Médecine du sommeil (2012) 9, 93—100

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Le mazindol : une alternative dans le traitement des

troubles de l’éveil et du maintien de l’attention ?
Mazindol: An alternative in the treatment of awakening disorders and
attention deficit?

É. Konofal a,∗,b,c, M. Lecendreux a,c, E. Jacqz-Aigrain c,

I. Arnulf b

a
Centre pédiatrique des pathologies du sommeil, centre de référence national narcolepsie et
hypersomnies, hôpital Robert-Debré, AP—HP, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France
b
Inserm U975, Unité des pathologies du sommeil, centre de référence national narcolepsie et
hypersomnies, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP—HP, 75013 Paris, France
c
Centre d’investigation clinique (CIC 9202), département pharmacologie clinique et
pharmacogénétique, hôpital Robert-Debré, AP—HP, 75019 Paris, France

Reçu le 16 septembre 2011 ; accepté le 24 janvier 2012

Disponible sur Internet le 20 mars 2012

MOTS CLÉS Résumé Le mazindol est un stimulant du système nerveux central qui est longtemps resté
Mazindol ; dans l’ombre de l’amphétamine et de ses apparentés. Au retrait de ces derniers, le mazindol ne
Trouble déficit de s’est pas imposé. Quand le modafinil, après des essais cliniques contrôlés, a obtenu l’indication
l’attention dans le traitement de la narcolepsie, le mazindol a alors perdu toute possibilité de développe-
hyperactivité ; ment. La revue de la littérature sur les effets du mazindol à doses thérapeutiques (1—6 mg/j)
Narcolepsie ; dans le traitement de la somnolence diurne excessive et des cataplexies des patients narcolep-
Stimulant de l’éveil tiques montre un profil d’efficacité clair de cette molécule, un risque d’abus inexistant et la
survenue rarissime d’effets indésirables sévères, y compris après une exposition à long terme.
Il n’en demeure pas moins que le mazindol souffre d’une connaissance limitée de son usage
et de son intérêt en pratique clinique. À l’heure où l’appauvrissement des options pharmaco-
thérapeutiques s’étend aux affections rares chez l’adulte, est-il possible de nous pencher sur
cette molécule dont les effets bénéfiques pourraient être étendus aux troubles du maintien de
l’attention chez l’enfant ?
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary Mazindol is a non-amphetamine central nervous system stimulant. When the
amphetamines were withdrawn, mazindol did not dominate the drug landscape in narcolepsy.
Mazindol;
When modafinil was registred for primary hypersomnias (e.g. narcolepsy), mazindol definitely
ADHD;
lost any opportunity to be indicated for hypersomnias, despite clinical studies showing its safety
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : eric.konofal@rdb.aphp.fr (É. Konofal).

1769-4493/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.msom.2012.01.005
94 É. Konofal et al.

Narcolepsy;
Wake-prototing agent
and benefit. The review of the literature about the effects of mazindol at therapeutic doses
(1—6 mg/d) confirms its clear efficacy profile in the treatment of excessive daytime sleepiness
and cataplexy, with no potential for abuse, no withdrawal syndrome, and rare serious adverse
events, even after a long-term exposure. The fact remains that mazindol suffers from limi-
ted knowledge of its use and interest in clinical practice. At a time when the depletion of
pharmacotherapeutic options extends to orphan diseases in adults, is it possible to consider its
therapeutic benefit as extended to attention disorders in children?
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Historique : le mazindol, un rendez-vous Quelles cibles thérapeutiques pour le

