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C50 ECN

Mylome multiple
(Item 166)

Le mylome multiple est une hmopathie plasmocytaire maligne dfinie par une accumulation de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse.

La cellule responsable : le plasmocyte

Le plasmocyte est une cellule en gnral ovalaire de grand diamtre de 12 20 m et de petit diamtre de 7 12 m.

Le noyau est presque toujours situ et excentr l d es ples d u cytoplasm e. Il est un

com m e lui ovalaire m ais son grand ax e est perpend iculai celui d e l cel re a lule. L aspect de la chromatine est caractristique : la chromatine forme des blocs grossiers contours vaguem ent polygonaux voquant souvent l aspect d e l cai lle d e tortue, au nombre de 7 9 (chromatine dite encore en rayon de roue).

L aspect du cytopl asm e est caractris par l intensit d e sa basophilie, sa coloration

bleu outremer (la synthse de gammaglobulines est associe une accumulation progressive d R N cytoplasm i A que responsab le d e la b asoph ilie cytopl asm ique). IL ex iste une zone claire juxta-nuclaire correspondante au corps de Golgi.

Pr. C. BERTHOU

2006

Le plasmocyte tumoral

Le plasmocyte tumoral est la cellule caractristique d u m ylom e m ul tiple. Il s t avant agi tout d une cel lule m d ul re. Par rapport au pl lai asm ocyte norm al, l cellule pl a asm ocytai re mylomateuse est souvent dysmorphique.

Le plasmocyte tumoral est relativement volumineux (15-20 m) ronde ou ovalaire et

contient un noyau d environ 5 7 m d e diam tre. Parfois, le pl asm ocyte m ylom ateux est trs volumineux et contient 2 ou 3 noyaux.

Le noyau est rond excentr et contient 1 ou parfois 2 nucloles. La chromatine n est

pas aussi grossire que dans le pl asm ocyte norm al et n pas l configuration en rayon d e a a roue du plasmocyte.

Le cytoplasme est basophile et bleu vif ou plus clair.

Pr. C. BERTHOU

2006

D m al e l un ad autre et m m e chez un mme malade il existe une importante

vari il ab it d e la m orph ologie d es plasm ocytes tum oraux pouvant aller d aspect un anaplasique trs immature un aspect proche de plasmocytes normaux. L asynchroni e nucl sm o-cytoplasmique caractris par une immaturit nuclaire et nuclolaire contrastant avec une maturation cytoplasmique et un rticulum

endoplasmique trs dvelopps serait le critre le plus fiable et le plus souvent retrouv permettant la distinction entre un plasmocyte tumoral et un plasmocyte normal ractionnel.

Le plasmocyte scrte des immunoglobulines polyclonales

Le plasmocyte produit une des 5 chanes lourdes (, , , ,ou ) associe une chane lgre kappa ou lambda. Le plasmocyte produit approximativement 40% de chanes lgres libres en excs par rapport la chane lourde, de faon autoriser une conform ation ad quate finale d e l m unoglob uli entire . im ne Il existe deux fois plus de plasmocytes scrteurs kappa que lambda. La chane kappa est normalement monomrique et les chanes lambda tendent tre dimriques et runies par des ponts disulfures. Par cellule plasmocytaire

mylomateuse, le taux de synthse de m ol cul d es IgG i t de 1 2 5 0 0 8 5 0 0 0 rai molcules par minute.

Pr. C. BERTHOU

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S tructure d une i m unogl m obul ne i

L pour chane lgre H pour chane lourde C pour rgion constante V pour rgion variable

Structure polysacchariqu e

Une immunoglobuline se compose de deux parties : - une partie variable porteuse du site rcepteur de l anti gne (parti Fab) : elle e se com pose d une parti constante et une parti vari ble aussi bien dans la e e a chane lourde que dans la chane lgre avec deux sites antigniques (2 Fab) ; - une partie constante responsable de diverses activits biologiques : fixation du complment, cytophilie, catabolisme. La partie Fc est antignique. Le chromosome 14 synthtise les rgions variables et constantes des chanes lourdes. Le chromosome 2 synthtise les chanes lgres de type Kappa. Le chromosome 22 synthtise les chanes lgres de type Lambda.

Pr. C. BERTHOU

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Les deux chanes lourdes et la chane lourde et la chane lgre sont relies entre elles par des ponts disulfures.
La

chane lourde comprend : une partie Fab consti tue d une partie vari le V H et d ab une partie constante VH1 : el est responsable d e la reconnaissance spcifique d e l le enti corps ;

et une partie Fc comprenant un segment CH2 et un segment CH3 : elle est responsable des anticorps cytolytiques d e l anticorps (C D C pour complementdependent cytotoxicity et ADCC pour antibody-dependent cellular

cytotoxicity )

La chane lgre comprend une partie variable appele VL et partie constante appele

CL. La vari ilit et l trognit d es rgions variab les (notion d iotypie) est assure ab h id par la recom b inaison som atique d e l D N som ati A que.

Immunoglobulines polyclonales de type IgG

VH VL CH1 CL

Fab

CH2

Fc
CH3

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Les plasmocytes sont responsables de la scrtion d m unoglob ulines polyclonales im

d une trs grande diversit et spcificit de reconnaissance antignique. La polyclonalit des Ig normales est observable sur une lectrophorse des protines sriques (Figure 1). C h ez le sujet sain, la scrtion d anticorps est d onc h trogne (immunoglobulines polyclonales) et labore par diffrents clones de plasmocytes activs par l prsentation d a antignes qui provoque l d iffrenti a ation et la prolifration de lymphocytes B nafs . L m unoglob uline synth tise est d e type IgM en rponse im primaire (lymphoplasmocytes), Ig G ou A ou D ou E en rponse secondaire (plasmocytes).

Figure 1. Electrophorse normale des protines sriques

S ur ll ectrophorse des protines sriques, on observe que la migration des protines sriques selon le poids molculaire, du plus bas au plus haut : - Albumine ; - Alpha-1

globulines ; - Alpha-2 globulines ; - Bta-globulines ; - Gammaglobulines.

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Sur une lectrophorse des protines sriques (Figure 1), les immunoglobulines sont les protines qui migrent le plus lentement : elles migent dans la zone des protines de type gamma ( C ). est l raison pour laquel les im m unoglob ul a le ines sont encore nom m es gammaglobulines. Normalement elles reprsentent dans le srum de 5 15 g/L.

Le plasmocyte tumoral scrte une immunoglobuline monoclonale


La dtecti d on une i m unogl m obul ne m onocl i onal signe l prsence dans l e a organism e d un clone de lymphocytes B, lymphoplasmocytes ou plasmocytes, scrtant une

immunoglobuline de mme idiotype et de caractre physico-chimique unique. Le composant monoclonal srique est d cel par l lectroph orse d es protines sur actate d e cellulose sous l aspect d une b and e troi h om ogne. E l reprsente une te le immunoglobuline monoclonale complte qui migre habituellement dans la zone des gammaglobulines (Figure 2) sauf les IgA qui peuvent modifier la migration entre la zone des 2 et des -globulines.

Figure 2. Electrophorse des protines sriques (avec bande monoclonale en globulines)

Pr. C. BERTHOU

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Bande troite apparaissant en gammaglobulines traduisant lexi stence dans l srum une e immunoglobuline de mme proprit physico-chimique

N oter l persi a stance dm m unogl i obul nes i polyclonales sur le trac de migration des protines sriques (en amont de la bande monoclonale)

Composant monoclonal Composant polyclonal

L esti ati m on quanti tati ve du composant monoclonal srique est base sur la quantifi cation d u d pt sur l lectroph orse stand ard d es protines sri ques . La prsence d une b and e troite ou pic au niveau d es B ta ou G am m aglob ulines fait suspecter la prsence d une im m unoglob uline m onoclonale, qui sera qualifie par l immunofixation.

L stence d exi une hypogam m agl obul nm i < 5 g/L portant sur les gammaglobulines i e

polyclonales norm ales d oivent atti rer l attention et fai re ch erch er un com posant monoclonal srique et urinaire, compos de chanes lgres libres seules (sans chane lourde associe).

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Mylome multiple : du symptme rvlateur au diagnostic positif et de gravit

Plasmocyte tumoral

Immunoglobuline monoclonale

douleurs osseuses de type inflammatoire ou mixte Rachis+++ Ctes Membres Fractures spontanes

Syndrome osseux

Syndrome infectieux
(par dficit immunitaire hypogammaglobulinmique)

G od es l p orte-pice em

Lsions ostolytiques
> 2,6 mmoles/L

Pneumocoque+++
Hmocultures Ionogramme sanguin

Hypercalcmie

Anmie normocytaire argnrative avec rouleaux rythrocytaires

Syndrome anmique

par formation de rouleaux rythrocytaires ou syndrome inflammatoire


Insuffisance rnale Tubulopathie mylomateuse

VS acclre

Syndrome mdullaire Compression mdullaire

Radiographie(s) osseuse(s) Hmogramme Rticulocytes

Amylose rnale glomrulaire Hypercalcmie Etude de la fonction rnale R alisation d n e u lectrophorse des protines sriques et urinaires

Diagnostic positif
Plasmocytose mdullaire > 10-30% Anomalies lies au mylome : atteinte osseuse
ostolytique, hypercalcmie, insuffisance rnale, anmie

Immunofixation srique et urinaire IgG > 35 g/L ; IgA > 20 g/L Protinurie chanes lgres
> 1 g / 24 heures

Diagnostic de gravit
Classification de Durie et Salmon Taux de 2-microglobulinmie Dltion du chromosome 13

Dosage des chanes lgres libres sriques


Autres complications de l m u n oglobu lin e m on oclon ale im

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Epidmiologie du mylome
La cause d u m ylom e m ul tiple est inconnue. L position aux rad i ex ations, au b enzne et d autres solvants organiques, aux h erb icides et insecticides pourrait jouer un rle. Il sem b le ex ister un facteur d e risque li l agriculture (activit d e ferm age et utilisation des pesticides). Des cas familiaux de mylome ont t dcrits chez des patients apparents au premier degr et chez des poux. Il pourrait exister une liaison avec le gnotype HLAB5 (risque relatif de 1,7) et peut-tre HLACw2, tant chez les blancs que les noirs amricains (qui prsentent aussi un excs de HLACw5).

