Physiologie du système pigmentaire : mélanogenèse

Introduction
Les mélanocytes situés à la base de l’épiderme produisent des mélanosomes qui sont transférés aux kératinocytes
pour assurer la pigmentation de l’épiderme et sa photoprotection contre les rayons ultraviolets.
Les mélanosomes, organites apparentés aux lysosomes sont le lieu de synthèse et de stockage d’un pigment, la
mélanine.
Trois enzymes principales de la mélanogenèse ont été identifiées : la tyrosinase et les tyrosinases related proteins 1
et 2.
De nombreux facteurs de régulation de la mélanogenèse sont impliqués (ultraviolets, hormones mélanotropes,
cytokines, etc)

Intérêt
Mieux connaître les bases génétiques de la photoprotection mélanique de la peau
Identifier de nombreuses cibles potentielles pour de futures stratégies thérapeutiques des hypermélanoses et des
hypomélanoses cutanées

Histoire naturelle du mélanocyte

Les mélanocytes ont pour précurseurs les mélanoblastes, cellules dérivées de la crête neurale.
Les crêtes neurales sont deux structures transitoires situées à la partie dorsale du tube neural, d’où dérivent outre
les mélanocytes, plusieurs lignées cellulaires telles que des cellules de soutien du système nerveux, certains
neurones (ganglions spinaux, ganglions entériques), les cellules de la médullosurrénale et certaines cellules
osseuses et mésenchymateuses du squelette facial

Les

cellules des crêtes neurales sont totipotentes et vont se

différencier progressivement durant leur migration jusqu’à leurs
territoires cibles. Les mélanoblastes, sous l’effet d’une cascade de stimulations principalement enzymatiques,
empruntent un trajet différent et cheminent selon une voie dorsolatérale entre l’ectoderme et le dermamyome.
Dès la huitième semaine de vie embryonnaire chez l’homme, ils vont pénétrer et proliférer dans le mésoderme
sous-épidermique, puis coloniser l’épiderme interfolliculaire et les follicules pileux (la gaine épithéliale externe et
l’épithélium du bulbe pilaire)

Les mélanoblastes vont aussi coloniser certaines structures oculaires (choroïde, stroma ciliaire et irien), auditives
(organe vestibulaire, strie vasculaire du canal cochléaire) et nerveuses (leptoméninges)

Seuls les mélanocytes de l’épithélium pigmenté de la rétine, qui dérivent de l’ectoderme neuronal de la partie
antérieure du tube neural empruntent une voie différente

La différenciation des mélanoblastes en mélanocytes, qui se traduit par l’acquisition de la morphologie dendritique
et de la synthèse de mélanine, se produit chez l’homme entre la 8ème et la 14ème semaine de gestation. Elle
s’effectue sous le contrôle des voies Wnt/β-caténine et Notch et de certains gènes

La survie et la migration des mélanoblastes dépend de facteurs de transcription dont :

- Couple c-Kit/SCF : migration et/ou survie des mélanoblastes (facteur antiapoptotique)

- Endothéline-3 (EDN3) : puissant mitogène des
cellules pluripotentes des crêtes neurales et
inducteur de la différenciation vers lignées
mélanocytaire et gliale
- Microphtalmia associated Transcription Factor
(MITF) : facteur de transcription des enzymes clés
(tyrosinase, TRP1, TRP2)  impliqué dans les
processus de prolifération et de différenciation
cellulaire et régulation du Bcl2 (gène anti-
apoptotique)
o L’αMSH synthétisé par les kératinocytes
stimulés par les UV et l’endothéline 3
associée à son récepteur activent l’axe
cAMP-PKA-CREB, ce qui permet d’accroitre
la synthèse de l’ARNm qui code pour le
MITF
- SOX-10 et PAX-3 : SOX-10 est un facteur de transcription qui agit indirectement en coopération avec
PAX-3 en stimulant l’expression du MITF  développement et survie des mélanoblastes

Compartiment épidermique

Distribution

Les mélanocytes se distribuent de façon homogène, à intervalle de

distance régulier, dans la couche basale de l’épiderme, avec un
mélanocyte tous les 10 à 15 kératinocytes basaux, et émettent des
prolongements cellulaires, (dendrites), qui vont entrer en contact avec
les kératinocytes voisins et supra-basaux. Chaque mélanocyte établit
ainsi des contacts avec 30 à 40 kératinocytes. Cet ensemble de cellules
constitue une unité fonctionnelle (Unité épidermique de mélanisation).

