Complexe Majeur

d’Histocompatibilité (CMH)
 Introduction
• Complexe Majeur d’Histocompatibilité : CMH
- Complexe : polymorphisme de ce système
- Majeur (≠ mineur) : rapidité particulière du rejet induit par le
CMH
- Histocompatibilité = compatibilité entre tissus

• Ensemble de gènes code pour des glycoprotéines ancrés dans la

membrane cellulaire: molécules HLA (Human Leucocytes Antigen)

• Fonction : présentation des peptides antigéniques

• Implications :
- transplantation d’organes ou de tissus ++
- prédisposition à de nombreuses maladies
 Organisation chromosomique du CMH

• Gènes localisés sur le bras court du chromosome 6

• Polygénique : plusieurs gènes
• On distigue 3 classes :
- Classe I : A, B, C ( classiques) et E, F et G... ( non classiques)
- Classe II : DR, DQ, DP (classiques) et DM, DO (non classiques)
- Classe III : gènes non HLA (Tumor Necrosis Factor , Protéines de choc thermique et
fractions du C’)

Gènes du CMH Human Leucocyte Antigen: HLA

HLA- classe I (-A, -B, -C): répartition ubiquitaire sur toutes les
cellules nucléées
HLA- classe II (-DR, -DQ, -DP): Restriction à quelques cellules
nucléés: CD, Macrophages, LB
 Caractéristiques et propriétés du CMH

1- Transmission en haplotypes
A
B
Père Mère
DR

DQ

Enfants

un haplotype est un groupe de gènes étroitement liés qui sont transmis en bloc par les parents
Chaque enfant hérite d’1 haplotype paternel et d’1 haplotype maternel
 Caractéristiques et propriétés du CMH

Compatibilité HLA intrafamiliale

= Enfants qui ont hérité des mêmes haplotypes

= Identité totale: 25% :

Enfants qui ont un seul haplotype en commun

= Semi-identité: 50%

Enfants qui n’ont aucun

haplotype en commun
= Non-identité: 25%
 Caractéristiques et propriétés du CMH

2- Codominance
◙ Co expression des molécules codées par chaque haplotype
sur la membrane cellulaire

◙ Un individu exprime sur ses cellules les produits de 2

haplotypes = phénotype HLA

3-Polymorphisme

- Existence d’un grand nombre d’allèles pour chaque locus

diversité immunitaire
 Molécule HLA classe I: structure
◙ Hétérodimère composé:
Chaîne lourde a (chr 6) :3 domaines: a1, a2 et a3

Chaîne légère β2 microglobuline (β 2m): Codée par un gène situé sur le chromosomes 15

◙ le domaine α3 contient une séquence qui interagit avec la molécule CD8 des LTc
◙ Les domaines variables a1 et a2 forment une poche à peptide fermée
(Peptide de 8 à 10 aa)

Molécules HLA classe II: structure

- Hétérodimère composé de deux chaînes associées de façon non covalente :

- Chaîne a (peu polymorphe) et Chaîne β (très polymorphe)

- Le domaine β2 contient une séquence qui interagit avec la molécule CD4 des LTH
- Les domaines variables a1 et β1 forment une poche à peptide large et ouverte
(Peptide de 16 à 25 aa)
 Fonctions des molécules HLA
Rôle dans l’acquisition du répertoire ag des LT
Présentation des peptides
- Les molécules HLA classe I présentent, aux LTCD8 (LTc), les peptides
issus des pathogène à développement intra Cellulaire et protéines endogènes
- les molécules HLA classe II présentent, aux LTCD4 (LTh), les peptides
des protéines exogènes

Régulation de la cytotoxicité des cellules NK

- Cellule NK possède à sa surface des RI et des RA

 Applications des molécules HLA

Transplantation d’organe et greffe de moelle osseuse

Association HLA et maladies

HLA-transfusion sanguine

Etude des populations

Médecine légale
SYSTEME COMPLEMENT
 INTRODUCTION

◙ Système du Complément : 30 protéines thermolabiles

◙ au niveau plasmatique ces protéines sont à l’état inactif =
zymogènes

◙ Activation en cascade enzymatique

◙ 3 voies d’activation: -Voie classique
-Voie alterne
-Voie des lectines
◙ Activation aboutit à la formation du Complexe d’Attaque
Membranaire (CAM) Lyse cellulaire

◙ Rôle dans l’immunité innée et humorale

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 COMPOSANTS DU COMPLEMENT
1- Nomenclature