manqué ?
Le mazindol (Téronac® , Sanorex® ) est un composé original
découvert en 1967 par les laboratoires Sandoz (deve-
nus Ciba-Geigy puis Novartis) [1]. Positionné initialement
comme un anorexigène, il suscita très vite un intérêt pour
son avantage de ne pas être une amphétamine. En effet,
sa structure tricyclique (Fig. 1) offre un profil pharma-
cologique très voisin de celui des amphétaminiques sans
en reproduire les effets secondaires. Il a donc été pro-
posé comme anorexigène chez des sujets jeunes, obèses
et à risque cardiovasculaire élevé avec hypertension arté-
rielle [2]. Une étude multicentrique en ouvert, menée en
Irlande chez 274 enfants et adolescents présentant une obé-
sité morbide, montra déjà une efficacité certaine sur la
réduction de l’appétit associée à une diminution du poids
significative, sans les effets indésirables notoires considérés
jusqu’alors comme indissociables des propriétés inhérentes
aux composés amphétaminiques [3—5]. Ultérieurement,
d’autres auteurs confirmèrent la bonne tolérance du mazin-
dol chez l’adulte, et notamment l’absence d’effets de cette
molécule sur l’humeur ou l’anxiété, ou d’effets euphorisants
qui sont couramment rencontrés avec les amphétamines
[6,7]. De même, bien que recherchée, aucune accoutu-
mance n’a été décrite chez l’enfant [3]. Malgré un rapport
bénéfice—risque avantageux et l’extrême rareté d’effets
cardiovasculaires péjoratifs ainsi que de dépendance psy-
chique, le mazindol semble avoir été développé « trop tôt »
pour venir se substituer aux amphétaminiques et « trop
tard » pour venir s’imposer dans les prescriptions [8,9].
mazindol ?
Le mazindol semble avoir été développé initialement
comme « coupe-faim », mais aussi comme antidépresseur
dans l’obésité [1,2,5]. Son rôle thérapeutique sur les voies
dopaminergiques et noradrénergiques impliquées dans les
dysfonctionnements des mécanismes de l’éveil et de la
régulation de satiété a suscité des recherches cliniques
dans la narcolepsie [10]. À la suite de ce travail qui
démontrait une efficacité du mazindol (3—8 mg/j) sur la
vigilance comparable à celle des amphétamines, avec
des effets secondaires très modestes obtenus chez des
adultes présentant une narcolepsie—cataplexie, le mazin-
dol laissa entrevoir, quelque temps encore, des perspectives
encourageantes en termes de développement clinique. À
l’instar d’opportunités réservées au mazindol, la place
donnée au développement d’une autre molécule arrivant
dans le champ des investigations dès la fin des années
1970, le modafinil, abrégea définitivement son chemine-
ment pharmaco-industriel vers la mise sur le marché [1].
En France, c’est uniquement par la voie de l’autorisation
temporaire d’utilisation (ATU) nominative qu’il peut être
indiqué dans le traitement de l’obésité et la narcolepsie,
et ce après l’échec des traitements classiques, notam-
ment pour la narcolepsie après échec du méthylphénidate
(Ritaline® , Concerta® , Quasym® ), du modafinil (Modiodal® )
et de l’oxybate de sodium (Xyrem® ).
Dès les premières investigations cliniques, plusieurs
questions se sont posées, en particulier celles concernant
son potentiel d’action, et donc ses propriétés pharma-
cologiques (cinétique, dynamiques), ainsi que ses cibles
thérapeutiques potentielles [2].