La localisation basale des mélanocytes leur permet aussi d’interagir

avec les fibroblastes dermiques. Le gène DKK1 exprimé dans les
fibroblastes dermiques produit une protéine qui, après sécrétion, inhibe la
prolifération et la différenciation des mélanocytes (par inhibition de la
voie Wnt), ce qui est à l’origine de la couleur claire des régions
palmoplantaires, quelle que soit la couleur du reste de la peau.
Il existe de très peu nombreux mélanocytes associés aux fibroblastes dans le derme, et leurs fonctions sont
inconnues

L’adhésion du mélanocyte à la lame basale

Les intégrines dont l’intégrine α6β1, permettent l’ancrage du mélanocyte à la

matrice extra-cellulaire

Le DDR1 (discoidin domain receptor 1) est un récepteur tyrosine kinase du

collagène IV qui est aussi impliqué dans l’attachement des mélanocytes à la
lame basale. Cette adhésion des mélanocytes via DDR1 est dépendante de la
présence et de la localisation de son ligand : la protéine CCN3 (cellular
communication network factor 3) qui est une protéine sécrétée par les
mélanocytes de l’épiderme et présence dans la matrice extra-cellulaire du
derme.

Une perturbation de l’expression des protéines DDR1 ou CCN3 induit une

localisation non basale des mélanocytes qui se retrouvent soit dans les
couches supérieures ou dans les couches inférieures du derme.

Les patients atteints de Vitiligo ont une expression de CCN3 et de DDR1 diminuée dans les zones lésionnelles par
rapports aux zones péri-lésionnelles

L’adhésion du mélanocyte aux kératinocytes :

L’adhésion entre mélanocytes et kératinocytes se fait par les cadhérines.

Les mélanocytes expriment différents types de cadhérines en fonction de leur localisation

- E-Cadhérine dans l’épiderme

- P-Cadhérine exprimée uniquement par les cellules de la lame basale et est localisée aux bordures
latérales des cellules basales
(Follicule pileux : E-Cadhérine faiblement exprimée, P-Cadhérine majoritairement exprimée
- N-Cadhérine au niveau du derme
- β-Caténine : partenaire cytoplasmique des
cadhérines, est exprimée par toutes les
cellules de l’épiderme
- Aquaporine-3 : protéine transmembranaire
exprimée par les cellules de la lame basale
de l’épiderme qui interagit directement
avec la E-Cadhérine
Dans la peau lésionnelle des patients
atteint de Vitiligo, une baisse de
l’expression de l’aquaporine 3 est observée
par rapport à la peau pigmentée  cette
baisse diminue la survie des kératinocytes
en induisant une activation des protéines
AKT et de PIK3 qui sont deux protéines
impliquées dans la signalisation
apoptotique

Mélanocytorrhagie = défaut d’adhésion des mélanocytes

Le défaut d’adhésion des mélanocytes associé à un stress induirait un détachement des mélanocytes de la lame
basale. Ils subiront ensuite une migration trans-épidermale par le mouvement de renouvellement de l’épiderme et
se retrouveront dans les couches supérieures de l’épiderme pour être éliminés par desquamation ce qui aboutirait
à leur disparition et à la dépigmentation

Mélanocytes en microscopie optique :

Hématoxyline éosine safran (HES) : cellules claires

et globuleuses localisées dans l’assise basale de
l’épiderme

Coloration de Fontana (réaction argentaffine qui

met en évidence la mélanine grâce à ses propriétés
argento-réductrices) : permet de confirmer sur le
même prélèvement la nature du pigment observé

La dihydroxyphénylalaline (DOPA reaction) : incuber des tissus non

fixés dans une solution de dopa pour stimuler la production de
mélanines  les mélanocytes apparaissent alors sous la forme de
cellules dendritiques brunes ou noires possédant des prolongements
cytoplasmiques s’insinuant vers le haut entre les kératinocytes des assis
suprabasales

Immunohistochimie : Les mélanocytes sont spécifiquement reconnus

grâce à l’expression de l’antigène Melan-A/MART-1, la tyrosinase, la
TRP-1, la protéine S100ab et la vimentine. L’anticorps HMB-45
reconnaît la glycoprotéine pmel-17. SLUG

Mélanocytes en microscopie électronique

Ils se distinguent des autres cellules de l’épiderme par les caractères

négatifs suivants : absence de tonofilaments, de desmosomes et surtout la présence du
mélanosome (organite spécifique). Le cytoplasme du mélanocyte est plus clair que celui des
autres cellules épidermiques et contient un appareil de Golgi souvent
bien développé. Le noyau des mélanocytes est en général bien
arrondi, contenant une chromatine fine et un nucléole bien visible.

