exploration des anomalies

du métabolisme de l'acide
urique
PLAN :

Introduction
I. Rappel sur le métabolisme des bases puriques
II. Les anomalies du métabolisme de l’acide urique
II.1. Les hyperuricémies (maladies goutteuses)
1. Définition de la goutte
2. Physiopathologie
3. Etiologies
3.1. Hyperuricémies primitives
A. La goutte idiopathique
B. Déficit en HGPRT
C. Hyperactivité de la PRPP Synthétase
D. Néphropathie hyperuricémique juvénile familiale
3.2. Hyperuricémies secondaires
4. Clinique
5. Diagnostic Biologique
6. Traitement
II.2. Les hypouricémies
1. Diminution de production d’acide uriqueμ
2. Augmentation de l’excrétion rénale
Conclusion
Introduction

Le métabolisme des purines conduit à la synthèse des nucléotides puriques qui sont
des constituants cellulaires essentiels intervenant dans le transfert énergétique, les
régulations métaboliques et la synthèse des acides nucléiques ARN et ADN.

Le produit ultime de leur catabolisme chez l’homme est l’acide urique produit peu
soluble dont l’accumulation est responsable de la goutte.

Ce métabolisme des purines fait intervenir au sens strict 13 enzymes différentes dont
le déficit de neuf d’entre elles est documenté et conduit à des maladies héréditaires
avec des tableaux cliniques variés : manifestations rénales, neurologiques, arthrite,
crampes musculaires, déficit immunitaire avec infections récurrentes.
I. Vue d’ensemble sur le métabolisme des bases puriques
II. Les anomalies du métabolisme de l’acide urique

II.1. Les hyperuricémies (maladies goutteuses)

Définie par une uricémie > 70mg/l

1. Définition de la Goutte
 Autrefois appelé maladie des rois, la goutte est une maladie métabolique fréquente
constituant une des causes majeures des arthrites inflammatoire chez l’homme de plus de 40
ans.
Elle est la conséquence d’un excès d’acide urique et dépôt de cristaux d’urate de Na :
 D’abord dans les articulations, responsable d’accès goutteux : c’est la goutte aigue ;
 Puis, à long terme, dans les tissus mous : peau (tophus) et le rein (néphropathie goutteuse) et
articulations (arthropathies goutteuses) : c’est la goutte chronique.

 Seule 10 % des hyperuricémies évoluent vers une maladie goutteuse (risque proportionnel à
la durée et l’intensité de l’hyperuricémie).

De nos jours, la goutte se rencontre le plus souvent dans les pays ayant un niveau de vie élevé.
L’âge souvent entre 30-50 ans ; 9 Hommes/1 Femme ; la femme après ménopause.
2. Physiopathologie
L’acide urique (2-6-8 Tri-hydroxy-purine) : produit final du catabolisme des purines dans
l’organisme humain et constitue l’un des composant de la fraction azotée non protéique du
plasma.
Dans le plasma ; l’acide urique est sous forme d’urate monosodique soluble

Acide urique (AU) Urate de sodium (AU- Na+)

PH sanguin (7.4)>>>> PKA acide urique (5.75)

Faiblement lié aux protéines (Chargés négativement)

Localisation : liquides extracellulaires +++

L’élimination de l’acide urique est :

 Intestinale (1/3) = Uricolyse

Uricase
Acide urique Allantoïne Elimination
B. intestinales

 Rénale (2/3) +++ : sous forme d’urate soluble

La quantité d'acide urique échangeable de l'organisme, de l'ordre de 1 000 mg, résulte
d’un équilibre entre l'urico-formation et l'urico-élimination.
L'hyperuricémie est la conséquence d'un déséquilibre qui peut porter sur les
apports, l'élimination, ou les deux à la fois.
3. Etiologies :

3.1. Hyperuricémies primitives :

A. Goutte idiopathique : 95-98% des cas

Elle touche les hommes pléthoriques et suralimentés (bon vivant).

La crise de goutte peut être déclenchée par un excès alimentaire survenant sur un
terrain génétique familial favorisant.
Souvent associée à une obésité abdominale androïde et/ou DT2.
Mécanisme inconnu.
B. Déficit en HGPRT (Hypoxantine guanine phosphoribosyl transférase)

Représente seulement 3% des gouttes primitives.

