IV-LEISHMANIOSE

Leishmaniose Leishmania infantum

Cest une zoonose (maladie touchant lhomme et dautres mammifres domestiques), 370 millions de personnes sont exposes et elle est transmise par un insecte diptre : le Phlbotome.

1. Agent responsable
Il appartient la famille des Trypanosomatideae et au genre Leishmania (protozoaires flagells)

1.1Morphologie
Le parasite est dimorphique, amastigotes intramacrophagiques chez les htes vertbrs dont lhomme et promastigotes libres dans lintestin du phlbotome

Forme Amastigote : - Ou forme Leishmania - Ovodes, 2 6 m. - tjs INTRAcellulaire (des cellules histiomonocytaires et des macrophages) - ils se multiplient par scissiparit dans la ou les vacuoles parasitophores dans le cytoplasme des macrophages, librs par rupture du macrophage, ils sont phagocyts et voluent dans dautres macrophages - Chez lhte dfinitif (homme, chien etc) - Immobile par absence de flagelles - En microscopie optique aprs coloration au MMG on voit : 2 inclusions pourpres juxtaposes caractristiques : le noyau, arrondi, et le Blpharoplaste en btonnet plus sombre: do part un petit flagelle intra-cellulaire (amorce de flagelle) - Noyau sphrique dcentr par rapport au corps du parasite (subcentral) - Mitochondrie renfermant le kintoplaste Forme Promastigote : - Ou forme Leptomonas - 15 25 m. - Chez le vecteur (hte intermdiaire) : Phlbotome. - Forme infestante pour lHomme - Allonge, fusiforme, noyau central - Mobile grce un flagelle partant du blpharoplaste avec une partie interne et un flagelle totalement libre en avant du parasite

1.2 Cycle volutif

Les amastigotes du vertbr sont ingrs par le phlbotome femelle avec son repas sanguin ; ils se multiplient sous forme de promastigotes procycliques dans lintestin moyen, voluent en promastigotes mtacycliques infectieux obstruant la cavit buccale de linsecte. Ces derniers sont rgurgits lors du repas sanguin suivant sur un hte favorable. Ils sont phagocyts par les macrophages du vertbr, voluent en amastigotes. Ceux-ci rsistent lenvironnement hostile du phagolysosome et sy multiplient.

Pharmaetudes

 1. Dpt de formes promastigotes par le phlbotome la surface de la peau. 2. Transformation en forme amastigote au sein de lhte dfinitif. 3. Multiplication de la forme amastigote au niveau intracellulaire jusqu' clatement de la cellule. 4. Les formes ainsi libres peuvent contaminer dautres cellules. 5. Lors dun repas sanguin la leishmanie (forme amastigote) repasse au niveau du phlbotome. 6. Retransformation en promastigote et multiplication au niveau du tube digestif (intestin) 7. Formes qui deviennent infectantes et qui infesteront un nouvel hte par piqure et rgurgitation (par la trompe mais pas prsentes dans les glandes salivaires)

1.3 Classification
Foyer primaire : touche les animaux sauvages (rongeurs) Foyer secondaire : touche les animaux proches de lhomme : canids sauvages (chiens++) Foyer tertiaire : touche lhomme quasi exclusivement.

1.4 Transmission - Vectorielle : cest la plus importante, la prsence du phlbotome conditionnant la rpartition de la maladie.
- Les autres modes : chez les toxicomanes la transmission par change de seringue a t dmontre. Les voies transfusionnelle et congnitale jouent un rle minime.

2. Epidmiologie
a. Importance mdicale :
- - - - 2 millions de cas dans le monde dont 500.000 cas de Leishmaniose Viscrale (LV) 12 millions de personnes infectes 350 millions de personnes exposes dans 88 pays dendmie Caractre opportuniste (li limmunodpression : VIH, hmopathies, greffes) de la maladie

b. Rpartition gographique :

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3. Les diffrentes Leishmanioses

3.1 Leishmanioses cutanes et cutano-muqueuses :

Leishmanioses de lancien monde (surtout cutanes) : en gnral bnignes, sans prjudice esthtique. Leishmanioses du nouveau monde (cutano-muqueuses) : trs mutilantes avec pronostique vital mis en jeu.

