LES NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

Dr ALI MAJDOUB
LE 26 MARS 2015
 PRÉAMBULE
AUCUN DES NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES

• N’est supérieur aux antibiotiques existants (bêta

lactamines, macrolides…) sur les bactéries sensibles en
terme d’efficacité

• N’est aussi bien toléré que les antibiotiques existants

• Sont toujours plus coûteux

• + de produits de niche que de produits de large

diffusion
POURQUOI ?

Traitement des souches multi-résistantes

PK/PD favorable

Cycling/mixing
E-S-K-A-P
 HISTOIRE DES ATBs
1941- 1960 : peni G ,V macrolide VANCO 1956
Sterpto phénicolés COLIMYCINES 1947
Tetra

RESISTANCES
1960 – 1970 : Peni M ,A C1G AC fucidique 1963
quinolones genta rifampicine 1969
amino peni à large spectre 1965

RESISTANCES
1970 – 1980 : VANCO CARBOXY , UREIDO
COLI AMIKA
AC NALIDIXIQUE A FORTE DOSE PHOSPHO
RIFAMPICINE C2G

1980 – 1990 INHIBITEURS 1985 PEFLOXACINE 1984 CIPRO 1987

IMIPENEME 1986 MONOBACTAM 1987
 5 ème étape

• Peu des nouveautés et beaucoup d’échecs

De 1980 à 1993: il y a eu 28 spécialités nouvelles 14
en hospitalier et 14 pour ville+ hôpital
De 1994 à décembre 2001 : 05 spécialités nouvelles ,4
en réserve hospitalier et 01 en ville (lévofoxacine)
 ET ACTUELLEMENT ?

ANTI- GRAM + exclusifs

Linezolide
Les céphalosporines avec activité anti cocci
Daptomycine + résistants : ceftobiprol et ceftaroline
Telavancine
Oritavancine
La Tigécycline
dalbavancine

Les nouveaux pénèmes (Meropénème , Ertapénème, Doripénème)

autres : Teixobactin ( 22 janvier 2015)?

 LES NOUVEAUX ANTI-GRAM +

• Faire mieux que les glycopeptides en

particulier si CMI >2 mg/L

• Relais oral

• ERV

• PK/PD
 LE LINÉZOLIDE

A/N’est efficace in vitro que sur les bactéries à

Gram+ mais toutes!

B/Est efficace sur les Gram+ et quelques Gram-

C/Est bactéricide sur les streptocoques

D/Est bactériostatique sur les staphylocoques

E/c’est un antibiotique temps dépendant

 LINÉZOLIDE ?

• Nouvelle famille purement synthétiques :les

OXAZOLIDINONES

- 1980 IMAO, propriété antibactérienne en 1987

U-100592 éperézolide

U-100766 linézolide

EN USA 1999, en France 2002, en Tunisie 2014 ?

 RESISTANCE AUX
GLYCOPEPTIDES

PAROIE PLUS EPAISSE

A L’ORIGINE D’UN
TRAPPING DES ATB
AUTRES mécanisme:
Acquisition des gènes de résistance vanA (enterococcus fécaecalis)
Modification de la cible
formule brute est
C16H20FN3O4
ACTION EN AMONT DES
AUTRES PRODUITS par
fixation à la boucle centrale du
domaine V (site A) de l’ADN
23s ribosomal, correspondant
au site peptidyltransférase
 RESISTANCE

• In vitro de l’ordre de 10-9

soit par mutation au niveau du domaine V du
ARNr 23 S ( G2447U, G2576U)
soit par résistance plasmidique du a un gène
cfr codant pour une méthylase ribosomale et
donnant une résistance croisé (phénicolés,
lincosamides,et streptogramines A)
Linézolide (Zyvoxid*):

Actif surtout bactéries à Gram positif (y compris Listeria, anaérobies)

Alternative à la vancomycine existant par voie IV et orale

Biodisponibilité 100%

Bactéricide vis-à-vis du pneumocoque et du streptocoque

Bactériostatique vis-à-vis des staphylocoques et des entérocoques

Fréquence très faible de résistances (mutation ARN ribosomal)surtout

entérocoquel
Antibiotique temps-dépendant, effet post antibiotique 02 h,

demie vie 3,5 à 5 H, fixation protéique 30%

Pas d’interaction avec le CytP450,

Pas d’adaptation si I. rénale ou hépatique légère

Aucune synergie avec les aminosides

Le volume de distribution est de l’ordre de 0,5 à 0,6 L/kg,

+++ chez l’enfant, le sujet obèse ou en cas de sepsis sévère, d’épuration

extra-rénale, ou de brûlure étendue. RISQUE DE SOUS EXPOSITION ET

DES RESISTANCES
 L’élimination du linézolide est principalement urinaire (85 %),
directe (30 %), ou sous forme de métabolites inactifs par
mécanisme oxydatif (50 %) .Seulement 10 % est excrété dans
les selles sous forme de métabolites.
Au total 65 % est éliminé sous forme de métabolites inactifs.
 DIFFUSION

La diffusion est de l’ordre de 100 % dans les tissus cutanés, le parenchyme

pulmonaire ,le médiastin et la plèvre , C> 250 % dans le liquide de lavage
broncho-alvéolaire.