Composants de la voie classique sont désignés par la lettre

C suivie d’1 numéro: C1 (C1q, C1r, C1s) à C4

Composants de la voie alterne sont appelés facteurs et

désignés par une lettre majuscule (B, D)

Composants de la voie des lectines :

MBL (mannose-binding lectin = lectine liant mannose) ≡ C1q
MASP1 et MASP2 (MBL- Associated Serine Protease) : sérine
protéase associée à la MBL ≡ C1r et C1s

Composants de la voie commune: C5,C6,C7, C8 et C9

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 COMPOSANTS DU COMPLEMENT
1- Nomenclature
- Après activation du système du complément:
* Fragments de clivage enzymatique:
• petits fragments: « a »
• gros fragments « b » sauf pour le C2 où le C2a est le plus
gros
C3a, C4a et C5a petits fragments
C3b, C4b et C5b gros fragments
* Formes des composants:
– Une molécule active est surlignée par une barre horizontale
Exple: C4b2a
– une molécule inactive est suivi de la lettre i : C3bi

13
 COMPOSANTS DU COMPLEMENT

2- Synthèse
Hépatocytes +++
Macrophages – Monocytes
Cellules épithéliales intestinales
Fibroblastes
Lymphocytes
3- Récepteurs
Spécifiques des composants du Complément
Sont à la surface de nombreuses cellules sanguines circulantes et de certains
tissus :
CR1 : récepteur de C3b et C4b
CR2 : récepteur de C3d et iC3b
CR4 : récepteur de iC3b
C3aR, C5aR: récepteurs de C3a/C4a et de C5a
C1qR : récepteur de C1q

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 VOIES D’ACTIVATION

❑ l’activation en cascade des composants du compléments

se fait selon 3 Voies:
➢ classique
➢ alterne
➢ des lectines

❑ Etape finale commune

➔ complexe d’attaque membranaire (CAM)

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 VOIES D’ACTIVATION

➢ Voie classique: complexe immun (CI) formé par le

complexe Ag-Ac
IgM (+++) , IgG3, IgG1, IgG2
IgM est 1000 fois plus efficace que l’IgG

➢ Voie alterne: stimuli non spécifiques

(surface de bactéries, virus, parasites, champignons)

➢ Voie des lectines: fixation d’une lectine spécifique:

Mannose Binding Lectine (MBL) à des résidus mannose à la
surface de micro-organismes (bactéries, champignons,
virus)
16
 VOIES D’ACTIVATION
Voie classique:

Complexe Ag-Ac C2 C2b

C1 C1 estérase C2a
C1q
C1 r
C1s
C4 C4b C4b2a = C3 convertase
C4a
C3 C3b
C3a

C1qr2s2 = C1estérase
C5 convertase = C4b2a3b
 VOIES D’ACTIVATION

Voie alterne
- Voie naturelle innée du système immunitaire
- C3 sérique subit une hydrolyse spontanée (liaison thioester instable)

C3a Ba
C3 C3b B C3bBb = C3 convertase
alterne
Paroi microbienne D o

C3a

C3
C5 convertase = C3bBb3b C3b
 VOIES D’ACTIVATION

Voie des lectines

- Activation du C2 et C4 en absence d’une liaison avec Ac
- MBL est une lectine synthétisée / foie, circule sérum, associée à
une MASP (MBL associeted serine protease)

C4 C4b C3a
C4a
C3 C3b

C4b2a= C3 convertase
MBL (C1q) MASP (C1s, C1r)

Paroi microbienne
C2 C2a C4b2a3b
C4b
MASP (MBL- Associated Serine Protease = sérine protéase associée à la MBL)
= C5 convertase
 VOIES D’ACTIVATION
Voie commune

C4b2a3b C5 convertase

C5b C6 C7 C8 C9
C5 CAM

C5a
C3bBb3b C5 convertase

◙ Le complexe C5b-6-7 : très lipophile s’intègre dans la membrane

cellulaire ou microbienne
◙ Cb5-6-7 fixe 1molécule C8 (≡ perforine) et plusieurs molécules C9
(polyC9) Complexe d’Attaque Membranaire : CAM
◙ Le CAM permet la diffusion des ions et des petites molécules
Mort cellulaire par un influx d’eau et une perte d’électrolytes
 REGULATION DU SYSTEME DU COMPLEMENT

◙ Labilité des composants activés: Concerne toutes les voies d’activation avec
perte rapide de l’activité protéolytique des composants des qu’ils diffusent loin des cellules
cibles)

◙ Protéines régulatrices du système du complément:

Exemple : C1 INHIBITEUR : dissocie le C1q du «C1r et C1s »

