CHAPITRE III- MOLECULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

Les cellules de l'immunité exercent leurs fonctions par l'intermédiaire de molécules qu'elles
produisent :

• certaines de ces molécules sont des protéines membranaires et servent "d'agents de liaison"
intercellulaires,
• d'autres agissent dans l'environnement immédiat sur le site même de la réaction immunitaire,
• d'autres enfin, diffusent à distance et sont des messagers de l'immunité.
• Certaines molécules ont des origines variées : les protéines du système du complément sont
synthétisées par le foie et, localement par les cellules de la lignée monocyte/macrophage.

1- LES IMMUNOGLOBULINES

1.1- STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES (Ig):

L’électrophorèse des protéines sériques montre la présence d’albumine et de globulines (alpha, bêta et
gamma). Les gammaglobulines constituent environ 100g/l de sérum. Ce sont des glycoprotéines
appelées immunoglobulines (Ig).Lorsqu’elles fixent un Ag elles sont dites Ac.

Elles constituent une famille de molécules extrêmement diversifiée, tant du point de vue de la
séquence en acides aminés que du point de vue de la fonction. Néanmoins, toutes les Ig ont une
structure analogue: Deux chaînes lourdes et deux chaînes légères identiques.
Il existe : - 5 types de chaînes lourdes: alpha, gamma, mu, epsilon, delta et

- 2 types de chaînes légères: kappa et lambda.

Chaque chaîne est constituée d’une partie constante (C) et d’une partie variable (V).

La partie C se situe du côté C-terminal de la chaîne et la partie V se situe du côté N-terminal de la

chaîne.

Les chaînes lourdes seront notées H « high » et les chaînes légères L (light).

Pour la chaîne lourde nous aurons différents domaines: VH et CH (CH1, CH2, CH3 et pour mu et
epsilon CH4).

Pour les chaînes légères nous aurons les domaines VL et CL.

Les parties C-terminales des Ig sont appelées fragments Fc (cristallisables) et les parties N-terminales
fragments Fab (« antibody » ou liant l’Ag).

Certaines Ig forment des polymères:

- L’IgM est toujours sous forme pentamérique, la polymérisation est assurée par une chaîne
supplémentaire la chaîne J « joining ».

- L’IgA sécrétoire est toujours sous forme dimérique avec une chaîne J et une pièce sécrétoire.
1.2- FONCTIONS DES DIFFERENTES PARTIES DE L’IG :

Les parties variables VH et VL associées constituent le site de fixation de l’Ag. Chaque Ig possède
donc deux sites de fixation de l’Ag.

Les autres domaines de la molécule assurent d’autres fonctions: fixation du complément (CH2 des
IgM et IgG), transmission et activation de signaux, liaison sur différentes cellules par les CH3 ou CH4
(L’IgE sur les mastocytes).

L’IgG traverse le placenta et assure au fœtus une immunité passive.

1.3- BASES GENETIQUES DE LA VARIABILITE DES AC

Elle peut être divisée en trois types:

1) Une variabilité isotypique:

Les gènes des variables isotypiques se retrouvent tous chez l’ensemble des individus d’une même
espèce. Les gènes codant pour µ, alpha, gamma, delta, et epsilon sont tous présents dans le génome
humain et ce sont les isotypes.
2) Une variabilité allotypique: Variabilité à l’intérieure d’une même espèce impliquant différents
allèles d’un même locus.

L’allotypie désigne les différences entre les individus d’une même espèce, alors que l’isotypie
distingue les espèces.

Les allotypes sont des variations au niveau de la région constante de la chaîne lourde. Elles ne sont pas
présentes chez tous les individus;
3) Une variabilité idiotypique: retrouvée au niveau des domaines variables de la molécule.

Les variabilités idiotypiques distinguent les Ig d’un même individu et ne se détectent qu’à la suite
d’une infection par un antigène donné.
 2- LE « T CELL RECEPTOR » (TCR)

Il est exprimé sur la cellule T avec le CD3 et constitue le récepteur pour l’Ag.

Sa structure ressemble à celle de l’Ig. Les gènes du TCR ont été clonés en 1984. Il est composé de
deux chaînes; alpha et bêta avec le CD3 qui est constitué d’une chaîne gamma et d’une chaîne delta.
Les parties extracellulaires présentent des domaines avec des parties variables et des parties
constantes; ils appartiennent à la superfamille des Ig.

3- LE SYSTEME DU COMPLEMENT

Le système du complément est un ensemble de protéines dont le rôle et d’éliminer les antigènes de
l’organisme aussi bien au niveau des tissus qu’au niveau du sang.

Ces protéines constituent entre 4 à 5% du total des protéines sériques (300 mg/ml).

Ce système réalise trois fonctions vitales: activation cellulaire, cytolyse et opsonisation.