Figure 1. Formule chimique du mazindol : 5-(4-chlorophényl)-
2,5-dihydro-3 H-imidazo [2,1-a]isoindol-5-ol.
Mécanisme pharmacologique
Pharmacocinétique
Après administration orale unique ou répétée, le mazin-
dol est absorbé avec un Tmax de 2—4 heures. La prise
concomitante d’alimentation est susceptible de retarder
(d’environ une heure) l’absorption mais ne modifie pas la
quantité totale absorbée. La demi-vie plasmatique varie
entre 33 et 55 heures. La durée moyenne d’action du mazin-
dol se situe entre huit et 15 heures pour une dose unique de
1,0 à 2,0 mg/j, ce qui correspond à des taux plasmatiques de
3 à 12 ng/mL. Au-dessous de 3 ng/mL (0,5 mg/j), l’effet thé-
rapeutique sur l’éveil n’est pas manifeste [11]. Il n’existe
Le mazindol dans le traitement des troubles de l’éveil et du maintien de l’attention ?
pas d’étude pharmacocinétique chez l’enfant publiée à
ce jour. Chez l’adulte, la pharmacocinétique du mazindol
est linéaire (indépendamment de la dose) pour des doses
comprises entre 1 et 4 mg/j, avec une activité plasmatique
encore mesurable 24 heures après la prise. Le métabolisme
principal du mazindol est urinaire : le produit est éliminé
pour trois quarts dans les urines et pour un quart dans
les selles. La biotransformation du mazindol chez l’adulte
donne lieu à de nombreux métabolites. En particulier,
son hydroxylation (50—80 %) conduit au 2-(2-Aminoéthyl)-
3-(p-chlorophenyl)-3-hydroxyphthalimidine (Met) qui est le
principal métabolite du mazindol. Le Met est dosable dans
le plasma à partir de six heures et ce jusqu’à 24 heures après
la prise [12].
Pharmacodynamique
Le mécanisme d’action du mazindol reste encore
aujourd’hui imparfaitement connu. Néanmoins, son
action centrale réductrice de l’appétit et de la sensation
de fatigue, ainsi que stimulante de la vigilance (avec une
diminution des besoins de sommeil), de la locomotion
et de la prise de parole (logorrhée) suggère un profil
d’action catécholaminergique (notamment dopaminergique
et noradrénergique). L’action pharmacologique essentielle
du mazindol, chez l’animal comme chez l’homme, semble
hypothalamique et privilégierait les centres dopaminer-
giques régulateurs de l’appétit [1,13] et les systèmes du
maintien de l’éveil [14,15].
Les études ont montré que le mazindol agissait, in vitro et
in vivo, comme un inhibiteur de recapture de la dopamine et
de la noradrénaline mais, à la différence de l’amphétamine
et du méthylphénidate, avec une action plus sélective sur le
transporteur de la noradrénaline que sur celui de la dopa-
mine. De plus, ses constantes de dissociations pour ces
deux neuromédiateurs lui confèrent un profil pharmacothé-
rapeutique moins psychostimulant que l’amphétamine ou le
méthylphénidate et potentiellement un intérêt thérapeu-
tique dans le sevrage à certaines drogues psychostimulantes
noradrénergiques et dopaminergiques (cocaïne) [16—18].
Expériences cliniques du mazindol dans la
narcolepsie et l’hypersomnie idiopathique
Le mazindol a fait l’objet depuis plus de 30 ans d’études
contrôlées en double insu et contre placebo dans le trai-
tement de l’obésité chez l’adulte. En revanche, les études
dans le traitement de la narcolepsie et de l’hypersomnie
sont limitées en nombre. Au total, quelques 75 adultes
(17—60 ans) ont été inclus dans des protocoles d’essais
cliniques randomisés et dans des séries cliniques avec trai-
tement par mazindol (Tableau 1).
On doit à Parkes d’avoir mentionné pour la première fois
l’intérêt de l’usage thérapeutique du mazindol sur les symp-
tômes de la narcolepsie et d’avoir dirigé la première étude