3.1.1 Lsions cutanes de lancien monde : le Bouton dOrient o Rpartition gographique : Clinique : Formes sche et urbaine : La plus classique due L.Tropica. Foyer tertiaire. Lsions donnant des papuples inflammatoires. Papules recouverte de crotes faisant penser des furoncles : sans douleurs, non inflammatoire, rsistant aux ATB et nengendrant pas dadnopathies. Pas de pus mais liquide sro-hmorragique. Gurison spontane en 6 8 mois lorsque la crote tombe ( cicatrice +- marque ). Forme humide et rurale : - - - - Foyer primaire due L.Major. Ulcrations importantes avec inflammation marque. Bonne gurison spontane en 3 5 mois. Cicatrice plus importante que la forme prcdente lorsque la crote tombe. Forme tgumentaire diffuse : - Due L.Aethiopica - Aspect de la lpre cause de nodules remplis de Leishmanies. - Forme moins vocatrice car peut revtir plusieurs aspects dont des formes lupoides ( pseudotumorales ). - Forme peu sensible la thrapeutique qui volue vers la mort. Diagnostique biologique : - - - - - - - Diagnostic parasitologique essentiellement. Par prlvement sur les lsions extriorises. Recherche de forme amastigotes. Culture sur milieu NNN ( Novy, Mc Neal, Nicolle ). Srologie inutile car lsions superficielles ( absence danticorps ). Dsinfection locale pour viter une surinfection des lsions. Antimoniate de nglumine = GLUCARTIME ; Pourtour mditerranen dont ctes africaines ainsi, que le moyen orient. o => Formes donnant des lsions ulcres : - - - - - -

=> Formes donnant des lsions non ulcres :

Traitements :

Pharmaetudes

- -

Isothionate de pentanidine = PENTACARINAT. Si problme esthtique : chirurgie rparatrice ou cryothrapie.

3.1.2 Lsions cutanes muqueuses et cutanes du nouveau monde Foyer Primaire ( rongeurs sauvages ) et ventuellement lhomme. Rpartition gographique : Amrique du Sud essentiellement. Clinique : - - - - Formes cutanes pures : Bouton dOrient. Formes cutanes + extension lymphatiques. Formes partant dune lsion type Bouton dOrient mais gagnant les muqueuses de la face et entrainant des mutilations trs importantes = forme UTA. Forme Espundia : lsions cutanes et extensions en profondeur atteignant la face, le palais et le tractus respiratoire suprieur. Mise en vidence des Leishmanies par examen direct et culture. Prlvement difficile et traumatisant car atteinte profonde.

Diagnostique biologique : - -

Traitement : identique aux formes prcdentes mais ajout dAmphotricine B = FUNGIZONE car se sont des formes plus profondes.

3.2 Leishmanioses viscrales :

Deux entits nosologiques diffrent par leur agent tiologique, leur pidmiologie, leur expression clinique, leur degr de chimiorsistance. Mme si on estime que le portage asymptomatique est 30 100 fois plus frquent que la maladie patente, il faut souligner paradoxalement que cette dernire, dans les 2 cas, est mortelle en labsence de contrle thrapeutique. Dans le dclenchement de la maladie interviennent des facteurs qui ne sont pas tous bien lucids, immunodficience dorigine virale, iatrognique, ou nutritionnelle, fond gntique de lhte, virulence de la souche parasitaire. La coinfection avec le VIH a fait plus 1500 cas en Europe avant la trithrapie antirtrovirale. Cest un problme mergeant grave dans lest de la pninsule indienne, lest africain et le Brsil. - dues essentiellement : o Leishmania donovani o Leishmania infantum provenant de foyers secondaires : chien = rservoir forme grave : si non trait peut tre fatal atteint les organes profonds et touche tout le systme rticulo-histiocytaire rate, ganglions lymphatiques

- - -

Leishmaniose viscrale anthroponotique (Kala azar)

Agent tiologique : Cest Leishmania donovani. Epidmiologie : La maladie est endmique avec des pousses pidmiques. Le rservoir est humain. Les zones dendmie sont le nord-est du continent indien (centr sur le Bihar), le Npal, le Soudan, lEthiopie, dautres provinces chinoises. Cest une maladie de ladulte jeune. Linquitude actuelle, en plus de lextension de la coinfection avec le VIH est la progression de la rsistance aux drivs stibis (plus de 60% en Inde) Expression clinique et volution : Elle diffre de la LVZ par une frquence plus grande dadnopathies et surtout lexistence de signes cutans : pigmentation bistre plus marque en

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zones dcouvertes (Kala azar = fivre noire en sanscrit), maculopapules hypo ou hyperpigmentes, nodules dermiques. Ces deux derniers types de lsions peuvent apparatre au cours de la maladie ou quelque mois ou annes aprs la gurison clinique apparente (PKDL, post kala azar dermal leishmaniasis).

