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SYNTHÈSES - TUYAUX - QUESTIONS D’EXAMENS

ET BIEN PLUS ENCORE
 Le complément :

Introduction :

Le complément est un système complexe de plus de trente protéines

plasmatiques et membranaires qui amplifie l activité des anticorps. En réalité,
lorsque le complément sera activé, il lysera dans un premier temps la membrane
des bactéries ou cellules cibles, comme les perforines mais d une autre façon ;
ensuite, il déclenchera l opsonisation puis, dans certaines situations un effet
chimiotactique pour stimuler une dégranulation des cellules immunitaires qui en
sont capables. Il exercera en fin d activité un rôle protecteur en déclenchant la
phagocytose des complexes antigènes-anticorps circulants.

La majorité des protéines du complément sont synthétisées dans le foie,

généralement sous forme de proenzymes (appelées également zymogènes)
dénommées selon l ordre de découverte et pas nécessairement selon un ordre
logique. Ces proenzumes seront activées par protéolyse avec séparation en un
fragment inhibiteur dénommé a et un fragment catalytique dénommé b.

Le fragment a, inhibiteur, est le plus petit et son action se déroule à distance

sur l activation immunitaire et le chémotactisme des phagocytes. Le fragment
catalytique quant à lui, dénommé b, est le plus gros et permet une action
enzymatique locale, à la surface de l agent pathogène.

Julien Barras – Edition 2013-2014

La chaîne de réaction du complément est donc relativement complexe :

On remarque qu il existe trois voies d activation du complément : la voie des

lectines, la voie alternative et la voie classique. Pour les trois voies, on retrouve
un carrefour commun qui est le clivage de C3 en C3a et C3b ; suite à ce
carrefour les trois voies n en forment plus qu une qui convergera vers la
formation du MAC, dont l action est semblable aux perforines.

Dans cette chaîne réactionnelle, C3b est la molécule effectrice la plus

importante du système car elle possède un pouvoir d opsonisation relativement
élevé ; tandis que C5a est le facteur soluble le plus important car il possède un
fort pouvoir chimiotactique.

Les molécules intervenant dans le

complément sont plasmatiques, mais
cela est un problème car elles doivent
être solidement fixées à la surface
de la bactérie pour éviter de
provoquer des dégâts collatéraux sur
les cellules de l organisme si elles
venaient à se fixer dessus. Cet
ancrage est réalisé par C4b et C3b
via un lien thioester avec une
protéine membranaire.

Julien Barras – Edition 2013-2014

La voie classique :

La voie classique fait intervenir la collectine C1q ; cette molécule appartient à la

famille des collectines, des molécules ancestrales à l activité lectine. Elle est
capable d interagir avec plusieurs ligands mais en particulier avec des ligands
présents sur les immunoglobulines et surtout sur les complexes immuns.

Pour être activée, il est nécessaire qu un antigène soit reconnu par un anticorps
spécifique pour former un complexe immun puis qu il vienne se lier à la collectine
C1q ; la portion Fc d une immunoglobuline non liée à un antigène est incapable de
réagir avec C1q.

Cette première interaction va participer à la formation du complexe C1, composé

de trois molécules distinctes : la C1q, dépourvue d activité enzymatique et qui se
lie au domaine Fc des IgM ou des IgG ; la C1r2 qui est une sérine protéase et la
C1s2 qui est également une sérine protéase.

En réalité le complexe C1r2C1s2 est déjà formé mais

non lié à C1q ; c est la fixation de ce dernier qui
révèlera l activité enzymatique de C1r et activera le
complexe C1. Mais pour que C1q puisse se fixer sur
le complexe préformé, il doit subir un changement
de conformation induit par la fixation d un complexe
immun.

Le complexe C1 est une protéine avec un domaine de type collagène et un domaine

lectine ; il s agit donc d une collectine (une lectine possédant un site de liaison
pour le collagène). On qualifie une protéine de lectine lorsque la protéine, qu elle
soit d origine animale ou végétale, possède au moins un domaine non catalytique
de fixation réversible à un mono ou à un oligosaccharide spécifique et ce, à
l exclusion des immunoglobulines.

Néanmoins, la base de tout ce complexe reste le complexe C1qIgAg, or, les

immunoglobulines n ont pas toutes la même structure : les IgM sont des
pentamères alors que les IgG ; IgD ; IgA et IgE sont des monomères.