Compartiment folliculaire :

Dans les follicules pileux actifs, les mélanocytes siègent au niveau de

l’infundibulum de la paroi de la tige pilaire et dans la partie supérieure
du bulbe pilaire au contact du sommet de la papille dermique.

La croissance et l’activité mélanogénique des mélanocytes sont

étroitement liées aux phases du cycle pilaire. Au début de la phase anagène, des
mélanocytes situées à la partie supérieure du bulbe pilaire vont proliférer et commencer à
produire du pigment qui va être transféré aux kératinocytes. Durant la phase catagène,
l’involution folliculaire propre à cette partie du cycle pilaire s’accompagne d’une disparition
des mélanocytes bulbaires. Au début de la phase anagène suivante, une recolonisation
mélanocytaire précoce du bulbe pilaire est observée

Les cellules souches mélanocytaires

Le bulge du follicule pileux contient des cellules souches mélanocytaires et des cellules souches kératinocytaires
 - Epidermal Stem Cell (ESC) : intervient dans la phase anagène du
cycle pilaire et permet la repigmentation de l’épiderme
interfolliculaire en cas de blessure et la régénérescence de la
population cellulaire des glandes sébacées
- Melanocyte Stem Cell (MelSC) : Cellules ovalaires présentant
l’antigène de surface DCT/Pax3, s’associent aux ESC pour assurer la
pigmentation cutanée et pilaire. Se différencient en cellules à fort
index mitotique qui constituent les futures cellules matricielles.
Elles migrent et occupent les niches vacantes de l’épiderme et
deviennent des mélanocytes bien différenciés si stimuli
- Neural Crest Stem Cell (NCSC) : dont l’antigène de surface est le (Twist-SLUG-SOX10). Elles peuvent se
différencier en S100 et mélanocytes

Les glandes sudoripares et l’épiderme interfolliculaire contiennent des cellules souches mélanocytaires

Formation et fonction du mélanosome

Les mélanocytes situés à la base de l’épiderme produisent des mélanosomes qui

sont transférés aux kératinocytes pour assurer la pigmentation de l’épiderme et
sa photoprotection contre les rayons UV

Les mélanosomes, organites apparentés aux lysosomes sont le lieu de synthèse

et de stockage d’un pigment, la mélanine

Les mélanosomes ont une morphologie différente selon le type de pigments synthétisés

- Les eumélanosomes sont les plus répandus et synthétisent des eumélanines

- Les phaeomélanosomes produisent les phaeomélanines

Durant la synthèse des mélanines, les mélanosomes subissent une maturation morphologique classée en 4 stades
évolutifs selon l’aspect observé en microscopie électronique

Stade Description Microscopie électronique

1 Sphérique, pas de dépôt de
mélanine
2 Ovale ; matrice évidente sous
forme de filaments longitudinaux
parallèles ; dépôt minimal de
mélanine ; Tyrosinase très active
3 Ovale. Dépôt modéré de mélanine,
Tyrosinase très active
4 Ovale ; dépôt important de
mélanine ; opaque aux électrons ;
Activité tyrosinase faible

Les mélanosomes proviennent de la voie des endosomes qui donne aussi les lysosomes. Ils résultent de la fusion
entre des vésicules de l’appareil de Golgi et les vésicules du réticulum endoplasmique que génère la Pmel17

La mélanogenèse débute par la formation d’organites non pigmentés ou pré-mélanosomes (stade 1 et 2).