ACTIVATION DU SYSTEME DU COMPLEMENT

Il existe deux voies d’activation du complément: la voie classique et la voie alterne.

Chacune comprend un certain nombre de molécules, certaines, sont en commun.

a- Voie classique d’activation du complément

Elle comprend 9 protéines: C1 à C9.

Ce sont des bêta globulines de poids moléculaire de 2000 K constituées par une chaîne peptidique ou
deux chaînes liées par un pont di-sulfure. A l’exception du C4 avec trois chaînes et le C1q qui a une
structure unique. La voie d’activation consiste en une cascade enzymatique.

Etapes d’activation :

La présence d’un complexe immun Ag-Ac de type IgM ou IgG active la voie classique.

Le C1 se fixe sur le Fc des Ac et devient alors une enzyme active.

Les 9 composantes se regroupent en trois unités fonctionnelles:

1- C1ou unité de reconnaissance.

2- C4, C2 et C3 ou unité d’activation.

3- C5 à C9 ou unité d’attaque de la membrane.

 Première étape: Fixation du C1

Structure du C1: C’est un complexe moléculaire formé de trois sous unités: C1q, C1r et C1s.

Le C1q est composé de 6 unités, chacune constituée de trois chaînes. La partie globulaire de l’unité
contient le site de fixation à l’Ac, l’autre partie est de type collagène et relie les 6 sous unités entre
elles.

Le C1 se lie sur le CH2 des IgG1, IgG2 et IGg3 et sur le CH3 et CH4 des IgM.

Le C1q peut également se lier aux LPS et aux porines des bactéries Gram-.

Les produits des tissus endommagés (mitochondries, AN, polymère…) peuvent également activer
cette voie.

Lorsque le C1q s’est fixé sur son activateur, il subit un changement de conformation au niveau des
deux molécules C1r qui subit un « cleavage» et active les C1s.
  Deuxième étape: activation des C4, C2 et C3

Les deux composantes C4 et C2 sont sous forme de pro enzyme et seront activées par le C1s activé.

Le C1qrs activé ou C1 estérase, va couper le C4 en deux fragments: le C4b qui se fixe sur la
membrane du microorganisme et le C4a qui passe en solution.

La C1 estérase cleave ensuite le C2 en C2a et C2b.

Le C4b fixé agit comme un récepteur pour le C2b et forme ainsi un complexe actif, le C4bC2b ou C3
convertase.

 La boucle d’amplification

La C3 convertase coupe le C3 en C3a et C3b.

Le C3b se lie soit à son enzyme (C4bC2b) pour former la C5 convertase, soit sur le complexe immun.

Un seul site activateur C4bC2b entraîne la fixation de plusieurs centaines de molécules de C3b sur la
membrane du microorganisme.

 Action du C3b sur le C5

Le C5 se fixe sur le C3b et devient susceptible de protéolyse pour former les C5a et C5b.

La fixation du C5b initie l’attaque de la membrane.

A partir de là aucune protéinase n’est produite dans la séquence. C’est une étape commune aux deux
voies.

b- La voie d’activation alterne

Cette voie est activée lorsqu’une première molécule de C3b est formée et ce en absence d’anticorps
(les IgA semblent les seules à l’activer).

Elle comprend le C3, le facteur B, le facteur D et les fragments de C5 à C9.

Elle comprend donc les étapes suivantes:

•Initiation: formation d’un C3b.

•Activation.
•Attaque de la membrane.
Initiation de l’activation de la voie alterne

Le C3 possède un pont thioester intramoléculaire qui devient accessible suite à une activation (C3
fonctionne comme une opsonine; « marque » les Ag).Celui-ci forme alors un lien covalent soit avec un
hydroxyle (OH), soit avec un groupe aminé (NH2) sur une autre surface.

Deux mécanismes possibles d’initiation:

1- L’hydrolyse du pont thioester du C3 entraîne un changement de conformation du C3.

Le C3 hydrolysé [C3 (H2O)] réagit avec les facteurs B et D et forme une C3 convertase initiale:
C3(H2O)Bb qui passe dans la phase fluide. La convertase coupe ensuite plusieurs molécules de C3 en
C3b qui se fixent sur les surfaces alentours.

2. Le deuxième mécanisme consiste en l’attaque directe du pont thioester du C3 par un groupe

hydroxyle ou aminé présents sur une surface antigénique, ce qui permet la liaison du C3 sur cette
surface. De la même façon, les facteurs B et D interviennent pour former une C3 convertase initiale.

La C3 convertase transforme alors plusieurs molécules de C3 à travers une boucle d’amplification.

Le C3b va lier le C5 et le convertir en C5b. L’étape qui suit est commune aux deux voies: liaison
séquentielle des fragments de C6 à C9.