◙ Protéines intervenant au niveau du CAM

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 FONCTIONS DU COMPLEMENT
1- Lyse cellulaire via le CAM
❑ Rôle dans la défense anti-infectieuse

2- Opsonisation et phagocytose :
C’est la fixation des composants du complément appelés « opsonines » sur les membranes
cellulaire favorisant leur phagocytose, C3b est l’opsonine majeure > C4b

3- Initiation de la réponse inflammatoire :

❑ Libération de petits fragments C3a, C4a et C5a
➢ Anaphylatoxines: dégranulation des mastocytes et des basophiles
➢ Chimiotactiques: C5a et C3a
(PNN, PNE, PNB, mastocyte et macrophage)

4- Elimination des complexes immuns CI:

❑ CI recouverts des fragments C3b (opsonine)
❑ Fixation au CR1 (Rc du C3b) sur les hématies
❑ Transport au niveau du foie
❑ Phagocytose par les cellules de kupfer (macrophage)

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 LES IMMUNOGLOBULINES

mai 25, 2020 23

 Introduction

Immunoglobulines (Ig)

◙ Effecteurs de l’immunité humorale

◙ Glycoproteines douées d’activité Anticorps (Ac)

◙ Membranaire =BCR: reconnaissance des Ag

◙ Libre (sang, lymphe, sécrétions) = Ac

sécrété / plasmocyte

◙ 5 classes: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD

mai 25, 2020 24
 Structure de base

►L’Ig est constitué de 4 chaînes polypeptidiques, identiques deux à deux:

- 2 chaînes lourdes ou H (H= Heavy) de 50 000 à 70 000 Da
- 2 chaînes légères ou L (L= Light) de 25 000 Da
► Il existe cinq types de chaîne lourdes : γ, α, μ, δ, ε qui définissent
respectivement les 5 classes d'Ig (isotypes) : IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.
► Les chaînes légères sont de deux types: λ (40%) et k (60%).
► Les chaînes lourdes sont liées entre elles et aux chaînes légères par des ponts
disulfures intercaténaires

mai 25, 2020 25

 Structure de base
Ig de membrane: 3 parties Ig circulante

extramembranaire

Séquence hydrophile
Membrane du LB (20 AA)
transmembranaire

intracytoplasmique COOH

Les Ig circulantes possèdent une séquence de 20 AA, hydrophile qui leur

permet de circuler dans les liquides biologiques

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 Structure des chaines

► Chaque chaîne (H ou L) est formée de plusieurs domaines

► Un domaine est une boucle d’environ 110 acides aminés (AA) reliés par un pont disulfure.
Ces domaines sont de 2 types : variables et constants
► Un domaine variable pour la chaine lourde et un pour la chaine légère et sont:
* nommés VL pour la chaîne légère et VH pour la chaîne lourde
* caractérisés par des AA variables d’une spécificité à une autre et
situés dans 3 régions hypervariables (3 CDR sur chaque domaine variable
- Les CDR constituent le site de liaison avec l’antigène ou sites anticorps ou paratope
- La Valence d’une Ig : le nombre de site de liaison avec l’antigène sur une molécule d’Ig
► un seul domaine constant pour la chaîne Légère (CL) et 3 ou 4 domaines constants pour la
chaîne lourde : : CH1, CH2, CH3, (CH4)
► Les résidus glycosylés se trouvent sur les domaines constants

CDR : Complementarity determining region 27

AA: Acide Aminés
 Structure spécifique

IgG : 80% , chaînes lourde g avec domaine variable VH et 3 domaines constan

CH1, CH2, CH3)
- 4 sous classes: IgG1, IgG2,IgG3 et IgG4
- Valence = 2
- IgG traverse le placenta

IgM : 5-10%, Chaîne lourde µ avec VH et CH1, CH2, CH3, CH4, 2 types :

Monomérique: structure de base, ancrée à la membrane (BCR), Valence = 2

Pentamérique: sécrétée: 5 unités + chaîne J, Valence théorique = 10

- la 1ère Ig produite par les plasmocytes en réponse à une infection (Ig de la réponse
primaire)
- la 1ère synthétisée chez le fœtus

28
 Structure spécifique

IgA : 10 à 15%, 2 sous classes (IgA1 et IgA2)

Chaîne lourde a = VH, CH1, CH2, CH3
– Monomérique sérique
– IgA sécrétoire: 2 unités reliées au niveau du Fc / chaîne J et pièce S:
sécrétions externes: lait, salive, larmes, mucus des tractus bronchique,
urogénital et digestif

