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Pharmacologie des benzodiazépines

utilisées en anesthésie-réanimation
M. Boussofara, M. Raucoules-Aimé

En raison de leurs propriétés anxiolytiques, amnésiantes, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes,

les benzodiazépines sont souvent prescrites en pratique anesthésique et en soins intensifs. Les benzodia-
zépines sont des molécules de faible poids moléculaire, caractérisées par leur liposolubilité permettant
un passage rapide dans le tissu cérébral. La plupart des benzodiazépines favorisent l’ouverture du canal
chlore par l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et ont donc un effet inhibiteur sur l’envoi d’influx
nerveux dans certaines parties du cerveau. L’intensité de leur effet clinique dépend du degré d’affinité
aux récepteurs benzodiazépiniques sur le complexe récepteur GABAA -canal chlore, ainsi que de la dose
administrée. Les benzodiazépines se caractérisent par une excellente absorption digestive. Leur biodis-
ponibilité sur les sites d’action ainsi que leurs effets pharmacodynamiques sont pour partie liés au taux
d’albuminémie (l’albumine lie les molécules faiblement acides comme le midazolam). Les benzodiazé-
pines sont métabolisées dans les microsomes hépatiques, puis éliminées par voie rénale sous forme de
métabolites conjugués. Le midazolam, de par ses propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques,
est la benzodiazépine de choix en pratique anesthésique et en réanimation. Le principal inconvénient
de ces molécules reste leur grande variabilité interindividuelle qui justifie une titration, un monitorage
cardiorespiratoire, voire une assistance respiratoire quand elles sont administrées par voie intraveineuse,
en particulier aux âges extrêmes, ou chez des patients dont l’état général est altéré ou associé à des
défaillances viscérales, rénale ou hépatique. La sédation prolongée par du midazolam en milieu de réani-
mation impose un monitorage par un score de sédation afin d’adapter au mieux les doses administrées
et de raccourcir ainsi le délai d’extubation. Le rémimazolam est la plus récente des benzodiazépines. Sa
durée d’action est très courte en raison de son élimination rapide par les estérases plasmatiques.
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Mots-clés : Benzodiazépines ; Récepteur GABAA ; Canal chlore ; Pharmacocinétique ; Midazolam ;

Rémimazolam

Plan ■ Principaux effets secondaires 9

Système respiratoire 9
■ Introduction 1 Système cardiovasculaire 9
Réactions paradoxales 9
■ Structure, activité et mécanismes d’action 2 Amnésie antérograde 9
Structure chimique 2 Surdosage 9
Relation structure-activité 2
■ Contre-indications 9
Mécanismes d’action 2
■ Conclusion 9
■ Propriétés physicochimiques 5
■ Pharmacocinétique 5
Absorption 5
Distribution
Métabolisme
6
6
 Introduction
Relation concentration–effet 7
Le chlordiazépoxide (Librium® ), première benzodiazépine syn-
Facteurs modifiant la pharmacocinétique 7
thétisée et introduite en thérapeutique, a marqué la naissance
■ Indications 8 d’une nouvelle classe pharmacologique à activité sur le sys-
Prémédication 8 tème nerveux central. L’instabilité relative de ce produit a
En pré- et peropératoire 8 conduit rapidement à la synthèse d’un produit voisin, le dia-
En réanimation 8 zépam, plus actif et sans modification du spectre d’activité.

EMC - Anesthésie-Réanimation 1
Volume 13 > n◦ 3 > juillet 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0289(16)74592-0
36-369-B-10  Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation
Une classe chimique relativement homogène est ainsi appa-
rue [1] . Parmi les 3000 benzodiazépines synthétisées entre 1950
et 1960, une cinquantaine ont été commercialisées, principale-
ment en tant qu’anxiolytiques. De nombreux dérivés appartenant
à cette famille et dotés de propriétés hypnosédatives ou anti-
convulsivantes ont été également synthétisés. Ainsi, bien que
les benzodiazépines soient principalement utilisées dans le trai-
tement de l’anxiété, elles sont aussi proposées dans d’autres
indications en raison de leurs effets hypnotiques ou sédatifs. En
France, une vingtaine de benzodiazépines et apparentées sont
commercialisées.
En anesthésie-réanimation, les benzodiazépines sont prescrites
en prémédication, pour la sédation prolongée en milieu de réani-
mation et dans le traitement des états de mal convulsifs. Le
midazolam reste la benzodiazépine la plus utilisée. Ses spécificités
physicochimiques lui confèrent des propriétés pharmacologiques
adaptées aux contraintes anesthésiques, y compris pour la pra-
tique de l’ambulatoire.
 Structure, activité
et mécanismes d’action
Structure chimique
Le terme « azépine » désigne un hétérocycle insaturé de
sept atomes, l’un étant un atome d’azote. Le terme « di » signi-
fie que deux atomes de carbone ont été remplacés, dans ce cas
particulier par deux atomes d’azote, en position 1,4 ou 1,5 ou
2,3. Le terme « benzo » désigne l’ajout d’un cycle benzène à
l’hétérocycle diazépine. La structure générale des benzodiazépines
comprend également l’ajout d’un cycle benzène supplémen-
taire (Fig. 1). Il existe plusieurs modifications structurales. Les
1,4 benzodiazépines (suffixe « pam ») représentent la majorité des
benzodiazépines utilisées en thérapeutique. Il existe des dérivés
tricycliques (suffixe azolam) caractérisés par la présence de deux
cycles de la structure de base, sur laquelle se fixe un troisième
cycle. Selon la nature du troisième cycle, on distingue les triazolo-
1,4 benzodiazépines (estazolam, triazolam) et les imidazo-1,4
benzodiazépines (loprazolam). Le midazolam est une imidazo[1,5-
a][1,4]benzodiazépine (Fig. 2) [3] .
Relation structure-activité
Les chaînes latérales donnent aux différentes benzodiazépines
leurs propriétés. Toutes les benzodiazépines sont substituées en
position 7, position la plus favorable pour augmenter l’activité. La
puissance et la nature de l’activité de la molécule vont dépendre
CH3
CH3
O O
N N
OH
CI N CI N CI
CI
a b c d
H3C
N N
O COOC2H3
N
CH3
Br N O
F N
e f
2 EMC - Anesthésie-Réanimation
de l’électronégativité du substituant : effet hypnotique avec la
substitution chlore, effet anxiolytique avec la substitution NO2 [1] .
Mécanismes d’action
Système GABAergique
L’acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le neurotransmet-
teur inhibiteur le plus répandu dans le système nerveux central.
Il est synthétisé à partir de l’acide glutamique par les neurones
du système nerveux central [4] . Le GABA est stocké dans des vési-
cules présynaptiques, puis libéré par exocytose. Lorsque celui-ci
est libéré dans la fente synaptique, il se fixe entre autres sur les
récepteurs GABAA postsynaptiques. Le GABA, principal neuro-
transmetteur inhibiteur, est en effet reconnu par deux familles
de récepteurs, le récepteur ionotrope (canal chlore) GABAA et
le récepteur métabotrope GABAB [5] . Lorsque deux molécules de
GABA se fixent sur le récepteur GABAA , il y a ouverture du
canal chlore entraînant une hyperpolarisation de la cellule post-
synaptique responsable de l’inhibition de la neurotransmission et
cliniquement de la sédation (Fig. 3).
Le récepteur GABAA est un complexe macromoléculaire penta-
mérique (glycoprotéines transmembranaires) comportant cinq
sous-unités autour d’un canal chlore. Ces sous-unités forment
une rosette constituée de deux sous-unités ␣, deux sous-unités
␤, une sous-unité ␥ (Fig. 4A). Le GABA se fixe sur deux sites
compris entre une sous-unité ␣ et une sous-unité ␤. Il existe plu-
sieurs types de sous-unités : ␣, de 1 à 6, ␤, de 1 à 3, ␥, de 1 à 2,
R1
R2
N
R7 N
R2’
Figure 1. Structure chimique des benzodiazépines. Les benzodiazé-
pines ont une structure commune de base. Elles se composent d’un cycle
benzène et d’un hétérocycle azoté à sept atomes avec deux hétéroatomes
d’azote (diazépine). Il existe ensuite plusieurs modulations structurales.
Parmi les hypnotiques, on distingue : les 1,4 benzodiazépines (suffixe
« pam »), présence des atomes d’azote en position 1 et 4 ; les dérivés
tricyliques (suffixe « azolam »), présence des deux cycles de la structure de
base, sur laquelle se fixe un troisième cycle. On distingue selon la nature du
troisième cycle : les triazolo-1,4 benzodiazépines et les imidazo-1,4 ben-
zodiazépines [2] .
N CH3 Figure 2. Structure chimique de quelques
C O benzodiazépines utilisées en anesthésie-
C
N réanimation [3] . a. Diazépam ; b. lorazépam ;
N
OH c. midazolam ; d. témazépam ; e. rémimazolam ;
f. flumazénil.
N CI N
F
N
O CH3
 Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation  36-369-B-10