Physiopathologie du mylome
Le mylome multiple est une prolifration m aligne d e cel lules d origine lym ph od e B d ont la maturation morphologique aboutit au stade de plasmocyte mature. Le schma ci-dessous montre les tapes de la maturation plasmocytaire normale.

Diffrenciation et maturation plasmocytaire normale


GANGLION LYMPHATIQUE Lymphoplasmocyte
CENTRE GERMINATIF

IgM

G, A, E, D,

Plasmocyte vie courte

Plasmablaste Hypermutation VDJ

Lymphoblaste Lymphocyte B naf

Switch isotypique Plasmocyte vie longue G, A, E, D MOELLE OSSEUSE Lymphocyte Pr-B

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L oncognse du cl one pl asm ocytai est lie un processus de transformation multire tapes impliquant plusieurs vnements gntiques oncogniques .

Evnements

oncogniques

impliqus

dans

le

dveloppement

du

mylome multiple t(11 ;14) ?


Plasmocyte Normal MGUS Mylome Intramdullaire Mylome Extramdullaire

t(4 ;14)FGFR3 t(11;14) ; cycline D1+ translocations 14q32 Caryotype instable Anomalies 13q Drgulation de c-myc Mutations N,K- ras Mutation FGFR3 Mutation de p53

Ligne Mylomateuse

Il existe : des mylomes qui surviennent aprs une phase plus ou m oins longue d tat un appel gam m apath ie m onoclonale d apparence b nigne ou d ite

pr-m ylom ateux

id iopath i que ou d tiologie ind term ine ( Monoclonal gammapathy ou indetermined significance ou MGUS des auteurs anglo-saxons) (30-50% des cas). Il s t d sujet agi un porteur d pic m onoclonal isol sans autre anom al cl un ie inique et b iologique retrouve. Le risque volutif en m ylom e est d e 1% par an. Le risque volutif d une M G U S vers un vrai mylome persiste plus de 30 ans aprs la dcouverte de la gammapathie.

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des mylomes de novo surtout aprs 50 ans.

Dans le mylome multiple, la cellule reconnue comme cytologiquement tumorale est le plasm ocyte qui s accum ule d ans le m oel osseuse. S eul un peti com partim ent d e le t plasmocytes est en phase S (<1%) responsable de la progression tumorale. La progression tum orale d pend d e facteurs d e croissance d ont l interleukine -6 produite par l environnem ent strom al et osseux . Une translocation chromosomique t(11,14) touchant le locus IgH des chanes lourdes des immunoglobulines ou un locus IgL des chanes lgres est un vnement prcoce d e la transform ation m aligne. C ette translocation active l oncogne b cl-1 ou cycline D1 intervenant dans la rgulation du cycle cellulaire. Il peut exister une mutation du rcepteur au FGF impliqu dans une translocation t(4 ;14) qui rendent les plasmocytes tumoraux plus sensibles aux signaux de prolifration du stroma environnant. Plus tardivement, il existe des mutations de N-ras, K-ras et p53. La maladie volue en plusieurs stades. La premire phase est asymptomatique, peut durer plusieurs annes. La croissance tum orale est ind tectab le puis identifiab le par l prsence d a une immunoglobuline dtectable dans le sang et/ou les urines. Cette phase correspond une expansion clonale atteignant 0,5 1.1012 cellules mdullaires (510% des cellules nucles mdullaires).

La deuxi e phase est cel e de lacti t cl ni m l vi i que caractrise par l apparition de lsions osseuses ostolytiques. Le dveloppement tumoral dpasse 10 12 plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse (plasmocytose mdullaire > 10%). L interleukine 6 est un facteur d e croissance essentiel d es plasm ocytes tum oraux qui expriment son rcepteur : elle est produite soit par les plasmocytes euxmmes (croissance autocrine) soit par le microenvironnement (croissance paracrine). L IL-6 constitue galement un des facteurs responsables de l activation d une activit ostoclastique et l apparition d e lsions ostolytiques et d e l ypercalcm ie. h

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Le contexte diagnostique du mylome multiple


L incid ence est d e 4 cas pour 10 0 0 0 0 hab itants/an. Le m ylom e m ul tiple reprsente 1% d e l ensem b le d es m al ies m al ad ignes et 10 -15% des hmopathies. Il reprsente la deuxime hmopathie maligne en nombre aprs les lymphomes non hodgkiniens. Le sex ratio H /F est d e 3 /2 (4 ,7 pour 10 0 0 0 0 ch ez l om m e, 3 ,2 h pour 100 000 chez la femme). Il survient aprs 6 0 ans, trs rare avant 4 0 ans (2 % d es cas). L ge m d i au an diagnostic est de 61-6 3 ans. La frquence augm ente avec l ge. Il survient dans toutes les ethnies mais avec une incidence deux fois plus leve chez les sujets noirs amricains que chez les blancs. Le mylome est plus rare chez les asiatiques.

Du plasmocyte tumoral au symptme rvlateur


Lnfi trati m dul ai pl i l on l re asm ocytai est responsable : re - d un syndrom e osseux : en effet les plasmocytes tumoraux sont

responsables de la scrtion de cytokines qui activent les ostoclastes, entranant lyse osseuse et hypercalcmie. - d une i nsuffisance m dul ai l re, l ib ition d e l m atopose inh h tant

prd om inante sur l ryth ropose.

A
a

Le syndrome osseux
Les aspects cliniques
Le syndrome osseux est domin par des douleurs osseuses. Il s agit d e d ouleurs

pisodiques ou permanentes, pouvant prsenter un horaire mcanique ou insomniantes et rveillant le patient la nuit, peu sensibles aux traitements antalgiques habituels. Il s agit de doul eurs osseuses d horai i am m atoi ou m i re nfl re xte, peu amliores par le repos. Les douleurs sont prsentes chez 70% des patients au diagnostic et touchent le rachis, les ctes, le bassin.

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La pathologie rachidienne est trs frquente dans la pathologie mylomateuse. Les douleurs du rachis dorso-lombaire sont frquentes et rvlatrices, elles sont d interprtation d iffici pour le m d eci consult au d b ut d e l istoire le n h clinique. Il faut savoir reprer leur caractre inflammatoire ou mixte, leur caractre perturbateur du sommeil, rveillant le patient la nuit, leur persistance, leur fixit, leur rsistance aux antalgiques banaux, leur association un syndrome radiculaire de type lsionnel. Elles font demander la ralisation de clichs radiologiques localiss et une VS puis d une lectrophorse des protines sriques. Les lsions ostolytiques du corps vertbral peuvent entraner des tassements vertbraux trs algiques (Figure 3), tassements vertbraux parfois multiples, biconcaves, cuniformes ou en galette, avec respect du disque intervertbral. Les douleurs sont alors majeures avec alitement prolong. Il peut exister un tableau de compression radiculaire ou mdullaire rvlatrice secondaire un tassement vertbral avec protrusion du mur postrieur dans le canal rachidien et/ou une coule tumorale pidurale partir du mur vertbral postrieur. Ces lsions neurologiques rclament des traitements rapidement efficaces. Les lsions du rachis doivent faire liminer une pathologie dgnrative. Le diagnostic doit tre voqu chez tout sujet se plaignant de douleurs rach id iennes fix es et/ou insom niantes, pl encore s ex iste un syndrom e us il radiculaire de type lsionnel et doit faire raliser une VS. Il peut exister des tassements vertbraux pathologiques conduisant elle-mmes un risque de compression de structures nerveuses radiculaires ou mdullaires.

b 1

Les aspects radiologiques La radiographie standard

La lsion osseuse caractristique de maladie mylomateuse est lostol yse qui s serve ob dans 70% des cas. Les lsions caractristiques sont des lacunes (zone de lyse arrondie ou ovalaire) lem porte-pice, sans raction de condensation priphrique prilacunaire

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(ostolyse l porte-pice). L em ostolyse peut touch er tous les os m ais les lsions ostolytiques sont trs frquentes et vocatrices au niveau de la vote du crne (Figure 4), o les images sont habituellement facilement distingues des empreintes vasculaires.

Figure 3. Lsions vertbrales avec tassement de L2 (mylome)


A- Radiographies standards du rachis lombaire face + profil

Tassement du corps vertbral de L2

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B- Rachis lombaire en IRM

Tassement vertbral de L2

Ostolyse du corps vertbral

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Figure 4. Lsions ostolytiques multiples du crne dans un mylome multiple. Noter en B l aspect m icrogod ique d u crne. A

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Figure 5. Lsions godiques et multilacunaires des os longs A Humrus B Fmur

Pr. C. BERTHOU Les lsions ostolytiques touchent :


-

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les os du squelette axial : crne, rachis, bassin, ctes. Les os les plus frquem m ent atteints par l ostolyse sont les os pl ats, l o se situe l m atopose ad ul : crne, rachis dorso-lombaire, ctes, bassin. Au niveau du h te rach is, el atteint l le arc antrieur, respectant les pdicules et entranant d es tassements (Figure 3). On peut galement voir au niveau rachidien une dminralisation osseuse diffuse, sans ostolyse radiologique typique, posant le problme du diagnostic diffrentiel avec une ostoporose commune, postmnopausique par exemple. Il peut exister des fractures pathologiques.

les os longs peuvent tre galement le sige de telles lsions, au niveau des mtaphyses proximales des humrus et des fmurs (Figure 5).

