine, digitaline, fer, vitamine B2,

vitamine C, 5-fluorouracile, …
complexation
résorption modifiée
82
5.Cycle entéro-hépatique
 Boucle de réabsorption du médicament
après captation hépatique et sécrétion par la
bile
83
6. Métabolisme
métabolisme
métabolisme pré- entérique (au
membranaire niveau de la
cellule intestinale)
métabolisme du
premier passage
hépatique
84
6. Métabolisme
a) métabolisme pré-membranaire
second site de
liquides intestinaux métabolisme
pré-membranaire
liquide membrane de la
flore intestinale
pancréatique bordure en brosse
• 5 peptidases • enzymes • phosphatases
alcalines
• sucrases
• grand nombre
de peptidases
85
6. Métabolisme
b) L’effet de 1 er passage
 Perte de médicament avant son arrivée dans la
circulation générale, dès son premier contact avec
l’organe responsable de la biotransformation ou des
processus de sécrétion (entérocytes, bile)
86
6. Métabolisme
 L’étape d’ absorption comprend 2 phases :
 L’absorption digestive proprement dite (passage
transmembranaire à travers l’épithélium digestif)
 Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels
Effet de 1 er passage = 1 er contact avec l’organe
 Biotransformation intestinale et hépatique
 Certaines cellules
 De la muqueuse intestinale : les entérocytes
 Du foie : les hépatocytes
possèdent de nombreuses enzymes capables de transformer les
médicaments en dérivés appelés métabolites
87
6. Métabolisme
 Maximal pour la voie orale /autres voies non orales
• Réduit par voie sublinguale
– Accès direct veine cave supérieure, pas d’EPP
 Mécanisme pouvant être activateur
88
6. Métabolisme
 Réactions enzymatiques:
 Réactions de phase I : réactions d’oxydation par les
cytochromes P450 (CYP3A4 (50%), 2D6 (15%) et
2C).
 Réactions de phase II: réactions de conjugaison
glucurono, sulfo, glutathion, N-acétyltransferase.
 Transporteurs :
 pompes d’efflux exprimées au niveau de l’intestin, du
foie, BHE
 s’opposent à l’absorption intestinale
89
Facteurs influençant l’absorption
6. Métabolisme
* Métabolisme entérique (Effet du 1er passage intestinale)
 Les 2 systèmes cytochrome 3A4/ P-gp fonctionnent en tandem =

synergie :
les substrats du cytochrome 3A4 = des substrats de la P- glycoprotéine
 leurs gènes sont localisés sur le même chromosome.
90
6. Métabolisme
Ritonavir possède
l’affinité la plus
importante que
Saquinavir
 Effet booster du
Ritonavir   F du
Saquinavir en cas de
leur association
91
6. Métabolisme
 D’autres systèmes peuvent être trouvés

dans les anthérocytes:
 cytochrome 3A5, cytochrome 1A1,…
 enzymes de réactions de phase 2: glutathion -S-
transférase, sulfo , acétyl transférases,…
92
6. Métabolisme
* Effet du 1er passage hépatique
 La métabolisation au niveau hépatique est de

loin la plus importante
Cela concerne un
grand nombre de
médicaments
administrés par
voie orale
 Perte d’une
certaine quantité de
PA avant son arrivée
dans la circulation
générale
93
6. Métabolisme
c) L’effet de 1 er passage hépatique
94
6. Métabolisme
* Effet du 1er passage hépatique
 Diminution de la concentration circulante en
PA
 Diminution de l’efficacité si les métabolites sont
inactifs : cas le plus fréquent +++
 Conservation voire augmentation de l’efficacité
si les métabolites sont actifs
 Augmentation de la toxicité si les métabolites
sont plus toxiques que le médicament administré
95
6. Métabolisme
 Surtout pour médicaments lipophiles

 (aspirine, morphine, trinitrine, propranolol,
verapamil)
 mais conséquences différentes:
 propranolol: F=0,3
 1er passage forme 1 métabolite actif
 propanolol→4-OH propranolol
 Aussi actif par VO que par IV
96
6. Métabolisme
c) L’effet de 1 er passage
Facteurs influençant l’EPP
 EPP hépatique
 Age: nourrisson, immaturité enzymatique, de 1à 8
ans: capacité accrue, ↓ du débit hépatique
 Maladies hépatiques et inflammatoires
 Médicaments : modulation enzymatique
 Alimentation
 Génétique: fort/faible métaboliseur→ variabilité
interindividuelle
97
6. Métabolisme
Facteurs modifiant EPP:
 EPP intestinal: fonction du temps de
séjour dans le tractus digestif
 Alimentation  vidange
 Médicaments  motricité intestinale
 inducteur – inhibiteur enzymatique
 antibiotiques: modifie flore intestinale
 Pathologies  motricité intestinale
98
6. Métabolisme
99
Absorption pulmonaire
 Diffusion passive+++
 L’absorption des substances volatiles et les
gaz se fait au niveau de la paroi alvéolaire et à
un degré moindre au niveau de la trachée.
 La résorption dépend :
 du coefficient de partage sang / phase gazeuse
 du débit sanguin pulmonaire.
 Les composés très solubles dans le sang sont
extraits en totalité de l’air alvéolaire à la fin de
chaque inspiration.
100
Absorption rectale
 souvent utilisée chez l’enfant