Julien Barras – Edition 2013-2014

Dès lors, lorsque la plupart des immunoglobulines possèdent un seul site de
liaison pour C1q, les IgM en possèdent au moins trois, ce qui leur permet d activer
de manière bien plus efficace le complément. Toutefois, ces sites de fixation au
C1q ne sont exposés que si l IgM est liée à un antigène car cela modifiera sa
structure.

De plus, pour que C1q s active et se lie au précomplexe, il doit être lié à plus d un
site d activation porté par les immunoglobulines, c'est-à-dire au moins deux IgG,
IgD, IgA ou IgE tandis qu une seule IgM, de par ses trois sites de liaisons,
suffit. Les IgM sont donc beaucoup plus efficaces pour activer le complément.

Mais la liaison de C1q avec deux immunoglobulines autre que les IgM n est
possible que si ces dernières appartiennent au même complexe immun, c'est-à-
dire si elles sont toutes les deux liées au même antigène ; un avantage
supplémentaire dans le rôle indispensable des IgM.

Cette relation directe entre le complément, C1q et les complexes immuns a

permis de développer des tests au C1q pour quantifier la présence de complexes
immuns dans le plasma.

Dès lors que C1q se fixe sur C1r, il activera l activité enzymatique de ce dernier
qui utilisera comme substrat C1s pour changer la conformation du néocomplexe
C1 qui deviendra le complexe C1 ou
C1qr2s2.

Ce nouveau complexe sera donc fixé

à la surface d un antigène, lié C1q, lui-
même lié par la ou les
immunoglobulines selon leurs types.

Julien Barras – Edition 2013-2014

Sur ce nouveau complexe, la C1s est l enzyme principale, il s agit d une estérase
très importante puisqu elle va cliver deux autres facteurs à l état de zymogènes
circulants : la C2 et la C4. Elle clivera dans un premier temps C4 en C4a et C4b ;
alors que le premier s en va, le second va s ancrer dans la membrane de l antigène.
Une fois ancré, C4 va recruter C2 et
l activité enzymatique de C1s va
s exercer une nouvelle fois, pour le
cliver en C2a et C2b ; le premier s en
va et le second ira se lier avec C4b
pour former un néocomplexe C4b2b qui
est en réalité la C3 convertase de la
voie classique.

Cette C3 convertase ira hydrolyser C3

en C3a et C3b ; le premier s en va mais le second porte un lien thioester avide
d électrons, ce qui lui permettra de s attacher grâce à un lien colvalent avec une
glycoprotéine membranaire de la bactérie ou cellule sur laquelle est fixé le
complément.

Cette nouvelle réaction ne va pas cliver qu une seule molécule de C3 mais

plusieurs milliers, pour générer une grande quantité de C3b qui couvrira la
surface bactérienne mais également du C3b qui diffusera et se fixera sur des
complexes immuns solubles et des microorganismes pour déclencher une
opsonisation.

Julien Barras – Edition 2013-2014

Le nouveau complexe C4b2b3b formé, également appelé C5 convertase, va cliver
la protéine C5 qui va entrer directement dans la fabrication du MAC (membrane
attack complex). C5 va donc etre clivé en C5a et C5b ; le premier va s en aller et
C5b va s ancrer dans la membrane pour former la tige, base de la formation du
MAC. C5b une fois ancré va donc recruter C6, C7 et C8 pour former le complexe
C5b678 qui recrutera lui-même plusieurs C9 pour former le MAC.

Le MAC est important contre un nombre limité de bactérie mais est tout de
même très utile ; par contre l opsonisation par C3b est cruciale pour un grand
nombre d agents infectieux. La voie classique qui vient d être décrite est
toujours activée par C1q, néanmoins, ce dernier peut être activé par autre chose
que des complexes immuns.

En effet, dans certains cas, C1q peut se lier directement à certaines cellules,
notamment des bactéries ou des cellules apoptotiques, en agissant comme un PRR
qui reconnaitre des PAMP de ces cellules et s y liera. Les personnes qui ont une
impossibilité de synthétiser C1q ont 1000 fois plus de risques de développer un
lupus car ils n éliminent pas les cellules apoptotiques ce qui peut finir par
déclencher des maladies auto immunes.