90 % dans le liquide articulaire, 50 % à 100 % dans le pied diabétique avec

une diffusion retardée, 40 % à 60 % dans l’os, et 60 % à 80 % dans le
LCR

Gee T, Ellis R, Marshall G, Andrews J, Ashby J, Wise R. Pharma- cokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral
doses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1843—6.

la diffusion osseuse, deux études de pharmacocinétique retrouvaient des

concentrations tissulaires légèrement inférieures à 4 mg/L,

La diffusion urinaire permet des concentrations supérieures à 4 fois la

concentration plasmatique, avec des concentrations > 4 mg/L pendant plus
de 36 h. Mais il n’y a pas de donnée concernant la diffusion dans les tissus
prostatique et rénal.
 EFFETS SECONDAIRES

troubles digestifs, Céphalées, Rash cutanés

Neuropathies périphériques, névrites optiques

Toxicité hématologique: thrombopénie (surtout > 15j) Anémie,

voir pancytopénie réversibles à l’arrêt du traitement

Attention sélection des BGN ( BLSE)

Un autre effet indésirable rare mais potentiellement grave
:syndrome sérotoninergique si d’association à un autre inhibiteur
de recapture de la sérotonine ou un IMAO

HYPOGLYCEMIE ACIDOSE LACTIQUE

 modalités de prescription

600 mgx2/j IV ou PO

Surveillance NFS / semaine

Traitement maximum 28 jours (AMM)

A débuter en milieu hospitalier après avis d’un

spécialiste

Association?
 INDICATIONS

• Dans le cadre de l’AMM

- pneumopathies nosocomiales documentées ou suspectées à bactéries à Gram +
- infections compliquées de la peau et des tissus mous documentées ou suspectées
à bactéries à Gram +
- en 2009 extension aux infectons et colonisation à S. aureus chez des patients
atteint de mucoviscidose

• Hors AMM
Relais oral d’infections chroniques à SARM (notamment endocardites ,infections
osseuses, pied diabétique et infection du système nerveux centrale
Mais surveillance NFS une fois par semaine et traitement ne dépassant pas 28 jours

Protecteur contre les colites pseudomembraneuse

Pas d’inferiorité ,parfois c’est mieux ,tolérance semblable mais
en cas d’insuffisance rénale et impossibilité de dosage de vanco
le zyvoxide peut être une alternative
13 octobre 2004 et le 31 janvier 2010
EN CONCLUSION:

supériorité clinique et microbiologique du Linézolide par rapport à

la vancomycine pour le traitement des pneumonies associées aux
soins à SARM, avec une moindre néphrotoxicité. Malgré l’absence
de bénéfice démontré sur la mortalité globale, ces résultats sont
suffisamment solides pour que plusieurs experts suggèrent le
Linézolide comme traitement de première intention des pneumonies
nosocomiales à SARM, notamment chez les patients présentant une
néphropathie préalable et/ou pour les infections dues à SARM avec
des CMI à la vancomycine ≥ 1 mg/L
L’IDSA a publie´ en 2011 des recommandations spécifiques pour traiter les
infections à SARM :
le linézolide est recommande´ en 1re intention ou en traitement alternatif
à la vancomycine et à la clindamycine pour les infections suivantes :
pneumonie, infections de la peau et des tissus mous, ostéomyélite, arthrite
septique, méningite, abcès cérébral, empyème sous dural, abcès épidural,
et thrombose septique du sinus caverneux.

