Les Bêta-lactamines

DUCIV Lyon
Le 1er décembre 2016

Dr. Thibaut Challan Belval

Service d’infectiologie
CH Alpes-Léman
Conflits d’intérêt

Aucun
 Plan

La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:

1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
 La découverte de la pénicilline

Sir Alexander Fleming

(1881-1955)
Prix Nobel de médecine en 1945

En 1928, découverte qu’un champignon (le Penicillium notatum), qui a contaminé

une boîte où sont cultivés des staphylocoques, inhibe la croissance de ces
derniers.
Le 12 février 1941, Albert Alexander reçoit la première injection de pénicilline suite
à une éraflure par une rose. Il décédera de cette infection du fait de l’injection
d’une quantité insuffisante de pénicilline.
 Généralités: structure chimique

• Cycle bêta-lactame:
D’après D.Comte, Rev Med Suisse 2012
 Généralités: mécanisme d’action

• Bactéricide, lyse bactérienne

GRAM +

Cible = PLP ADN

PLP
Réplication ADN gyrase
Topoisomérase IV

Transcription
Synthèse protéique
30S
30S
ARN
50S
Ribosome 50S

Porines
GRAM –
 PLP, protéine de liaison des pénicillines

Rôle dans la synthèse de la paroi bactérienne

Fixation de la Bêta-lactamine à la PLP

⇒ Arrêt de la synthèse du peptidoglycane

⇒ Arrêt de la synthèse de la paroi bactérienne

⇒ Arrêt de la croissance bactérienne et mort bactérienne

Paroi bactérienne et peptidoglycane

Peptidoglycane = élément principal de la paroi

Membrane externe

GRAM + GRAM -
D’après V. Jarlier
 Les bêta-lactamines ont un mécanisme
d’action identique mais un spectre ≠

• PLP ≠ selon les bactéries

• L’affinité antibiotique-PLP varie selon l’antibiotique et la PLP

• Mécanismes de résistance ≠ selon les bactéries et la sensibilité

des antibiotiques à ces mécanismes diffère.

• La structure moléculaire de l’antibiotique lui permet ou non de

traverser la membrane externe des bactéries Gram négatif
 Généralités: mécanismes de résistance

1. Modification de la cible: PLP2a des staphylocoques méthicilline

résistants, pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline

2. Hydrolyse enzymatique: pénicillinase, céphalosporinase, BLSE,

carbapénémase

3. Diminution de la perméabilité de la membrane externe chez les

bactéries Gram négatif

4. Mécanisme d’efflux
Bactérie à Gram négatif
S.Munoz-Price, NEJM 2008
 Généralités: pharmacocinétique

• Temps dépendant

• Elimination rénale sauf pour ceftriaxone (biliaire)

=> adapter la posologie à la fonction rénale
 Temps dépendant
But: optimiser le temps où la concentration de l’antibiotique est > CMI

JD. Cavallo R.Garaffo

«Dose 1» < CMI pendant 12h, donc moins efficace que «dose 2»
=> intérêt d’augmenter la fréquence d’administration.
 Généralités: diffusion tissulaire

• Bonne: • Moyenne voire mauvaise,

fortes doses nécessaires:
– Peau et parties molles – Prostate
– Appareil uro-génitale sauf – Os
prostate
– SNC dont oeil
– Tube digestif
– Voies aériennes
 Généralités: tolérance

• Bonne globalement

• Manifestations immuno-allergiques pour les

pénicillines surtout: rash, œdème de Quincke, choc, …

• Toxicité neurologique (comitialité):

surtout pénicillines et imipénème, à fortes doses
 Pour mémoire: 2 grands groupes de bactéries en clinique

• Cocci Gram + • Bacilles Gram –

– En chaînettes: – Entérobactéries:
• Streptocoques
E.coli, Proteus, Enterobacter,
• Entérocoques
Klebsiella, Citrobacter, Morganella,
Salmonella, …
– En amas: Staphylocoques:
– Bactéries de l’environnement:
• Aureus
• Pseudomonas aeruginosa
• Coagulase négative
• Acinetobacter

Anaérobies
 Plan

La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:

1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
 Pénicillines

• Pénicilline G
• Pénicilline A: amoxicilline
• Pénicilline M: cloxacilline, oxacilline
• Uréidopénicilline: pipéracilline
• Carboxypénicillines: ticarcilline
 La pénicilline G en pratique

• Spectre principal: streptocoques, Treponema, …

• Voie intraveineuse, 4-6 fois/j

• Forme retard IM: Benzathine-péniG(Extencilline®)

• En pratique, usage peu fréquent sauf pour la syphilis

 La pénicilline A (amoxicilline)

• Spectre principal: streptocoques, entérocoques (E.faecalis surtout),

Listeria, Leptospira, actinomycoses, …

• PO ou injectable

• Indications: PNP à pneumocoque, exacerbations de BPCO,

infections ORL, érysipèle, listériose, endocardites à streptocoque
ou entérocoque, leptospirose, Lyme, …

• Attention aux cristalluries en cas de forte posologie (dose unitaire >

2g)
 Pénicilline M: oxacilline, cloxacilline

• Spectre: staphylocoques méthicilline sensibles, Streptococcus

pyogenes

• IV, IM, jamais PO car biodisponibilité très faible

• 4 injections/j, 100-150 mg/kg/j

• Indications principales: infections, bactériémies, endocardites à

staphylocoques méti-S

• Pas d’adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale, «des

mécanismes d'élimination extra-rénaux compensant la diminution
de l'élimination urinaire chez ces patients » (GPR).
 Uréidopénicilline (piperacilline)

• Spectre: large!
1.Bactéries Gram + non productrices de bêtalactamases
2.Bactéries Gram négatif aérobies non productrices de
bêtalactamases

• IV, 3-4 injections/j, 12-16g/24h

• Le plus souvent utilisée couplée au tazobactam

(Tazocilline®)
 Carboxypénicillines: ticarcilline

• Usage actuel anecdotique

• Spectre: BGN aérobies non producteurs de bêtalactamases.

• IV, 250 mg/kg/j en 3 injections

• Utilisation principale: couplée à l’acide-clavulanique

ticarcilline-acide clav. (Claventin®):
infections à Stenotrophomonas maltophilia
 Plan

La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:

1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
 Les céphalosporines
5 générations:

– C1G: céfazoline

– C2G: céfamandole, céfuroxime, céfuroxime axetil, céfoxitine

– C3G:
• IV: céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime
• PO: cefixime

– C4G: céfépime

– C5G: ceftaroline, ceftobiprole

 Céphalosporines de 1ère génération

• La Céfazoline (Céfacidal®) est la plus utilisée

• Spectre utile:
– Staphylocoques méti-S, streptocoques
– Bacilles à Gram – non producteurs de bêtalactamases:
B. catarrhalis, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae
• IV, 3 fois/j, 2-6g/j
• Indications principales:
– Infections à staphylocoque méti-S, bactériémies, EI
– Antibioprophylaxie chirurgicale
 Céphalosporines de 2ème génération

• Spectre utile: celui des C1G + davantage d’entérobactéries

• Indications principales:
– Antibioprophylaxie chirurgicale (céfuroxime et
céfamandole), IV
– Infections ORL en cas d’allergie à la pénicilline
(céfuroxime-axétil), PO
– Exacerbations de BPCO (dyspnée d’effort) (céfuroxime-
axétil), PO
Céfoxitine et infections à EBLSE ?
 Céphalosporines de 3ème génération
Molécules utiles mais dont la prescription doit-être limitée au
maximum car à l’origine de l’émergence de BMR dont les BLSE!
• Spectre utile:
– BGN aérobies (pas d’activité sur Bacteroides fragilis)
– Pseudomonas aeruginosa uniquement pour la ceftazidime
– Streptocoques, faible activité sur les staph.méti-S.
– Pas les entérocoques!