∂, ␲, ␪, à l’origine d’une multitude de possibilités d’assemblages Modulation allostérique de la réponse

pentamériques dans le système nerveux reliées à des fonctions
physiologiques ou pharmacologiques différentes. La combinaison
le plus communément rencontrée est ␣1:␤2:␥2 (2:2:1) (près de la
moitié des récepteurs dans le cerveau, en particulier dans le cortex,
le cervelet, le bulbe olfactif et l’hippocampe). D’autres récepteurs
avec une densité moindre sont constitués de sous-unités ␣ 2, 3 et
5 et se concentrent dans l’hippocampe, le striatum, ainsi que dans
la moelle épinière [3] .
1 Plus largement, différentes molécules peuvent moduler l’effet
Ca2+
-
6 molécule à activer un récepteur après sa liaison) avec théorique-
2 ment un point zéro pour lequel l’activité intrinsèque sur tous les
GABAergique
Le récepteur GABAA présente, en dehors de ses sites de liaison
du GABA, une variété d’autres sites récepteurs extramembra-
naires topographiquement distincts et capables de reconnaître
des substances actives, comme les benzodiazépines, mais aussi
des hypnotiques (zolpidem ou zopiclone) ou d’autres effecteurs
(stéroïdes, alcool, barbituriques, anesthésiques, convulsivants).
Ces substances agissent de manière allostérique avec les récep-
teurs GABAA et vont moduler la réponse GABAergique (Fig. 5) [6] .
Concernant les benzodiazépines, elles vont potentialiser l’action
du GABA en se fixant sur un site différent de celui du ligand
naturel et situé à l’interface ␣-␥ (Fig. 4B) [2] . L’affinité des benzo-
diazépines pour leur site de fixation est importante, en particulier
pour le midazolam. Cette fixation est stéréospécifique et saturable.
Les benzodiazépines vont augmenter la fréquence d’ouverture du
canal chlore et augmenter ainsi l’activité inhibitrice du GABA dès
lors qu’il est fixé sur ses récepteurs.
GABAergique des benzodiazépines. Ces molécules peuvent entraî-
ner une modulation allostérique positive (ce sont des agonistes
comme par exemple le diazépam) ou négative (effet agoniste
inverse) comme le méthyl-6,7-diméthoxy-4-éthyl-bêta-carboline-
3-carboxylate (DMCM) de la famille des bêtacarbolides et que
l’on retrouve par exemple dans la passiflore [7] . Il existe un conti-
nuum dans l’activité intrinsèque de ces molécules (capacité de la
sous-types de GABAA sensibles aux benzodiazépines serait nulle

2
β α CI- 1
3 γ2 5
3

4 4

Figure 3. Synapse GABAergique. L’acide gamma-aminobutyrique 4

(GABA) est stocké dans des vésicules présynaptiques puis libéré par exo-
cytose. Lorsque celui-ci est libéré au niveau de la fente synaptique, il se
fixe entre autres sur les récepteurs GABAA postsynaptiques. Le récepteur
GABAA est un complexe macromoléculaire pentamérique comportant
cinq sous-unités autour d’un canal chlore. Sur le versant cytoplasmique,
les récepteurs GABAA sont ancrés sur une protéine, la géphyrine. 1. GABA ;
2. transporteur GABA ; 3. récepteur GABAA ; 4. géphyrine ; 5. benzodia-
zépine ; 6. récepteur GABAB .
6 5
Figure 5. Représentation schématique des différents sites de liaisons sur
le récepteur GABAA , d’après : ipubli.inserm.fr-Médicaments psychotropes,
Consommations et pharmacodépendance. 1. Site GABA : agonistes,
antagonistes ; 2. site barbituriques : sédatif (également ethanol ?), sti-
mulants ? ; 3. site benzodiazépines : agonistes, antagonistes, agonistes
inverses ; 4. site stéroïdes : anesthésiques, stimulants ? ; 5. canal chlore ;
6. site picrotoxine : convulsivants, sédatifs ?

CI- Figure 4. Structure du récepteur GABAA .

GABA GABA A. Le récepteur GABAA est un complexe macromoléculaire pentamérique
comportant cinq sous-unités autour d’un canal chlore [2] . Ces sous-unités
BZD β α forment une rosette constituée de deux sous-unités ␣, deux sous-unités ␤
et une sous-unité ␥. Lorsque l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) se fixe
α β sur ce récepteur (deux molécules aux interfaces ␣ ␤), il y a ouverture du canal
γ2 chlore entraînant une hyperpolarisation de la cellule postsynaptique respon-
sable de l’inhibition de la neurotransmission et cliniquement de la sédation.
B. Les benzodiazépines potentialisent l’action du GABA en se fixant sur un
site allostérique du GABA (à l’interface ␣ ␥). Elles augmentent la fréquence
d’ouverture du canal chlore et ainsi l’activité inhibitrice du GABA lorsque
1 celui-ci est fixé sur son récepteur [3] . 1. Sites GABA ; 2. site benzodiazépine
α β
His 101.

