19/11/2023

Bases fondamentales de l’immunologie 2023-2024

Immunité innée

Pr Karim Benihoud
Université Paris-Saclay
& CNRS UMR 9018 Gustave Roussy, Villejuif
karim.benihoud@universite-paris-saclay.fr

2 types d’immunité

1
 19/11/2023

Evolution du système immunitaire

 Détection des pathogènes

 Médiateurs solubles de l’inflammation

 Médiateurs cellulaires de l’inflammation

 Recrutement des cellules

 Elimination du pathogène

 Réaction inflammatoire

2
 19/11/2023

Motifs moléculaires des pathogènes

PAMP: Pathogen-Associated Molecular Pattern

Composants retrouvés à la surface des pathogènes

Motifs conservés

Récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires

PRR: Pattern-Recognition Receptor

• Récepteurs d’endocytose: Récepteurs au mannose

Récepteurs scavengers

• Récepteurs de signalisation TLR

RLR
NLR
CLR

• Récepteurs sécrétés: Complément

Lectines

3
 19/11/2023

Structure du LPS

Gram-negative

Localisation des PRRs

NLR: NOD-likereceptor

RLR: RIG-like receptor

CDS: cytosolic DNA sensor

4
 19/11/2023

Les récepteurs TLR des mammifères

Récepteurs Toll-like (TLR)

5
 19/11/2023

Effets de l’activation des TLRs

Homo- or heterodimers

Plasma membrane
Endosomal membrane

Effets de l’activation des TLRs

6
 19/11/2023

Exemple du LPS

Exemple du LPS

7
 19/11/2023

 Détection des pathogènes

 Médiateurs solubles de l’inflammation

 Médiateurs cellulaires de l’inflammation

 Recrutement des cellules

 Elimination du pathogène

 Réaction inflammatoire

Médiateurs solubles de l’inflammation

Cytokines

Protéines du complément

Chimiokines

Protéines de la phase aigüe

Interférons

8
 19/11/2023

Cytokines

• Hormones du système immunitaire

• Glycoprotéines (PM situé entre 10 et 50 kDa)
• Produites après activation
• Macrophages, cellules infectées, cellules abîmées
• Réaction inflammatoire mais aussi réponses immunitaires spécifiques
• Mode d’action : autocrine, paracrine ou endocrine

•Cytokines pro-inflammatoires IL-1, IL-6,TNF-a, IL-12

Production de cytokines par le macrophage

9
 19/11/2023

Rôle pléïotropique des cytokines

10
 19/11/2023

Les protéines du complément

• Protéines >25 plasmatiques (enzymes, inhibiteurs) mais aussi à la surface des

cellules

• Synthèse par foie et macrophages

• Activation en cascade de zymogènes

• Les produits activés se fixent aux surfaces microbiennnes

• Activation bloquée par des protéines régulatrices fixées sur les cellules

Le complément

11
 19/11/2023

Voies d’activation du complément

antigen
antibody
C4 C2a
C2
Classical pathway C1r +
C1s
C1q
C4a
C4b

C4b,2b

C3a
C3
C3b
C3 convertase
C3b,Bb

Tick over
conversion
Alternative pathway Bb
C3 C3b C3b

Binding to the surface Ba

D
of a microorganism
stabilises C3b

3 voies d’activation

C3 convertase

3 fonctions effectrices

12
 19/11/2023

Perméabilité vasculaire

Chimiotactisme et Opsonisation

C3a & C5a anaphylatoxines

Libération d’histamine par les mastocytes, augmentation de la
perméabilité vasculaire

C5a, substance chimiotactique, recrute les phagocytes

C3b & C3bi opsonines,

recouvrent les bactéries

Phagocytose Réaction inflammatoire

13
 19/11/2023

Activité lytique

complexe d’attaque membranaire C5b6789n

Protéines de la phase aigüe

Collectines protéines trimériques ou hexamériques

Ficolines protéines de structure proche des collectines

Pentraxines protéines pentamériques

CRP, C-reactive protein

SAP, serum amyloid protein

14
 19/11/2023

Structure des collectines

Fixation de MBL
et de la ficoline

Sérine protéases

15
 19/11/2023

Les protéines de la phase aigüe

- CRP  phosphorylcholine

- SAP  phosphatidylethanolamine

Voies d’activation du complément

16
 19/11/2023

Exemples de PAMPS et de PRRs

Production d’interferon
de type I

17
 19/11/2023

Actions biologiques
des IFN de type I

Actions biologiques des IFN de type I

dsRNA

18
 19/11/2023

Chimiokines = cytokines chimioattractantes

• Glycoprotéines de 70 à 90 aa (8 à 12 kDa)
• 2 ponts disulfures internes, dimères non-covalents

• 2 sous-familles avec motif contenant des cystéines N-term:

CXC chimiokines : Attraction des neutrophiles et LT naïfs (IL-8 = CXCL8)

CC chimiokines : Attraction monocytes (MCP-1 = CCL2)

lymphocytes, basophiles et éosinophiles (RANTES = CCL5)

• 2 autres sous-groupes:

C chimiokine : lymphotactine

C-X3-C : Fractalkine attractant mais aussi adhésion

Rôles des chimiokines

• Cytokines aux propriétés chimioattractantes

• Attraction - des leucocytes du sang vers le foyer inflammatoire

- des cellules dendritiques et lymphocytes dans les OLIIres

• Source = cellules épithéliales, endothéliales, fibroblastes et leucocytes

• Induction par produits microbiens, TNF-a et IL-1 ou par stimulation antigénique pour LT

• Récepteurs aux chimiokines = GPCR

19
 19/11/2023

 Détection des pathogènes

 Médiateurs solubles de l’inflammation

 Médiateurs cellulaires de l’inflammation

 Recrutement des cellules

 Elimination du pathogène

 Réaction inflammatoire

Médiateurs cellulaires de l’inflammation

Polynucléaires

Monocytes / Macrophages

Cellules Natural Killer

Mastocytes

20
 19/11/2023

Lymphocytes Natural killer (NK)

Récepteurs KIR

Récepteurs activateurs

21
 19/11/2023

Lyse des cellules présentant un défaut de CMH I

Fonctions
des cellules NK

Potentialisation des macrophages

22
 19/11/2023

 Détection des pathogènes

 Médiateurs solubles de l’inflammation

 Médiateurs cellulaires de l’inflammation

 Recrutement des cellules

 Elimination du pathogène

 Réaction inflammatoire

Recrutement des cellules au foyer d’infection

 Mucines et sélectines

 Intégrines et molécules ICAM

 Chimiokines et récepteurs aux chimiokines

23
 19/11/2023

Molécules d’adhésion cellulaires (CAM)

Famile des mucine-like

Protéines glycosylées
- PSGl-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1)
- CD34 et glyCAM sur l’endothélium des gg lymphatiques
- MAdCAM-1

Famille des sélectines

- L sur les leucocytes circulants
- E sur l’endothélium
- P sur l’endothélium

1er contact leucocytes-endothélium

24
 19/11/2023

Molécules d’adhésion cellulaires (CAM)

Intégrines
- Hétérodimères sur tous les leucocytes

ICAM (CAM à domaine Ig)

- ICAM1, 2 et 3
- VCAM
- MadCAM (endothelium des muqueuses)

25
 19/11/2023

CD11bCD18

CD11aCD18

26
 19/11/2023

Activation des intégrines

Extravasation des leucocytes

27
 19/11/2023

Modification
de l’adhérence

Margination
Diapédèse
Migration

 Détection des pathogènes

 Médiateurs solubles de l’inflammation

 Médiateurs cellulaires de l’inflammation

 Recrutement des cellules

 Elimination du pathogène

 Réaction inflammatoire

28
 19/11/2023

Elimination du pathogène

 Phagocytose des pathogènes (complément, protéines de la phase aigüe,

polynucléaires et macrophages)

 Lyse des pathogènes (complément, défensines)

 Induction de l’apoptose (cellules NK)

Phagocytose

Directe
- Reconnaissance par des récepteurs
- Lente, limitée et inefficace

Avec opsonisation

- Microbes recouverts de complément ou d’anticorps

- Récepteur au complément (RC) ou à la partie Fc des Ig (RFc)
- Rapide et très efficace

29
 19/11/2023

Formation d’un phagolysosome

Burst oxydatif

LPS + IFNg  NOSi

Mécanismes bactéricides des phagocytes

• Indépendant de l’oxygène
hydrolases lysosomales, lysozyme, lactoferrine, défensines, pH acide

• Dépendant de l’oxygène
(Reactive oxygen intermediates = ROI)
péroxide d’hydrogène, anion superoxyde, radical hydroxyl, hypochlorite

• Dépendant de l’azote
(Reactive Nitrogen Intermediates =RNI)
Oxyde nitrique, péroxynitrite

30
 19/11/2023

Bactéricidie dépendante de l'oxygène

• Ion superoxyde O2- par la NADPH oxydase

2 O2 + NADPH  2 O2- + NADP+ + H+

• H2O2 par la superoxyde dismutase (SOD)

2 O2- + H+  O2 + H2O2

• Ion hypochlorite ClO- par une myéloperoxydase

Cl- + H2 O2  ClO- + H2 O
R-CH (COOH)-NH2  R-CHO + CO2 + NH3

• Radical hydroxyl
O2- + H2O2  O2 + OH- + OH0
(durée de vie millionièmes de seconde)

Mécanismes anti-microbiens

31
 19/11/2023

 Détection des pathogènes

 Médiateurs solubles de l’inflammation

 Médiateurs cellulaires de l’inflammation

 Recrutement des cellules

 Elimination du pathogène

 Réaction inflammatoire

La réaction inflammatoire

Rougeur Chaleur Douleur Gonflement

32
 19/11/2023

La réaction
inflammatoire

Médiateurs lipidiques de l’inflammation

Anti-inflammatoires non
stéroidiens (aspirine)

Prostaglandines

33
 19/11/2023

Déficits congénitaux de l’immunité innée

34