• Peu d’indications des C3G orales (mauvaise biodisponibilité)

hormis les PNA simples documentées en l’absence d’alternative
pour un relais oral.
 Céphalosporines de 3ème génération

• Indications:
– Infections à BGN aérobies
– Infections sévères à PSDP
– Méningites à pneumocoque, méningocoque, BGN
– PNP graves en traitement probabiliste
– Neutropénies fébriles de courte durée
– Antibioprophylaxie chirurgicale
 Céphalosporines de 4ème génération

• Céfépime (Axépim®)
• IV

• Spectre:
C3G+Pseudomonas+entérobactéries sécrétrices de
céphalosporinases

• 2 à 6g/j en 2 ou 3 injections
 Céphalosporines de 5ème génération

• Ceftaroline (Zinforo®) et ceftobiprole (Mabelio®)

• Spectre:
– Nombreux BGN dont Pseudomonas aeruginosa
– SARM
• IV
• Indications: en 2ème intention si absence d’alternative
thérapeutique
– Ceftobiprole: PNP nosocomiales non acquises sous ventilation
– Ceftaroline: infections des tissus mous non sévères
 Plan

La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:

1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
 Carbapénèmes
Notre dernier rempart contre les BGN multi-résistants
mais émergence de carbapénémases => à préserver!
 Carbapénèmes
Ertapénème Imipénème- Méropénème
cilastatine
IV, SC IV, IM IV

Même spectre que les 2 Spectre très large: toutes les bactéries, dont les
autres moins bactéries sécrétrices de BLSE et céphalosporinases, sauf
- Pseudomonas aeruginosa staph. metiR, Enterococcus faecium
- tous les entérocoques
1-2g/j 2-6g/j 3-6g/j
en 3 ou 4 injections en 3 injections
• Indications: infections sévères à BMR

• Toxicité: neurologique (comitialité) pour l’imipénème en cas de surdosage du fait

de l’accumulation de cilastatine (adapter à la fonction rénale+++)
 Plan

La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:

1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
 Aztreonam

• Spectre: BGN aérobies dont Pseudomonas aeruginosa

• IV

• 3-6 g/j en 3 injections

• Indication: infections sévères (sauf méningites) à BGN chez les

patients allergiques aux autres bêta-lactamines.
 Plan

La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:

1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
 Inhibiteurs de bêtalactamases

• Acide clavulanique, tazobactam, sulbactam

• Toujours associées à une autre bêta-lactamine, pas

d’activité antibactérienne propre

• Rôle: servent de cible aux bêtalactamases

=> protègent la bêta-lactamine à laquelle ils sont couplés
 Inhibiteurs de bêtalactamases

Bêta-lactamine

Bêtalactamases
PLP

D’après M.Archambaud
 Inhibiteurs de bêtalactamases

• Spectre:
– Pénicillinases des bact. Gram+ et Gram-
– Les bêtalactamases des anaérobies stricts
– Certaines BLSE
• Indications:
– Amox-acide clav.: PNP, EBPCO, infections stomatologiques,
infections des parties molles, infections à germes anaérobies,…
– Piper-tazo: infections sévères nosocomiales sauf méningites,
plurimicrobiennes, infections intra-abdominales sévères,
neutropénies fébriles de longue durée (Pseudomonas+++)
 Bêta-lactamines et allergie
• Risque allergique en cas d’allergie à la pénicilline:
C1G et C2G > C3G > carbapénèmes, aztreonam
• Allergie croisée liée à la chaîne latérale de la molécule
• Allergies croisées entre bêta-lactamines:
– Si allergie à la pénicilline: entre 5 et 10% d’allergies aux
céphalosporines, peut-être moins pour les C3G
– Si allergie aux céphalosporines:
• ~ 25% d’allergies aux pénicillines
• ~ 3% aztreonam
• 1-2% méropénème et imipénème
• Allergies croisées ceftazidime-aztreonam
Gaeta, Asthma & Immunology 2014 ME Pichichero, Diagn. Microbiol. and Inf Dis 2007 Romano, Asthma & Immunology 2010
Campagna, The Journal of Emerg Med 2012
 En conclusion
Les bêta-lactamines

• Sont bactéricides, se lient à la PLP

• Sont temps dépendantes sauf la ceftriaxone

• À élimination rénale, adapter à la fonction rénale sauf ceftriaxone et péni M

• Les allergies croisées sont peu fréquentes

• Sont précieuses, impact écologique important des C3G avec émergence de

résistances, leur prescription doit être limitée.
Merci et à bientôt peut-être!