chez des adultes atteints de narcolepsie—cataplexie et préa-
lablement traités par la dextro-amphétamine (Dexedrine® ,
Dexamine® , Dexamfétamine® ) [10]. Dans cette première
étude en ouvert, menée sur 32 patients (18—74 ans), le
mazindol était efficace à la posologie croissante de 3 à
95
8 mg pendant 12 mois : cette efficacité était significative
à la fois sur le nombre des attaques de sommeil (50 % de
réduction de leur fréquence) et sur leur durée [19]. Sur
32 patients, 22 jugeaient cette amélioration de la qualité de
l’éveil égale à celle qu’ils avaient obtenue sous dextroam-
phétamine et six la jugeaient même supérieure. Finalement,
au terme de 12 mois, 30 patients (94 %) avaient conservé
le mazindol comme traitement médicamenteux [19]. Plus
tard, la même équipe élabora un essai contrôlé, croisé et en
double insu du mazindol à 4 mg/j contre la d-amphétamine
(10 puis 30 mg/j) chez 20 narcoleptiques (dont 12 avec cata-
plexie), qui montra une nette efficacité anti-cataplectique
du mazindol, d’ailleurs retrouvée dans les études ultérieures
[20—24].
La sécurité d’emploi à court, moyen et long terme dans
le traitement de la somnolence diurne excessive associée à
la narcolepsie et à l’hypersomnie idiopathique a aussi été
documentée au cours des années qui suivirent [14,19—21].
L’efficacité sur la vigilance, comparable à celle des amphé-
tamines et avec un taux d’effets secondaires moindre en
nombre et en intensité, n’explique donc pas cette baisse
d’intérêt pour le mazindol notée depuis le milieu des années
1980 [14,22]. Une raison très probable est l’adoption rapide
du modafinil (Modiodal® ) par les spécialistes du sommeil,
comme traitement premier des troubles du maintien de
la vigilance. Ayant été privé d’une recherche fondamen-
tale étayée et d’une recherche clinique dans ce champ
d’investigation, le mazindol est resté un outil thérapeutique
méconnu et peu à peu abandonné par les praticiens.
Indépendamment de son effet sur le dysfonctionnement
des mécanismes de l’éveil, le mazindol possède des pro-
priétés anti-cataplectique [14,21—24], mais il reste assez
marginalement utilisé pour ces dernières, et dans ce cas en
troisième intention et en ATU nominative exclusivement (en
France). Ne triomphant pas des antidépresseurs prescrits
hors autorisation de mise sur le marché (AMM) ou du seul
anti-cataplectique possédant actuellement une AMM dans
la cataplexie (Xyrem® ), le mazindol bénéficie d’une faible
adhésion des prescripteurs et d’une surveillance de l’agence
du médicament qui s’est récemment accrue, et ce notam-
ment du fait de ses propriétés noradrénergiques suggérant
une surveillance cardiovasculaire régulière.
Quelles utilisations cliniques du mazindol
chez l’enfant ?
Les études menées sur le mazindol chez l’enfant sont limi-
tées à l’obésité [3,8]. Au total, 115 enfants (âgés de sept
à 18 ans) ont été inclus dans des protocoles pharmacolo-
giques montrant l’efficacité du mazindol (Sanorex® , Sandoz)
(étude #59, 60, 62, non publiées). Généralement prescrit
à la dose journalière de 1—2 mg, le mazindol était bien
toléré (absence d’événements indésirables notables « de
modéré à sévère »), hormis quelques rares effets secon-
daires : somnolence (n = 11), fatigue (n = 4), nausées (n = 4)
et constipation ; aucun trouble du rythme ni effet neuro-
psychique (agitation, anxiété, trouble de l’humeur) n’a été
rapporté [1,25,26]. L’action bénéfique sur le comportement
alimentaire dans le syndrome de Prader-Willi chez l’enfant
a fait l’objet de quelques cas cliniques publiés. Ces études
96 É. Konofal et al.