Le linézolide possède également une action antitoxique

Diep BA, et al. Effects of linezolid on suppressing in vivo production of staphylococcal toxins and improving survival outcomes in a
rabbit model of methicillin-resistant Staphylo-coccus aureus necrotizing pneumonia. J Infect Dis 2013;208(1):75—82.
LES GLYCO, GLYCOLIPO ET LIPO PEPTIDES

Molécules Firme

Daptomycine Novartis

Dalbavancine Pfizer

Oritanvancine Targanta

Télavancine Astellas
 DAPTOMYCINE Cubicin®

Nouvelle classe : lipopeptide

fermentation de Streptomyces roseosporus

Ciblée sur les bactéries à Gram positif et les SARM

AMM infections de la peau et des tissus mous

Posologie 4mg/kg en une fois par jour pendant 7 à 14

jours (Cl creat>30ml/mn

Surveiller CPK+++
 MÉCANISME D’ACTION

Insertion calcium-dépendante dans la mb cytoplasmique des Gram+

Dépolarisation, efflux de K+
Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines
Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires
Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance
 PK/PD
Forme IV uniquement
Demi-vie d’élimination 8-9h, 1 seule administration par jour
Liaison aux protéines 92%
Elimination surtout rénale, 2/3 sous forme inchangée
Adaptation posologies si I. rénale (doses toutes les 48h)

Bactéricide Concentration-dépendant
Synergie avec aminosides ++
Effet post-antibiotique prolongé (dose dépendant 04 h en moyenne)
Faible diffusion dans le LCR chez l’animal (5-6%)
Mais efficacité dans modèle animal de méningite à SASM et à
pneumocoque péni-R
 INDICATIONS

Indications reconnues USA:

Infections peau et tissus mous compliquées à Gram+ sensibles
(4 mg/kg/j)
Bactériémies et endocardites du coeur droit à S. aureus
(6 mg/kg/j)

(Fowler et al., NEJM, Aôut2006)

une alternative thérapeutique des infections de la peau et des tissus

mous compliquées, en particulier au niveau des plaies du pied chez le
diabétique
 EFFETS INDESIRABLES

Myalgies, ↑ CPK (fortes doses)

Troubles digestifs, réactions au site d’injection,
céphalées
Anémie

Surveillance CPK / semaine

Arrêt si CPK > 1000 U/l ou x10
Résultats.
Deux cents souches bactériennes ont été étudiées. La daptomycine
était active contre 99,5 % des souches, notamment les
streptocoques (100 %), les entérocoques (100 %) et les
Staphylococcus aureus sensibles à la méticilline (100 %). Seule une
souche de S. aureus résistante à la méticilline n’était pas sensible
à cet antibiotique.
LIPOGLYCOPEPTIDES
PARTICULARITÉS DES NOUVEAUX GLYCOPEPTIDES

Dalbavancine (BI-397):
semi-synthétique proche de la teicoplanine
Conserve une bonne activité sur les staphylocoques intermédiaires
aux glycopeptides, pas mieux que teicoplanine vis-à-vis des VRE
Très longue demi-vie (1000 mg à j1 suivie d’une seconde de 500 mg à j8)
Concentration au niveau du foie et du rein, avec une élimination urinaire
(40%sous forme inchangée)et biliaire
Contrairement au autres glycopeptides elles apparait comme concentration-
dépendante. action synergique avec l’oxacilline et la gentamicine sur le SARM
Antibiotique non néphrotoxique mais risque de : candidoses orales, troubles
digestifs(diarrhée, constipation et nausées), céphalées et fièvre
télavancine (TD6424):

Interfère avec la synthèse du peptidoglycane en inhibant les réactions de

trans peptidation et de trans glycosylation. Interagit sélectivement avec la
membrane cytoplasmique en augmentant la perméabilité membranaire par
formation de pores trans membranires avec efflux d’ions K+ et
dépolarisation de la membrane cellulaire et elle pourrait aussi inhiber
lasynthèse d’acides gras
administrable par voie IV et sa distribution tissulaire est assez bonne
Son élimination est essentiellement urinaire et un ajustement posologique
est nécessaire chez l’insuffisant rénal modéré et sévère
activité bactéricide concentration-dépendante et surtout un effet post-
antibiotique prolongé de quatre à six heures permettant une seule injection
par jour( 7,5 à 10 mg/kg/j)

Risques :nausées (16 %),dysgueusies « goût de métal » (14 %) et insomnie

(13 %), risque potentiel de torsades de pointe
Oritavancine (LY333328)

dérivé hémi-synthétique de la chloroérémomycine

interférence avec la synthèse de peptidoglycane elle inhibe fortement avec les
réactions de transpeptidation même encas de résistance aux glycopeptides elle
entraîne des perturbations du potentiel de membrane et interfère avec la
synthèse des ARN