Julien Barras – Edition 2013-2014

C1q peut également etre activé par une protéine qui n est pas une
immunoglobuline : la CRP (C reactive protein) , une protéine synthétisée par le
foie lors de la phase aiguë de l inflammation, et pathognomonique de cette
dernière.

La CRP est membrane d une famille de protéines très anciennes ; elle se lie à la
phosphocholine et aux résidus phosphocholine des polysaccharides bactériens
mais également aux cellules apototiques. Ce n est qu une fois liée à son ligand
qu elle est capable d activer C1q.

Une fonction importante de la voie classique de l activation du complément est

donc l élimination des cellules apoptotiques pour éviter une maladie auto immune.

La voie des lectines :

Les lectines sont des protéines ou des glycoprotéines capables de se lier à

certains résidus glucidiques ; elles sont donc capable, comme un anticorps,
d agglutiner ou de précipiter des cellules ou des glycoconjugués et ce, malgré
leur origine non immunitaire.

Les lectines ont été initialement isolées chez les végétaux mais on retrouve des
molécules voisines présentes chez les bactéries et les animaux appelées lectin
like.

Le récepteur au mannose et à sa famille (MBP ou MBL) porte notamment un

domaine de type lectine, lui permettant de se lier aux résidus mannosyl et
fucosyl et donc, à des nombreux microorganismes comme les bactéries Gram+ ou
Gram- ; les myobactéries ; les champignons et les parasites.

Dans la chaîne d activation du complément, le MBP est l équivalent structurel et

fonctionnel du C1q, puisqu il est lui-même une collectine de la même famille que ce
dernier. Une fois lié à un résidu mannosyl ou fucosyl, le MBP recrute une
protéase, la MASP (mannose binding protein associated protease) qui est
l équivalent de C1s et dont les substrats sont C4 et C2. La chaîne d activation par
les lectines arrivera alors au « carrefour C3 » et continuera les réactions de la
voie classique.

Julien Barras – Edition 2013-2014

La voie alterne :

La voie alterne n est pas liée à la fixation d une collectine sur un complexe immun
ou sur un pathogène et est donc indépendante de l immunité adaptative ; elle est
donc considérée comme un constituant de l immunité naturelle. Elle aboutit
cependant à la formation de C5b et à l activation du MAC.

La voie alterne n est en réalité pas basée sur les réactions enzymatiques de
début de chaîne : en effet, toute réaction enzymatique peut se produire en
l absence de l enzyme mais de manière beaucoup
plus lente ; dans la voie classique, le « n ud » de la
cascade réactionnelle était la conversation de C3
en C3a et C3b par la C3 convertase, une enzyme de
la voie classique, dont l activité avant dégradation
est prolongée par la fixation de la properdine.

Or, dans la voie alterne, l absence d enzyme ne fait

que ralentir cette réaction et au bout d un certain
temps, un peu de C3 est clivé en C3b et C3a ce qui
conduit à l activation du complément. Il y a donc en
temps normal toujours un peu de C3b dans notre
sang, qui se fixe sur toutes les cellules
rencontrées, ce qui devrait tuer nos cellules
endothéliales.

Si nos cellules ne sont pas détruites par la fixation

du C3b, c est parce qu elles possèdent un arsenal
enzymatique pour s en débarrasser avant qu il
n agisse, notamment le facteur DAFF, fortement présent à la surface de nos
cellules. Cette présence permanente de C3b dans le sang fait que toute bactérie
qui y pénètre en sera immédiatement recouverte même si la quantité est trop
faible pour la tuer rapidement ; une fois le C3b ancré dans la membrane, il ne se
détachera plus.

Le C3b est donc fixé sur la bactérie, passe alors un facteur du complément B qui
ira se fixer à C3b pour former un nouveau complexe membranaire ; le

Julien Barras – Edition 2013-2014

complément D viendra alors cliver B en Ba et Bb, dont seul le second restera en
place pour former le complexe BbC3b, qui est la C3 convertase de la voie
alternative et permettra la fabrication de milliers de C3b. Ainsi, à partir d une
seule molécule de C3b, la cascade enzymatique sera activée.

Le BbC3b clivera donc le C3 pour former du C3bBbC3b qui est la C5 convertase

et il pourra commencer la création du MAC. La voie alterne est donc un moyen
très puissant de l immunité naturelle pour activer le complément.

