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Maladies infectieuses

B 376

Antibiotiques antibactériens

Classification, principes et règles d’utilisation

Pr Eugénie BERGOGNE-BÉRÉZIN

Microbiologie, CHU Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18

Points Forts à comprendre

• Tous les antibiotiques, médicaments à activité antibactérienne, doivent répondre aux caractéristiques suivantes :

– être actifs in vitro vis-à-vis des bactéries ;

– être actifs in vivo en milieu organique vis-à-vis des bactéries impliquées dans une infection ;

– pouvoir être absorbés (voie digestive) ou injectés (voie parentérale) et se distribuer dans le sérum et les tissus du patient (éventuellement en intracellulaire) ;

– témoigner d’une toxicité « sélective »,

c’est-à-dire inoffensifs pour le malade mais capables d’inhiber (bactériostase) ou de détruire (bactéricidie) les bactéries en cause

dans l’infection.

• Les antibiotiques obéissent aux lois générales

de la pharmacologie clinique mais forment une classe thérapeutique totalement originale quant à leur cible qui n’est pas un organe ou tissu de l’hôte mais l’agent infectieux dont la multiplication est responsable des infections.

Les antibiotiques sont des agents antibactériens d’origine biologique, produits par des microorganismes (bactéries ou champignons) ou préparés par hémisynthèse à partir des molécules initiales (extractives) ; certains produits obtenus par synthèse chimique (sulfamides et dérivés, l’isoniazide, les quinolones et dérivés, etc.) témoignant d’une activité antibactérienne sont classés avec les antibiotiques : les anti- biotiques doivent être capables d’inhiber ou de détruire les bactéries responsables d’une infection sans nuire à l’orga- nisme (patient) qui les héberge.

Bases des classifications des antibiotiques

Le nombre élevé de molécules disponibles a depuis long- temps imposé de les classer en regroupant les produits selon divers critères : plusieurs clés de classification peuvent être proposées selon que l’on s’adresse à la formule chimique,

au spectre d’activité ou à la cible bactérienne des antibio- tiques.

Classification en familles d’antibiotiquesou à la cible bactérienne des antibio- tiques. Cette classification est la plus utilisée car, fondée

Cette classification est la plus utilisée car, fondée sur la structure chimique de base d’un chef de file, premier d’une série, elle regroupe « en familles » (ou « classes » pour les Anglo-Américains) des produits ayant des caractéristiques communes : de structure, de spectre d’activité, de cible moléculaire bactérienne, de sensibilité à des mécanismes de résistance (résistances croisées) et d’indications cli- niques. Cette classification a des limites : en effet, au sein d’une même famille, la recherche industrielle permet à par- tir d’un noyau commun, par hémisynthèse, d’élaborer des produits voisins mais chimiquement modifiés par rapport au chef de file au moyen de substitutions chimiques diverses, aboutissant à des antibiotiques au spectre anti- bactérien plus large, avec une stabilité accrue aux méca- nismes de résistance, un comportement in vivo différent chez le malade (pharmacocinétique). Un exemple très représentatif de cette évolution est celui des β-lactamines issues soit de la pénicilline G (extraite de Penicillium nota- tum ou de P. chrysogenum), soit de la lignée des céphalo- sporines (céphalosporine C extraite à l’origine de Cepha- losporium acremonium en 1953). L’identification de la structure de la pénicilline et l’obtention du noyau 6-amino- pénicillanique ; du noyau 7-aminocéphalosporanique à par- tir de la céphalosporine C ont été à l’origine de la multi- plication par hémi-synthèse des β-lactamines : il apparaît ainsi que les nombreux produits réunis dans la famille des β-lactamines possèdent des propriétés très différentes imposant des subdivisions en sous-groupes. Une évolution comparable a été celle de la famille des macrolides qui a bénéficié, au cours de la dernière décennie, de l’introduc- tion en thérapeutique de molécules mieux tolérées que l’érythromycine A, chef de file de la série, ayant une plus longue demi-vie plasmatique et des caractéristiques de dis- tribution tissulaire et intracellulaire très intéressantes dans certaines indications. La famille des quinolones est aussi très évolutive : l’essor des fluoroquinolones est marqué essentiellement par l’évolution du spectre antibactérien et son extension.