β γ
α 2

CI- A
B

EMC - Anesthésie-Réanimation 3
36-369-B-10  Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation

Figure 6. Activité intrinsèque des molécules de

Nul Intermédiaire Élevé type benzodiazépines [8] .
A. Continuum de l’activité intrinsèque pour
Élevé Intermédiaire Nul les molécules de type benzodiazépines avec
les composés représentatifs de la catégorie.
L’activité intrinsèque est basée sur des études
Agoniste Agoniste Antagoniste Agoniste inverse Agoniste inverse ayant évalué la capacité du composé à moduler
total partiel partiel total positivement ou négativement le complexe
récepteur GABA-flux de chlore.
Diazépam Brotazénil Flumazénil βCCE DMCM B. Conséquences cliniques des variations de
Alprazolam SEP-174559 βCCT Ro-154513 l’activité intrinsèque des différents composés.
␤CCT : ␤-carboline-3-carboxylate-t-butyl ester ;
A
␤CCE : éthyl ␤-carboline-3-carboxylate ; DMCM :
méthyl-6,7-diméthoxyl-4-éthyl-␤-carboline-3-
carboxylate ; GABA : acide ␥-aminobutyrique.
Anxiogenèse,
Aucun effet crises comitiales

Anxiolyse, Effet antagoniste

anticonvulsivant
B

Sédation Anxiolyse Relaxation Anticonvulsif Amnésie Addiction Figure 7. Pharmacologie des benzodiazépines
musculaire en fonction de la composition en sous-unités ␣,
␤, ␥ des récepteurs GABAA [10] .

Effets cliniques significatifs Effets indésirables

Type de sous-unités

α1 α2 α3 α5 βx γx

(Fig. 6) [8] . À ce jour, il n’existe aucun composé présentant une
efficacité nulle sur les sous-types. Le seul composé « prototype »
actuellement commercialisé est le flumazénil (imidazobenzodia-
zépine) et il possède une activité intrinsèque relativement faible,
ce qui explique qu’il puisse présenter selon les circonstances une
activité fonctionnelle (par exemple dans l’encéphalopathie hépa-
tique ou activité anticonvulsivante). En revanche, le flumazénil
présente une affinité pour les récepteurs nettement supérieure
à celle des différentes benzodiazépines et molécules apparentées
(zolpidem, zopiclone). Cet antagonisme compétitif réduit le taux
d’occupation des récepteurs par les benzodiazépines, permettant
de lever les effets cliniques induits. Les effets hypnotique et sédatif
des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil
injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes, pour des doses équi-
molaires) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures
qui suivent, selon la demi-vie des produits et le rapport existant
entre les doses d’agoniste et d’antagoniste administrées.
Facteurs d’hétérogénéité de la réponse
pharmacologique aux benzodiazépines
Les sous-unités ␣ jouent un rôle important dans l’action des
benzodiazépines et la composition en sous-unités ␣ des récep-
teurs GABAA va modifier les caractéristiques pharmacologiques
de la benzodiazépine en termes d’effets cliniques et d’effets indé-
sirables [9] . La sédation, l’amnésie antérograde et les propriétés
anticonvulsivantes sont surtout médiées par les sous-unités ␣1
du récepteur GABA. L’anxiolyse et la relaxation musculaire sont
surtout médiées par les sous-unités ␣2 (Fig. 7) [10] . Si les benzodia-
zépines via l’ouverture du canal chlore possèdent des propriétés
communes, certaines d’entre elles peuvent avoir un effet prédo-
minant (effet anticonvulsivant par exemple). L’intensité de l’effet
clinique est non seulement corrélée au degré d’affinité de la molé-
cule pour les récepteurs, mais aussi à la dose administrée. Un
effet anxiolytique et anticonvulsivant est obtenu pour un pour-
centage de fixation sur les récepteurs inférieur à 20 %. Un taux
d’occupation compris entre 30 % et 50 % entraîne un effet séda-
tif et amnésiant. L’effet hypnotique est obtenu pour des valeurs
supérieures à 60 %. Ceci souligne l’importance d’administrer les
benzodiazépines par titration afin d’obtenir l’effet désiré tout en
limitant le risque de surdosage.
Molécules apparentées
Afin d’obtenir une activité pharmacologique plus spécifique,
c’est-à-dire surtout sédative, il a été mis sur le marché des

4 EMC - Anesthésie-Réanimation
 Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation  36-369-B-10

Tableau 1.
Caractéristiques physicochimiques des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation (d’après Saari et al. [2] ).
Poids moléculaire (Da) pKa Solubilité dans l’eau (g l–1 ) Solubilité dans l’huile (log P)
Diazépam 284,7 3,4 0,051 2,801
Lorazépam 321,2 1,3 0,12 2,382
Témazépam 300,7 1,6–11,7 0,28 2,188
Midazolam 325,8 (hydrochloride 362,2) 6 0,004 (2, pH1) 3,798
Rémimazolam 439,3 (bésilate 597,5) 5,3 0,008 (7,5, pH1) 3,724
Flumazénil 303,3 0,86 0,042 2,151

pKa : constante de dissociation.

Tableau 2.
Paramètres pharmacocinétiques des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation (d’après Saari et al. [2] ).
Demi-vie plasmatique (heures) Clairance (ml kg–1 min–1 ) Volume de distribution (l kg–1 ) Fixation aux protéines plasmatiques (%)
Diazépam 1,7–3,5 5,8–9,0 1,1–1,7 94–98
Lorazépam 20–50 0,2–0,5 0,7–1,7 98–99
Témazépam 11–22 0,8–1,5 0,8–1,3 88–92
Midazolam 6–8 1–1,2 1,3–1,5 96–98
Rémimazolam 0,4 4,521 ml min–1 36,4 l –
Flumazénil 0,7–1,3 13–17 0,9–1,9 40–50

substances (zolpidem et zopiclone) qui ont des structures chi-
miques différentes de celles des benzodiazépines, mais qui ont le
même mode d’action [11] . Ces nouveaux composés hétérocycliques
agissent sur les mêmes récepteurs que les benzodiazépines [12] ,
mais avec une plus forte affinité pour certains sous-types de récep-
teurs. Ceci conduit à des différences dans leurs profils d’activité
et les modifications électroencéphalographiques du sommeil. Si
le zolpidem a une activité pharmacodynamique qualitativement
semblable à celle des benzodiazépines, les études expérimentales
ont montré un effet sédatif à des doses inférieures à celles des
doses nécessaires pour obtenir des effets anticonvulsivants, myo-
relaxants ou anxiolytiques. En revanche, ces effets sédatifs à faible
dose ne s’observent pas avec le zopiclone qui se lie à tous les types
de sous-unités ␣.
Sites de fixation extracérébraux
Les récepteurs aux benzodiazépines de type GABA dans
la moelle épinière pourraient jouer un rôle important dans
l’analgésie [13] ; les mécanismes d’action sont mal connus (dimi-
nution de la transmission synaptique excitatrice, action directe
sur la corne dorsale avec un effet agoniste des récepteurs opioïdes
kappa et delta). Sur le plan clinique, une méta-analyse a montré
que le midazolam intrathécal améliore l’analgésie périopératoire,
et diminuerait aussi les nausées et vomissements [14] .
On décrit aussi des sites de fixation périphérique des ben-
zodiazépines qui sont différents des récepteurs GABA [15] . Ces
sites sont présents dans de nombreux tissus, en particulier dans
le système cardiovasculaire, les cellules immunitaires périphé-
riques, le tube digestif. Leurs fonctions précises sont mal connues,
mais semblent associées au métabolisme mitochondrial (cf. infra)
avec des effets inhibiteurs sur les médiateurs de l’inflammation
(monoxyde d’azote [NO], tumor necrosis factor α [TNF-␣], reactive
oxygen species [ROS]) [16] .
est à l’origine de douleurs à l’injection mais aussi de thromboses
veineuses dans près de 40 % des cas dans les dix jours suivant
l’injection du diazépam.
Le midazolam est actuellement la benzodiazépine la plus
utilisée en anesthésie-réanimation. Il s’agit d’une imidazobenzo-
diazépine synthétisée en 1976. À pH inférieur ou égal à 4, le cycle
diazépine s’ouvre de façon réversible au niveau des positions 4
et 5, induisant la formation d’un dérivé stable hydrosoluble. À
pH physiologique, le cycle se referme et la molécule devient lipo-
soluble. Ceci explique la rapidité d’absorption par la muqueuse
digestive et le passage rapide dans le tissu cérébral [3, 5] . Le carac-
tère basique de la molécule (pKa = 6,0) aboutit en milieu acide
à la formation de sels tels que des chlorhydrates hydrosolubles
expliquant la bonne tolérance intraveineuse ou intramusculaire,
la stabilité en milieu aqueux et la durée d’action courte. Le cycle
imidazole contribue au renforcement de l’activité du midazo-
lam, en augmentant l’affinité pour les récepteurs benzodiazé-
piniques.
 Pharmacocinétique
Les benzodiazépines utilisées en anesthésie peuvent être
classées en agents de courte durée d’action (midazolam), de
durée intermédiaire (lorazépam, témazépam) et de longue durée
d’action (diazépam) en fonction de leur métabolisme et de leur
clairance plasmatique (Tableau 2). L’élimination des benzodia-
zépines est au mieux décrite par des modèles à deux ou trois
compartiments. La fixation protéique et les volumes de distribu-
tion ne sont pas très différents pour les benzodiazépines utilisées
en anesthésie, mais leurs clairances sont significativement diffé-
rentes.