 Etape commune aux deux voies : Attaque de la membrane

Sur le C5 viennent se fixer les C6, C7 et C8 pour former un complexe protéinique important.

Ce premier complexe a une activité lytique non négligeable mais qui reste inférieure à celle du C9.
Plusieurs molécules de C9 (>18) viennent s’ajouter au premier complexe. En se polymérisant forment
des structures tubulaires qui perturbent les échanges membranaire, d’où lyse cellulaire.
RESUME/
 4- LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTO-COMPATIBILITE

Le CMH est un groupe de gènes qui codent pour des molécules membranaires qui ont pour fonction de
restreindre la reconnaissance spécifique de l’Ag par les lymphocytes. Elles sont impliquées dans:

- Les rejets de greffes, d’où leur nom d’histocompatible.

- La défense de l’hôte contre les infections.

- La régulation des réponses immunitaires.

PRODUITS DU CMH :

Il existe trois classes, à chacune est relié un groupe de gènes.

Le produit de ces gènes différent dans leurs fonctions. La classe I: exprimées sur toutes les cellules
nucléées. La classe II: sur les cellules immunitaires;

La classe III: composantes du complément.

NOMENCLATURE :

•Les produits du CMH portent le nom d’alloantigènes. Le nom donné à ce complexe diffère d’une
espèce à l’autre ; exemples :
•Homme: HLA (Human Lymphocyte Ag).
•Chien: DLA (Dog Lymphocyte Ag).
•Lapin: RLA (Rabbit Lymphocyte Ag).
•Ginea pig: GPLA.
•Souris: H-2; Rat: RT1; Poulet: B.

LES ANTIGENES DE CLASSE I :

C’est un polypeptide de PM 44 000, Chaîne alpha associée à une chaîne bêta synthétisée en dehors
du complexe et appelée bêta-2-microglobuline. Les gènes fonctionnels sont :

•HLA: A, B et C.
•H-2: K, D et L.
La chaîne alpha possède trois domaines avec un extrémité N-terminale variable et une extrémité C-
terminale constante. Les gènes du CMH montrent la vitesse de mutations la plus élevées de tous les
gènes étudiés. Ceci donne un polymorphisme important dans l’espèce.

FONCTIONS DU CMH I

Les lymphocytes T impliqués dans l’immunité cellulaire ne reconnaissent un antigène que s’il lui est
présenté en association avec les molécules du CHM I. La cellule T exprime à sa surface le récepteur
du CMH I qui est le CD8. Le complexe CMH I-Ag sur la CPA se lie au complexe CD8- TCR/CD3 de
la cellule T.
LES ANTIGENES DE CLASSE II :

Les produits du CMH II sont constitués de deux chaînes, alpha (PM 31000-34000) et bêta (PM 25000-
29000). Les molécules du CMH II sont associées à une troisième chaîne gamma impliquée dans le
transport des protéines cellulaires. Ces antigènes montrent également un grand polymorphisme. Les
gènes fonctionnels pour le CMH II sont:

•HLA: région D avec trois familles: DR, DQ et DP.

•H-2: région I.
Ils sont portés par le chromosome 17.

FONCTIONS DU CMH II

Ils contrôlent les interactions entre les cellules régulatrices et les CPA.

La cellule Th reconnaît grâce à son complexe CD4-TCR/CD3 les complexes Ag-CMH II portés par la
CPA.

LES ANTIGENES DE CLASSE III

Codent pour les composantes du complément.

Homme: gènes C4A, C4B et C2 f.

Souris: locus S avec deux protéines majeures; C4 et SLP.

LES ANTIGENES H-Y

La majorité des cellules mâles portent en plus sur le chromosome Y des antigènes
d’histocompatibilité; H-Y. Une greffe de peau d’un mâle sur une femelle est rejetée. Le contraire ne
l’est pas.
 5- LES MOLECULES D'ADHESIONCELLULAIRES (CAM)

Les cellules de l'immunité expriment en surface diverses molécules d'adhésion. Certaines sont
exprimées en permanence, d'autres sont induites par l'activation de la cellule ou par l'action de
cytokines.
Les molécules d'adhésion cellulaire interviennent dans la migration, l'activation et les fonctions
effectrices des lymphocytes.

Elles appartiennent à diverses classes moléculaires :

• les sélectines,
• les intégrines, d'autres appartiennent à
• la superfamille des immunoglobulines.
Les sélectines engagent l'interaction entre le leucocyte et l'endothélium vasculaire : la fixation est le
prélude à la traversée de l'endothélium pour la localisation du leucocyte dans un tissu spécifique. Elles
peuvent être exprimées soit sur les leucocytes, soit sur l'endothélium vasculaire.

Les intégrines et les membres de la superfamille des Ig vont faire passer la cellule vers le tissu
lymphoïde. Ces deux familles vont également jouer un rôle important dans les interactions des
lymphocytes avec les cellules présentatrices d'antigènes et, plus tard, avec les cellules cibles.