Classification en fonction des ciblesl’évolution du spectre antibactérien et son extension. des antibiotiques dans la cellule bactérienne La

des antibiotiques dans la cellule bactérienne

La connaissance approfondie de la structure et de l’anato- mie fonctionnelle de la cellule bactérienne ainsi que l’ana-

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ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS

TABLEAU I

 

Classification en familles d’antibiotiques *

 

Familles

Subdivisions

Caractéristiques principales

β-LACTAMINES

Possèdent toutes un noyau β-lactam

 

Pénicillines

• Pénicilline G (benzylpénicilline)

 

• injectable • gram-positif principalement

noyau thiazolidine

+ cycle β-lactam

• Pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline)

 

• orale • sensibles aux pénicillinases

Pénicillines A

 

• ex. : amoxicilline. Spectre élargi vers les gram-négatifs

 

(aminopénicillines)

 

• Pénicillines anti-gram négatives :

• atteignent les Pseudomonas

 

carboxypénicillines, uréidopénicillines

 

• Inhibiteurs de β-lactamase acide clavulanique, sulbactam, tazobaxtam

• toujours associés à une β-lactamine (inactifs (inactifs ou isolés)

• Céphalosporines

3 « générations » 1 re génération (C1) :

 

cycle dihydrothiazine

injectables : - céfalotine

 

• spectre proche de celui des aminopénicillines

+

cycle β-lactamine

- céfazoline – orales :

 
 

-

céfaclor

-

céfradine

-

céfadoxil

2 e génération (C2) :

 

• spectre élargi vers gram-négatifs insensibles aux C1, producteurs de β-lactamase • céfoxitine : céphamycine peu ou pas active sur les gram-positifs

-

céfamandole

-

céfuroxime

-

céfoxitine

3 e génération (C3) :

 

• la plupart : injectables (sauf céfixime, cefpodoxime) • activité intrinsèque plus puissante • stabilité aux β-lactamases des gram-négatifs • céfopérazone, cefsulodine : molécules dirigées vers les gram-négatifs

-

céfotaxime

-

ceftazidime

-

ceftriaxone

-

ceftizoxime

-

céfépime

-

cefpirome

 

Autres β-lactamines

• Carbapénèmes :

 

• large spectre ; réservés aux infections sévères

 

.

imipénème (+ cilastatine)

.

méropénème

 

Monobactams. Un seul :

 

• spectre étroit • gram-négatifs exclusivement

 

aztréonam

 

cycle β-lactam seul

AMINOSIDES

(Aminoglycosides) • Kanamycine

 

Produits aminosidiques

 

• injectables • antibiotiques les plus rapidement bactéricides • spectre large mais inactifs sur : streptocoques; anaérobies, bactéries intracellulaires (Chlamydia, rickettsies), bacilles gram-négatifs aérobies stricts • effets secondaires/toxiques : néphro et ototoxicité

• trisaccharides

• Tobramycine

• structure centrale :

• Amikacine • Gentamicine • Nétilmicine • Isépamicine

2-déoxystreptamine

« hérissés » de fonctions azotées

Spectrinomycine (aminocyclitol)

PHÉNICOLÉS

• Chloramphénicol

 

• spectre large ; bactériostatique ; abandonné dans de nombreux pays : hématotoxicité • dérivé soufré. Indications limitées (infections broncho-pulmonaires)

Thiamphénicol

MACROLIDES

• 14 atomes

 

• voie orale pour tous injectables : Érythro, Spiramycine • actifs sur gram-positifs, anaérobies et bactéries intracellulaires • inactifs sur bacilles gram-négatifs/entérobactéries et aérobies stricts

Érythromycine

Macrocycle lactonique (à 14, 15 ou 16 atomes) + sucres neutres ou autres

• Roxithromycine

• Clarithromycine

• Dirithromycine

 

fréquentes résistances des pneumocoques

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Maladies infectieuses

 

TABLEAU I (suite)

 
 

Classification en familles d’antibiotiques *

 

Familles

Subdivisions

Caractéristiques principales

MACROLIDES

• 15 atomes . Azalides : azithromycine

 

• extension vers gram-négatifs

(suite)

 

16 atomes

 

• même spectre que macrolides à 14 atomes • un peu moins actifs • mieux tolérés

 

.

Josamycine

.