Pour revenir à l arsenal enzymatique utilisé par nos cellules pour éviter d être
attaquée par le C3b de la voie alterne, il s agit des facteurs CR1 et DAFF, qui
empêchent l interaction entre le C3b et le facteur B et qui séparent également le
C3b des complexes C3bBb déjà formés. On retrouve aussi le facteur H, qui se lie
au C3b pour bloquer la formation de la C3 convertase et dont l activité dépend du
contenu cellulaire en acide sialique, si la cellule contient de l acide scialique,
comme nos cellules, le facteur H la défendra, sinon, non. Et le facteur I, une
protéase plasmatique qui clive le C3b en iC3b, du C3b inactivé, et qui a comme
cofacteur le CR1, le DAF et surtout le facteur H.

Le facteur H est essentiel et des problèmes liés à la fabrication de ce dernier

sont la cause de nombreuses maladies : dans le syndrome hémolithique urémique,
une mutation du facteur H provoque une activation anormale du complément qui
se met à attaquer nos cellules, en particulier celle de l épithélium rénal.

Un dernier facteur est le facteur P, abréviation de la properdine, présente dans

notre sang et qui intervient dans l activation du complément via la voie alterne en
s ancrant sur la membrane des bactéries et en consolidant la C3 convertase. Elle
n est pas indispensable mais un manque de troperdine fragilise le système
immunitaire.

Julien Barras – Edition 2013-2014

Résumé sur la voie classique et la voie alterne :

Voie classique Voie alternative

Protéine précurseuse C4 + C2 C3 + facteur B
Protéase activatrice C1s Facteur D
C3 convertase C4b2b C3bBb
C5 convertase C4b2b3b C3bBb3b
Composant liant la C5 C3b C3b

La voie des lectines est sensiblement identique à la voie classique sauf que la
protéase activatrice est le MASP.

Si l on regroupe les trois voies, il y a donc de nombreuses façons d activer le

complément :

Pour la voie classique :

Via les complexes immuns
Via la protéine c-réactive (CRP), qui réagit aux polysaccharides
bactéries et aux cellules apoptotiques.
Directement, pour certaines bactéries ou cellules apoptotiques.
Pour la voie alterne :
Pas d activation spécifique, même si la présence de nombreuses
bactéries, de champignons, de virus et de cellules tumorales
favorise l activation.

Pour la voie des lectines :

Via des microorganismes qui contiennent des groupes mannoses
terminaux.

Le MAC :

La formation du MAC commence par la formation de C5b, sur lequel viendront

s ajouter C6 et C7 pour former le C5b67, qui est ancré à la surface de la cellule
ou des complexes immuns auquel il est lié. Cependant, si le MAC est activé par
des complexes immuns libres, non cellulaires, le C5b67 peut aller se fixer sur des
cellules voisines qui ne sont pas infectées ; c est la lyse du spectateur innocent.

Julien Barras – Edition 2013-2014

Or, bien qu un pré-MAC comme le C5b67 ne suffise pas à tuer une cellule
nucléée, notamment parce que celle-ci possède des organites qui pourront
contrebalancer par leur production les fuites ioniques, il suffit amplement à
lyser une hématie en se liant à la membrane.

La régulation du complément :

Le MAC et, d une manière générale, le complément sont donc très destructeurs,
et une activation intempestive de ce dernier peut tuer un individu ou altérer
gravement ses organes ; pour éviter cela, il existe de nombreux systèmes de
contrôle.

Un premier contrôle est l inhibiteur de la C1 estérase, une protéine soluble qui

provoque la dissociation du C1r2s2 du C1q dans la voie classique. De plus, cet
inhibiteur de la C1 estérase régule également la génération de kinine via
l inactivation de la kallicréine. Ainsi, lorsqu il est absent, la kallicréine est
fortement activée et va cliver le kininogène en bradykinine et kallidine, deux
substances augmentant fortement la vasodilatation locale et la perméabilité
vasculaire, ce qui provoquera des dèmes.

Un autre système de régulation est la famille des protéines RCA, toutes codées
par le même chromosome, et qui régulent l activité de la C3 convertase de la voie
classique ou alternent, en inhibant la formation du complexe C3 ou en favorisant
sa dissociation, comme le font le C4BP, CRI, le facteur H et le DAF.