Tableau 1 Mazindol dans la narcolepsie : études et séries de cas.

Auteur, Population Type d’étude Bénéfices Risques
année
Parkes, 47 patients avec Série de cas, 33/47 (70 %) continuent le Insomnie : 5 ; pas plus
1979a cataplexie mazindol 3—8 mg/j traitement. Réduction d’effet secondaire qu’en
15 H/19 F sur 1 an moyenne de 7,1 ± 2,6 des l’absence de traitement
18—74 ans endormissements/j à (sueurs : 1, dyspepsie : 1,
d-amphétamine 4,1 ± 0,5 ; de 8,2 ± 3,3 des palpitation : 1, céphalée : 1,
avant cataplexies/j à 1,9 ± 0,5/j irritabilité : 2). Aucun effet
Amélioration de la cardiovasculaire,
narcolepsie (excellente : 6, hématologique, pas de
bonne : 14, modérée : 12, perte de poids ni baisse
absente : 2), mais pas des d’appétit
cataplexies ni des Pas d’hallucination, ni
paralysies du sommeil euphorie, ni psychose, ni
Durée d’action plus longue dépendance
que d-amphétamine Tolérance modérée : 4/34
(12 %) patients

Shindler, 20 patients Double insu, Attaques de sommeil : de EVA humeur : de 25,3 ± 5,3 à
1985a 11 F/9 H croisée, contrôlée, 4,4 ± 0,6 de base à 2,1 ± 0,5 42 ± 6 (p < 0,05)
28—65 ans contre placebo (NS) Sueurs : 6 PLC/6 MZD
12 avec (PLC), 2 semaines EVA vigilance (0—100) : de Palpitations : 2 PLC/2 MZD
cataplexies sans traitement, 24,2 ± 4,8 à 47,3 ± 5,1 Nervosité : 2 PLC/2 MZD
puis 4 semaines de (p < 0,001) Aucune perte d’appétit
mazindol (MZD) 4 mg Cataplexie : de 2,1 ± 0,6/j Pas de changement sur
ou de de base à 1,2 ± 0,4, l’architecture du sommeil,
d-amphétamine combiné à clomipramine ni sur la survenue d’éveils
10 ou 30 mg 25—100 mg chez intrasommeil, ni sur le
7/12 patients poids, la TA (PAS/PAD) et de
Réduction majeure des la fréquence cardiaque
paralysies du sommeil

Vespignani, 10 patients Série de cas, 60 % continuent le Bouche sèche : 3/10

1986 9 H/1 F mazindol 2 à 6 mg traitement. 2/10 arrêtent Rétention urinaire : 2/10
17—60 ans pendant 3 à 5 ans malgré amélioration (d’où arrêt du traitement)
7 avec (rétention urinaire) Aucun syndrome de sevrage
cataplexies Amélioration de la vigilance lors des arrêts
très satisfaisante : 6/8, d’approvisionnement, ni
modérée : 1/8, absente : tolérance
1/8 Pas de changement de
Cataplexies contrôlées chez l’appétit ou du poids
6/7
Amélioration des paralysies
et des hallucinations
Pas d’effet sur
l’endormissement