Spiramycine

.

Midécamycine

 
 

Apparentés aux macrolides

 

• structure chimique différente • spectre proche de celui des macrolides

 

.

Lincosamides :

 

- lincomycine

 

- clindamycine

 

.

Streptogramines

 

• composés formés de 2 types de molécules (A et B) synergiques

 

(synergistines) :

 

- pristinamycine

 

- virginiamycine

TÉTRACYCLINES Structures polycycliques sur « squelette » central tétracyclique

• Tétracycline

 

• administration orale sauf Doxy également injectable • spectre large • réduction progressive des bactéries sensibles • restent actifs sur intracellulaires (Chlamydia)

• Oxytétracycline

• Doxycycline

• Minocycline

QUINOLONES

• Acide - nalidixique - oxolinique

 

• voies orale et IV • inhibiteurs de l’ADN

non fluorées

 

-

pipémidique

• gram-négatifs exclusivement

-

norfloxacine

• indications urinaires (Norflo)

fluorées

• Péfloxacine

 

• large spectre • excellente distribution • risques de mutations vers la résistance

• Ciprofloxacine

• Ofloxacine

• Sparfloxacine

 

GLYCOPEPTIDES Molécules complexes, hétérocycliques :

• Vancomycine

 

• gram-positifs exclusivement • réservés aux infections sévères • surveillance des fonctions rénales

• Téicoplanine

– support peptidique

 

structure osidique

chaînes latérales

d’acide gras

 

RIFAMYCINES molécule rigide :

(Ansamycines)

 

• très liposolubles et diffusibles • large spectre • actifs sur M. tuberculosis et mycobactéries atypiques

• Rifampicine

– chaîne aliphatique

• Rifabutine

– 2 noyaux aromatiques

 

FOSFOMYCINE

• Fosfomycine i.v.

 

• large spectre, infections sévères, en association • infections urinaires (dose unique)

Fosfomycine-trométamol (voie orale)

DIVERS

• Acide fusidique (i.v. et oral)

 

• spécifique antistaphylococcique et Gram-positifs

 

très diffusible

 

• Polypeptides cycliques (autres que les glycopeptides)

• spécifique anti-gram négatifs • peu diffusibles et toxiques

• Colistine

 

• Nitro-imidazolés

 

• anti-anaérobies stricts

 

.

Métronidazole

• voie orale et i.v.

.

Ornidazole

 
 

• Inhibiteurs de la synthèse des folates

 

• Sulfamides • Diaminopyrimidines (triméthoprime)

 

Leurs associations

 

. Antituberculeux

 

• Rifampicine, rifabutine

 

• Isoniazide, éthambutol : bactéricides spécifiques anti-β K

• Pyrazinamide : mycobactéries toujours en association

* Les listes d’antibiotiques cités ne sont pas exhaustives.

 

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ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS

lyse de la cible moléculaire précise de chaque antibiotique au sein de cette cellule permettent de classer les antibio- tiques selon ces critères. On distingue 5 principaux méca- nismes d’action.

1. Inhibition de la synthèse

de la paroi bactérienne

β-lactamines, glycopeptides, fosfomycine.

2. Inhibition de la synthèse des protéines

Ce sont les plus nombreux, comprenant notamment les macrolides, les streptogramines, les tétracyclines, les ami- nosides (ou aminoglycosides), le chloramphénicol, l’acide fusidique.

3. Inhibition de la synthèse

des acides nucléiques

Quinolones, rifamycines, nitro-imidazolés.

4. Inhibiteurs de la membrane cytoplasmique

Peu nombreux, souvent toxiques, actifs exclusivement sur les bacilles gram-négatifs, ce sont les polymyxines (colis- tine).

5. Inhibiteurs des folates

Il s’agit des sulfamides (par analogie de structure avec l’acide para-aminobenzoïque), des diaminopyrimidines (triméthoprime, brodimoprime) qui, associés à un sulfa- mide, bloquent à deux niveaux la chaîne de synthèse des acides nucléiques avec un effet de synergie (association tri- méthoprime-sulfaméthoxazole).

synergie (association tri- méthoprime-sulfaméthoxazole). Autres critères de classification des antibiotiques 1.