A partie du stade 3, il y’a activation par la tyrosinase de la synthèse de mélanines, ce qui donne cet aspect opaque
à la matrice des mélanosomes

Transport des mélanosomes

Après leur synthèse dans la région périnucléaire, et

tandis que s’élaborent en leur sein les mélanines, les
mélanosomes vont être transportés vers l’extrémité des dendrites mélanocytaires : il s’agit d’un transport actif
biphasique via le cytosquelette fait d’un réseau de microtubules au centre et d’un réseau d’actine en périphérie.
Les mélanosomes vont être transportés de la région péri-nucléaire vers l’extrémité des dendrites sous l’effet de la
kinésine sur le réseau de microtubules, mais également dans le sens inverse sous l’effet de la dynéine. Ils sont
transportés ensuite des extrémités vers la pointe des dendrites par le biais de la myosine 5a et la Rab 27 sur le
réseau d’actine

Translocation des mélanosomes aux kératinocytes

Après avoir atteint la pointe des dendrites, les mélanosomes sont transférés aux kératinocytes grâce à un
processus de cytophagocytose des extrémités dendritiques par les kératinocytes.

Distribution et dégradation des mélanosomes dans les kératinocytes

Dans les kératinocytes, les mélanosomes sont contenus dans des lysosomes secondaires et se distribuent ainsi

- Les mélanosomes de grande taille sont isolés : c’est l’apanage des phénotypes foncés
- Les mélanosomes de petite taille s’organisent en complexes : c’est l’apanage des phénotypes clairs

Ensuite il y’aura dégradation des mélanosomes et dispersion des mélanines

Formation et fonction de la mélanine

Les mélanosomes, organites apparentés aux lysosomes, sont le lieu de synthèse et de stockage d’un pigment, la
mélanine. Les propriétés physicochimiques de la mélanine sont utilisées pour les classer en deux grands types, les
eumélanines et les phaeomélanine

Propriétés Eumélanines Phaeomélanines

Mélanines
Couleur Noire ou brune Jaune-orangé ou brun clair
Solubilité Insoluble (acide ou base) Soluble dans les bases
Unité structurale 5,6-dihydroxyindole 1,4-benzothiazinyl
Teneur en azote 6-9% 8-10%
Teneur en soufre 0-1% 9-12%
Précurseurs Tyrosine Tyrosine/cystéine
Mélanosomes
Forme Hélicoïdale Sphérique
Structure Lamellaire ou filamenteuse Microvésiculeux ou microgranuleux

La formation des eumélanosomes et des

phaeomélanosomes a en commun le stade 1 qui est une
vésicule sphérique. A partir du stade 2, les eumélanosomes
prennent une forme ovalaire quant aux
phaeomélanosomes, ils restent sphériques. La mélanine
commence à être synthétisée à partir du stade 3 après
activation par la tyrosinase ce qui donne un aspect opaque
aux électrons. Donc on aura au stade 4 un aspect
uniformément opaque pour les eumélanosomes et un
aspect granuleux irrégulier pour les phaeomélanosomes

La gradation de pigmentation de la peau, du blanc au noir,

est due à la nature et à la quantité de mélanine produite par les mélanosomes. En effet, c’est l’activité des
mélanocytes et leurs interactions avec les kératinocytes voisins et non pas leur densité, qui est le principal
déterminant de la couleur de la peau normale. L’activité des mélanocytes se reflète dans le nombre de
mélanosomes mélanisées qu’elle produit ainsi que dans son efficacité à transférer ces mélanosomes aux
kératinocytes.
 Phototype Mélanocytes Kératinocytes Kératinocytes Mélanophages
basaux superficiels
I/II Mélanosomes à Quelques Pas de Non
phéomélanine mélanosomes mélanosomes
III/IV Mélanosomes à Mélanosomes en Pas de Non
eumélanine peu paquets mélanosomes
nombreux, petits
V/VI Mélanosomes à Mélanosomes isolés Persistance de Oui
eumélanine gros un mélanosomes
nombreux

La mélanogenèse résulte d’une succession de réactions catalysées par différentes enzymes dont les mieux
caractérisées sont la tyrosinase, la TRP-1 et la TRP-2. Cette synthèse a pour substrat un acidé aminé, la tyrosine, qui
est transformé successivement en 3-4 dopa, puis en dopaquinone sous l’action de la tyrosinase. Les voies de
synthèse divergent ensuite, impliquant TRP-1 et TRP-2 dans l’eumélanogenèse et l’incorporation de dérivés soufrés
dans la phaeomélanogenèse.

La synthèse de la mélanine se fait à partir de la tyrosine qui

sera convertie en dopa puis en dopaquinone sous l’action
de la tyrosinase. Ultérieurement, une série de réactions
oxydatives conduit à la production de quinones qui
secondairement entreront dans la composition des
eumélanines sous l’effet de la TRP-1 et TRP-2. La
biosynthèse des phaéomélanines se produit par addition de
dérivés soufrés (cystéine, glutathion) à la dopaquinone pour
former les cystéinyldopas qui se polymériseront
ultérieurement pour donner les alanyl-hydroxy-
benzothiazines.