Leishmaniose viscrale zoonotique :

3.2.1 Agent tiologique : Cest Leishmania infantum. Il est parfois dnomm L. chagasi en
Amrique latine, espce tombe en synonymie avec la premire. Les cas humains sont sporadiques. Le rservoir principal est le chien. La prpondrance infantile historique nest plus, notamment en France, par contre le caractre opportuniste (li limmunodpression) de la maladie est plus en plus net. Expression clinique :

3.2.2 Rpartition gographique (largement rpandue dans le monde)

4 foyers essentiels : 1/ Foyer mditerranen jusquau proche Moyen Orient et jusqu la Chine et Asie centrale (en France : PO++, Cvennes, Alpes Maritimes) 2/ Indes orientales 3/ Centre afrique (Soudan ,Kenya) 4/ Amrique du Sud.

3.2.3 Clinique :
Incubation : trs variable pouvant aller de plusieurs mois plusieurs annes (car le parasite reste quiescent) Chancre dinoculation fugace Dbut brutal ou progressif 3 signes essentiels : - Fivre irrgulire et anarchique : important pour le diag de prsomption ++ - Splnomgalie importante mais rare (personnes maigres mais avec ventre prohminant) : constante chez lenfant - Anmie : pleur intense et teint jaune verdtre sale (teint terreux) faisant penser une vieille cire

On a aussi AEG, asthnie et amaigrissement ; hpatomgalie. Classe dans les parasitoses opportunistes et recherche chez les sujets immuno-dficients (greffs++, VIH avec CD4 < 200/mm3) Tableau typique du jeune enfant : Il met plusieurs semaines se constituer avec un trpied symptomatique : fivre folle irrgulire dans la journe et dun jour lautre, pleur cireuse tmoin de lanmie et splnomgalie pouvant dpasser lombilic. L'hpatomgalie est moins frquente et les adnopathies sont exceptionnelles.

Pharmaetudes

Autres tableaux : Ils sont dissocis, pauci-symptomatiques chez ladulte, ou avec des localisations inhabituelles (digestives, cutanes, muqueuses, pleuro-pulmonaires) chez le siden. Diagnostic diffrentiel : Il se pose principalement avec les hmopathies. Complications : - Hmorragiques (pistaxis, purpura, hmorragies au fond dil)

- Signes cutans (tches noires, hyperchromiques, achromiques) Evolution : Sans traitement elle est fatale (cachexie terme dun amaigrissement de plus en plus marqu, infections intercurrentes).

3.2.4 Diagnostique biologique

a) Diagnostic de prsomption : - Signes non spcifiques : VS augmente : plus de 100 mm la 1re heure ; Les marqueurs protiques de linflammation sont augments Hypergammaglobulinmie polyclonale + hypoalbuminmie. Le dsquilibre protique est lorigine de la positivit de lhistorique raction de formolglification (rapport albumine/globuline < 1) Signes vocateurs : anmie normochrome argnrative : en 1er leucopnie (granuleux++) Pancytopnie thrombocytopnie : plus tardive Rpartition gographique Signes cliniques

- -

b) Diagnostic de certitude : Diagnostic parasitologique : Divers prlvements : mthodes invasives - Ponctions mdullaires ++ (par ponction sternale) - Ponctions ganglionnaires si adnopathie - Si absence de rsultats : ponction hpatique, splnique Prlvements sanguins : pour recherche par PCR (chez ID++) (leuco-cyto- centrifugation) ; recherche possible ds le foie (cellules de Kpffer). PCR : pratique de plus en plus courante. Le gain de sensibilit quelle apporte en autorise la ralisation sur le sang priphrique voire sur du srum. Le choix de la cible amplifier dpend de la sensibilit et du degr de spcificit dont on a besoin. Avec certaines cibles on peut dtecter de faibles parasitmies transitoires chez des porteurs asymptomatiques. Recherche du parasite : - Par examen direct : on cherche forme amastigote - Aprs frottis et coloration au MGG

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-

La demande doit tre prcise, les amastigotes pouvant tre trs rares et la lecture dautant plus prolonge Mises en culture : - Par labos sp - Sur milieu NNN (Novy-McNeal-Nicolle): pour les formes promastigotes, culture lente (8 15 jours) - Une partie du prlvement prlev sur citrate de sodium pourra faire lobjet de culture sur milieux spciaux (NNN, Schneider, RPMI, MEM) et exceptionnellement dune inoculation au hamster. Les dlais de rponse varient d1 4 semaines pour la culture, plusieurs mois pour le hamster.