Superfamille des Ig

6- LES CYTOKINES ET LEUR RECEPTEURS

Deux mécanismes principaux d’interactions cellulaires :

- contact membranaire interaction entre molécules complémentaires,

- médiateurs solubles (hormones, neurotransmetteurs, médiateurs lipidiques, cytokines, …).

Les cytokines :

- glycoprotéines de faible poids moléculaire (8 à 70 kDa) produites par de très nombreux types
cellulaires.
- elles permettent un dialogue entre cellules, régulant des fonctions biologiques extrêmement
variées (prolifération, différenciation, activation, survie ou mort cellulaire)
- elles sont impliquées dans :
• l’inflammation,

• la réponse immunitaire (innée et spécifique),

• l’hématopoïèse.

Dénomination des cytokines :

Ensemble hétérogène de molécules: Protéines de faible poids moléculaire (8-50 kDa) avec plus de 200
candidats identifiés en 6 familles.

1. Interleukines : IL-1, … IL-35

2. Interférons : IFN Interférons : IFN-a, IFN-b, IFN-g,
3. Tumor Necrosis Factor: TNF-a, TNF-b.
4. Facteurs de croissance de transformation : TGF-a, TGF-b.
5. Facteur de croissance hématopoïétique : CSF,
6. Chimiokines : CCL ou CXCL.

Propriétés générales des cytokines :

Les cytokines sont synthétisées par une cellule activée et se lient à des récepteurs membranaires
spécifiques.

Il y a une nécessité d’un contrôle efficace de l’activité biologique des cytokines afin de limiter leurs
effets dans le temps et dans l’espace.

Une même cytokine peut être produite par plusieurs types cellulaires.

Une même cellule peut produire différentes cytokines.

Leurs activités sont comprises entre le nanomole et le picomole.

Exemples d’actions :
Rôles et fonctions :

Quatre groupes en fonction de leurs propriétés:

1. Médiateurs de l’immunité naturelle (IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-8).

2. Activateurs de l’activation, croissance et différenciation lymphocytaire: (IL-2, IL-4, IL-5, IL-
6, IL-10, TGF-β).
3. Activateurs non spécifiques de l’inflammation (IFN-γ, IL-5, IL-8).
4. Activateurs et différenciateurs de leucocytes immatures (IL-3, GM-CSF).
L’interféron γ : un élément clef
L’interleukine 2 :

L’interleukine 4 :
Les cytokines hématopoïétiques :
 - CARACTÉRISTIQUES DES CYTOKINES-

Cytokine Source cellulaire Cellule cible Effets principaux

Monocytes
Macrophages Molécule co-stimulatrice
Cellules T; cellules B
Fibroblastes Activation (inflammation)
IL-1 Cellules endothéliales Hypothalamus
Cellules épithéliales Fièvre
Foie
Cellules endothéliales Acteur de la phase aigüe
Astrocytes
Cellules T Croissance
IL-2 Cellules T; cellules NK Cellules B Croissance
Monocytes Activation

IL-3 Cellules T Progéniteurs de la moëlle osseuse Croissance et différenciation

Cellules T naïves Différenciation en cellule TH 2
Cellules T Croissance
IL-4 Cellules T Cellules B Activation et croissance;
Commutation de classe vers IgE
Cellules B
IL-5 Cellules T Croissance et activation
Eosinophiles
Cellules T; Cellules B Molécule co-stimulatrice
IL-6 Cellules T; Macrophages; Fibroblastes Cellules B matures Croissance (chez l’homme)
Foie Acteurs de la phase aigüe

Famille de Macrophages; Cellules endothéliales;

Neutrophiles Activation et chimiotactisme
l’IL-8 Plaquettes

Macrophages Inhibe l’activité APC

IL-10 Cellules T (TH2)
Cellules T Inhibe la production de cytokines
IL-12 Macrophages; cellules NK Cellules T naïves Différenciation en cellule TH 1
Monocytes Activation
IFN- Cellules endothéliales Activation
Cellules T; cellules NK Nombreuses cellules - surtout Augmente l’expression du CMH de classe
gamma
macrophages et II

Cellules T Inhibe l’activation et la croissance

TGF-beta Cellules T; Macrophages
Macrophages Inhibe l’activation

Cellules T; Macrophages; Cellules

GM-CSF Progéniteurs de la moëlle osseuse Croissance et différenciation
endothéliales, Fibroblastes

TNF-alpha Macrophages; Cellules T Similaire à l’IL-1 Similaire à l’IL-1

IL = interleukine GM-CSF = granulocyte-macrophage colony stimulating factor

IFN = interféron TNF = tumor necrosis factor TGF = transforming growth factor