Autres critères de classification

des antibiotiques

1. Selon l’étendue du spectre

Le spectre d’activité d’un antibiotique est défini par la nature et le nombre des espèces bactériennes sur lesquelles il est actif (compte non tenu des souches résistantes parmi ces espèces, par acquisition d’un mécanisme de résistance). La distinction en antibiotiques à large spectre (céphalo- sporines de 3 e génération) et antibiotiques à spectre étroit (aztreonam, glycopeptides) est ancienne. Ce concept évo- lue au sein d’une famille d’antibiotiques en fonction de la mise au point de « nouveaux » dérivés (pénicilline G :

spectre étroit ; aminopénicillines : spectre « élargi » vers les gram-négatifs) ; en fonction de la mise en évidence de « nouvelles » bactéries : exemple des macrolides, classés initialement à spectre étroit, reconnus aujourd’hui comme recouvrant Chlamydia spp, Bartonella spp, Helicobacter pylori…, témoignant ainsi d’un élargissement du spectre.

2. Selon les modalités d’action antibactérienne

Les antibiotiques ont été depuis longtemps catégorisés en antibiotiques bactériostatiques, capables d’inhiber la crois- sance des bactéries : in vitro l’inoculum bactérien est iden- tique au stade initial du contact antibiotique-bactéries et en fin d’observation (18 à 24 h) ; in vivo la non-multiplication

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bactérienne du fait de la bactériostase permet aux défenses naturelles immunitaires du patient de prendre le relais de l’action de l’antibiotique. Macrolides, chloramphénicol, tétracyclines sont classés bactériostatiques. Les antibio- tiques bactéricides sont ceux capables de tuer la bactérie, ce qui s’exprime in vitro par une diminution de l’inoculum bactérien, passant par exemple de 10 5 cfu/mL * à 10 2 ou 10 3 cfu/mL après quelques heures de contact d’une concentra- tion donnée de l’antibiotique identifié comme bactéricide ; chez le patient l’emploi d’antibiotiques bactéricides est indispensable en présence d’infections sévères, où l’ino- culum bactérien est élevé (10 7 à 10 9 cfu/mL) telles que méningites ou pneumopathies bactériennes, et lorsque par ailleurs il s’agit d’un patient immunodéprimé. Plusieurs approches plus modernes interfèrent avec les notions de bactériostase et de bactéricidie. Elles font intervenir :

• le rôle de l’espèce bactérienne : la réponse bactériosta-

tique ou bactéricide varie selon l’espèce ; ainsi les macro- lides, bactériostatiques sur la plupart des bactéries gram- positives, sont bactéricides sur Borrelia burgdorferi (agent de la maladie de Lyme) et d’autres espèces de Borrelia ;

• le rôle des concentrations d’antibiotiques : ce rôle est

démontré par les études de cinétique de bactéricidie (killing-curves) au cours desquelles on effectue les numé- rations des colonies bactériennes à des temps successifs après mise en contact des concentrations variées de l’anti- biotique testé, avec un inoculum fixe. Ces tests in vitro montrent pour les β-lactamines, les aminosides et d’autres produits bactéricides que la réduction de l’inoculum n’in-

tervient qu’à certaines concentrations, les plus faibles ne témoignant que d’un effet bactériostatique ;

• la vitesse de bactéricidie, paramètre important de l’effet

antibactérien d’un antibiotique : on distingue parmi les anti- biotiques bactéricides, les produits rapidement bactéri- cides ; aminosides, fluoroquinolones, dont l’effet est dit concentration-dépendant ; les antibiotiques lentement bac- téricides dont l’effet est temps-dépendant tels que les

β-lactamines ou les glycopeptides. Ces données in vitro sont de la plus grande importance pour l’efficacité de l’antibiothérapie en clinique.

Conditions d’activité d’un antibiotique

Plusieurs conditions générales sont nécessaires pour qu’un antibiotique puisse exercer son effet antibactérien in vitro et in vivo.

• L’antibiotique doit être présent à des concentrations suf-

fisantes dans le milieu biologique (site infectieux) ou en culture in vitro : son activité antibactérienne sera fonction de sa vitesse de pénétration (franchissement des couches externes de la cellule bactérienne : capsule, membrane externe, paroi) ; sa capacité de concentration au contact de sa cible spécifique intrabactérienne ; son affinité pour la cible (certaines modifications des cibles, avec perte de cette affinité sont à la base de mécanismes de résistance).