L'HGPRT catalyse la synthèse de l'IMP et GMP à partir de l'HX et Guanine avec

utilisation du PRPP comme co-substrat.

Le déficit en HGPRT entraine une augmentation de la disponibilité en PRPP mais

aussi une diminution de la concentration d'IMP et GMP (inhibiteurs de la PRPP
amidotransférase) ; Ce qui se traduit par une accélération de la purinosynthése de
novo.
C’est une maladie enzymatique liée a l’X ; le déficit peut être totale ou partiel :
 Déficit total = maladie de Lesch-Nyhan

Manifestations cliniques
Fréquence 1/380000 naissance.

NN normal à la naissance ; mais en quelque mois apparait :

 un retard de développement et hypotonie ;
 Atteinte neurologique et un Retard mental important avec un comportement :
tendance compulsive à l’automutilation.
Ces manifestations neurologiques sont en rapport avec l'absence quasi-totale de
I'HGPRT dans le tissu neuronal, et particulièrement dans les ganglions de la base
(cerveau), qui normalement sont très riches en cet enzyme.
Il y a aussi une Lithiase rénale puis signes de goutte sévère.

Evolution : En absence de traitement, les enfants atteints meurent en général avant

l’âge de 10 ans par des complications rénales. Tophus et goutte chez les sujets
atteignant l'âge adulte.
 Génétique et physiopathologie
Il s’agit d’une aberration génétique de type récessif, liée au chromosome X (les garçons
sont atteints et les filles sont généralement porteuses asymptomatiques)
caractérisée par une absence de production de l’enzyme HGPRT qui est un
tétramère de 217 AA codé par le gène HGPRT 1 (formé de 9 exons) situé sur le
bras long du chromosome X (XQ26-27).

Les mutations du gène HPRT1 sont très hétérogènes. Plus de 300 mutations ont
été identifiées (Délétions, insertions, duplications et mutations ponctuelles).
Diagnostic

 Hyperuricémie souvent supérieure à 100mg/l.

Hyperuraturie, présence de cristaux de couleur orangée.

 Diagnostic positif : mesure de l'activité HGPRT au niveau de

l’hémolysât et sur fibroblastes (indétectable).

 Diagnostic prénatal possible par mesure de l'activité enzymatique

dans les amniocytes, villosités choriales.

 Déficit partiel (syndrome de Kelley-Seegmiller)

Goutte précoce (avant 25ans) et sévère (IRA), lithiase, sans atteinte mentale.
L'activité de l'HGPRT dans l'hémolysat est de 0,5 à 10%.
C. Hyperactivité de la PRPP synthétase
 Clinique
Maladie rare liée au chromosome X caractérisée par une goutte précoce ; avec deux
phénotypes :

 Forme mineure: goutte précoce avec lithiase rénale à l'âge adulte.

 Forme sévère : diagnostiquée dés l'enfance à cause des anomalies neurologiques

(surdité de perception, retard mental, hypotonie, ataxie...) et les signes d'hyperuricémie
Génétique et physiopathologie
La PRPP synthétase est codée par 3 gènes différents PRPS1, PRPS2 et PRPS3.
L'hyperactivité de cet enzyme est causée uniquement par l'altération du gène
PRPS1 localisé au niveau du chr Xq22.3.

Le phénotype sévère est causé par des mutations ponctuelles du gène PRPS1 ; ces
mutations modifient la régulation de l'enzyme (diminution de l'inhibition par les
nucléotides puriques avec affinité élevée au Pi).

L'hyperactivité de la PRRPS se traduit par l'augmentation de la concentration

intracellulaire de PRPP Hyperuricémie.