La tyrosinase est codée par le locus albino présent sur le chromosome 11, sa mutation conduit au phénotype
clinique de l’albinisme oculo-cutané de type 1

La TRP-1 est codée par le locus Brown du chromosome 9. Sa mutation conduit à l’AOC type 3 où la formation de
mélanine est plutôt marron que noire

La TRP-2 est codée par le locus Slaty sur le chromosome 13

Autres enzymes de la mélanogenèse

- Protéine P  albinisme oculo-cutané de type 2

- Pmel-17 stabilise DHI et DHICA (dihydroxyindole et l’acide dihydroxyindole carboxylique
- MATP (membrane associated transporter protein)  AOC de type 4

Régulation de la mélanogenèse

- Facteurs génétiques
130 gènes interviennent au cours des différents stades de la mélanogenèse
o Embryogenèse du mélanocyte (C-Kit)
o Synthèse des enzymes régulatrices de la mélanogenèse
o Production des enzymes constitutives des mélanosomes
o Transport des mélanosomes
o Transfert des mélanosomes aux kératinocytes
o Transport du cuivre et de la tyrosine
- Rayons UV
 o Les UVA et les UVB sont les principaux stimulants de la mélanogenèse, directement sur les
mélanocytes et indirectement sur les kératinocytes par des agents activateurs de la
mélanogenèse
 Effet direct :
 Activation de la tyrosinase + activation de la transcription  néosynthèse de
mélanine
 Augmentation de la taille et du nombre des mélanocytes
 Accroissement du transfert de mélanosomes

Le principal mécanisme moléculaire en cause entrainerait des dommages à l’ADN

en particulier la formation de dimères de thymidines (UVB +++)

 Effet indirect : de nombreux facteurs kératinocytaires activateurs de la mélanogenèse

dont la sécrétion est augmentée par les UV ont été identifiés
 αMSH et ACTH : entraînent une augmentation de la mélanogenèse, une
stimulation de l’activité de la tyrosinase, de TRP-1 et TRP-2 et une
augmentation de la teneur en eumélanines de mélanocytes humains
 Monoxyde d’azote : Le NO stimule la mélanogenèse : Les inhibiteurs de la NO
synthétase inhibent la stimulation de la mélanogenèse par les UVB
 Protéine AGOUTI : est une antagoniste de l’αMSH qui agit par compétition au
récepteur MCR-1. Elle bloque la différenciation mélanocytaire et
l’eumélanogenèse induites par l’αMSH
- Facteurs de croissance :
o Certains facteurs de croissance, tels que le SCF (stem cell growth factor), HGF (hépatocyte
growth factor) et ET1 (endothéline) présents dans la circulation ou sécrétés par les
kératinocytes, stimulent fortement la croissance mélanocytaire
- Autres facteurs :
o MSH sécrété par l’antéhypophyse, kératinocytes et mélanocytes
o MIH sécrété par l’hypothalamus
 Hormones sexuelles : progestérone et oestrogènes
 Cuivre : active la tyrosinase
 Age
o Facteurs paracrines intervenant dans la régulation de la mélanogenèse

Facteurs Activité sur la mélanogenèse Activité sur la croissance

mélanocytaire
ACTH ++++ +/-
MSH ++++ +/-
NO +++ 0
Agouti signaling protein Inhibition de ?
l’eumélanogenèse
Mastocyte growth factor + +
Hepatocyte growth factor 0 ++
Endothéline 1 ++ ++
Basic fibroblast growth 0 ++
factor

Rôle physiologique de la mélanine

Pigmentation constitutionnelle : ne dépend pas du nombre de mélanocytes mais du nombre, de la forme et du

mode de distribution des granules pigmentaires, ainsi que des types chimiques de mélanines produites
Mélanosomes dans les peaux claires et les peaux sombres

Lightly pigmented skin Darkly pigmented skin

Mélanisation Stades II, III Stade IV
Taille 0,3-0,5 microns 0,5-0,8 microns
Nombre par cellule < 20 >200
Distribution des mélanosomes dans Groupe de 2 à 10 Seul
les lysosomes des kératinocytes
Dégradation Rapide Lente