IgE : 0.003g/l
Chaîne H e = VH, CH1, CH2, CH3 CH4

Ig D: 0.03g/l

Chaîne H d = VH, CH1, CH2, CH3

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 Génétique

◙ Ig n’est pas codée par un seul gène mais par plusieurs gènes
= familles multigéniques formées par des segments géniques
◙ Segments géniques sont formés par des Séquences codantes (codent pour
chaque partie de la chaîne peptidique) séparées / Séquences non codantes

◙ 4 types de familles géniques:

V = variable D = diversité
J = jonction C = constant
◙ Nombre de segments gèniques par famille varie selon chaînes
◙ Chaîne légère est codé par VJC
◙ Chaîne lourde est codée par VDJCμ (IgM)

30
 Génétique
Maturation ou activation du LB : réarrangement des segments géniques
* élimination des séquences non codantes
* rapprochement des séquences codantes
* grâce aux recombinases codées par RAG1 et RAG2

on garde 1 seul gène de chaque famille

gène fonctionnel codant pour Ig

Une seule spécificité Ac

31
RAG: recombination activating gene
 Génétique

Réarrangement : l’élimination des séquences non codantes et le rapprochement des

séquences codantes, pour ne garder qu’un seul gène par famille et donc obtenir une Ig d’une
spécificité Ac donnée.
Commutation de classe ou commutation isotypique : l’unité VDJ de la chaîne lourde va s’unir
à un segment génique autre que Cµ (IgM) : Cγ ou Cα ou Cε pour former une IgG, une IgA ou
une IgE.

mai 25, 2020 32

 Synthèse chronologique des Ig

[Ac] Réponse secondaire

Réponse primaire

Ig G

Ig + affines

Ig M
Ig M
Latence

Ig G
Temps
Ag: 1er contact Ag: 2ème contact
33
 Synthèse chronologique des Ig

% taux moyen Evolution des Ac chez le fœtus et le nouveau né

de l’ adulte
IgM
100
IgG

80

60 IgA, IgE, IgD

40

20
10% IgG maternelles

Naissance 6 12 18 24 30 36
mai 25, 2020
Age en mois34
 1- Fonctions assurées par Fab d’Ig

Reconnaissance des Ag

- Ig membranaires: BCR = récepteur B de l’antigène

• Reconnaissance de l’Ag (Fab)
• Transmission de l’information à l’intérieur du LB par CD79 a/b
(Igα,Igβ)

- Ig sécrétées: reconnaissance et fixation à l’Ag

Fab = site de reconnaissance de l’Ag (site Ac)
- Formation d’un complexe immun circulant
- Neutralisation des virus et des toxines

mai 25, 2020 35

 2- Fonctions effectrices assurées par Fc d’Ig

a- Opsonisation et phagocytose des Ag:

Cellule phagocytaire possède un récepteur pour le Fc des Ig (FcR), elle capte le complexe
« Ig-Ag » puis l’internalise et l’Ag est ainsi détruit

b- Activation du complément:
le complexe Ag-Ac active la voie classique du complément avec formation du complexe
d’attaque membranaire (CAM) et lyse la cellule

c- Cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac (ADCC)

Cellule NK possède un FcγR: récepteur pour le Fc d’IgG (CD16) qui reconnait le complexe
IgG-Ag d’une cellule tumorale et entraîne la mort de la cellule cible

d- Dégranulation des mastocytes et des cellules basophiles:

2 molécules IgE liées à l’Ag sont reconnues par les FcεR (récepteurs spécifiques de ces
cellules) entraînant leur dégranulation

5/25/20 36
 Pathologies des Ig

• Déficits congénitaux ou acquis

- Agammaglobulinémie liée à l’X: maladie de Bruton
- Secondaires: Toxiques, médicaments
• Syndromes immunoprolifératifs
- Gammapathies monoclonales (myélome multiple, Maladie
de Waldenström,….)
• Maladies auto immunes :
- Auto Ac contre ses propres Ag (Lupus, polyarthrite
rhumatoïde….)