 Propriétés physicochimiques
Les benzodiazépines sont des médicaments liposolubles à pH
physiologique et de faible poids moléculaire expliquant leur
grand volume de distribution et le passage rapide dans le tissu
cérébral [3] . Les principales benzodiazépines sont des composés
basiques (Tableau 1). Il s’agit, pour les plus anciennes, du diazé-
pam conditionné en ampoules (10 mg pour 2 ml), en comprimés
ou en sirop, et du flunitrazépam qui n’est plus commercialisé en
France. Les formes intraveineuses sont diluées dans du propy-
lène glycol, irritant pour l’endothélium veineux. Cet excipient
Absorption
Après administration per os, le midazolam (forme orale non
commercialisée en France) est totalement absorbé et l’effet séda-
tif peut être observé dès la 15e minute avec un maximum à
30 minutes. Le pic de concentration plasmatique est atteint en
30 à 80 minutes. La biodisponibilité, qui varie en fonction de
l’importance de l’effet de premier passage hépatique, n’est que de
40 à 50 % pour le midazolam. Il est proche de 80 % pour le diazé-
pam et le flunitrazépam. Pour le diazépam, l’existence d’un cycle
entérohépatique peut contribuer à une augmentation secondaire
des concentrations plasmatiques et à l’apparition retardée d’une
sédation.

EMC - Anesthésie-Réanimation 5
36-369-B-10  Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation
La biodisponibilité du midazolam est augmentée après admi-
nistration transmuqueuse nasale (55 %) ou sublinguale [17] . En
revanche, par voie rectale la biodisponibilité est diminuée et
le pic d’action est retardé (après une dose de 0,3 mg kg–1 ,
la concentration plasmatique assurant une sédation efficace
est atteinte en 20 minutes). À la différence des autres ben-
zodiazépines, le midazolam est rapidement absorbé par voie
intramusculaire avec une biodisponibilité de plus de 90 %. L’effet
sédatif apparaît dès la cinquième minute avec un effet « pic »
compris entre 15 et 20 minutes. Le pic de concentration plas-
matique est atteint deux fois plus rapidement avec le midazolam
(17,5 ± 6,5 minutes) qu’avec le diazépam (33,8 ± 7,5 minutes). La
résorption musculaire du midazolam est quasi complète au bout
d’une heure. La voie intramusculaire reste une alternative pour la
prémédication en anesthésie lorsque l’administration per os est
impossible.
Au total, l’absorption digestive des benzodiazépines est excel-
lente et elles se distribuent rapidement au système nerveux
central. Sauf situation particulière, la voie intramusculaire n’est
plus utilisée car elle est douloureuse, ce qui va à l’encontre des
objectifs de la prémédication. La voie orale ou sublinguale est
préférentiellement utilisée chez l’adulte.
Distribution
En raison de leur liposolubilité à pH physiologique, les ben-
zodiazépines sont caractérisées par une distribution rapide et un
large volume de distribution (Vd) à l’équilibre.
Les benzodiazépines sont fortement liées aux protéines plasma-
tiques, particulièrement à l’albumine. La fraction libre, fraction
active, est de 10 % pour le lorazépam, 2 à 6 % pour le midazolam
et moins de 2 % pour le diazépam [18] . Une baisse de l’albuminémie
associée à un mauvais état nutritionnel ou à une insuffisance
hépatique ou rénale est à l’origine d’une augmentation de la frac-
tion libre des benzodiazépines et d’une potentialisation des effets
cliniques. Ceci impose de réduire les doses chez ces patients.
Chez le sujet sain, la demi-vie de distribution du midazo-
lam après administration intraveineuse est comprise entre 6
et 15 minutes, soit deux fois plus courte que celle du diazé-
pam. Son volume de distribution à l’équilibre est compris entre
1 et 2,5 l kg–1 . Il est de 0,4 à 4,6 l kg–1 chez les patients
de réanimation [19] . Il a été montré, sur modèle expérimental,
une diffusion rapide du midazolam dans le liquide cérébros-
pinal, suivie quelques minutes après l’injection intraveineuse
d’un état d’équilibre des concentrations entre le plasma et le
liquide cérébrospinal. Le franchissement de la barrière héma-
toencéphalique est en fait un processus passif qui dépend entre
autres de la liposolubilité intrinsèque des molécules considé-
rées au pH physiologique. Une fixation tissulaire cérébrale rapide
(3 minutes quand le midazolam est administré par voie intra-
veineuse, 5 minutes par voie intramusculaire et 15 minutes par
voie orale, nasale ou rectale) explique le délai d’action bref qui
caractérise le midazolam.
Chez la femme enceinte, le passage placentaire est rapide après
injection intraveineuse de diazépam et le seuil de concentration
maximal mesuré à l’ombilic est atteint en cinq minutes. Les para-
mètres pharmacocinétiques chez le fœtus, après administration
de midazolam intraveineux, seraient comparables à ceux obser-
vés chez la mère. Son administration intraveineuse au cours des
césariennes avant le clampage du cordon ombilical peut être à
l’origine d’une imprégnation fœtale de durée prolongée (plus de
12 heures), avec un score Apgar normal à 1 et 5 minutes. À ce jour,
aucun effet malformatif n’est attribué à l’exposition aux benzodia-
zépines au cours du premier trimestre de la grossesse.
Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépine, même à
faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes
d’imprégnation tels qu’hypotonie axiale, troubles de la succion
entraînant une mauvaise prise de poids. Ces signes sont réver-
sibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la
demi-vie de la benzodiazépine prescrite. À doses élevées, une
dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie réver-
sibles peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un
syndrome de sevrage néonatal est possible, même en l’absence
6 EMC - Anesthésie-Réanimation
de signes d’imprégnation. Il est caractérisé notamment par une
hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-
né survenant à distance de l’accouchement. Le délai de survenue
dépend de la demi-vie d’élimination du médicament et peut être
important quand celle-ci est longue. Les benzodiazépines passent
dans le lait maternel et leur utilisation pendant l’allaitement est
déconseillée.
Métabolisme
Les benzodiazépines sont métabolisées dans les microsomes
hépatiques. L’altération de la fonction hépatique (débit ou activité
enzymatique) est à l’origine d’une augmentation de leur demi-vie
d’élimination par diminution de la clairance hépatique. La bio-
transformation hépatique du diazépam aboutit principalement à
la production d’un métabolite actif, le desméthyldiazépam dont la
demi-vie est plus longue que celle de la molécule mère (entre 30 et
150 heures). L’hydroxylation de cette molécule donne naissance
à un autre métabolite actif, l’oxazépam.
Le midazolam subit dans un premier temps une hydroxylation
par les cytochromes hépatiques de type P450 3A4 et 3A5 [3] . Cette
hydroxylation est à l’origine de plusieurs métabolites dont le prin-
cipal est le 1-hydroxymidazolam, métabolite actif dont l’action
sédative représente environ 60 à 80 % de celle de la molécule
mère. Chez le sujet sain, son élimination est au moins aussi rapide
que celle du midazolam et ne prolongerait donc pas sa durée
d’action. Le 4-OH-midazolam et le 1,4-dihydroxy-midazolam,
quantitativement peu importants, ne contribuent pas à l’effet
pharmacologique du midazolam. Dans une seconde étape, ces
métabolites subissent une glucuronoconjugaison et sont éliminés
rapidement dans les reins par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire. L’élimination de ces métabolites est plus rapide que celle
du midazolam, expliquant leur faible impact chez des patients
avec des fonctions hépatique et rénale normales. Le coefficient
d’extraction hépatique du midazolam est compris entre 0,3 et 0,6.
C’est donc une molécule enzyme- et débit-dépendante. C’est la
benzodiazépine dont le métabolisme hépatique est le plus impor-
tant, expliquant sa durée d’action courte, entre 2 et 3 heures, par
rapport au diazépam (12 à 20 heures) et au lorazépam (16 heures).
La demi-vie d’élimination du midazolam est comprise entre
1,7 et 3,5 heures. Sa clairance plasmatique, plus rapide que celle
des autres benzodiazépines, est comprise entre 5,8 et 9,0 ml kg–1
par minute. Ceci est lié à la présence du cycle imidazolé qui est
rapidement oxydé in vivo. Chez les patients avec une défaillance
hépatique ou rénale, la demi-vie d’élimination peut être très aug-
mentée [20] . Des demi-vies d’élimination supérieures à 12 heures
ont aussi été rapportées chez des patients de réanimation sans
insuffisance rénale mais ayant bénéficié d’une sédation prolongée
au midazolam (> 72 heures). La variabilité interindividuelle des
concentrations plasmatiques du midazolam et l’accumulation de
l’OH-midazolam conjugué sont considérées comme responsables
de retards de réveil et de durées prolongées de ventilation méca-
nique. Cette variabilité interindividuelle a aussi été décrite en
pédiatrie [21] . L’hémodiafiltration continue permettrait de réduire
de manière significative l’OH-midazolam impliqué en partie dans
la prolongation de la durée du réveil des patients en défaillance
multiviscérale.
Le rémimazolam (CNS 7056) est en cours de développement [22] .
Cette nouvelle benzodiazépine dont la structure chimique a
été modifiée (incorporation d’un fragment d’ester carboxylique
dans le noyau benzodiazépine) est métabolisée par les estérases
tissulaires non spécifiques [23] . Cela lui confère un profil phar-
macocinétique particulier avec une clairance métabolique rapide
(multipliée par un facteur trois), et indépendante des fonctions
hépatiques et rénales. La demi-vie terminale est de 45 minutes
environ sur les premières études publiées. Sur le plan clinique, le
délai d’action est plus rapide, la sédation plus profonde et le réveil
plus rapide que pour le midazolam [2, 24] . Il ne semble pas exister
chez l’animal de relation dose/profondeur de la sédation. Chez
l’homme, la clairance du rémimazolam est rapide (en moyenne :
70,3 ± 13,9 l h–1 ) et le volume de distribution est modérément
augmenté (Vd à l’état stable : 34,8 ± 9,4 l). Il n’existe pas de rela-
tion évidente entre le poids et la clairance plasmatique. Le niveau
et la durée de sédation sont dose-dépendants chez l’homme.
 Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation  36-369-B-10