 Le médicament est introduit
dans le rectum qui est
vascularisé par les veines
hémorroïdaires qui véhiculent
le principe actif vers le foie ou
vers la veine cave inférieure.
 Aléatoire et imprévisible
 Mêmes mécanismes
d’absorption, en particulier la
diffusion passive
101
Absorption après administration
par voie parentérale
 Voies intra-arterielle et intraveineuse:
Ces deux voies ne sont pas concernées par
l'étape d'absorption car le médicament est
directement introduit dans la circulation
générale.
102
 Voie intramusculaire:
 diffusion passive ou diffusion facilitée.

 Une forte irrigation du tissu musculaire, par
dilatation des vaisseaux sanguins (action de la
chaleur, etc.)
maintient un gradient de concentration élevé
favorise une absorption musculaire rapide.
103
 La voie sous cutanée:
 diffusion passive ou diffusion facilitée.

 Pour accélérer le transfert du médicament du
milieu sous cutané vers le milieu circulant
 on associe une enzyme (hyaluronidase).
104
Absorption sub ou perlinguale
 Essentiellement par diffusion passive

(molécules liposolubles non ionisées sont
rapidement absorbées, mais en quantité
réduite)
 Evite le premier passage hépatique
 Evite l’action des enzymes digestives et le
mélange du médicament avec le bol
alimentaire
105
Absorption percutanée
 Dépend de:
 Coefficient de partage
 Site d’application
(épaisseur, vascularisation)
 État de la peau
(hydratation, lésions,
inflammation..)
106
Les conséquences de l’absorption
Augmentée
Retardée
Absorption Accélérée
Médicament
ΔF • Inefficacité
• Surdosage
Diminuée
107
L’absorption après administration orale ou autre IV
Comment quantifier la quantité réellement disponible ?
108
L’absorption après administration orale ou autre IV
Comment quantifier la quantité réellement disponible ?
 A l’aide du paramètre pharmacocinétique appelé

Biodisponibilité (F)
 F = Fraction (ou pourcentage) de la dose administrée
qui parvient sous forme inchangée dans la circulation
sanguine générale
 F = % de la dose administrée (bio) disponible pour l’organisme
 F = reflet de la quantité de médicament qui donnera un certain effet
 F se calcule grâce à l’ Aire Sous la Courbe (ASC) des

concentrations plasmatiques qui est le reflet de
l’exposition globale de l’organisme en médicament
109
 La biodisponibilité est définie par :
 la fraction de la dose administrée (par voie
orale) qui parvient dans la circulation générale
 et par la vitesse par laquelle elle y parvient
110
Appréciée par rapport à AUC/ ASC
une forme de référence:
111
L’aire sous la courbe (ASC)
 Evolution graphique des concentrations plasmatiques d’un
médicament en fonction du temps:
 Mesure de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques
Dans la très grande majorité des cas (cinétique linéaire)

 ASC directement proportionnelle à la dose administrée +++
 Calcul de l’ASC par la méthode des trapèzes