A u niveau d es os longs, courts et pl ats, l ostolyse entrane d es godes multiples.

Les lsions osseuses sont de nature ostolytique et en rapport avec la lyse osseuse qui peut se com pliquer d e fractures path ologi ques spontanes. L ostolyse im plique l ostoclaste qui est activ par le b i d e facteurs activateurs ostocl ais astiques.

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Ostoclaste

Lsions ostolytiques osseuses du mylome

Parmi l es

facteurs

acti vateurs

osctocl asti ques

d gi ori ne

pl asm ocytai , deux re

facteurs ostolytiques puissants ont t d m ontrs. Il s t d u R A N K ligand et d agi une chmokine dnomme MIP-. D es cytokines ont t incri ines telles l m interleukine -6, le TNF- et l interleukine-1.

Physiopathognie des lsions ostolytiques dans le mylome multiple


Plasmocyte tumoral

S y n th se d e facteu rs activateu rs d e l sto cl o aste IL-6, PTHrp, RANK ligand, MIP- Hyperrsorption osseuse

L sio n s ly tiq u es l po rte-pice em

Hypercalcmie

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La recherche de signes radiologiques osseux justifie la ralisation de clichs complets du squelette comportant au moins un clich du crane (face et profil), le rachis (face et profil) et le bassin de face. Devant une douleur osseuse inexplique, les nouvelles tech niques d agerie, la im tomodensitomtrie et la rsonance magntique nuclaire, sont utiles pour le diagnostic de lsions ostolytiques infra-radiologiques.

La

tom odensi tom tri e

(5 ,6 ) et ltude

en

rsonance

m agnti que

nuclaire (IRM)
Elles peuvent mettre en vidence des lsions ostolytiques infra-radiologiques, anomalie de la mdullaire osseuse, une lsion pidurale compressive ou non sur la moelle pinire (pid uri te asym ptom atique). E lle perm et d ord er le d iagnostic d iffrentiel avec ab l ostoporose si l aspect rad iologique est celui d une d m inralisation osseuse.

A Vertbre de structure osseuse normale

B Vertbre ostoporotique

Il faut se m fier d e l injection d e prod ui d e contraste iod d ans le m ylom e. ts

Autres lsions radiologiques


Il s agit plus rarem ent d u d iagnosti d c une tum eur osseuse, notamment au niveau des os plats : crne, sternum, ctes (Figure 6).

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Figure 6. Tumeur costale gauche dans un mylome multiple

Tumeur osseuse costale extension endothoracique

Pr. C. BERTHOU d Les variantes osseuses

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Le syndrome POEMS
Le mylome avec ostosclrose est une forme est galement dcrite sous le terme de syndrome POEMS dont les deux caractristiques sont le neuropathie dmylinisante et l ostocond ensation. Il s agit d une m aladie systmique lie une prolifration plasmocytaire.
La polyneuropathie est toujours prsente. Elle dbute par une atteinte sensitive

des membres infrieurs et trs rapidement sensitivo-motrice des quatre membres. L atteinte cl inique prd om ine en d istalit de faon symtrique. Il s agit en E M G d une poyrad i culonvrite d m ylinisante d iffuse avec com m e particularit une perte axonale prcoce et souvent releve ds le premier examen. Elle est associe trs frquemment une hyperprotinorachie. Un dpt immunoglobulinique endoneural est retrouv en tude ultrastructurale. La polyradiculoneuropathie chronique est souvent (40-8 0 % d es cas) associe un dm e papi ai b il ll re atral .
La polyradiculopathie est associe :

une organomgalie : hpatosplnomgalie (60-90% des cas) ; polyadnopathie (5085%).

Une endocrinopathie : hypothyrodie (45-60%) basse ou haute ; diabte (40%) ;


hypogonadisme (45-10 0 % ) avec im puissance et gyncom astie ch ez amnorrhe chez la femme ; hyperprolactinmie et hyperoestrognie. l om m e, h

L attei nte cutane est prsente dans 70-90% des cas : hyperpigmentation
localise ou diffuse, hypertrichose, acrosyndrome avec syndrome de Raynaud et hippocratisme digital, sclrose cutane en gnral diffuse, angiomes sous forme de taches rubis ou angiomes glomrulodes.

Autres manifestations type d m es ou d oed panch em ents d es sreuses lis


une fuite capillaire, glomrulopathies, une hypertension artrielle pulmonaire, une thrombocytose ou une polyglobulie.

Lsotype de l cha i a ne l ourde e st le plus souvent IgA. L isotype d e la chane

lgre est lambda dans 100% des cas.

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Le plasmocytome osseux solitaire: il est d fini par la prsence d une tum eur
osseuse unique constitue de plasmocytes monoclonaux sans plasmocytose mdullaire ni autre lsion osseuse. Le composant monoclonal est soit absent, soit prsent un faible taux. En ralit, une volution vers un mylome caractris est toujours possible.

Le plasmocytome extraosseux est une tumeur plasmocytaire dveloppe aux

dpens des muqueuses des voies ariennes suprieures dans 85% des cas (cavits nasales et sinusiennes, nasopharynx et larynx). Il peut aussi siger sur le tractus digestif, le systme nerveux central, la thyrode, les seins, les testicules. Le d iagnostic repose sur l istologie de tumeur plasmocytaire monoclonale. La tumeur h peut rester locale ou voluer vers un mylome.

L hypercal cm i e

Les lsions osseuses ostolytiques exposent lhypercal cm i Elle est prsente chez e. 25% des patients qui ont des lsions ostolytiques au diagnostic.

a
1

Les aspects cliniques


L hypercal cm i peut tre asym ptom ati e que et rvl e par l i e onogram m e

sanguin.

2 -

L hypercal cm i est responsabl e e: d une asthnie intense ; de signes rnaux type de polyurie et dshydratation extracellulaire, insuffisance rnale fonctionnelle (l hydratation est d onc un lm ent m ajeur d e l ranim ation a hydro-lectrolytique); il s associe une soif ;

de signes digestifs avec anorexie, nauses, vomissements, de douleur abdominale pouvant simuler une urgence chirurgicale ;

de signes neurologiques type de cphales, fatigabilit musculaire, confusion et de troubles du comportement ;

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de signes cardio-vasculaires : (

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hypertension artrielle, signes

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lectriques du QT,

lectrocard iographiques

l C G , tach ycard ie, raccourcissem ent E

rallongement du PR ; troubles du rythme.

E n cas d hypercal cm i m ajeure > 4 m m ol e es/L, il existe : les signes neurologiques sont majeurs : agitation, dlire, voire coma les signes digestifs sont patents : vomissements, douleurs abdominales ;

Pr. C. BERTHOU
-

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il ex iste une d sh ydratation m ajeure parfois d j responsable d une insuffisance rnale aigu ;

le risque est celui d arrt card i un aque par fib ri llation ventri ai cul re.

Complication

L hypercal cm i com porte un risque m ajeur d e insuffisance rnale aigu. Elle doit tre voque d evant une ad ynam ie m ajeure, un tat d nub ilation progressif, une ob dshydratation extra-cellulaire, une soif, une insuffisance rnale dominante fonctionnelle d appari tion rcente. La calcm ie peut atteindre d es valeurs d passant 3,54 mmol/l.

Traitement

Le traitement est une urgence thrapeutique.

Le syndrome anmique
L stence d exi un syndrom e anm i que justifi la ralisation d h m ogram m e. e un Celui-ci montre une anmie norm ocytai et argnrative, lie l re infiltration m d ull re. L ai anm ie peut tre aggrave par une insuffisance rnale et m ajore par une h ypervolm ie en rapport avec l yperprotidm ie. h

Il existe au diagnostic dans prs de 50% des cas. -

L tude du frotti rythrocytai s re m ontre toujours l istence d e rouleaux ex rythrocytaires (ou h m aties en pi d ette) le assi d m aties h en rouleaux est li (Figure 7): le phnomne d es h m aties par

l m agglutination h

l m unoglob uline m onoclonale quel que soit son i im sotype. L anm ie est rarem ent associe au diagnostic un e neutropnie ou une thrombopnie. Il n iste pas en rgle d e pl ex asm ocytes circulants.

La leucmie plasmocytes est dfinie par la prsence de plus de 20% de plasmocytes dans le sang soit un nombre absolu de 2 Giga/L. Cette forme est gravissime (survie de 6 ,8 m ois si elle est rvlatrice, d e 1,1 m ois si el e survient en cours d l volution).

Pr. C. BERTHOU

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Parfois, l m al ie est d couverte l a ad occasion d e l analyse d une lectroph orse d es protines sriques demande devant une acclration de la vitesse de sdimentation (VS). La VS constitue un examen de dpistage fondamental pour le diagnostic de mylome. Elle est souvent augmente plus de 50 mm la 1 ere heure, parfois suprieure 10 0 , ce qui en prsence d e d ouleurs osseuses persistantes et en l sence d e contex te ab infectieux ou i nflam m atoi re est trs vocateur d e l istence d ex une scrtion en fait d une pseudo-VS lie lhm aggl nati uti on

m onoclonale. Il s agit

rythrocytai re par li m unogl m obul ne m onocl i onal (hm ati e es en roul eaux). Toute augmentation non explique d e la V S d oi conduire la ral t isation d une lectroph orse des protides. La VS peut tre normale dans les mylomes chanes lgres et dans les rares mylomes non secrtants.