 Diagnostic

Hyperuricémie avec hyperuricurie : sont constants

 Détermination de l'activité enzymatique dans les hématies, fibroblastes ou

lymphocytes.
D. Néphropathie hyperuricémique juvénile familiale

Maladie à transmission autosomique dominante, due à des mutations

inactivatrices du gène de l’uromoduline UMOD (Protéine de Tamm-
Horsfall),
Elle se révèle par des crises goutteuses dès l’enfance, mais ici
l’hyperuricémie est associée à une uricurie normale ou diminuée, ce qui
explique l’absence de lithiases.
3.2. Hyperuricémies secondaires
Responsable 2-5% des gouttes, rarement symptomatique, peuvent se voir
dans les cas suivants :

 La glycogénose de type I

Déficit de la glucose-6-phosphatase (enzyme clé de la néoglucogenèse) 

conséquences :
- Hypoglycémie à jeun
- Augmentation de la production du ribose-5-P (précurseur du PRPP)
-Acidose lactique et hypouraturie (compétition pour l’élimination urinaire entre
lactates et urates)

 Insuffisance rénale chronique

Chez un patient avec une Insuffisance rénale, il est toujours difficile de savoir
s’il s’agit d’une goutte II aire à l’Insuffisance rénale ou du mécanisme inverse.

 Hémopathies, chimiothérapie et Psoriasis étendu (lyse cellulaire).

 Iatrogènes : diurétiques (thiazidiques, furosémide ++), antituberculeux
(pyrazinamide, ethambutol), salicylés a faible dose…

Toxiques : Intoxication par le plomb

Autres : Ethylisme aigu ; HTA ; Hyperparathyroïdie,

.
4. Clinique
Se décrit en 3 stades :
 l’hyper uricémie asymptomatique
 la crise de goutte (arthropathie inflammatoire microcristalline)
 la goutte chronique et ses complications

4.1. La crise de goutte = accès goutteux

Arthrite de la MTP du GO (Métatarso-phalangienne du Grand orteil) dans 75 à 90 %,

habituellement chez un homme, 30-50 ans, pléthorique, cas familiaux : 30%.
La crise articulaire est souvent précédée de Prodromes de 24h-48h: paresthésies, fièvre,
malaise, troubles digestifs, insomnie…

Facteurs déclenchant :
- Excès alimentaire (abats, légumes riches en purines= épinard, choux…) ou alcoolique
(bière).
- traumatisme articulaire local (chaussures serrées; marche...).
- intervention chirurgicale (post opératoire).
- traitement diurétique.
Diagnostic d’accès aigu :
La douleur :
- 2ème moitié de la nuit, Base du GO.
- Pulsatile, lancinante, permanente, augmentée par la mobilisation.
- Impotence fonctionnelle majeure.
- Fièvre à 38° -38,5°, agitation.
- Localement : signes inflammatoires importants
-Évolution : spontanée : crises de 5 –10 j avec récidives (durée plus courte sous colchicine

=>test Diagnostic.
L’interrogatoire peut faire découvrir 03 éléments qui confortent le diagnostic de goutte :
Notion de facteurs déclenchant : excès alimentaire ou alcoolique, traumatisme, infection,
médicament…
 La crise articulaire est souvent précédée de Prodromes de 24h-48h : paresthésies, fièvre,
malaise, troubles digestifs, insomnie…
Les antécédents peuvent être notes : l’existence d’une goutte familiale, d’une lithiase
urique…

Evolution :
non traitée  accès multiples et au bout d’un certain nombre d’années : dépôts d’urate de
sodium dans le tissu sous-cutané (tophus), dans les articulations (arthropathie goutteuse)
et dans le rein: c’est la goutte chronique..
4.2. Goutte chronique

 Le tophus : Concrétion sous-cutanée, blanc-jaunâtre, de volume variable, dure,

indolore, radio-transparent, parfois ulcéré.

Siège électif : pavillon de l’oreille, coudes, tendon d’Achille, pieds (gros orteil, talon, dos
du pied), mains e.

 Les arthropathies uratiques : dépôt d’urate dans les épiphyses:

- Accès mono- ou oligo-articulaire asymétriques des MI.

-Parfois polyarthrite chronique

Atteintes rénales : cause ou conséquence?

 La lithiase rénale : 20% des gouttes
- Calculs de petite taille, radio-transparents.
- Clinique : coliques néphrétiques et infections urinaires.
- Favorisée par l’hyperuraturie et l’acidité des urines
 La néphropathie goutteuse : Protéinurie, leucocyturie, hématurie microscopique
et insuffisance rénale par atteinte tubulo-interstitielle.
5. Diagnostic Biologique

La biologie sert au bilan pré thérapeutique

 Uricémie et uraturie des 24 h, 3 jours de suite. L’uricémie est en général augmentée.
Parfois normale (période de crise++), en raison de la précipitation articulaire et viscérale de
l’AU.
 VS, CRP : augmentées
NFS : souvent hyperleucocytose à polynucléaire.
Évaluer la fonction rénale : urée et créatininémie.