 L’ASC permet d’estimer la quantité de médicament ayant atteint la circulation
générale
112
 L’ASC des concentrations plasmatiques
par voie IV est maximale  F=100%
 L’ASC des concentrations plasmatiques
par voie orale est très variable
 Elle dépend
 de la quantité réellement absorbée au niveau
du tube digestif
 d’une métabolisation éventuelle au niveau
intestinal Si voie admin =
 d’une métabolisation éventuelle au niveau extravasculaire:
hépatique
F= 0 à 100 %
 Perte possible d’une certaine quantité de
médicament administré par voie orale avant
son arrivée dans la circulation générale
113
 Dépend de:
 Quantité absorbée par épithélium digestif
 Dégradation dans la lumière intestinale
 Effet de 1er passage:
 Intestinal
 Hépatique
 Pulmonaire
114
 Quantité de F= f x f’
médicament atteignant
la circulation générale
après administration.
 Conjonction de 2
phénomènes:
 Résorption (f).
 Effets de 1° passage (f ’)
115
Le facteur vitesse d’absorption
 Le facteur vitesse d’absorption
 Est apprécié par le temps (Tmax) nécessaire
pour atteindre
 la concentration maximale (Cmax)
116
Comprendre l’importance de la
phase d’absorption
Biodisponibilité vitesse d'absorption
 conditionnent les effets thérapeutiques et
indésirables des médicaments
 en terme de délai d'apparition,
 en terme d’intensité de l’effet
117
Biodisponibilité
Différence entre biodisponibilité et efficacité
thérapeutique
 Ex: 3 formes galéniques d’un même
médicament, de même F mais d’efficacité
thérapeutique ≠
Considérer la vitesse
d’absorption et le
thérapeutique
Intervalle
niveau de
concentrations
plasmatiques par
rapport aux seuils
118
 Facteur vitesse apprécié par
 la constante d’absorption Ka
 la concentration maximale (Cmax) et le temps pour
atteindre cette concentration (Tmax)
 Biodisponibilité absolue
 voie réf = IV (F=1)
 Biodisponibilité relative,
voie réf = même que la voie testée mais autre
forme galénique ou formulation (génériques)
voie réf = autres voies (voie orale/ voie IM)
119
Biodisponibilité relative
 Permet de comparer entre elles deux formes
du médicament administrées par la même
voie (ex gélules vs comprimés)
 Permet de déterminer le rapport des doses

pour un même médicament notion de
bioequivalence (critère essentiel pour la
reconnaissance de médicaments
génériques)
120

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Pharmacocinétique

Professeur Agrégée Manel TURKI

3 eme Année Pharmacie

(IV=voie de réf. pas d’absorption)

Lieu peu favorable Lieu favorable

 Bile, surfactant: accroît la

passage transcellulaire Passage paracellulaire

l’absorption des molécules hydrophiles +++

 L’activité de ces transporteurs peut être génétiquement

Types de transporteurs Médicaments transportés

 Les molecules ayant

La molecule s’attache à la membrane cellulaire qui

Facteurs liés Facteurs liés

Nature chimique Débit sanguin interactions

 Conditionnée par: V: vitesse d’absorption

Un p.a. soluble (hydrophile, ionisé)

Un p.a. pouvant passer une

 Formation de complexe (Interactions

Substances PM Rayon(Ǻ) Coefficient de diffusion

 Log P: Coefficient de partage Huile/eau

 Permet un premier crible in silico!

Si Mdt = Ac.Faible

 Mdts acides faibles

 Mdts bases faibles

 POUR LES MEDICAMENTS ‘ ’BASES FAIBLES’’

 Substances lipophiles diffusent à travers la bicouche lipidique.

 Médicament base faible

Résorption très lente et partielle, Limitation de la toxicité digestive ! 48

• mucus qui tapisse la paroi gastrique

• le séjour des médicaments dans l’estomac est plus

Facteurs liés Facteurs liés

Nature chimique Débit sanguin interactions

l’absorption étant plus rapide dans

modification de la vidange gastrique

modifie la vitesse d’absorption.

Alimentation épicée varices

Diminution ou de l’annulation de l’absorption

Pénicilline G Erythromycine faisant intervenir les Formation de

l’administration de sels ou des esters

Double action sur la

M acides Solubilité et biodisponibilité 

Vit D + Huile de paraffine : inefficacité de la Vit D

Très utilisée à cause du phénomène de constipation : sédentarité et

formation de • tétracyclines + Antiacides (Ca2+,

Diminue le temps de séjour des Augmente le temps de séjour

lévodopa, méthyldopa, pénicillamine, digoxine, digitaline, fer, vitamine B2,

Œstrogènes Destruction par la flore

• salicylés, AINS, barbituriques,

M acides Solubilité et biodisponibilité 

• repas solide, visqueux

Conséquences favorables d’un allongement du

• biodisponibilité des M peu solubles

lévodopa, méthyldopa, pénicillamine, digoxine, digitaline, fer, vitamine B2,

 Les 2 systèmes cytochrome 3A4/ P-gp fonctionnent en tandem =

 D’autres systèmes peuvent être trouvés

 La métabolisation au niveau hépatique est de

 Surtout pour médicaments lipophiles

 souvent utilisée chez l’enfant

 diffusion passive ou diffusion facilitée.

 La voie sous cutanée:

 diffusion passive ou diffusion facilitée.

 Essentiellement par diffusion passive

 A l’aide du paramètre pharmacocinétique appelé

 F se calcule grâce à l’ Aire Sous la Courbe (ASC) des