• Les bactéries : doivent faire partie du spectre de l’anti-

biotique et être en phase de multiplication active pour être inhibées ou détruites pour la plupart des antibiotiques.

Maladies infectieuses

Cependant les fluoroquinolones peuvent être actives sur des bactéries « dormantes » (ne se multipliant pas dans un site protégé par une barrière de type glycocalyx : prothèses, endocardites). • Les phases successives d’action de l’antibiotique sur la cellule bactérienne comprennent : pénétration et attache- ment à la cible moléculaire spécifique de l’antibiotique ; perturbation d’une fonction bactérienne vitale pour la cel- lule bactérienne ; mort de la cellule bactérienne (bactérici- die) ou arrêt de la croissance et de la multiplication (bac- tériostase).

Principes et règles d’utilisation

Pour répondre à la question « comment choisir et prescrire un traitement antibiotique», les réponses s’établissent à deux niveaux de décision : la décision de prescrire une antibio- thérapie ; le choix du (ou des) antibiotique(s) à prescrire.

; le choix du (ou des) antibiotique(s) à prescrire. Décision de prescrire un antibiotique Il s’agit

Décision de prescrire un antibiotique

Il s’agit de la discussion de l’indication qui doit se faire sur des bases raisonnées et sur un ensemble de critères objec- tifs.

1. Signes cliniques

Toutes les fièvres ne sont pas infectieuses et un certain nombre d’infections vues en pratique médicale ne sont pas d’origine bactérienne. Diverses enquêtes ont montré que 30 à 50 % des prescriptions d’antibiotiques sont injusti- fiées, soit du fait de l’absence d’infection reconnue, soit

pour une infection virale qui ne relève pas d’une antibio- thérapie, soit encore pour une infection bactérienne bénigne qui guérit sans antibiotiques, spontanément ou au moyen de soins locaux appropriés.

2. « Terrain » du patient

• L’âge : le nouveau-né ou le nourrisson et le sujet âgé sont

plus exposés que l’adulte ou le grand enfant à une aggra- vation ou à l’extension d’une infection initialement bénigne : otite moyenne aiguë chez le jeune enfant ; infec- tion cutanée streptococcique ou staphylococcique ; infec- tion urinaire aiguë ; diarrhée infectieuse banale. Ces loca- lisations doivent être traitées.

• Les pathologies sous-jacentes : chez des patients pré-

sentant des pathologies chroniques cardiaques, respira- toires, rénales ou atteints de cirrhose ou de déficits immu- nitaires d’origines diverses (infection par le virus de l’immunodéficience humaine : VIH), ou porteurs de maté- riel étranger (prothèses), une infection commune pourra rapidement revêtir des signes de gravité qui justifieront une antibiothérapie.

3. Certaines infections

Chez le sujet antérieurement sain certaines infections impo- sent une antibiothérapie d’urgence en raison d’un risque vital telles que les méningites bactériennes (notamment accompagnées de purpura fulminans), une fièvre thy- phoïde, une brucellose, et ce, sans attendre les résultats du laboratoire.

TABLEAU II

Arguments de décision d’une monothérapie ou d’une association d’antibiotiques

Monothérapie

Associations

Arguments

• Absence d’antagonisme ou d’interaction

• Synergie d’activité antibactérienne * (ou addition simple) • Réduction du risque d’émergence de mutants résistants, de sélection de clones résistants • Éventuelle diminution des doses (moins d’effets secondaires) • Élargissement du spectre • Moinde risques d’échecs (impact sur les coûts)

• Réduction du risque d’effets indésirables

• Moindre risque de potentialisation d’effets toxiques

• Efficacité équivalente dans quelques indications

• Moindre coût

Indications

• Infections documentées :

• Principes :

• digestives

• traitement d’urgence (signes de gravité) • infection mixte (flore polymicrobienne) • bactéries multirésistantes * • Exemples :

• fièvre thyphoïde

• génito-urinaires

• broncho-pulmonaires communautaires

• certaines septicémies (sur terrain non immunodéprimé)

• septicémies nosocominales • infections ostéo-articulaires chroniques

• infections broncho-pulmonaires nosocomiales

• endocardites bactériennes

• infections intra-abdominales

* Recherche in vitro d’associations synergiques sur la souche isolée.