La pigmentation facultative : ou bronzage a deux composantes, immédiate et retardée

Bronzage immédiat Bronzage retardé

Lumière UVA (320-400nm), lumière visible UVB (290-320nm) moins les UVA
Début/disparition Immédiat pendant l’exposition, Retardé : 48 à 72heures après
disparition rapide l’exposition, disparition lente en
plusieurs semaines
Mélanine Photo-oxydation de la mélanine Nouvelle synthèse
préformée
Tyrosinase Pas d’augmentation de son activitéAugmentation intense de son
activité
Mélanosomes Pas d’augmentation de leur nombre Augmentation de leur nombre et
de leur transfert
Mélanocytes Pas d’augmentation de leur nombre Multiplication

Les six phototypes cutanés

Type 1 : peau blanche, brûle toujours, ne bronze Type 4 : peau mate, brûle peu, bronze toujours bien
jamais
Type 2 : peau blanche, brûle facilement, bronze peu et Type 5 : peau brune, brûle rarement, bronze
avec difficulté intensément
Type 3 : peau blanche, brûle peu, bronze Type 6 : peau brun foncé à noire, ne brûle jamais,
progressivement bronze intensément et profondément

Action photo-protectrice des mélanines :

Les mélanines agissent de deux façons

- De façon directe comme un filtre solaire inerte en diffractant et/ou réfléchissant le rayonnement UV.
Lors d’une irradiation, les mélanosomes vont se regrouper (phénomène de capping) au-dessus du
noyau des kératinocytes et des mélanocytes, protégeant ainsi l’ADN de la cellule
- De façon indirecte en neutralisant les radicaux libres et autres espèces chimiques réactives (ions
superoxydes) induites par les UV susceptibles d’induire des altérations cellulaires (eumélanines photo-
protectrices / phaeomélanines non photo-protectrices)

Mélanocytes et système immunitaire

Les mélanocytes expriment à leur surface les molécules HLA de classe II, jouent le rôle de cellules présentatrices
d’antigène, et sécrètent des cytokines inflammatoires : TNFα et Interleukine.

Les mélanosomes peuvent avoir des fonctions proches des lysosomes

Les mélanocytes sont des cellules douées de capacité de phagocytose

Mélanocytes et chélation d’agents toxiques

Les mélanocytes pourraient avoir une fonction protectrice vis-à-vis des effets délétères de ces produits

Applications pathologiques :

- Hypermélanoses
o Génétiques
 Hyperpigmentations épidermiques :
 Ephélides
 Taches café-au-lait
 Naevus spilus
 Hyperpigmentations dermiques :
 Tache mongolique (taches gris-bleutées chez le nouveau-né)
 Naevus d’Ota
 Hypermélanose au niveau du visage, des conjonctives ou des muqueuses aéro-
digestives
o Associées à des troubles endocriniens
 Insuffisance surrénalienne périphérique
 Syndrome de Cushing : striations érythémato-violacées
 Mélasma (augmentation des oestrogènes et de la progestérone au cours de la
grossesse)
o Tumorales
 Mastocytose
 Acanthosis nigricans
 Mélanome
 Naevus
o Par agents physiques + chimiques
 Physiques :
 Radiothérapie : hyperpigmentation sur les zones exposées
 Erythème des chaufferettes : exposition chronique à la chaleur
 Traumatismes répétés
 Médicamenteuses :
 Erythème pigmenté fixe
o Infectieuses et parasitaires
 Endocardite infectieuse
 Paludisme
 Amibiase
 Pityriasis versicolor
o Carentielles
 Avitaminose A
 Anémie de Biermer
 Maladie de Whipple
o Métaboliques
 Hémochromatose : teint gris sur les zones découvertes et les plis
 Maladie de Wilson : hyperpigmentation des membres inférieurs
 Maladie de Gaucher : hyperpigmentation du visage
- Hypomélanoses
o Génétiques :
 Albinisme : absence partielle ou totale de la synthèse de tyrosine
 Vitiligo : disparition progressive des mélanocytes
 Sclérose tubéreuse de Bourneville : taches hypopigmentées en feuille de sorbier
o Associées à des troubles endocriniens
 Diabète juvénile
  Hyperthyroïdie
 Hypoandrogénie
o Par agents physiques ou chimiques
 Phénols – Mercure – Arsenic – Peroxyde – Dermocorticoïdes
o Infectieuse
 Lèpre – Pityriasis versicolor