Diagnostic immunologique : - Recherche dune augmentation des Ac - Techniques : hmagglutination, prcipitation en glose, IF, ELISA, immunoempreinte - les nombreuses techniques disponibles ont une excellente sensibilit et spcificit variable. - 4 mritent une mention particulire : l'immunofluorescence, le DAT (Direct Agglutination Test), la bandelette dimmunochromatographie lantigne rK39 faciles pratiquer dans les zones endmiques recules et limmunoempreinte, moins rustique, trs sensible et permettant de distinguer malades et porteurs asymptomatiques - Recherche dantignes : un test en permet la recherche dans les urines, avec une bonne spcificit mais une mdiocre sensibilit (KAtex)

3.2.5 Traitement

GLUCANTIME = Antimoniate de mglumine (antimoine pentavalent : ion Sb5+) Modalits du traitement : Par voie sous-cutane, intramusculaire ou intraveineuse lente, la posologie est de 20 mg/kg/jour de Sb5+ pendant 4 semaines. Avantages et inconvnients : Traitement conventionnel, peu onreux par lui-mme mais obligeant une hospitalisation pendant toute sa dure en raison de sa toxicit cardiaque (conduction ventriculaire), rnale et pancratique. Cest le traitement de premire intention dans les zones dendmie faibles revenus. La frquence de la rsistance dans certaines de ces zones est trs proccupante. EI : Stibio-intolrance (1re injection) : fivre avec toux quinteuse, frissons, arthralgies, ruptions cutanes ; surdosage : neuropathies priphriques, atteintes cardiaque, hpatique, hyperthermie avec myalgies. PENTACARINAT = Isothionate de pentamidine (en cas de R+ aux antimonis ou intolrance). EI : Hypoglycmies immdiates, IR dose-dpendante, injection douloureuse. FUNGIZONE = Amphotricine B perfusions lentes de 0,6 1 mg/kg un jour sur deux pendant 3 4 semaines. Cest lune des solutions au problme de la stibiorsistance.

Pharmaetudes

IMPAVIDO = Miltfosine (ATU) Cest le premier antileishmanien actif par voie orale (2,5 mg/kg pendant 28 jours). Son AMM est effective en Inde (Impavido). Cest une autre solution la stibiorsistance mais la molcule est abortive et tratogne. Ou Immunothrapie : IFN gamma et GM-CSF Evaluation de la thrapeutique : La fivre et les marqueurs de linflammation cdent en quelques jours. La normalisation des lignes sanguines et du volume de la rate est plus tardive. Lintra-dermo-raction la leishmanine (non disponible en France), ngative pendant la phase clinique, ne se positive quaprs plusieurs mois.

3.2.6 Prophylaxie ++
Savoir reconnatre un chien infect : - Environ 5 millions de chiens atteints dans le pourtour mditerranen (attention aux zones touches ++) - Aspect particulier : Amaigrit Perte des poils : surtout pilation autour des yeux dpilation en lunette Se dplace de moins en moins pousse des griffes ++ : fait du bruit sur le carrelage !! AEG Splnomgalie : donc maigre avec gros ventre - mme si le chien est trait il ne sera jamais guri : donc pour traiter, il faudrait liminer tous les chiens infects - prvention piqure du phlbotome par collier insecticide Lutte contre le vecteur : - mais difficile - (Moustiquaires imprgnes de pyrthrinodes rmanents) - description du phlbotome : - Phlebotomus perniciosus - diptre hmatophage femelle - de trs petite taille, 2-4 mm = donc passe au travers des moustiquaires - vit aussi bien dans les villes que les campagnes, dans les murs des anciennes maisons, les niches de chiens - moustique bossu et velu - 2 grands yeux sombres - corps de couleur jaune clair - au repos : ailes velues et lancoles qui sont dresses en V sur le thorax