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ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS

TABLEAU III

Principaux risques d’effets secondaires ou toxiques des antibiotiques

Familles

Effets secondaires ou toxiques

d’antibiotiques

fréquents (importants)

rares (mineurs)

Pénicillines

• Allergie

• Anémie hémolytique

• Bronchospasme

• Neutropénie

• Anaphylaxie

• Érythème

• Rashes

• Arthralgies

• Diarrhées

• Entércolites pseudo-membraneuses

• Convulsions (doses élevées)

Céphalosporines

• Néphrotoxicité (céphaloridine)

• Hématologiques

• Rashes

• Colite pseudo-membraneuse (sévère)

• Encéphalopathies (doses élevées)

Rifampicine

• Hépato-néphrotoxicité

• Nombreuses interactions médicamenteuses

Aminosides

• Néphrotoxicité

• Rashes

• Ototoxicité

• Urticaire

Fluoroquinolones

• Système nerveux central

• Rashes

• Gastro-intestinal

• Diarrhées

• Tendinites

• Ruptures tendineuses

• Phototoxicité

Tétracyclines

• Néphro- et hépatotoxicité (doses i.v. élevées)

• Diarrhées

• Rashes

• Coloration dentaire (enfants)

• Candidoses

Clindamycine

• Colite pseudo-membraneuse

• Hépatotoxicité

• Diarrhées

• Effets neuro-musculaires

• Collapsus (i.v.)

Macrolides

• Diarrhées

• Nausées

• Douleurs gastriques

• Vomissements

• Nombreuses interactions médicamenteuses

• Syndrome cholestatique

4. Antibiothérapie empirique (« probabiliste »)

Elle s’imposera devant des signes de gravité, des signes d’endocardite infectieuse dont l’identification bactérienne est souvent lente, notamment en présence de fièvre chez un cardiaque ayant subi un remplacement valvulaire ; en milieu hospitalier devant toute infection nosocomiale, acquise au cours de l’hospitalisation, imposant un traite- ment d’urgence.

5. Décision documentée de l’antibiothérapie

Au-delà des signes cliniques d’infection, et de la localisa- tion du site de l’infection (pneumopathie, infection uri- naire…), elle doit être fondée, dans les conditions opti-

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males, sur l’isolement et l’identification de la (des) bacté- rie(s) impliquée(s) dans l’infection et sur la détermination rapide de la sensibilité aux antibactériens disponibles (anti- biogramme).

aux antibactériens disponibles (anti- biogramme). Choix de l’antibiothérapie La décision du « bon emploi

Choix de l’antibiothérapie

La décision du « bon emploi » des antibiotiques (deuxième niveau de décision) sera fondée sur une série de critères dont on doit peser l’importance respective : quelle(s) molé- cule(s) ? monothérapie ou association ? quels dose, rythme, durée, voies d’administration ? quels risques d’effets secon- daires ou toxiques ?

1. Choix des molécules adaptées

Plusieurs critères de choix doivent entrer en jeu :

• l’identification bactériologique, chaque fois que l’in-

fection est documentée, les bases bactériologiques (spectre) peuvent conduire au choix de l’antibiotique. La connaissance du spectre ne suffit pas car parmi les espèces « habituellement sensibles », des souches résistantes peu- vent avoir été acquises par le patient : en ville, pneumo- coques résistants à la pénicilline ; à l’hôpital bactéries multirésistantes, agents d’infections nosocomiales : S. aureus, P. æruginosa. Dans les deux situations, l’orien- tation de l’antibiothérapie est basée sur les enquêtes épi- démiologiques récentes pour un traitement probabiliste. Après isolement bactérien, les tests de sensibilité aux anti- biotiques sont pratiqués et conduiront au choix de l’anti-

biothérapie optimale.