Iijima, 1986 10 patients Série de cas, Résultats bons à excellents Effets indésirables :
5 H/5 F 0,5—4 mg pour sur les attaques de sommeil 6/10 patients, mais aucun
21—63 ans 5 mois chez 60 % et sur la arrêt
8 avec cataplexie chez 80 % des Céphalées : 2/10, insomnie :
cataplexies patients 4/10 (réduites après baisse
2 patients rapportent une de dose), baisse d’appétit :
légère tolérance au produit 2/10, constipation : 1/10,
gêne thoracique
(dyspnée ?) : 1/10
a Les patients venant tous de la même équipe, on peut supposer que les études et séries se recouvrent.
Le mazindol dans le traitement des troubles de l’éveil et du maintien de l’attention ?
ont permis également de montrer l’innocuité du mazindol,
à la dose de 1—2 mg/j pendant 24 semaines, sur la sécrétion
de prolactine et de l’hormone de croissance [24].
Dans la narcolepsie infantile, malgré une reconnaissance
pratique ancienne [22], son usage est resté limité aux formes
sévères. Équivalent à la d-amphétamine pour ses effets sur
la somnolence, le mazindol n’a pas été développé dans la
narcolepsie de l’enfant même s’il subsiste en France une
possibilité d’ATU nominative chez les plus sévères d’entre
eux qui ne répondent ni au méthylphénidate, ni au modafi-
nil.
Mazindol et trouble déficit de l’attention
hyperactivité (TDAH) : vers une nouvelle
option thérapeutique ?
Selon la littérature, le mazindol n’a jamais été étudié dans
le traitement du TDAH (y compris dans le syndrome hyper-
kinétique, ancienne dénomination du trouble attentionnel).
Ce trouble qui associe une inattention, une impulsivité et
une hyperactivité comportementale est un motif fréquent
de consultation en psychopathologie de l’enfant. Sa préva-
lence dans la population générale des enfants est, selon les
études, de 2 à 5 %. Le diagnostic repose sur des critères cli-
niques définis dans le manuel diagnostique et statistique des
toubles mentaux (DSM-IV TR).
Le TDAH est avant tout l’expression exagérée, perma-
nente et continue de manifestations comportementales qui
ne sont pas dues à une carence éducative, pédagogique ou
socio-économique. Les signes d’inattention peuvent persis-
ter au-delà de l’enfance et sont responsables des difficultés
sociales, relationnelles et affectives [27].
L’hypothèse selon laquelle l’hyperactivité pourrait être
secondaire à un trouble du maintien de l’éveil ou un trouble
primaire de la vigilance a été, au cours des 20 dernières
années, bien documentée et confortée par plusieurs études
montrant l’implication du maintien de l’attention dans
l’origine du trouble [28—32]. Notamment Palm et al.,
Lecendreux et al. et Golan et al. ont pu montrer que
les enfants présentant un TDAH avaient une somnolence
diurne parfois sévère (valeur moyenne aux tests itératifs
d’endormissement courte), et qu’ils s’endormaient dans
certains cas plus rapidement ou plus fréquemment que les
enfants du groupe témoin lorsque les conditions propices
au sommeil étaient proposées (enfant allongé au calme,
conditions de bruit et de lumière optimales) [29—31]. Les
résultats de ces études menées sur la recherche de dys-
fonctionnement des mécanismes de l’éveil dans le TDAH
de l’enfant, confortant l’hypothèse selon laquelle la som-
nolence diurne pourrait être sous-jacente des symptômes
comportementaux, ont mis en relief certains aspects cli-
niques de cette pathologie, renforçant ainsi l’intérêt des
molécules « eugrégoriques » (éveillantes) dans le traite-
ment symptomatologique du TDAH [30,32]. Les propriétés
pharmacologiques, éveillantes, psychostimulantes et non
amphétaminiques, ainsi que la bonne tolérance du mazin-
dol chez l’enfant [8,33] ont conduit à mener des études de
recherche clinique avec cette molécule dans le TDAH.
Le mazindol pourrait constituer une alternative théra-
peutique au méthylphénidate, dans le TDAH de l’enfant,
97
et ce étant donné son profil pharmacocinétique avanta-
geux (10—12 heures) pouvant potentiellement répondre à
une couverture thérapeutique toute la journée.
Il n’existe pas actuellement sur le marché de médica-
ment permettant d’assurer une continuité thérapeutique
(avec une prise unique matinale) au-delà de six à sept
heures. Seules les associations de méthylphénidate (libéra-
tion immédiate et libération prolongée) peuvent parvenir
à traiter le trouble sur la journée, mais elles nécessitent
une parfaite logistique (horaire des prises et dispensations).
Cette limite d’efficacité dans le temps justifie l’intérêt
d’étudier d’autres molécules qui posséderaient une action