 Liquide synovial : analyse complète :

– Cytologie : très inflammatoire ; 5000 GB/mm3

– Cristaux d’urate de sodium : effilés, pointus, intra et extracellulaire, biréfringents en
lumière polarisée.
– Mise en culture systématique éliminer l’arthrite septique.
6. Traitement

A. Les mesures hygiéno-diététiques

- Régime pauvre en purines (Viandes, certains poissons, épinard, lentilles.
- Hydratation abondante est nécessaire (3litres/jour), eau vichy.
- Favoriser l’exercice physique et perdre du poids (progressif).
-Augmenter la consommation de lait (action préventive contre la goutte).

B. L’accès aigu
Leur but est de soulager la douleur des crises d’arthrite de goutte :
- Immobilisation de l’articulation
-Colchicine, AINS et corticoïdes.

C. Traitement de fond (hypo-uricemiant)

 Uricosuriques

Utilisés si absence d’insuffisance rénale, inhibe la réabsorption tubulaire d’acide urique. Exp
: benzbromarone, probénécide.
 Inhibiteurs de la xanthine oxydase : Allopurinol

Uricolytiques : urate oxydase : Rasburicase

Utilisés pour la prévention de l’apparition de lithiase au cours des chimiothérapies des
leucémies ou lymphomes malins.

Actuellement de nouveaux médicaments ont été développés et constituent une alternative

thérapeutiques aux hypourocemiants classiques en particuliers chez les patients ayant des
comorbidités qui contre indique définitivement leurs utilisations, ces médicaments sont :
- le febuxostat (inhibiteur non purinique de la xanthine oxydase) ;
- la PEG-uricase.
II. Les hypouricémies
Elles sont définies par un taux d’acide urique < 25 mg/l, souvent de découverte
fortuite.
Les causes sont soit :
- Diminution de production d’acide urique
-Augmentation de l’excrétion rénale

1. Diminution de production d’acide urique

1.1. Anomalies héréditaires

A. Déficit en PRPP synthétase: rare

B. Xanthinurie héréditaire

Maladie autosomique récessive le plus souvent asymptomatique avec

hypouricémie, hypouraturie
 Clinique
Il existe deux formes :

Type I: Xanthinurie classique : déficit en xanthine oxydase

Souvent asymptomatique avec une hypouricémie <20 mg/l. Certains patients présentent
une myopathie et des arthropathies.

Type II: Déficit en cofacteur molybdène

Le cofacteur molybdène qui est essentiel pour la fonction de trois enzymes (XO,
aldéhyde oxydase et sulfite oxydase). Ce déficit est présent dans la période néonatale
avec une épilepsie et acidose métabolique sévère. La mort survient dans la 1ere année
de vie généralement
1.2. Anomalies Acquises

- secondaire a un traitement hypourocemiant en particuliers l’allopurinol

(inhibition de la xanthine oxydase)
- insuffisance hépatocellulaire grave.

2. Augmentation de l’excrétion rénale

- Tubulopathie proximal
- Anomalie de transport d’acide urique : syndrome d’hypouricémie hyperuraturie
par mutation activatrice de l’URAT 1, maladie retrouvée chez les familles japonaise
et juives d’Iraq.
Conclusion :

L’hyperuricémie a pour origine un dysfonctionnement du métabolisme de l’acide

urique, terme ultime du catabolisme des purines au sein de l’organisme. Cette maladie
regroupe différentes étiologies :
- idiopathique ou bien excès alimentaire
- héréditaire par déficits enzymatiques
- Secondaire à une autre pathologie ou prise de médicaments.
Des hypouricémies existent mais son rares et généralement asymptomatiques
D’autres erreurs innées peuvent affecter le métabolisme des purines, responsable de
maladies souvent graves pouvant être diagnostiquées par analyse urinaire.