Médicaments de l’hémostase

Pr Olfa GLOULOU LANDOLSI

4ème année pharmacie

Année Universitaire: 2019/ 2020

• Prévention et arrêt des hémorragies en cas de
lésion de la paroi vasculaire.

• Maintien de la fluidité sanguine

• 3 Phases : En réalité ces stades sont intriqués

Les trois phases de l'hémostase suite à une brèche vasculaire
initiées simultanément
Cascade de la coagulation
1-Initiation

Tenase extrinsèque
2-Amplification

3-Propagation
Tenase intrinsèque
Complexe
Prothrombina
se
4-Stabilisation

Thrombus rouge
Molécules affectant la réactivité
plaquettaire
Antiagrégants plaquettaires
1. Hémostase primaire

– Temps vasculaire: vasoconstriction

– Adhésion plaquettaire à la sous endothéliale: par
GPIb et vWF (facteur Von Willebrand)
– Activation des plaquettes adhérentes:
recrutement d’autres plaquettes
– Agrégation: par GPIIbIIIa de surface fixe
fibrinogène (Ca2+ )
– Caillot se solidifie (agrégation irréversible):
thrombus blanc/ clou plaquettaire
3. Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire
 Agents antiplaquettaires
4 types:

Ø Inhibiteurs de la production du thromboxane A2

(ASPIRINE)
Ø Inhibiteurs de phosphodiestérases (DIPYRIDAMOLE)
Ø Antagonistes du récepteur à l’ADP (P2Y12)
(CLOPIDOGREL)
Ø les antagonistes du récepteur GPIIbIIIa (ABCIXIMAB).
 I- Inhibiteurs de la production du thromboxane A2
Aspirine
• Inhibe le site actif de la cyclo-oxygénase de façon irréversible
– inhibe la synthèse de la Thromboxane A2 (TxA2) (responsable de
l'agrégation plaquettaires)
– Inhibe synthèse de la prostacycline (PGI2) (à dose élevée).
– À faible dose, l'aspirine inhibe la TxA2 plaquettaire sans empêcher la
synthèse de PGI2 endothéliale (vasodilatatrice et anti-agrégante
plaquettaire

• Doses réduites : ne pas déséquilibrer la balance thromboxane/

prostacycline

• Phénomène de la résistance à l’aspirine

Aspirine
Mécanisme d’action
 II- Inhibiteurs de phosphodiestérases
Dipyridamole
• Il inhibe le captage de l’adénosine (dans les plaquettes)
• L’adénosine en quantité importante stimule l'adényl-cyclase
et augmente les concentrations d'AMPc plaquettaire, ainsi
la réponse plaquettaire aux différents stimuli est inhibée
(PAF, ADP…)
• Inhibiteur de phosphodiestérases: augmentation du taux
d’AMPc, empêche la libération des granules d’ADP et par la
suite inhibe l’agrégation plaquettaire
III- Antagonistes du récepteur à l’ADP (P2Y12)
 Antagonistes du récepteur à l’ADP (P2Y12)

• Ticlopidine, Clopidogrel, Prasugrel

1ère G Ticlopidine R= H
2ème G Clopidogrel R=

3ème G

Prasugrel
Voies d’accès

Clopidogrel
Ticlopidine
 Caractères physico-chimiques

• Poudres blanches, sternutatoires (ticlopidine),

sels assez solubles dans l’eau (pH = 3,5-4,0).

• Essai :
- aspect de la solution et pH ;
- substances apparentées (CLHP, UV),
- formol (réaction colorée),

• Dosage : protométrie dans l’anhydride

acétique/acide acétique (titrage par HClO4).
Fixation ADP sur Rp P2Y12
Mobilisation Ca++
Activation récepteur GP IIb/IIIa
Agrégation plaquettaire
P2Y12
Mobilisation Ca++
Activation récepteur GP
IIb/IIIa
Agrégation plaquettaire
Antagoniste direct
Liaison irréversible: clopidogrel
• Fixation irréversible, le fonctionnement des
plaquettes est modifié pour le reste de leur
durée de vie (environ 7 à 10 jours)
IV- les antagonistes du R du fibrinogène GPIIb-
IIIa (αIIbβ3)
Récepteur GPIIb-IIIa (αIIbβ3 = intégrine)

• Hétérodimère : 2 sous-unités liées

par un ion Ca++ :
– GPIIb ou α IIb
– GPIIIa ou β3
• Après activation, l’hétérodimère fixe
le fibrinogène

• fibrinogène = dimère composé de 3

chaînes polypeptidiques dont une
chaîne « α » comportant des résidus
RGD (Arg-Gly-Asp) notamment ceux
en position γ400-411, sont des sites
d’interaction spécifiques avec le Rp
 Résidus RGD (Arg-Gly-Asp)

Résidu « RGD » retrouvée dans de nombreuses protéines

qui se fixent sur les intégrines
• Objectif : concevoir des molécules
(peptidiques ou non peptidiques) capables de
mimer cette séquence et de se fixer
spécifiquement sur le récepteur αIIbβ3,
•Développement de médicaments ayant pour cible la plaquette
activée exposant le GPIIb-IIIa (αIIbβ3)

•Médicaments actifs sur l’étape finale du processus agrégeant

RGD

Eptifibatide
hexapeptide cyclique
IV- les antagonistes du R du fibrinogène GPIIb-
IIIa (αIIbβ3)

1- Antagoniste anticorps monoclonal :

abciximab Réopro®
2- Antagoniste peptidique de synthèse :
eptifibatide Intégrilin®
3- Antagonistes non peptidiques :
tirofiban Agrastat®
RGD
Molécules affectant la coagulation
plasmatique
 Les anticoagulants
• Antivitamines K ou anticoagulants oraux
• Héparines
• Inhibiteurs directs de thrombine IIa
• Inhibiteurs directs du facteur Xa actifs par
voie orale
Les trois phases de l'hémostase suite à une brèche vasculaire
Initiées simultanément
 Antivitamines K ou anticoagulants oraux

• Molécules de synthèse :
– 4-hydroxycoumarines
– 2-phénylindanediones
• Administrées par voie orale : « anticoagulants
oraux ».
 Antivitamines K ou anticoagulants oraux
• 1920-1921 : épidémie du bétail dans le Dakota
et l’Alberta : l’hémorragie due à l’ingestion de
mélilot gâté (trèfle doux)
• Mélilot: contenait de la bishydroxycoumarine.
 Antivitamines K ou anticoagulants oraux

• 1940 : LINK et Coll. identifient le facteur hémorragique

(= dicoumarol)

• 1947 : introduction en clinique de la phénylindanedione.

• 1948 : utilisation de la warfarine comme raticide

Antivitamines K ou anticoagulants oraux
Caractères physicochimique
Héparine: polysaccharides
 Les anticoagulants
• Antivitamines K ou anticoagulants oraux
• Héparines
• Inhibiteurs directs du facteur Xa actifs par
voie orale
• Inhibiteurs directs de thrombine IIa
Inhibiteurs directs du Xa actifs par voie orale
Inhibiteurs directs du Xa actifs par voie orale
Inhibiteurs directs de thrombine IIa
• l’observation des sangsues qui ont la faculté de
garder liquide le sang de leur victime.
• La molécule responsable de cette
anticoagulation est l’hirudine
LES THROMBOLYTIQUES ou
FIBRINOLYTIQUES
(cf cours pharmacologie)