Relation concentration–effet l’existence d’une induction enzymatique, et une maladie hépa-

La cinétique classique plasmatique ne suffit pas à expliquer
l’ensemble de la cinétique d’action des benzodiazépines. Plus
proche de la réalité, mais plus difficile d’accès, est la cinétique au
niveau des sites effecteurs, qui intègre le transfert de l’agent dans
le système nerveux central, puis jusqu’aux récepteurs eux-mêmes.
Il est possible de mesurer simultanément la concentration plasma-
tique de l’agent et l’effet obtenu (PK /PD ). Ainsi, il a été montré que
le délai de récupération après une dose unique de midazolam est
proportionnel à la dose administrée, mais que la vitesse de récupé-
ration est constante et indépendante de la dose [3] . L’effet maximal
est proportionnel à la dose administrée, jusqu’à un plateau (Fig. 8).
Lorsque le midazolam a été utilisé à la place du diazépam pour la
sédation, des accidents de surdosage ont été décrits. Au début de
sa commercialisation, le midazolam était considéré comme deux
fois plus puissant que le diazépam. La modélisation PK /PD a permis
de montrer que le midazolam est en fait cinq fois plus puissant
que le diazépam.
Facteurs modifiant la pharmacocinétique
Différents facteurs peuvent modifier la pharmacocinétique
des benzodiazépines comme l’âge, le sexe, l’origine ethnique,
tique et/ou rénale. La pharmacocinétique des benzodiazépines est
aussi modifiée par l’obésité.
Âge
Les modifications observées en fonction de l’âge (en particu-
lier le sujet âgé de sexe masculin) sont en partie liées à une
diminution de l’oxydation microsomiale hépatique [25] . Un âge
avancé est aussi associé à une augmentation du volume de dis-
tribution, de la demi-vie d’élimination et à une diminution de la
fixation aux protéines plasmatiques. Certains auteurs rapportent
une augmentation de la sensibilité du système nerveux central
aux benzodiazépines chez le vieillard. Le mécanisme n’est pas
encore élucidé. Par ailleurs, la courbe concentration–effet est net-
tement déviée vers la gauche chez les sujets âgés (Fig. 9) [2] . Chez
ces patients, il est recommandé de diminuer les doses de moitié
ou encore de réaliser une titration prudente lors d’une adminis-
tration intraveineuse. Pour le midazolam, l’autorisation de mise
sur le marché prévoit une réduction des doses d’un facteur deux
à quatre chez les sujets de plus de 60 ans. Chez le prématuré et
le nouveau-né, il a été rapporté une diminution de la clairance
métabolique, une augmentation de la demi-vie. Ces modifications
seraient liées à l’immaturité hépatique et rénale à la naissance,
elle-même dépendante de l’âge gestationnel [26] .