Figure 7. Rouleaux rythrocytaires

Rouleaux rythrocytaires

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Le diagnostic positif de mylome multiple


Pour tablir le diagnostic de mylome multiple, trois critres sont ncessaires : A la m ise en vid ence d une prolifration plasmocytaire mdullaire suprieure

10% des cellules nucles mdullaires et/ou un plasmocytome histologiquement prouv; B la m ise en vid ence d une immunoglobuline monoclonale srique (IgG 30g/L ; et/ou d e chaines lgres l res urinaires (responsables d ib une

IgA 20 g/L)

protinurie 1 g/24 heures). C ces anomalies biologiques sont associes ou non l istence d e lsions ex

osseuses ostolytiques, une hypercalcmie, une insuffisance rnale, une anmie. Dans les rares formes non excrtantes (1% des cas), le diagnostic repose sur la dmonstration du caractre monoclonal de la prolifration plasmocytaire par une tude des plasmocytes en immunofluorescence et/ou la recherche de chanes lgres libres sriques et urinaires par la mthode nphlmtrique ou turbimtrique.

La plasmocytose mdullaire

La mise en vidence de la plasmocytose mdullaire repose sur : a le mylogramme ; b la biopsie osto-mdullaire. a Mylogramme

Le mylogramme met en vidence dans les cas typiques une infiltration plasmocytaire anormale (Figure 8) :
-

quantitativement : elle est significative quand la plasmocytose est suprieure 30% des cellules nucles mdullaires;

et qualitativement : le plasmocyte mylomateux est souvent dysmorphique. Le plasmocyte tumoral est relativement volumineux (15-20 m) voire trs

volum ineux . La chrom atine n est pas aussi grossire que d ans le plasmocyte normal (elle n pas l configuration en rayon d e roue du pl a a asm ocyte).

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Figure 8. Le mylogramme dans un mylome multiple


Noter li l nfi trati pl on asm ocytai dystrophi re que vue au faible (A : x 10) et fort grossissement ( B : x 40)

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Il existe une importante variabilit de la morphologie des plasmocytes tumoraux mais on note toujours un asynchronisme de maturation nuclo-cytoplasmique. Il peut exister un taux lev de plasmoblastes parfois binucles. La prsence de corps de R ussell intracytopl asm ique traduit la scrti d m unoglob ulines. on im

Biopsie mdullaire

E n cas d infiltration pl asm ocytai < 3 0 % ou d e lsions cytologiques m ini es, l re m a biopsie mdullaire est indique du fait du caractre focal de la prolifration.

La rech erche d une i m unogl ul ne m onocl m ob i onal sri e que

La recherche d une i m unogl ul ne m onocl m ob i onal sri e que repose sur la ralisation : a d une lectroph orse d es protines sriques, b d une im m unofix ation d es gam m aglob ulines sriques, c le dosage des chaines lgres libres sriques. a
-

Electrophorse des protines sriques (EPS)


L m unoglob uline im m onoclonale est responsab le d une hyperprotidmie

(protid es totaux > 8 0 g/L) (l augm entation d es gam m aglob uli nes est l cause la pl a us frquente d yperprotid m ie ). De part la formation des rouleaux rythrocytaires, h l m unoglob uline m onoclonale est galem ent responsab le d e l im acclration de la VS (pseudo-V S ). L entification d e ces anom alies b iologiques au d cours du d iagnosti id c tiologique de douleurs osseuses inex pliques (par ex em ple rachid iennes), d une altration d e l tat gnral ou d syndrom e anm ique conduit raliser une E PS . un Lm m unogl i obul ne m onocl i onal sri e que est dcele dans 80% des cas dans le

sang par l ral sati d a i on une l ectrophorse des protines sriques. Sur le trac d e m igration d es protines sriques, l m unoglob uline m onoclonale s jective par im ob une bande (pic) troite visible dans la zone des gammaglobulines sauf pour les IgA monoclonales qui ont tendance miger dans une zone proche des 2-globulines (ou

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entre la zone des 2-globulines et des -globulines). La bande troite reprsente une immunoglobuline monoclonale complte de mme proprit physico-chimique (car produite par le clone malin plasmocytaire). La rech erch e d une i m unoglob uline m onoclonal se ralise et s m e analyse sur le fi d e lm migration des protines sriques.

Im m unogl ul ne ob i

m onocl onal e

i enti abl d fi e

sous

form e

d une

bande unique homogne de migration en gammaglobulines.

La prsence d une b ande troi te ou pi c au ni veau des B ta ou


Gammaglobulines fait suspecter la prsence d une i m unogl ul ne m ob i m onocl onal qui sera qual fi par li m unofi ati e, i e m x on.

Le

taux

du

pi c

est

m esur

sur

lE PS : l m ation quanti esti tative

de

l m unoglob uline m onoclonale srique est b ase sur l quantification du d pt sur im a l PS . E

Par ailleurs, l entification d id une hypogam m agl obul nm i < 5 g/l portant sur i e

les gam m aglob ulines polyclonales norm ales d oivent atti rer l attention et faire chercher une chane lgre libre srique et/ou urinaire.

Pr. C. BERTHOU b

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Immuno-l ectrophorse par l techni a que dm m unofixation (IFS) des i

globulines sriques
La techni que dm m unofi i xati perm et de caractri on ser li sotype de l cha l a ne ourde (, , , , ) et de la chane lgre ( ou ). L m unoglob uli (Ig) m onoclonale prod ui im ne te est le plus souvent de type IgG ou IgA et est unique de part son dterminant idiotypique qui individualise le clone malin. C et ex am en inform e sur l isotypie d e l m unogl uline m onoclonale par d es anticorps im ob spcifiques de la chane lourde et la chane lgre. Le critre de monoclonalit du pic troit est la monotypie kappa ou lambda .

Immunoglobuline
IgG IgA IgM IgD IgE

Chane lourde
Gamma Alpha Delta Epsilon

Chane lgre
Kappa ou Lambda Kappa ou Lambda Kappa ou Lambda Kappa ou Lambda Kappa ou Lambda

La dfinition de monoclonalit devrait tre b ase sur la d m onstration d une spcifici t id iotypique com m une d e ces im m unoglob ulines. C e critre n est pas d application en pratique clinique courante.

Lm m unofi i xati est faite sur un support contenant des anticorps prcipitants. La on technique rvle ci-dessous (Figure 9) l prsence d a une b and e troite m ise en vid ence par prcipitation sur le support incorporant un anticorps prcipitant anti-IgG. Un mme aspect est rvl dans le support incorporant un anticorps anti-kappa. En SPE, antisrum total.

Pr. C. BERTHOU
Lsotype i

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de l cha a ne l ourde et de la chane lgre est dtermin par

l m unofixation : IgG plus frquent (52%) que IgA (21%) > Ig D (2%) >> IgM (2%), im IgE < 0,01%, biclonal (1%) (Tableau I). Le ratio / est de 2/1. Le critre de monoclonalit du pic troit est la monotypie kappa ou lambda.

Fi gure 9 . T echni que dm m unofi i xati sri on que et uri re nai

Tableau I. Frquence des isotypes de la chane lourde de li m unogl m obul ne m onocl i onal dans l m yl e m ul pl e e om ti e Type
IgG IgA Chanes lgres IgD IgM

Frquence
52% 21% 15% 2 % 2 %

EPS
Pic en Pic en Hypo seule Pic en Pic en

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Formes rares isotypiques de mylome

Le mylome IgD est rare (2%) et son diagnostic est rendu difficile par le faible taux du composant monoclonal IgD srique. Le diagnostic est ralis par l isation en im m unofix ation d srum anti-. Le composant urinaire est le util un plus souvent de type lambda et trs abondant. Le pronostique en serait plus grave que pour les autres isotypes. Il est plus souvent associ une amylose et des plasmocytomes extramdullaires.

Le

mylome

IgM est rare (2%). Il doit tre diffrenci de la de W al enstrm d sur l m orph ologie a de l infiltration

m acroglob ulinm ie

lymphode B mdullaire : l infil tration est de type pl asm ocytai re dans le mylome, lymphoplasmocytaire dans la maladie de Waldenstrm. Le mylome s associe d es lsions ostolytiques ou d es tassem ents vertb raux.

Le mylome IgE est trs rare. Le pronostic est grave et les leucmies plasmocytes sont frquentes.

Il existe des formes de mylome peu scrtant ou non excrtant caractrises par l sence d m m unoglob ul ab i ine m onoclonale, ainsi que d e chane lgre monoclonale urinaire. Il faut sensibiliser la technique de dtection des chanes lgres libres sriques et urinaires par la mthode nphlmtrique ou turbimtrique .

Il ex i ste une di i m nuti on des autres cl asses dm m unogl ul nes sur le i ob i

dosage pondral des immunoglobulines.

D u fait d e l ib ition d e la lym ph opose B polyclonale norm ale ind ui par le clone inh te malin, il existe une hypogammaglobulinmie polyclonale. Les

plasmocytaire

m anifestations infectieuses sont lies l ypogam m aglob ul h inm ie et l effond rem ent d e la scrtion des immunoglobulines polyclonales. Cette hypogammaglobulinmie explique la frquence des infections sont observes au cours du mylome et qui peuvent tre

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rvlatrices. Le m ylom e n est pas une m alad ie fbrile. T oute fivre d oit fai re rechercher une complication infectieuse : elle trad uit un m ylom e en ph ase d activit.
Les

germes responsables sont les bactries encapsules telles S. pneumoniae (tout

m al e atteint d m ylom e doit tre vaccin contre le pneumocoque par le Pneumo ad un 23) et Haemophilus influenzae, mais des infections bactries gram-ngatifs peuvent galement survenir. Une pneumopathie et/ou une septicmie pneumocoque peut tre rvlatrice du mylome. Une neutropnie associe aggrave le risque infectieux bactrien.