L’oritavancine est administrable par voie IV et présente une longue demi-vie

(cinq à 15 jours), ce qui permet une seule dose quotidienne (1,5 ou 3 mg/kg )
Cet antibiotique s’accumule fortement dans les macrophages à l’intérieur des
lysosomes et donc est actif sur les bactéries en position intracellulaire
éliminéepar voie urinaire.
bactéricide concentration-dépendant et possède aussi un effet post-
antibiotique prolongé (deux à cinq heures)

effets secondaires modérés à type de réaction au point d’injection (19 %),

fièvre (19 %), diarrhée (17 %) et hypotension (16 %) .Des nausées,
vomissements, céphalées et insomnies sont aussi possibles
RESUMONS
CÉPHALOSPORINE
 CEFTAROLINE fosamil (ZINFORO*)

• Céphalosporine (5ème génération avec meilleure activité sur GRAM +)

• Forte affinité pour PLP2a de S.aureus
• Bactéricide temps dépendant
• Dose de 600 mg deux fois par jour en IV avec une biodisponobilité de 100% ajusté les
doses si insuffisance rénale
• Pas d’AMM si âge < 18 ans
• A part le spectre classique des ceftriaxone/céfotaxime
il est actif sur ; pneumocoque résistant aux péni,MRSA/VISA/VRSA/SCN vanco-R , il a
aussi une meilleure activité sur les anaére mais reste inactif sur B.fragilis

faiblement inducteur de céphalosporinases chromosomiques

 CEFTAROLINE: AMM

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

(comparateur: vanco + aztréonam)
Pneumonies communautaires (comparateur: ceftriaxone)
Médicament soumis à prescription hospitalière
Non inscrit sur la liste de rétrocession
 DIFFUSION

Os ? (Quelques essais sur le modèle animal)

SNC ? (modèle animal: diffusion LCR si inflammation
méninges: 14%)
Endocardite ? case reports + modèles animaux
(>dapto, vanco ou linézolide),
Jacqueline JAC 2011
Aussi bien pour les pneumopathies que pour les infections compliqués du
tissu moue la dose de 600 mg toutes les 08 h est > à 600 mg/12 h
Et si insuffisance rénale la dose optimale est 400 mg/ 12 h
251 CAS isolé de 56 HOPITALE : rapport entre génotype de résistance
et suseptibilité vis-à-vis de ceftaroline ( MIC 50 <1)
32 CAS DIFFERENCE EN FAVEUR DE CEFTAROLINE MAIS SIGNIFICATIVE
AUTRE ANTIBIOTIQUE
Tigécycline (Tygacil*)
C’est une glycylcycline: analogue de la minocycline ,volumineuse chaine
latérale en position C9:échape aux mécanismes de résistances
Fixation irréversible sur la sous unité ribosomale 30S avec une affinité
cinq fois plus que les anciennes tétracyclines

PK/PD

1. Des concentrations sériques très faibles: après 100 mg IV:

Cmax » 1 mg/L et après 50 mg IV: 0,4 mg/L
2. Un grand volume de distribution: 7-17 L/kg
3. Une T ½ » 40 h
4. Une élimination dans les fèces
5. Pas de modification si IR et EER
6. Administration uniquement par voie veineuse
Posologie: 100 mg puis 50 mg x 2: IV en 30-60 min
SPECTRE
 AMM
Infections compliquées de la peau et des tissus mous,
à L’exclusion des infections du pied Diabétiques
Infections intra-abdominales compliquées

BLSE/carbapénèmases/Acinetobacter multi-R,en l’absence

d’alternative, et en association

Limité à l’usage hospitalier

Non inscrit sur la liste de rétrocession

EI
Nausées/vomissements chez un quart des patients,mais nécessitant
rarement l’arrêt du traitement
La dose de 50 mg n’est pas optimale pour le traitement des pneumonies
,les patients sont sous dosé et les résistances ainsi que les échec sont
fréquents. La dose optimale ?
Les modèles de simulation MONTE
CARLO
Pour les infection intra abdominales
et les infection des tissus moues la
dose de 100 mg /12h reste mieux
adapté
LES CARBAPENEMES
la stabilité des carbapénèmes aux β-lactamases est due à la trans-orientation
des atomes d’hydrogène en C5 et C6 et à la présence d’une chaîne hydroxyethyl en
C6 au lieu de la chaîne acylamino des pénicillines et des céphalosporines
L’AVENIR
 Actif sur la paroi bactérienne par liaison et
TEIXOBACTIN inhibition du lipide II précurseur de peptidoglycane
 structure

Essentiellement anti gram + ,

pas de risque d’induction de
résistances,

AVENIR ?
 CONCLUSION

Ce qui est nouveau, ce n’est pas la survenue d’une maladie

antérieurement inconnue, c’est cette survenue au sein
d’un monde qui se croyait définitivement aseptisé,
protégé et tranquille

Charles Nicolle. Le destin des maladies infectieuses