Sexe
150 Le volume de distribution et la clairance des benzodiazépines
seraient plus élevés chez la femme. L’influence du sexe sur les
paramètres pharmacologiques reste, toutefois, controversée [25] .
Demi-vie contextuelle (minutes)

Diazépam

Obésité
100 La pharmacocinétique des benzodiazépines est significative-
Thiopental ment modifiée chez l’obèse morbide, en raison de leur diffusion
et de leur accumulation dans le tissu adipeux. Si la clairance des
benzodiazépines n’est pas modifiée, la demi-vie d’élimination est
Midazolam très prolongée par rapport à des patients de poids normal (95 ver-
50 sus 40 heures) avec un volume apparent de distribution lui aussi
Kétamine
augmenté (292 versus 91 l) [27] .
Propofol
Etomidate
Interactions médicamenteuses
0 De nombreux médicaments administrés avant ou en même
2 3 4 0 5 1 6 7 8 9 temps que les benzodiazépines peuvent inhiber leur biotrans-
formation in vitro. Il s’agit en particulier de la cimétidine, de
Durée d’administration (heures)
l’amiodarone, des antifongiques de type imidazole, de la ciclo-
Figure 8. Demi-vie contextuelle de différents agents anesthésiques sporine, de la nifédipine ou de l’érythromycine. Certains vont
intraveineux, dont le midazolam, en fonction de leur durée d’administra- agir sur le CYP3A (midazolam) et d’autres sur le CYP2C19 (diazé-
tion (in [2] ). pam) [2, 3] . La coadministration par voie orale est particulièrement

100 Figure 9. Courbes concentrations-réponses et les effets cli-

niques mesurés (sommeil, réponse à un stimulus, réflexe
cornéen) pour des sujets jeunes et des personnes âgées en
bonne santé. L’effet est exprimé en pourcentage de l’effet
80
maximal (fréquence médiane en électroencéphalographie) en
Personnes âgées Sujets jeunes
rapport avec la concentration dans le compartiment effet
(in [2] ).
60 Début du sommeil
Effet (%)

Fin du sommeil
Disparition de la
40 réponse
Réapparition de la
réponse
Disparition du réflexe
20
cornéen
Réapparition du
réflexe cornéen
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Concentration dans le compartiment effet (ng ml-1)