La recherche de chane lgres libres sriques

C est l prsence ex cessi de cha a ve nes l gres libres (CLL) qui peut
avoi des consquences nfastes pour lorgani e tel es que l dom m ages r sm l es tubulaires lis la toxicit lors de la rabsortion tubulaire des CLL urinaires palablement filtres au glomrule (Figure 10) ou de dpts (plus rares) au cours des amyloses ou du syndrome de Randall. D l ncessi de l o a t eur dpi stage prcoce dans l srum . e

La mise en vidence des chanes lgres libres (CLL) n est pas aise par les

tech ni ques d lectroph orse car la polym risati d es C LL ne cond uit pas toujours on un pic b ien ind ivid ualis. Le seuil d e sensib ilit d es lectroph orses est d environ 10 0 3 0 0 0 m g/L et cel d es i m unofix ations d e l ui m ordre d e 10 0 3 0 0 m g/L.

La quantification des CLL se fait par la mthode nphlmtrique ou

turbimtrique (Tableau II). Il existe une scrtion physiologique de chanes lgres libres sriques et urinaires lie l excs d e synth se par le pl asm ocyte d e chanes lgres libres ind ispensab les la synth se optim ale d e l m unoglob ul im ine complte. Il est donc normal de les retrouver par une mthode sensible dans le srum et l urine d sujet norm al un .

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Tableau II. Rsultats normaux du dosage de chanes lgres libres sriques et urinaires Type de chane lgre
Kappa

Chanes lgres libres sriques


7.3 mg/L (3.3-19.4)

Chanes lgres libres urinaires


1.35-24.19 mg/L

Lambda

12.7 mg/L (5.71-26.3)

0.24-6.66

Ratio /

0,6 (0,26-1,65)

2,04-10,37

Les anticorps polyclonaux utiliss pour la dtection des CLL reconnaissent spcifiquement les chanes libres kappa ou lambda et autorisent la quantification des CLL reconnues par les mthodes nphlmtriques ou turbimtriques.

Le test utilis [exemple : test FREELITETM] a un seuil de sensibilit de 2 mg/L

et permet de dtecter les taux anormaux de chanes lgres libres et d entifier id une prolifration monoclonale en calculant le ratio /. Ce test est maintenant un outil indispensable au diagnostic et au suivi des m ylom es. L isation d e ce test perm et le diagnostic d e 8 5 % d es m ylom es non util scrtants (non dtects par les mthodes classiques) et de 100% des mylomes chanes lgres (contre 85% avec les tests classiques).

La

rech erche

d une

proti nuri e

cha nes

l gres

monoclonales libres
a

La recherche d une proti nuri de B ence J ones e Il faut raliser la rech erch e d une protinurie d es 2 4 h eures. Il s agit d une
protinurie chanes lgres. La protinurie est significative au-dessus de 1 g/L. Les b and elettes urinai res ne d tectent ce type d e protinurie qu avec une trs faible sensibilit.

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La prsence dans les urines d e chanes lgres libres d m unoglob uline est im synonyme de la protinurie de Bence Jones : cette varit de protinurie tait reconnue par sa proprit de thermodissolution au-dessus de 80C. Elle est compose de chanes lgres libres kappa ou lambda.

La prsence dans l uri es nes d une cha l ne gre, l proti de B ence -Jones, doit a ne tre rech erch e d e faon spcifique et systm atique. L tud e d es urines aprs prcipitation par l acid e sulfosalyci lique m ontrerait forte concentration la prsence d e chanes lgres et/ou d e l m unoglob uline m onoclonale d ans presque 10 0 % d es cas. im

Recherche de la protinurie de Bence Jones par immunofixation des protines urinaires

Le composant monoclonal urinaire est prsent dans 75% des cas, souvent associe une im m unoglob ul m onoclonale sri ine que m ais elle peut consti tuer le seul tm oin d e l activit excrtrice des plasmocytes dans 15-20% des cas (mylomes chanes lgres). La caractrisation de la protinurie utilise les mmes techniques

immmunochim iques utilises pour l tud e d u com posant m onoclonal sanguin. Il s agit d e la ralisation d une i m unofix ation d es protines urinai m res (Figure 9). Le composant monoclonal est sous forme de chane lgre ou . (il peut exister parfois une immunoglobuline complte). Le rein mtabolisant des taux importants de CLL, leur concentration urinaire peut ne pas reflter correctem ent leur synthse cellulai d ans le cas d re insuffisance rnale. Le dosage des chanes lgres libres urinaires est moins fiable que celui des chanes lgres libres sriques. L lim ination urinai d es ch a re nes lgres lib res d pend de la filtration glomrulaire (paramtre de la fonction rnale) et du catabolisme tub ul re rnal Q uand l fonction rnale s ai . a altre, l m ination d es ch anes lgres li urinai res d im inue et peut d iverger avec l augm entation d u taux d es ch anes lgres libres sriques.

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Les lments du diagnostic positif de mylome incluent des critres majeurs et des critres mineurs.
Critres majeurs 1 Plasmocytome sur une biopsie tissulaire ;

2 Plasmocytose mdullaire > 30% sur le mylogramme ; 3 Composant monoclonal monoclonal IgG>35g/l, IgA>20g/l, BJ>1g/24H Critres mineurs 4 Plasmocytose mdullaire : 10-30% ; 5 Pic monoclonal : IgG < 35 g/l IgA < 20 g/l PBJ < 1g/24h ; 6 Lsions osseuses lytiques ; 7 Diminution des Ig polyclonales

Le diagnostic positif est assur si le tableau biologique runit : 2 critres majeurs ; ou 1 critre majeur + 1 critre mineur ; ou 3 critres mineurs dont la plasmocytose et le pic.

Le diagnostic de gravit du mylome multiple


Il repose sur : A la classification de Durie et Salmon ; l istence d e com plications rnales. ex B C le taux de la 2-microglobulinmie ; l tud e cytogntique d es plasm ocytes tum oraux ;

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Le stade de Salmon et Durie

Selon la masse tumorale plasmocytaire, on classe le mylome en stade I, II ou III.

Classification de Durie et Salmon


Stade I- Mylome de faible masse tumorale (< 0,6.10 12 cellules/m2) Stade III- Mylome de forte masse tumorale (> 1,2.10 12 cellules/m2) Stade II- Mylome de masse tumorale intermdiaire (entre 0,6.10 12

cellules/m2 et 1,2.1012 cellules/m2)

Stade I
Pic monoclonal IgG (g/L) IgA (g/L) Chane lgre urinaire (g/24H) Hmoglobine (g /dL) Lsions osseuses Calcmie (mmol/l) Critres

Stade II

Stade III

< 50 < 30 < 4 > 10 Absence < 2,5 Tous les critres prsents

ni I ni III

> 70 > 50 > 12 < 8.5 > 3 lsions >3 Un seul critre suffit

La classification de Durie et Salmon permet dndi dual ser des m yl es i vi i om

d vol on i uti ndol ente ( smoldering myeloma des auteurs anglo-sax ons). Il s t agi d une form e asym ptom atique rpond ant tous les critres d u stad e I d e D urie et Salmon mais sans lsions osseuses et stable.
L istence ex

d une infiltration plasm ocytai m d ull re > 10 % et d pi m onoclonal re ai un c

> 30 g/L associs la baisse des Ig polyclonales sriques permet de le diffrencier des immunoglobulines monoclonales bnignes.

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La classification pronostique de Durie et Salmon est base sur la radiologie

conventionnelle. La scintigraphie osseuse au pyroph osph ate d e tech nti um n pas a d intrt dans le b i d tension d u m ylom e m ultiple. lan ex

Les complications rnales du mylome multiple : l pathogni t d e li m unogl ul ne m onocl a ci m ob i onal e


On adjoint la classification de Durie et Salmon les stades A ou B selon l sence ou la prsence d ab une insuffisance rnale. Le stad e A d finit une fonction rnale norm ale. Le stad e B d finit l istence ex d une insuffisance rnale (cratininm ie > 2 0 m g/L ou 18 0 m oles/L).
Une insuffisance rnale est prsente au diagnostic chez 25% des patients

atteints d e m ylom e m ul tiple. Le risque d une insuffisance rnale est im portant s ex iste une protinurie d e B ence -Jones abondante, par il tubulopathie mylomateuse.

Son tiologie est plurifactorielle (Tableau III). Elle est :

soit fonctionnelle (pr-rnale), lie une dshydratation ou une


h ypercalcm ie. L insuffisance rnale est rsolutive d s le traitem ent d e rhydratation et la normalisation de la calcmie.

soit organique rnale, lie syndrome tubulaire ou glomrulaire. La


production excessive des chanes lgres est observe dans 75% des cas sous form e d une protinurie.

Il ne faut pas oublier de rechercher systmatiquement une cause urologique postrnale d evant une insuffisance rnale. Il s agit d ob stacle d es vo ies urinaires un responsab le d une d il atation d es cavi ts pylocal icielles reprab le en ch ograph ie rnale et urologique.