37
LES CYTOKINES

38
 INTRODUCTION
les cytokines (CK) sont :

• Des messagers du Système Immunitaire

• Synthétisées et secrétées par les cellules du système

immunitaire ou par d'autres cellules

• Agissent à distance sur d'autres cellules

• Se fixent sur la cellules cible via un récepteur spécifique

• Rôle: induction et régulation des réponses Immunes

Utilisation en thérapeutique

39
 STRUCTURE
• Glycoprotéines de faible PM (8 à 25kDa)
• Regroupées en 4 familles:
– Hématopoïétines
– Interleukines
– Chimiokines
– Famille des TNF

• La plupart ont une structure tridimensionnelle hélicoïdale dont la

conformation spatiale maintenue par des ponts disulfures
intracaténaires

40
CARACTERES GENERAUX
1- Biosynthèse et origine

Plusieurs types cellules (système immunitaire et autres)

1 Cellule Différentes Cytokines

41
 CARACTERES GENERAUX

1- Biosynthèse et origine

➢Synthèse de novo induite après activation de la cellule

➢Pas de stockage des CK dans les cellules au repos en général

Exception: mastocytes accumulent TNFα dans leurs granulations

➢Synthèse spontanée : possible dans certaines cellules (stromales MO et

thymus)

➢Sécrétion:
❖Faibles quantités: ≈ 10 picomoles
❖Transitoire
❖½ vie courte: limite le temps et le rayon d’action

42
 CARACTERES GENERAUX
2- Modes d’action

Paracrine Endocrine

Sang

Cellule cible
éloignée

Autocrine
TISSU 1 TISSU 2
43
CARACTERES GENERAUX
3- Propriétés
Pléiotropie
Une CK peut avoir des effets différents selon les cellules cibles

Redondance
Plusieurs CK peuvent induire le même effet biologique sur une cellule

Synergie
Les effets combinés de 2 CK sont supérieurs à leurs effets séparés

Antagonisme
Une CK peut inhiber l’effet d’une autre CK (donc l’effet biologique)

Activité en Cascade
Une CK produite agit sur une autre cellule qui à son tour produit une ou plusieurs CK

44
 RECEPTEURS DES CYTOKINES

Une cytokine se lie à un récepteur spécifique

❖ Protéines membranaires:
- 1 domaine extracellulaire en position N terminale
- 1 domaine transmembranaire unique (sauf le R des chimiokines :7)
- 1 domaine intracellulaire en position C terminale

❖ Exprimés en petit nombre sur la membrane de nombreux

types cellulaires (T, B, NK, macrophages, fibroblastes,
cellules endothéliales, nerveuses…)

❖ La liaison cytokine-récepteur étant une liaison de forte affinité

45
 RECEPTEURS DES CYTOKINES

❖ Les récepteurs sont classés en familles en fonction de leur structure

moléculaire

❖ Cette classification se base essentiellement sur la structure du segment

extracellulaire

❖ Regroupés en familles
▪ R des Hématopoïétines (R des CK de classe I)
▪ R des IFN (R des CK de classe II)
▪ R des TNF (R des CK de classe III)
▪ R Superfamille des Ig
▪ R des Chimiokines (Chémokines)

46
 TRANSDUCTION DU SIGNAL

Voie JAK-STAT: Voie majeure des CK

Utilisée par les Récepteurs des hématopoïétines et des IFN

Met en jeu 2 types de protéines:

♦ Protéines JAK (Janus kinase)

S’associent spontanément aux récepteurs
♦ Protéines STAT (‘’signal transducers and activators of transcription’’)
Facteur de transcription (contrôle l’activation des gènes)

47
 TRANSDUCTION DU SIGNAL

Quelles sont les étapes de la transduction du signal?

CK

Récepteur membranaire

Protéines de signalisation
intracellulaires

Facteur de transcription

Modification de l’expression des

gènes 48
 TRANSDUCTION DU SIGNAL

Régulation de l’action des cytokines

L’action des CK est limitée dans le temps et l’espace

Il existe des systèmes de contrôle négatif pour inhiber ou limiter leurs effets
Mécanismes extracellulaires
- Compétition : Récepteur soluble

- Liaison d’un antagoniste à un récepteur : IL1 Ra

Mécanismes intracellulaires
- Compétition avec protéines de signalisation cellulaire
(SOCS : suppressor of cytokine signal )

49
 50

FONCTIONS BIOLOGIQUES

Cytokines peuvent être classées selon l’activité biologique

Cytokines de l’hématopoïèse
Erythropoïétine (EPO), thrompoïétine (TPO), G-CSF, GM-CSF, IL3, IL5, IL6, IL7,
IL11….

Cytokines de l’immunité innée

IL1, TNFα, IL6, IL12, INFα,β, TNFβ...

Cytokines de l’immunité adaptative

IL2, IL4, IL10, TGFβ, INFγ, IL17…
 51
UTILISATIONS THERAPEUTIQUES

Pour moduler la réponse immunitaire

❖Pathologie infectieuse

❖Reconstitution Hématopoïétique: Facteurs de croissance (GM-CSF, G-CSF, EPO)

❖Ttt du cancer

❖Pathologie inflammatoire