EMC - Anesthésie-Réanimation 7
36-369-B-10  Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation
affectée en raison de l’effet de premier passage hépatique. Ces
médicaments coadministrés sont à l’origine d’une augmentation
de la demi-vie d’élimination (25 heures dans certaines obser-
vations) et d’une sédation prolongée. Il s’agit le plus souvent
d’un effet compétitif de la biotransformation hépatique des ben-
zodiazépines par des médicaments (notamment la ciclosporine
et la nifédipine) métabolisés par la même isoenzyme du cyto-
chrome P450. Les pansements digestifs à base d’hydroxyde de
magnésium ou d’aluminium, ou l’imipramine, peuvent ralentir
l’absorption des benzodiazépines et retarder la survenue du pic
plasmatique.
Type d’intervention chirurgicale
Lors d’interventions majeures abdominales, thoraciques ou car-
diaques, des modifications à type de réduction des perfusions
tissulaires splanchniques, de diminution de l’activité enzyma-
tique et de baisse de la filtration glomérulaire peuvent être à
l’origine d’un retard d’élimination des benzodiazépines. La demi-
vie d’élimination du midazolam est en moyenne de 10,3 heures
en chirurgie cardiaque pour 2 à 5 heures lors d’interventions
mineures [28] .
 Indications
Prémédication
Seules sont abordées dans ce paragraphe les données phar-
macologiques. Le lecteur trouvera dans un autre article de
l’EMC (36-375-A-20) toutes les informations pratiques quant à
l’utilisation des benzodiazépines en prémédication.
Outre les effets anxiolytiques, amnésiants (antérogrades) et
sédatifs recherchés en préopératoire, les benzodiazépines atté-
nuent l’action sympathique centrale, ainsi que la réponse
sympathoadrénergique et vagale secondaire aux différents sti-
muli anesthésiques et chirurgicaux. Elles contribuent ainsi à
l’amélioration de la stabilité hémodynamique en périopératoire.
La prémédication au midazolam s’associe à une diminution de
la sécrétion de cortisol, de la consommation d’oxygène, de la
production de gaz carbonique (CO2 ) et de la dépense énergé-
tique. Il est observé une baisse significative du score d’anxiété
préopératoire après administration orale de benzodiazépine, que
la chirurgie soit réalisée sous anesthésie générale ou locale. Avant
une intervention programmée, l’administration de midazolam
chez l’enfant (0,5 ou 0,75 mg ou de 1 mg kg–1 ) par voie orale
facilite sa prise en charge, qu’il s’agisse de la séparation avec
les parents, du degré d’anxiété en salle d’opération, de la mise
en place de la voie veineuse périphérique ou de la pose du
masque pour l’induction de l’anesthésie. Les délais de réveil ou
d’extubation sont peu (0,75 et 1 mg kg–1 ) ou pas (0,5 mg kg–1 )
allongés. La toux et l’agitation après extubation, la fréquence
des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) sont signi-
ficativement réduites. Pour la plupart des auteurs, une dose de
midazolam de 0,25 à 0,5 mg kg–1 serait suffisante tout en évitant
la survenue d’effets indésirables.
Des retards de réveil après administration de benzodiazépines
sont régulièrement rapportés, en particulier après des actes brefs.
Ils seraient liés à une interaction synergique sur les récepteurs
GABAA centraux entre la benzodiazépine administrée et l’agent
anesthésique (modulation allostérique) [1, 4, 29] . Un retard de réveil
peut aussi s’expliquer par une dose importante ou le choix d’une
benzodiazépine de demi-vie longue.
Si plusieurs voies d’administration des benzodiazépines ont
été décrites, la plupart des auteurs préconisent la prémédication
orale. Cette dernière est efficace et bien tolérée quel que soit l’âge
du patient, et ceci malgré un délai d’installation de l’effet cli-
nique maximal d’au moins 30 minutes. La voie orale n’est pas
source d’anxiété, contrairement à la voie intramusculaire. Un
effet préventif des benzodiazépines sur les NVPO a été initiale-
ment observé en chirurgie thyroïdienne. Le mécanisme d’action
n’est pas connu précisément, mais un effet direct sur les ché-
morécepteurs de la trigger zone ou sur le centre du vomissement
est évoqué. Cet effet sur les NVPO a été confirmé en chirurgie
8 EMC - Anesthésie-Réanimation
pédiatrique [30] , en chirurgie programmée abdominale, gynécolo-
gique ou de l’oreille moyenne [31] . Ces données ont été par ailleurs
retrouvées dans une méta-analyse de 2016 [32] .
En pratique, les benzodiazépines les plus prescrites en pré-
médication sont le bromazépam dont le temps nécessaire pour
atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est de
0,5 à 4 heures, le lorazépam (Tmax de 0,5 à 4 h), l’alprazolam
(Tmax de 0,5 à 2 h) et le midazolam qui est en principe la ben-
zodiazépine la plus adaptée dans cette situation avec un Tmax
per os de 30 minutes, mais dont la forme orale n’est pas dispo-
nible en France. Il peut cependant être administré per os sur un
sucre et assure une prémédication efficace, rapide et sans sédation
prolongée.
En pré- et peropératoire
L’administration intraveineuse d’une benzodiazépine permet
de diminuer les doses des hypnotiques administrés, quand ces
derniers sont utilisés pour l’induction ou pour l’entretien [33] . La
durée d’action des benzodiazépines est dose-dépendante. Bien que
le délai d’action du midazolam soit plus court que celui du dia-
zépam, les délais de récupération sont comparables parce que les
deux molécules ont une décroissance plasmatique similaire. La
synergie d’action observée entre le midazolam et les hypnotiques
correspond probablement à la modulation allostérique précédem-
ment décrite [1, 4] (Fig. 5). Il existe également une synergie d’action
entre le midazolam et les analgésiques centraux en ce qui concerne
l’effet hypnotique.
Le midazolam est préconisé aux doses de 0,02 à 0,03 mg kg–1
en bolus intraveineux, à renouveler toutes les trois minutes avec
une évaluation répétée du niveau de sédation (effet pic pour la
sédation compris entre 3 et 5 minutes). Cette administration sys-
tématique est cependant discutée lors de procédures ou d’actes
courts. La dose totale de midazolam administrée en intraveineuse
dépasse rarement 5 mg.
En chirurgie ambulatoire, l’effet amnésiant résiduel observé
après midazolam impose l’explication des instructions postopé-
ratoires à la personne qui accompagne et assiste le patient à son
domicile. Une sédation intraveineuse complémentaire par des
benzodiazépines en anesthésie locorégionale permet d’améliorer
le confort du patient, en particulier si l’acte chirurgical se pro-
longe. En chirurgie ophtalmologique, le midazolam administré
par voie intraveineuse à la dose de 0,025 mg kg–1 avant la réa-
lisation d’une anesthésie péribulbaire permet le relâchement des
muscles oculaires et la diminution de la pression intraoculaire.
Les benzodiazépines élèvent le seuil convulsivant des anesthé-
siques locaux, assurant ainsi une protection des patients contre
une éventuelle toxicité neurologique d’origine accidentelle.
En pré- et peropératoire, les benzodiazépines exposent à des
incidents le plus souvent mineurs, mais qui contribuent à limi-
ter leurs indications. Leurs durées d’action sont plus longues que
celles de la plupart des agents hypnotiques intraveineux utili-
sés. Chez le sujet âgé, les benzodiazépines peuvent contribuer en
postopératoire à la survenue d’une confusion mentale ou d’une
dysfonction cognitive [34] . Il ne faut jamais oublier que les benzo-
diazépines sont des sédatifs d’action lente et prolongée en raison
d’une affinité importante avec leurs récepteurs.
En réanimation
Le midazolam (le plus souvent associé à des morphiniques)
est largement utilisé pour la sédation des patients en ventilation
contrôlée. Les doses recommandées en entretien pour le midazo-
lam sont de 0,003 à 0,17 mg kg–1 par heure. Un ajustement des
doses en fonction du niveau de sédation cible est toutefois néces-
saire afin de limiter le temps de réveil. Pour des durées courtes (12 à
72 heures), la sédation est efficace avec un score de Ramsay modi-
fié compris entre 3 et 4 dans plus de 70 % des cas. Le délai de réveil,
à l’arrêt du midazolam, est en moyenne de 3,6 heures si le score
de Ramsay était proche de 3, et de 15 heures si le score est de 5. Les
benzodiazépines sont par ailleurs indiquées dans d’autres patho-
logies comme l’état de mal convulsif avec une efficacité variable
selon le type de benzodiazépine [35] et elles permettent de prévenir
 Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation  36-369-B-10
un éventuel delirium tremens. A contrario il a été décrit la surve-
nue paradoxale de crises convulsives en cas de sevrage brutal après
imprégnation chronique à forte dose.
 Principaux effets secondaires
Système respiratoire
Les benzodiazépines induisent une dépression respiratoire
d’origine centrale dose-dépendante avec une baisse du volume
courant et une augmentation de la fréquence respiratoire. La
dépression respiratoire induite par le midazolam est d’installation
plus longue mais plus prolongée que celle observée après adminis-
tration intraveineuse de propofol. Les benzodiazépines diminuent
significativement et de manière transitoire la réponse ventilatoire
au CO2 . Cette diminution est obtenue plus rapidement chez le
patient insuffisant respiratoire chronique et l’effet sur la réponse
au CO2 est deux fois plus long chez le patient atteint d’une mala-
die pulmonaire obstructive chronique. En revanche, administré
par voie intraveineuse, à faible dose (0,075 mg kg–1 ) et chez le
sujet sain, le midazolam ne semble pas affecter la réponse ventila-
toire au CO2 . L’incidence d’apnées secondaires à l’administration
de midazolam varie, selon les études, de 18 à 78 %. Sa fréquence
de survenue serait dose- et vitesse d’injection-dépendantes. L’effet
sur le tonus musculaire augmente le risque d’obstruction des voies
aériennes supérieures. En revanche, la durée de l’apnée ne serait