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Tableau III. Etiologies des insuffisances rnales dans le mylome multiple IR pr-rnale IR glomrulaire
Fonctionnelle Rhydratation Organique PBR
Hypercalcmie Dshydration extracellulaire Amylose AL (chane lgre ) Maladie de Randall (chane lgre ) Tubulopathie mylomateuse Syndrome de Fanconi Ncrose tubulaire aigu

IR tubulaire

Organique PBR

Injection de produits iods

IR post-rnale

Obstructrice Echographie rnale

Cause urologique

Depuis la description vers 1900 des cylindres mylomateux, la gamme des nphropathies d ues au d pt ou l a prcipi tation d m unoglob ulines im m onoclonales s est

considrablement tendue. On distingue : a Les nphopathies dpts organiss sont dfinies par la prsence de cristaux,

d e fib ril les ou d e m icrotub ules. Il s agit d e l tub ulopath ie m ylom ateuse, l ylose a am chanes lgres et l atteinte rnale d es cryoglob ulinm ies, d es glom rulon phrites fibrillaires non mylomateuses et des glomrulopathies immunotactodes.

Les nphropathies dpts non organiss sont caractrises par la prsence de

dpts denses, souvent finement granulaires dans la membrane basale de la plupart des tissus mais plus spcialement dans le rein. Ces dpts ne prennent pas le Rouge Congo.

n di ngue en foncti de l nature des dpts d : sti on a Ig les formes dpt exclusif de chanes lgres monoclonales (ligh chain deposition disease ou LCDD) ;

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les formes mixtes comportant des dpts de chanes lgres et de chanes lourdes monoclonales (ligh and heavy chain deposition disease ou LHCDD) et les formes dpt exclusif de chanes lourdes tronques (HCDD).

Classification des maladies rnales lies aux immunoglobulines monoclonales


Dpts organiss
Cristaux Tubulopathie mylomateuse Syndrome de Fanconi Autres Fibrilles Amylose (AL, AH) GN fibrillaire non amylode Microtubules Rein de cryoglobulinmie GN immunotactode LHCDD

Dpts non organiss


MIDD (Randall) LCDD Autres

GN croissants

La filtration glomrulaire des chaines lgres libres peut tre responsable (Figure

8) : 1 soit d syndrome tubulaire : i s un l agit d e la tub ulopath ie m ylom ateuse et d u syndrome de Fanconi. Le syndrome tubulaire est li dpts organiss. 2 soit d syndrome glomrulaire li des dpts organiss (amylose AL) ou un non organiss (maladie de Randall).

Syndromes tubulaires dans le mylome multiple a La tubulopathie mylomateuse

L cs d e scrtion rnale de chanes lgres est responsable de lsions tubuloex interstielles appeles tubulopathie mylomateuse. Il s agit d une tub ulopath ie cylindres.

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La lsion tubulaire cylindres


Les lsions de tubulopathie mylomateuse associent des cylindres caractristiques prdominants dans les segments distaux du tubule rnal et une atteinte diffuse et svre d e l pith l ium tub ul re. Le cyl ai indre m ylom ateux se caractrise par sa structure dense et fracture. La grande frquence des cristaux les rend visibles ds l am en en m icroscopie optique. ex

Figure 10. Pathognicit des chaines lgres libres au niveau du nphron

La tubulopathie cylindres est la complication rnale la plus frquente du

mylome, observe chez 30-40% des patients dans une srie autopsique et 80% des m al es b iopsis pour une insuffisance rnal aigu. L ad e insuffisance rnale aigu (IR A ) peut tre d b le rvl em atri d m ylom e forte m asse, IR A souvent isole ce un

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en d eh ors d e quelques d ouleurs osseuses et d une altration d e l tat gnral. L sence d e spcifici d e ces troub les expl ab t ique le retard diagnostique souvent observ.

Physiopathologie
Les chanes lgres produites en excs sont filtres au glomrule et rabsorbes par le tube contourn proximal o elles sont dgrades dans les lysosomes. Les chanes lgres qui ont chapp au processus d e rab sorption gagnent l anse d e Henl o elles se trouvent en prsence de la protine de Tamm-Horsfall qui a une affinit pour les chanes lgres. C ette affinit est augm ent par l yp ercalciurie, la h diminution du pH et le furosmide. Les cylindres mylomateux sont constitus de la chane lgre monoclonale et de la protine de Tamm-H orsfal L struction tub ulai par les cyli l. ob re ndres ind uits d es ruptures de la membrane basale tubulaire, l afflux d e cellules inflam m atoi res, la production de molcules pro-inflammatoires crent une nphrite tubulo-interstitielle additionne de la toxicit propre des chanes lgres pour les cellules tubulaires proximales : c est l tub ulopath ie m ylom ateuse. a

Facteurs favorisants
La prsence de facteurs favorisants la formation des cylindres est : une dshydratation (65% des cas) ; une infection ; une hypercalcmie > 2, 6 mmoles/L ; l isation d util anti-inflammatoires non strodiens (qui diminuent la filtration glomrulaire dans des situations o la perfusion rnale est prcaire) ; l effet d ltre d es inh ib iteurs d e l enzym e d e conversion d e l angiotensine a t rcemment soulign qui rd uisent le d b it d e d iurse lorsquls associs i aux diurtiques ou prescrits en situation de dshydratation) ; les produits de contraste iods.

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Diagnostic positif de tubulopathie mylomateuse


Le diagnostic positif associe :
la m ise en vid ence d une scrtion monoclonale srique ; ltude l ectrophorti que des proti nes urinaires met en vidence un pic m onoclonal d e chanes lgres sous form e d une protinurie d e B ence J ones chez plus de 90% des malades ; la ponction biopsie rnale n est rserve qu aux cas o il ex iste d e m ul tiples facteurs prcipitants comme une infection parenchymateuse ou une albuminurie significative faisant voquer une glomrulopathie associe.

Le syndrome de Fanconi

Il est analys avec les com plications non am ylo es d d une im m unoglob uline m onoclonale.

Syndromes glomrulaires dans le mylome multiple


a L yl am ose i m unogl m obul ni i que ou am yl ose A L

L ylose peut tre responsab le (1-2 % d es cas d e m ylom e) d synd rom e nphrotique am un isol ou associ une insuffisance rnale. Le mylome chanes lgres reprsente 15% des mylomes. Les plasmocytes scrtent une chane lgre sans chane lourde associe et les chanes lgres sont filtres au glom rule rnal ex pl iquant l frquence d e l a atteinte rnale. Le pronostic est plus grave que une forme classique IgG.

L yl am ose A L (A : Amylose, L : chane Lgre) compose de chanes lgres et

secondaire au mylome multiple survenient chez 5 15% des patients atteints de mylome multiple. Leur prvalence atteint 20% en cas de mylome chanes lgres.

L ylose A L est caractrise par un d pt intra -tissulaire dans la matrice extraam

cellulaire de structures fibrillaires. Les dpts d yl am ose sont form s de fi l es de bri l 8 10 nm de largeur, linaires et rigides et agrges en faisceaux.

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Les fibrilles drivent de la rgion N-terminale des chanes lgres des Ig, plus

souvent lambda que kappa (2/1) et comportant tout ou partie de la rgion variable VL. C est la structure prim ai d u prcurseur qui est le d term inant m ajeur du caractre re am ylod ogne (prsence d acid es am ins particuliers). A ux fragm ents d es chanes lgres est associe le composant P d riv d une glycoprotine ci rculante : la serum amyloid P ou SAP dont la fonction est inconnue.

Le syndrom e gl rul re d gi am yl d e om ai ori ne o

Amylose AL glomrulaire

D ans l cadre de lam yl e ose A L, lattei nte d e la fonction rnale est frquente et souvent rvl atri ce. L attei nte rnal est suspecte par l e aspect glom rulai d e la re protinurie, c est--di l prsence d bum i en pl ou m oi grande quanti re a al ne us ns t. La protinurie est souvent nphrotique, mais sans hmaturie. E n cas d m aturie, d es h investigations nphrologiques sont ncessaires afin d clure une ventuelle lsion d e ex

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l arbre urinai re. L insuffisance rnale

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est rem arquabl e par labsence

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habi tuel e l

d hypertensi artri l et lexi on el e stence de rei de taille normale ou augmente. ns


La

prsence conjointe d e ch anes lgres est vocatrice d e l ylose A L. La prsence am chanes lgres dans les urines est identifie dans 73% des cas par

de

im m unolectroph orse et l isotype lam b d a est d eux fois plus frquent que l isotype kappa (ce rapport est l inverse d e celui ob serv d ans le m ylom e (kappa/l b da=2 ) (16). am Le diagnostic peut tre tabli par la biopsie d organe faci accessib le (gland es un le

salivaires accessoires, muqueuse rectale ou gastrique). La biopsie rnale n est ind ique que si les biopsies des autres organes sont ngatives car le risque hmorragique semble ici suprieur au risque habituel : elle montrerait une infiltration amylode des artrioles.

Maladie de Randall ou M al e d es dpts d m m unoglobuline monoclonale adi i

C ette entit a t anal yse au chapitre d es com plications non am ylod es d une immunoglobuline monoclonale.

Le taux de la 2-microglobulinmie

C est aussi un m arqueur d e l m asse tum orale. Les form es les plus svres a correspondent des taux de 2-microglobulinmie suprieurs 3 mg/l. Ce taux est corrl la masse tumorale mais aussi la fonction rnale. Il a une valeur pronostique ind pend ante. L lvation d e son taux est ininterptab le en cas d insuffisance rnale.

La dltion du bras long du chromosome 13

La dltion du bras long du chromosome 13 a t dfinie rcemment comme une valeur pronostique indpendante (Figure 11).