à plus long terme chez les enfants présentant un trouble de
l’attention.
Quelles perspectives thérapeutiques ?
La première étude de l’effet du mazindol sur le TDAH
de l’enfant (MAZDAH, étude clinique, P060104, promotion
AP—HP, Paris) a été menée au centre d’investigation cli-
nique (CIC 9202) Inserm de l’hôpital Robert-Debré. Elle
visait à rechercher le profil pharmacocinétique et pharma-
codynamique du mazindol, et à objectiver l’efficacité et la
bonne tolérance d’une dose unique de 1 mg, administrée le
matin (7 h) sur une semaine (sept jours), chez des enfants
présentant un TDAH, mais devenus résistants au bénéfice
d’un traitement pharmacologique par méthylphénidate à
doses thérapeutiques [34]. Les résultats préliminaires, non
publiés, de cette étude « en ouvert » semblent indiquer
une amélioration des symptômes du TDAH, et ce après une
semaine de traitement seulement [35].
Au cours de cette étude préliminaire, si l’efficacité
du mazindol à cette posologie a été ainsi évaluée, les
valeurs hématologiques, électrocardiographiques et hémo-
dynamiques pouvant satisfaire aux critères de tolérance
à rapporter ont également été mesurées. Les premiers
résultats sont encourageants puisqu’ils suggèrent, pour ce
produit à cette dose, une bonne tolérance et une efficacité
symptomatique sur les critères de jugement clinique pri-
maires et secondaires : échelle de sévérité des symptômes
du TDAH ; ADRD-RS, échelle de Conners parents ; CPRS-R:L,
mesures d’estimation d’efficacité clinique globale ; CGI-S et
CGI-I. Le mazindol pourrait donc déjà satisfaire aux critères
qui sont ceux de l’alternative thérapeutique avec, chez
21 garçons (moyenne d’âge : 10 ± 1 ans) après une semaine
de traitement (1 mg/j), une amélioration significative du
score de l’échelle ADRD-RS (18 items : −24,6 ; p < 0,0001),
du score de sévérité de symptômes évalué par les parents à
la CPRS-R:L (80 items : −55,5 ; p < 0,0001) et aussi du score
de la CGI-S (−3,02 ; p < 0,01) [35].
Dans le prolongement de cette première étude, un
essai multicentrique et international devrait s’intéresser à
comparer le mazindol au méthylphénidate dans une plus
large population d’enfants présentant un TDAH. L’existence
limitée de molécules pouvant aider à traiter les symp-
tômes de déficit de l’attention, impulsivité et hyperactivité
comportementale chez l’enfant, en France mais aussi
encore en Europe, est autant un frein thérapeutique
qu’un « accélérateur phylactique », limitant l’information
dispensée aux patients (il n’y a pas d’autres traite-
ments : « il n’y a pas le choix ») et pouvant engendrer
98
une titration jusqu’aux doses maximales tolérées (en cas
d’inefficacité) dans l’absence d’alternative médicamen-
teuse [36].
Aussi, rappelons encore que dans le traitement de
la narcolepsie et des hypersomnies rares, le mazindol
bénéficie d’une ATU nominative, comme c’est également
le cas dans le traitement pharmacologique de l’obésité
morbide. L’émission, assez récente, d’une hypothèse
physiopathologique entre somnolence diurne excessive,
obésité et TDAH chez l’enfant laisse entrevoir égale-
ment de nouveaux champs d’investigation pour le mazindol
[36].
Quel rapport « bénéfice—risque » ?
Le rapport « bénéfice—risque » pour cette molécule
ancienne, mais finalement très peu connue, demande
clairement à être étayé. En effet, l’absence d’étude
de suivi met à mal l’évaluation de ce rapport et rend
l’analyse des informations et des observations plus que
spéculative.
L’expérience clinique et pratique des prescripteurs nous
renseigne un peu plus sur le rapport bénéfice—risque de
l’utilisation du mazindol et, au fil des années, nous consta-
tons la survenue d’effets parfois surprenants de cette
molécule. Il avait été rapporté des effets stimulants sur
les organes sexuels féminins [37] et chez le sujet masculin,
quelques cas de douleurs testiculaires, avec parfois émis-
sion de liquide séminal pré-éjaculatoire [38], un retard à
l’éjaculation [39]. Cependant, aucune étude contrôlée n’a
été menée pour apprécier et caractériser plus spécialement
ces effets.
Une récente recension des données d’efficacité, mais
surtout de tolérance et de sécurité d’usage, issues des
quatre centres nationaux de références de la narcolepsie
et hypersomnies1 sur une cohorte de 139 enfants, adoles-
cents et adultes bénéficiant d’une ATU nominative (parce
que tous en échec thérapeutique aux traitements autori-
sés, y compris en association [modafinil, méthylphénidate]