Il existe également une protéine S, qui est de la vitronectine, et qui est une
protéine soluble se liant au complexe C5b67 et l empêche de s insérer dans la
membrane cellulaire ; elle empêche ainsi la lyse du spectateur innocent.

Pour finir, une dernière famille de protéines inhibe la formation du MAC en se

liant à C9, ce sont les HMF (homologous restriction factors) qui sont spécifique à
l espèce et qui sont chez nous l HRF ou le CD59. Ces HMF sont maintenues sur
nos membranes par un lipide transmembranaire les liant ; s il y a un déficit de
liaison, le patient sera atteint d hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Julien Barras – Edition 2013-2014

Con q ence de l ac i a ion d compl men :

Les conséquences de l activation du complément sont nombreuses : lyses des

antigènes, opsonisation, activation d une réponse inflammatoire et nettoyage des
complexes immuns.

Le complément agit en lysant les bactéries Gram négative, les virus enveloppés
comme celui de l herpès et les rétrovirus ; en revanche, cette lyse est peu
efficace sur les bactéries Gram positive et les cellules nucléées, notamment
tumorales. Lorsqu il s agit d antigène qui n ont jamais été vu dans notre corps, la
voie classique est incapable d activer le complément car elle doit les « voir »
avant et la voie entrant en action est alors la voie alterne, qui fait partie de
l immunité naturelle.

Les virus sont particulièrement sensibles à cette lyse en particulier par la

fixation de certains composants du complément indépendamment de l activation
du MAC.

Quant à l opsonisation, elle est majoritairement provoquée par C3b, la principale

opsonine qui va faciliter la phagocytose en liant une bactérie puis en se liant au
récepteur CR1 porté par les phagocytes. Cependant, les hématies portent elles
aussi un complexe CR1, ceci s explique par le fait que les complexes immuns sont
pro inflammatoires et il est donc nécessaire de les retirer au plus vite du sang,
l activation du complément dans ce cas va produire du C3b qui ira se lier aux
complexes immuns puis qui se liera au récepteur CR1 des hématies qui passeront
dans la rate ou les complexes immuns seront phagocytés par les phagocytes s y
trouvant.

Julien Barras – Edition 2013-2014

Normalement, la liaison de C3b sur l hématie devrait la tuer puisqu il ne s agit pas
d une cellule nuclée, mais la liaison entre C3b et le récepteur CR1 n a aucun effet
car ce récepteur est extérieur à la cellule et il n y a aucun contact entre les
deux.

La r pon e inflamma oire e l inflamma ion :

C3a, C4a et C5a sont des anaphylatoxines ; c'est-à-dire des facteurs solubles qui
initient la réponse inflammatoire. Cette réponse inflammatoire est une réaction
défensive immédiate des tissus à l infection ou à l agression par des agents
chimiques ou physique et le tissu affecté est caractérisé par la perception d une
douleur, la tuméfaction, la chaleur, la rougeur et la perte de fonction.

L inflammation en elle-même correspond à une vasodilatation locale, une

accumulation de leucocytes dans l organe atteint et une extravasation de plasma
dans les espaces intercellulaires. Les systèmes enzymatiques du plasma jouent un
rôle fondamental dans la génération de médiateurs de l inflammation et se
composent du complément, de la coagulation, de la fibrinolyse et des kinines.

Il est possible de faire le lien entre les symptômes de l inflammation et ses

effets : la rougeur et la chaleur est provoqué par la vasodilatation ; le
gonflement par l extravasation de plasma et de leucocytes et la douleur par la
libération de médiateurs par les leucocytes au voisinage des terminaisons
nerveuses.

Pour revenir aux composés du complément initiant cette réponse inflammatoires,

c'est-à-dire des anaphylatoxines, tel C3a, C4a et surtout C5a, ils ont divers
effets :

Ils provoquent la dégranulation des basophiles et des mastocytes

tissulaires et la libération d amines vasoactive, en particulier l histamine,
porovoquant une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité
vasculaire et une contraction des muscles lisses bronchiques.
Ils induisent l adhérence des neutrophiles et des monocytes aux cellules
endothéliales, et provoquent leur extravasation et leur activation sur le
site inflammatoire.

Julien Barras – Edition 2013-2014

L activité de ces anaphylatoxines est régulée par une protéase qui est la
carboxypeptidase N.

Julien Barras – Edition 2013-2014