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Figure 11. Dltion du chromosome 13 dans le mylome multiple


Le fluorochrome vert dnomm 13qter col ore chromosome 13. lextrm i t tl ri om que du Il peut exister soit une dltion interstitielle de la rgion

13q14 soit une monosomie du chromosome 13. Clichs du laboratoire de cytogntique CHU de Brest, avec l abi it du Professeur M . de B raekeller. am l

Rgion 13q14 dans les MYELOMES

Mtaphase avec deux chromosomes 13 normaux

13qter 13q14

Noyaux avec dltion de la rgion 13q14

Noyaux avec monosomie du chromosome 13

Autres facteurs pronostiques

D autres facteurs pronostiques ont t avancs : l ypoalb um inm ie, le taux d e la C R P h lev (refltant le taux d interleukine 6 ), l altration d e la clai rance d e la cratininine au diagnostic. L ge avanc d term ine une plus grand e sensib ilit aux infections et une moins bonne tolrance aux traitements.

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Le traitement du mylome multiple A Buts

Les malades atteints de mylome multiple peuvent dcder prcocement par la survenue de complications svres lies l volutivit d e la m alad ie ou par infections ou complications rnales. Le premier objectif est de limiter le nombre de dcs prcoces. Il faut viter les complications infectieuses par une vaccination anti- pneumococcique systmatique. Le second objectif est d teni une rponse m ax im ale pour le grand nom bre ob r d e patients. S eul l tention d ob une rm ission com plte avec norm alisation cytologique d e la m oelle osseuse et d isparition d e l m unoglob uline ci im rcul ante donne un rel avantage de survie. Il faut amliorer la survie globale par l augm entation d es taux d e rm ission com plte et d e rm ission partielle. A ces traitements anti-tum oraux d oivent s associer des mesures

symptomatiques. Il faut amliorer le confort de vie par la diminution de la morbidit osseuse et limiter la toxicit du traitement chez les sujets > 65 ans ++.

B
a

Traitements mettre en place en urgence


T rai tem ent de lhypercal cm i e

Le traitem ent d e l ypercalcm ie est une urgence th rapeutique en raison d u risque vital h im m d i par troub le d u rythm e card i at aque et du risque d insuffisance rnale aigu. Le trai tem ent de lhypercal cm i com porte : e 1 une correction de la dpltion volmique qui doit tre systmatiquement

ralise (ex istence d pl cutan et d e signes d e dshydratation extra-cellulaire chez un i le malade). Il faut raliser une rhydratation intra-veineuse, utilisant du srum physiologique la posologie de 40 mL/kg/jour. Le patient doit tre pour cela hospitalis

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en urgence. On vitera les bicarbonates qui risquent de favoriser la constitution de prcipits phosphocalciques tubulaires ;

la rhydratation intra-veineuse est associe lutilisation d biphosphonate tel un

le Zoledronate qui doit tre utilis la posologie de 4 mg en intraveineux lent en 15 mn. En cas d ypercal h cm ie m enaante, on peut y associer la C alcitonine la posologie d e 4 U/kg/jour ou 200 400 U/jour pendant 2 4 jours ;

une

surveillance

clinique

(tat

d ratation, hyd

poid s

quotid ien)

lectrocardiographique et ionique (natrmie, kalimie, calcmie). Il faut raliser une surveil lance d e la fonction rnale avec d term i nation rgulire d u taux d ure sanguine et de la cratininmie. Tout apport calcique doit tre arrt ;

il faudra raliser le diagnostic tiologique de l ypercal h cm ie afin d apporter

secondairement un traitement tiologique celle-ci.

T rai tem ent de li nsuffi sance rnal e

E lle ex iste ch ez 2 5 % d es m al es atteints d e m ylom e Ig entire et jusqu 6 5 % ad des malades atteints de mylome chanes lgres libres. Son origine est plurifactorielle. Il faut corriger la part fonctionnelle d e l insuffisance rnale : par une hydratation suffisante : il faut dans tous les cas assurer sa

prvention++ par une hydratation. et la correction d une h ypercalcm ie et/ou d une h yperuric mie associes. Le furosmide d oit tre utilis avec prud ence s ex iste une d sh ydratation. il

Il permet de relancer la diurse seulement aprs remplissage vasculaire. Il faut prveni l r insuffisance rnale induite par les injections iodes. Il faut tre attentif au trai tem ent d une hypertension .

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Une hmodialyse est m ise en pl ace si ncessaire, le tem ps d action du traitem ent tiologique. Le traitement tiologique d e l insuffisance rnale sera d b ut d s que possib le.

Traitement des infections


Elles sont frquentes en phase inaugurale ou volutives de la maladie. La vaccination anti-pneumococcique est efficace chez un tiers des patients.

Elle doit tre systmatiquement ralise. Tout malade atteint de mylome et fbrile doit bnficier de la recherche

d foyer pneum ococcique, d es h m ocultures et d trai un un tem ent par une am ox i line cil ou un antibiotique dont le spectre est adapt au germe suspect. La vaccination anti-grippale n pas contre-indique. est

Traitements des lsions osseuses

Le traitement favorisant la reconstruction osseuse se base sur les bisphosphonates : ils prviennent les vnements osseux au long cours. Les douleurs osseuses ncessitent antalgiques (parfois de palier III de type

morphinique) et traitements spcifiques (immobilisation des fractures priphriques ou rachidiennes, corset ; fix ation ch i rurgi cale ou rparatri ce d une fracture pathologique ou lsion ostolytique menaante). Les compressions neurologiques inaugurales ncessitent un geste chirurgical

en urgence vise thrapeutique (taux de protides totaux, rechercher une scrtion monoclonale). Le traitement chirurgical comportera une dcompression mdullaire, par l inectom ie d com pressive et rsection d e l am pid urite et/ou correction et stabilisation du recul du mur vertbral postrieur sur tassement vertbral (raliser les analyses anatomo-pathologiques).

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T rai tem ent de li nsuffi sance m dul ai l re

L anm ie a une com posante m ultifactoriel (i le nsuffisance m d ul laire, insuffisance rnale, hmodilution). Son traitement se base sur le support transfusionnel et l rythropotine lors d es traitem ents apl asiants.

B
a

Traitements spcifiques
Chimiothrapie conventionnelle

Le moyen le plus simple et efficace pour stopper la progression de la maladie dans 5 0 % d es cas est l utilisation d alkyl un ant tel l m elphal ou le cycloph ospham id e, e an coupl ou non aux corticodes.

L associ on m el ati phal an-prednisone (MP) perm et d teni en 6 -9 mois une ob r

rponse objective chez 30-60% des malades et une mdiane de survie de 36 mois.
Les

schmas thrapeutiques utiliss sont : le Melphalan-Prednisone (MP): melphalan 0,25 mg/kg/j et prednisone 2 mg/kg/jour pendant 4 jours toutes les 4-6 semaines selon la tolrance hmatologique. Malheureusement ce type de traitement induit peu de rmission complte (soit environ 1%). La polychimiothrapie de type VMCP (vinristine, melphalan, adriamycine et prednisone) donne un taux de rponse objective de 50-70% et une survie mdiane de 30-45 mois. le VAD (vincristine, adriamycine et Dxamthasone) agit plus vite que le MP, voire Dxamthasone seule. Administre tous les 28 jours, elle donne un taux de rponse de 15% suprieur aux autres chimiothrapies mais les dures de rponse et et de survie ne sont pas modifies.

VAD pour Vincristine 0,4 mg/kg de J1 J4 ; adriamycine 9 mg/m2/j de J1 J4 et dexamthasone 40 mg/j de J1 J4. Une squence est ralise tous les 28 jours (J1=J28).

Chez les rpondeurs dont le taux est 75%, le plateau (ph ase d olence d e l ind a

m al ie d ad une d ure m inim ale d e 6 m ois) est atteint dans un dlai mdian de 12 mois. C ette ph ase d e plateau est m arque par une ex tinction d e l activi prolifrante d e t

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la tumeur plasmocytaire et un taux de protine monoclonale bas et stable. Cette phase d olence autorise une interruption d e la ch imiothrapie qui semble logique ind d arrter quand la rgression tum orale est > 7 5 % et qu une ph ase d e plateau est obtenue pendant au moins 6 mois.

Traitement intensif et thrapie cellulaire autologue

Il est rserv aux patients < 65-70 ans. Le traitement intensif repose sur le princi d pe une relation l iniare entre

intensit du traitement et degr de rgression de la mase plasmocytaire, pouvant faire esprer une rduction de 2 3 logs de celle-ci. Il se base sur luti i l sati de Melphalan haute dose (effet dose-rponse) on

suivi de la r-injection de cellules souches hmatopotiques priphriques (autogreffe). Il permet une augmentation du nombre des rmissions compltes. A la dose de 140 mg/m2 IV, il permet la disparition complte de la scrtion monoclonale et la disparition de la plasmocytose mdullaire dans 20% des cas. De tels traitements intensifs exposent les malades une phase

d agranulocytose et d e pancytopnie (apl asie m d ull re), aux risques infectieux et ai une ncessit transfusionnelle rythrocytaire et plaquettaire, phase de risque nettement raccourcie par une support de greffe de cellules souches

hmatopotiques le plus souvent de nature priphrique actuellement plutt que cellules souches hmatopotiques mdullaires (elles ont une cintique de

reconstitution hmatopotique post-greffe plus lente que les cellules souches hmatopotiques priphriques). U ne telle stratgie th rapeutiques s est avre plus efficace dans les

mylomes de stade II-III (majoration des taux de rponses compltes et partielles, meilleure survie et meilleure survie sans vnement de faon

statistiquement significative) que la chimiothrapie conventionnelle dans une tude com parative d e ces 2 traitem ents ralise en F rance par l Intergroupe F rancoph one du mylome (IFM).