• Les caractéristiques pharmacocinétiques des antibio-

tiques disponibles et « bactériologiquement » adaptés : la connaissance de leurs propriétés pharmacocinétiques, leur capacité à diffuser dans les tissus et dans les cellules, à per- sister à des concentrations élevées dans certains sites poten- tiellement infectés constitue une base importante pour le choix du produit. La cinétique plasmatique ne renseigne pas toujours sur les concentrations extravasculaires : la connaissance des taux atteints dans le liquide céphalo- rachidien pour une méningite, intraprostatiques ou osseux pour les infections de ces sites, est nécessaire car dans tout traitement d’une infection, l’objectif est de réaliser chez le patient des concentrations d’antibiotiques largement supé- rieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour la bactérie en cause, au niveau du site infecté. De nom- breuses infections s’accompagnent de la multiplication intracellulaire de micro-organismes à tropisme cellulaire :

Chlamydia spp, Brucella spp, Rickettsia spp, Legionella spp : le choix se portera sur des antibiotiques à forte péné- tration intracellulaire et reconnus bioactifs dans l’environ- nement intracellulaire, tels que macrolides, rifampicine, tétracyclines, fluoroquinolones.

• La gravité de l’infection : à cet égard, deux paramètres

doivent être pris en compte : le caractère concentration- dépendant ou temps-dépendant (pharmacodynamie) de l’effet bactéricide de l’antibiotique (données prédétermi- nées) ; ce paramètre aura un impact déterminant sur le rythme d’administration (intervalles entre les doses) : le meilleur exemple est celui des aminosides, longtemps administrés à raison de 3 doses par jour, préconisés actuel- lement à une seule injection par jour, du fait de la puissance bactéricide, concentration-dépendante de ces produits, à laquelle s’ajoute un effet postantibiotique très marqué (arrêt de la croissance bactérienne après retrait de l’antibiotique), la décision d’une monothérapie ou d’une association d’an- tibiotiques (tableau II).

2. Monothérapie ou association

Cette décision sera fondée sur : l’identification et le profil de résistance de la bactérie en cause (P. æruginosa, Acine- tobacter spp, S. aureus méticilline-R) ; la gravité de l’in- fection en fonction de pathologies sous-jacentes chez le

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patient et de la localisation de l’infection (méningite bac- térienne, pneumopathie nosocomiale, infections intra- abdominales) ; les antibiotiques choisis : taux de mutations élevées vers la résistance (rifampicine, fosfomycine, fluo- roquinolones).

3. Connaissance et prévention des risques d’effets secondaires ou toxiques

Peu d’antibiotiques sont totalement dénués d’effets secon- daires ; certains sont connus pour des risques importants de toxicité (tableau III) et ne doivent être prescrits qu’à

condition que la sévérité de l’infection le justifie et moyen- nant une stricte surveillance des fonctions qui peuvent être atteintes (hépatiques, rénales, hématologiques). Les asso- ciations d’antibiotiques peuvent être génératrices de poten- tialisation d’effets toxiques. Enfin les interactions médi- camenteuses entre antibiotiques et autres classes thérapeutiques doivent également être connues et surveillés lors d’administration de « cocktails » thérapeutiques au cours de pathologies sévères, dans les services de réani-

mation.

* cfu/mL : colony-forming-unit (colonies) par mL de milieu de culture.

Points Forts à retenir

• La décision de prescription et le choix d’un

antibiotique doivent être fondés sur des règles précises tenant compte de 3 paramètres principaux :

– l’activité antibactérienne du produit (spectre) ;

– ses caractéristiques pharmacocinétiques ;

– ses risques d’effets secondaires ou de toxicité chez le patient.

• Récemment, ont été introduits deux autres facteurs qui

sont pris en compte dans le choix de l’antibiotique : son coût et son impact écologique (désorganisation de la flore physiologique et sélection de bactéries résistantes).

POUR EN SAVOIR PLUS

Bergogne-Bérézin F, Dellamonica P. Antibiothérapie en pratique clinique. Paris : Masson, collection Abrégés de médecine, 1995.

Carbon C, Régnier B, Saimot G, Vildé JL, Yeni P. Médicaments anti-infectieux. Paris : Médecine-Sciences Flammarion, 1994.

Duval J, Soussy CJ. Antibiothérapie. Bases bactériologiques pour l’utilisation des antibiotiques. Paris : Masson, collection Abrégés de médecine, 1990.

Leroy O, Monton Y. Associations d’antibiotiques. In : Bergogne- Bérézin : Masson, collection abrégée de médecine, 1995 ; 15,

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Vidal 1998. Guide National de Prescription. Éditions du Vidal, Paris, 1998.

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