pas significativement reliée à la dose administrée. La majorité
des décès rapportés font suite à une administration associée de
midazolam et de morphiniques.
Système cardiovasculaire
Le midazolam entraîne une baisse plus importante de la
pression artérielle par rapport au diazépam, associée à une
augmentation de la capacitance veineuse et à une baisse des
résistances vasculaires systémiques de moindre importance que
celle induite par le diazépam. L’index cardiaque peut être dimi-
nué si la veinodilatation est responsable d’une baisse significative
de la précharge [1, 5] . Chez le sujet sain, il est observé après
une injection intraveineuse lente de 0,15 mg kg–1 de midazo-
lam une diminution significative mais cependant modeste des
pressions systolique (5 %) et diastolique (10 %) associée à une
augmentation de la fréquence cardiaque (18 %). La réponse
hémodynamique à l’intubation et à la chirurgie n’est pas blo-
quée par le midazolam utilisé seul. Une hypovolémie aiguë
peut en revanche altérer la réponse hémodynamique compen-
satrice secondaire à l’administration du midazolam (altération
du baroréflexe). Il est par conséquent important de souligner la
nécessité d’un remplissage vasculaire, en particulier chez les sujets
hypertendus ou hypovolémiques, avant l’administration d’une
benzodiazépine.
Réactions paradoxales
Des réactions à type d’agitation, irritabilité, agressivité, confu-
sion ou troubles de comportement sont plus fréquemment
relevées chez l’enfant hyperactif et chez les patients âgés rece-
vant des benzodiazépines au long cours. Pour certains auteurs,
le degré d’hyperactivité doit être évalué en préopératoire. La pré-
médication au midazolam ne serait pas nécessaire devant un bas
niveau d’anxiété en préopératoire et serait contre-indiquée chez
l’enfant hyperactif [36] . Chez les sujets âgés, les benzodiazépines
en prémédication peuvent favoriser la survenue de dysfonctions
cognitives postopératoires [37] . Le choix de la prémédication doit
tenir compte d’un traitement chronique par benzodiazépines ou
médicaments apparentés dont la poursuite est recommandée pour
éviter une majoration de l’anxiété préopératoire et le syndrome
de sevrage postopératoire. Un syndrome de sevrage aux benzo-
diazépines peut aussi s’observer après une perfusion prolongée de
midazolam durant plusieurs jours ou lors d’un arrêt brutal chez
un patient consommant des benzodiazépines de manière chro-
nique [38] .
EMC - Anesthésie-Réanimation
Amnésie antérograde
L’amnésie antérograde, correspondant à l’effacement du sou-
venir des événements survenus après l’administration de la
benzodiazépine, est systématique alors que l’amnésie rétrograde,
caractérisée par l’absence de réminiscence des événements pré-
cédant la prise, est moins constante. La durée de l’amnésie
antérograde varie selon la molécule, la dose et la voie
d’administration. Elle est de 50 minutes pour le midazolam et de 5
à 8 heures pour le lorazépam. En chirurgie ambulatoire, l’amnésie
peut être un inconvénient en raison de l’absence de mémorisation
des événements et des consignes thérapeutiques postopératoires,
même si ce point est discuté [39] . Comparé au midazolam en pré-
médication, le zopiclone a des effets superposables en termes
d’amnésie antérograde [40] .
Surdosage
La symptomatologie est variée selon la dose administrée, ou les
médicaments et les éventuelles substances toxiques associés. Les
signes de surdosage peuvent se manifester sous la forme d’une
sédation profonde pouvant aller jusqu’au coma, d’une hypoto-
nie musculaire ou d’une apnée. Le traitement est symptomatique
et peut faire appel au seul antagoniste compétitif des benzodia-
zépines, le flumazénil. Ce dernier est administré par titration
intraveineuse à la dose de 0,2 mg répétée après 1 à 2 minutes
suivie d’une perfusion continue en raison d’une demi-vie courte
par rapport à celle des benzodiazépines. Il entraîne une réversibi-
lité transitoire de la réponse en quelques minutes avec un risque
de rebond d’anxiété, voire de convulsions.
 Contre-indications
Elles sont rares, essentiellement liées au terrain. Les ben-
zodiazépines sont contre-indiquées en cas de myasthénie du
fait de l’action myorelaxante centrale de ces agents (inhi-
bition des réflexes polysynaptiques à un niveau supraspinal
et inhibition médullaire). Elles sont contre-indiquées en cas
d’insuffisance respiratoire évoluée (cf. supra). Quelques rares
cas de réactions allergiques sévères ont été rapportés dans la
littérature, liés essentiellement à l’administration nasale ou intra-
veineuse de midazolam. Le pouvoir histaminolibérateur des
benzodiazépines est faible. Les benzodiazépines sont contre-
indiquées en cas d’intolérance ou d’hypersensibilité avérée pour
les benzodiazépines [41] . Enfin, elles sont classiquement à évi-
ter au cours du premier trimestre de la grossesse et lors de
l’allaitement.
 Conclusion
En raison de leurs propriétés anxiolytiques, amnésiantes, séda-
tives, myorelaxantes et anticonvulsivantes, les benzodiazépines
sont souvent prescrites en pratique anesthésique et en soins
intensifs. Les benzodiazépines sont des molécules de faible poids
moléculaire, caractérisées par leur liposolubilité permettant un
passage rapide dans le tissu cérébral. La plupart des benzodia-
zépines favorisent l’ouverture du canal chlore par le GABA et
ont donc un effet inhibiteur sur l’envoi d’influx nerveux dans
certaines parties du cerveau. L’intensité de leur effet clinique
dépend du degré d’affinité aux récepteurs benzodiazépiniques
sur le complexe récepteur GABA-canal chlore ainsi qu’à la dose
administrée. De par ses propriétés physicochimiques et phar-
macologiques, le midazolam est la benzodiazépine de choix en
anesthésie et en soins intensifs. Le principal inconvénient reste la
variabilité interindividuelle qui doit imposer une titration intra-
veineuse et un monitorage cardiorespiratoire. C’est le cas en
particulier des patients aux âges extrêmes, ou dont l’état général
est très altéré associé ou non à des défaillances viscérales. Le mida-
zolam est cinq fois plus puissant que le diazépam et l’effet pic pour
la sédation par voie intraveineuse est compris entre 3 et 5 minutes.
La sédation par le midazolam doit être évaluée régulièrement par
9
36-369-B-10  Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation
des scores de sédation afin d’adapter les doses administrées, et de
diminuer les délais de réveil et d’extubation. L’utilisation en objec-
tif de concentration utilisant des modèles pharmacocinétiques
pourrait permettre d’optimiser la maniabilité du midazolam.
“ Points essentiels
• Les benzodiazépines, et tout particulièrement le mida-
zolam, sont prescrites en prémédication chez l’adulte et
pour la sédation en milieu de réanimation.
• Les benzodiazépines sont des molécules de faible poids
moléculaire, caractérisées par leur liposolubilité expliquant
leur passage rapide dans le cerveau.
• Toutes les benzodiazépines possèdent à des degrés
divers des propriétés anxiolytiques, amnésiantes, séda-
tives, myorelaxantes et anticonvulsivantes.
• La plupart des benzodiazépines sont des agonistes qui
favorisent l’ouverture du canal chlore par le GABA et ont
donc un effet inhibiteur sur l’envoi d’influx nerveux dans
certaines parties du cerveau.
• Les récepteurs GABAA présentent une grande hétéro-
généité de structure mais également une hétérogénéité
de réponse pharmacologique, dont les conséquences sont
encore mal connues.
• L’intensité de l’effet clinique est corrélée au degré
d’affinité de la molécule avec ses récepteurs sur le
complexe récepteur GABAA -canal chlore et à la dose admi-
nistrée.
• La modélisation pharmacocinétique/pharmacodyna-
mique (PK /PD ) a permis de montrer que le midazolam est
cinq fois plus puissant que le diazépam.
• L’administration des benzodiazépines par méthode de
titration permet d’obtenir l’effet sédatif désiré tout en limi-
tant le risque de surdosage.
• Après administration per os, l’effet sédatif du midazolam
peut être observé dès la 15e minute, avec un effet maxi-
mal à 30 minutes. Le pic de concentration plasmatique est
atteint 60 minutes après l’ingestion.
• La biodisponibilité est de 80 % pour le diazépam et
de seulement 40 à 50 % pour le midazolam. Pour le
diazépam, l’existence d’un cycle entérohépatique peut
contribuer à l’apparition secondaire d’une sédation.
• Les benzodiazépines sont métabolisées dans les
microsomes hépatiques. En raison de leur coefficient
d’extraction intermédiaire, toute baisse du débit sanguin
et/ou de l’activité enzymatique hépatique modifie leur
clairance métabolique. De même, et par un mécanisme
compétitif, de nombreux médicaments administrés avant
ou en même temps que les benzodiazépines peuvent inhi-
ber leur biotransformation.
• Le midazolam subit dans un premier temps une
hydroxylation par le cytochrome P450 hépatique. Cette
hydroxylation est à l’origine de la formation de plusieurs
métabolites dont le 1-hydroxymidazolam, métabolite actif
dont l’action sédative représente environ 60 à 80 % de
celle de la molécule mère.
• Le rémimazolam est la plus récente des benzodiazé-
pines. Sa durée d’action est très courte en raison de son
élimination rapide par les estérases plasmatiques.
Déclaration d’intérêts : les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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Faculté de médecine de Tunis, 6, rue Omar Ibn El Ass, Khaznadar, Bardo 2017, Tunisie.
M. Raucoules-Aimé (raucoules.m@chu-nice.fr).
Pôle d’anesthésie réanimations, Hôpital Pasteur – Pavillon M 0, 30, avenue de la voie romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Boussofara M, Raucoules-Aimé M. Pharmacologie des benzodiazépines utilisées en anesthésie-réanimation.
EMC - Anesthésie-Réanimation 2016;13(3):1-11 [Article 36-369-B-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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