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Une stratgie utilisant la succession de 2 traitements intensifs a dmontr

son b nfice pour les m alad es prsentant un b on pronosti ini c tial c est--dire possdant un facteur de mauvais pronostic tel ceux exprimant un taux de 2 microglobulinmie infrieur 3 mg/l ou ne possdant pas de dltions totales ou partielles du chromosome 13 dans la population plasmocytaire. Le traitement du mylome de stade II-III du sujet jeune < 65 ans

repose donc actuellement sur une chimiothrapie intensive (melphalan 200-220 mg/m2) avec support de cellules souches hmatopotiques priphriques.

Thrapie cellulaire allognique


Elle utilise les cellules souches hmatopotiques prleves dans la moelle

osseuse ou le sang priphrique (aprs m obilisation) d d onneur sain fam ili un al identique dans le systme HLA (gno-id entique). C est le seul traitem ent

potentiellement curatif. Il pourrait exister une effet antitumoral allognique appele raction du greffon contre la tumeur (GvL). Son indication limite en raison d une m ortali t lie au trai tem ent

importante. Les techniques nouvelles de mini-greffe avec des conditionnements attnus ou non m yloablatifs sont en cours d analyse d ans le m ylom e trs haut risque (2 facteurs de risque avec 2-microglobulinmie > 3 mg/l et dltion du chromosome 13 de la population plasmocytaire). Le taux de mortalit prcoce est de 30% au cours des 1ers mois li au

d ficit im m unitai responsable d re infections et la raction d u greffon contre l te h (GvH). La rechute est possible.

Thalidomide

C e m d icam ent est en autorisation tem porai d re utilisation, pour les rech utes. Il fait l jet d ob essais cliniques afin d analyser son rle en prem ire intention d e traitem ent. Son taux de rponse dans les mylomes rfractaires est de 66%. Il prsenterait un effet anti-angiognique prdominant. Les effets secondaires sont somnolence et

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constipation. Des tudes sont en cours concernant le bnfice de son utilisation avec la ch i ioth rapie. Il perm ettrait d l m am iorer la rponse au MP chez le sujet g. Le thalidomide a un effet synergique avec lea dexamthasone (attention : prvenir le risque throm pb otique d e l associ ation). S on utilisation repsente une contre indication formelle une grossesse du fait de son risque tratogne (contraception efficace ncessaire). Le mdicament se prend le soir per os (effet secondaire de somnomence). Il faut prvenir la constipation.

Autres traitements

Le bortzomib (Velcade) est un inhibiteur du protasome et permettrait la dgradation du facteur NK-kB qui a un rle dltre dans le plamsocyte tumoral. Son utilisation clinique dans le mylome est en cours de dveloppement. Les bisphosphonates de nouvelle gnration comme le zoldronate ont un pouvoir anti-ostclastique et probablement une activit anti-tumorale propre.

Radiothrapie

Elle est donne soir vise antalgique, sur des lsions osseuses pr-fracturaires, en cas de compression mdullaire avec pidurite ou sur de volumineuses lsions plasmocytaires.

Le traitem ent de lam yl ose

Il comporte : le traitement symptomatique des atteintes viscrales ; la ch i ioth rapie pour d im inuer l scrtion d e l m unoglob uline m onoclonale : le m a im melphalan-prednisone ou melphalan-dexamthasone : (efficacit sur la survie mais il faut se mfier de la toxicit) ; chimiothrapie intensive avec melphalan haute dose. l ib ition d u d pt d ylose : colch icine, D M S O . Leur efficacit n pas t inh am a d m ontre d ans l ylose A L. am

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Indications thrapeutiques
U ne atti tude d stenti thrapeutique sous surveillance est de mise ab on
en cas d e m ylom e d e stad e I, car i n iste pas d e trai l ex tem ent curatif disponible.

E n l sence de traitem ent dfinitivem ent curateur, seuls sont traits ab


aujourd hui l es m yl es om sym ptom ati ques progressi fs ou de masse tumorale intermdiaire ou leve de stade II-III. Malades < 65 ans Stade II et III

Le schma thrapeutique se base sur les critres pronostiques que sont la 2m icroglob ul inm ie et l anom alie d u chrom osom e 13 . Les trai tem ents uti lisent d es stratgies de doubles greffes pour les patients risque standard (RS) et chez les patients Haut Risque (existence de 2 facteurs de mauvais pronostic) ou des transplantations allogniques conditionnement attnu. La thrapie cellulaire autologue en premire intention induit un taux de rponse de 80%, un taux de rmission complte de 20% et une mdiane de survie de 52 mois.

Malades > 65 ans

Stade II et III

Le meilleur traitement n est p as d fin i. Il p eu t s agir d e M P ou M D (m el h al p an dexamthasone), MP plus thalidomide.

Analyse de la rponse au traitement

La rponse au traitem ent est apprh end e sur l volution d e la m asse tum orale corrle : la clinique : disparition des douleurs osseuses ; la diminution du taux du composant monoclonal.

Cette valuation reste simple dans les mylomes scrtants. Elle est plus difficile dans les mylomes chanes lgres : la dtermination de la protinurie des 24 heures et la

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reste en pratique alatoire et

recherche de la protinurie de Bence Jones d interprtation difficile en cas d insuffisance rnale.

Dans tous les cas, le dosage des chanes lgres libres sriques et du calcul du

rapport / constitue un m oyen reconnu d e survel lance d e l efficaci th rapeutique. t L volution d u taux d es chane s lgres libres est b ien corrle l volution cl inique. E n effet, les CLL ont une demi-vie trs courte (quelques heures) et sont rapidement catab olises au niveau d es reins (en com parai son la vie d une IgG est d environ 3 0 jours).

Au total,
Le diagnostic positif de mylome multiple ncessite une association d une plasm ocytose m d ul re, l prsence d com posant m onoclonal srique et/ou lai a un urinaire et des anomalies lies au mylome (lsions osseuses ostolytiques, hypercalcmie, insuffisance rnale, anmie).

Le traitement du mylome multiple volue vers des associations de thrapies actives telles les associations de chimiothrapies conventionnelles et intensives, des molcules activit anti-angiognique ou des bisphosphonates pour tenter d l am iorer la survie des malades et leur qualit de vie. Le pronostic a t amlior chez le sujet jeune par la thrapie cellulaire autologue.

Le mylome constitue une maladie htrogne pouvant avoir une volution indolente ou agressive avec une dure de survie variant de quelques semaines plus de 10 ans. La mdiane de survie se situe 44 mois. Il correspond 2% de la mortalit par cancer.

S i lon consi dre l seul facteurs pronosti es s ques reprsents par l taux de 2e microglobulinmie et la prsence ou non d une dl on 1 3 q1 4 : ti

en l sence d e ces d eux facteurs, l d ure m d iane avant la rech ute est d e 3 7 ab a 9.5 mois ;

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s ex iste un seul d e ces d eux facteurs, la dure m d iane avant la rech ute est d e il 26.7 3.8 mois ; si les deux facteurs sont prsents, elle est de 15.2 2.0 mois (Figure 12).

Figure 12. Survie sans rechute dans le mylome multiple en foncti d e ll on vati d e l 2-microglobulinmie et la dltion on a 13q14

Le diagnostic diffrentiel du mylome multiple


Le diagnostic diffrentiel du mylome multiple se pose avant tout avec une imunoglobuline non mylomateuse et une autre hmopathie lymphode B capable de scrter une immunoglobuline monoclonale. Cette question est envisage au chapitre C48 Immunoglobuline monoclonale .

Pr. C. BERTHOU Il faut liminer : A

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une immunoglobuline monoclonale non mylomateuse ou d apparence bnigne ou idiopathique ou de signification indtermine

O n dsi gne sous l term e dm m unogl e i obul ne m onocl i onal d gi e ori ne i ndterm i ne ( MGUS des anglo-saxons) ou non mylomateuse ou idiopathique ou

bnigne l dtecti d a on une i m unogl m obulne m onocl i onal sri e que en labsence de prolifration lymphoplasmocytaire ou plasmocytaire dcelable.

Le di agnosti dm m unogl c i obul ne m onocl i onal i opathi e di que est un di agnosti c

d i i l m nati on. Le diagnostic repose sur son caractre asymptomatique, un examen cl ni i que norm al labsence de prolifration lymphoplasmocytaire et le caractre , i de li m unogl sol m obul ne m onocl i onal (norm al t de lhm ogram m e ; pic de faible e i amplitude : infrieur 10 g/l pour les IgA, 20 g/l pour les IgG et IgM ; absence de diminution des Ig polyclonales ; dbit urinaire des chanes lgres < 300 mg/24h ; taux de bta-2 microglobulinmie srique normal). Le score de Kyle permet de

cal culer le risque volutif d une M G U S vers un m ylom e (voir ch apitre C 4 8 ).

B une autre hmopathie lymphode B responsable de la synthse d une immunoglobuline monoclonale

mylome IgM : il doit tre diffrenci de la macroglobulinmie de

Waldenstrm, toujours IgM Kappa ou Lambda ;


lam yl ose A L, sans mylome caractris ; Autres hmopathies lymphodes B pouvant s accom pagner de l prsence a i m unogl m obul ne i m onocl onal e (l phom e ym non hodgki en, ni l eucm i e

d une

lymphode chronique, maladie des chanes lourdes alpha).

Une immunoglobuline monoclonale ractionnelle (au dcours d une

infections virales, maladie auto-immune ou hpatopathie).