et parfois administrés à des doses suprathérapeutiques)
a montré un excellent rapport « bénéfice—risque » chez
54 % d’entre eux, avec une observance parfaite et
une poursuite du schéma thérapeutique à 30 mois (en
moyenne). Chez ces patients narcoleptiques ou hypersom-
niaques réfractaires ou pharmacorésistantes, l’utilisation du
mazindol constituait une aide thérapeutique importante,
car ne nécessitant pas le recours à d’autres médica-
ments (y compris pour le traitement des cataplexies
[40].
1 Laboratoire du sommeil (coordonnateur : Pr Yves Dauvilliers),
service de neurologie, CHU hôpital Gui-de-Chauliac, 80, avenue
Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5 ; unité fonctionnelle des
pathologies du sommeil (Dr Isabelle Arnulf), Bat Marguerite Bot-
tard, CHU hôpital Pitié-Salpêtrière, 47—83, boulevard de l’Hôpital,
75651 Paris cedex 13 ; centre pédiatrique des pathologies du
sommeil (Dr Michel Lecendreux), CHU hôpital Robert-Debré, 48,
boulevard Sérurier, 75019 Paris ; service d’exploration et patholo-
gies du sommeil (Dr Patricia Franco), hôpital Femme—Mère-Enfant,
59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex.
É. Konofal et al.
Quels sont les risques de survenue
d’effets indésirables ?
Les études publiées montrent que le mazindol est en général
bien toléré mais, comme nous le rappelions, son innocuité
sur le long terme reste clairement à démontrer. L’expérience
clinique est antérieure à l’introduction sur le marché du
modafinil, et les deux molécules n’ont jamais été compa-
rées. Dans le traitement des troubles du maintien de l’éveil,
l’appréciation clinique du mazindol est plutôt en faveur
d’effets secondaires mineurs sur le système nerveux cen-
tral et périphérique. Les effets mineurs décrits ont été, sur
le plan central : l’agitation psychomotrice, des sensations
de vertiges ou de somnolence, des réactions de nervosité,
des troubles du sommeil à l’endormissement, des cépha-
lées, une anxiété, une frilosité, de rares sueurs (Tableau 1)
[1,9].
Dans les publications plus anciennes, celles faisant réfé-
rence aux propriétés excitatomotrices ou anorexigènes
du mazindol, l’absence d’effet euphorisant a été sou-
vent mentionnée, en particulier par comparaison à la
d-amphétamine. Même chez le sujet adulte traité dans le
cadre d’une obésité morbide, le mazindol à des doses jour-
nalières supérieures à 6 mg n’a pas entraîné la survenue
d’événements indésirables graves [9]. Les réactions périphé-
riques décrites ou les plus communément rapportées comme
la tachycardie, les palpitations, la douleur précordiale
et l’hypertension artérielle, ont toujours été considérées
comme transitoires et modérées [1]. Quelques rares cas
d’accidents cardiovasculaire (angine, infarctus du myo-
carde, arythmie, insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque)
et un accident vasculaire cérébral ont été relevés à doses
suprathérapeutiques chez des patients « polymédiqués » dia-
bétiques et obèses et présentant des facteurs de risque
thrombo-embolique [41]. Chez 15 patients obèses déjà por-
teurs de pathologies cardiaques, trois cas de fibrillation
auriculaire et deux syncopes ont été rapportés [41]. Un cas
isolé d’hypertension artérielle pulmonaire a été rapporté
chez une patiente traitée par le mazindol pour les mêmes
raisons.
En ce qui concerne le système digestif et le transit gastro-
intestinal, il a été rapporté une diminution de l’appétit,
sécheresse buccale, nausée, vomissement, diarrhée, consti-
pation et douleurs abdominales, mais pas chez les patients
narcoleptiques (Tableau 1). Des réactions cutanées, comme
le rash ou le prurit, une transpiration et rougeur, et une
rétention urinaire ont aussi été parfois relevées.
Sur le plan toxicologique, le potentiel toxique du mazin-
dol s’est avéré très faible [42]. En particulier, aucun effet
carcinogène, mutagène ou en toxicologie de la reproduction
n’a été observé [1].
L’utilisation prolongée du mazindol n’a jamais été asso-
ciée à un risque de dépendance. Ainsi, Vespignani et al. [20]
notent que, lors des arrêts d’approvisionnement de la phar-
macie centrale en mazindol dans les années 1980, aucun de
ses dix patients n’a présenté de syndrome de sevrage. Ils
rapportent aussi, sur deux entre eux (2/10 narcoleptiques),
la nécessité de procéder à une titration avec augmentation
la dose de mazindol, après les 8—12 premières semaines, et
ce afin de garantir un effet thérapeutique optimal tout en
conservant une bonne tolérance [20].
Le mazindol dans le traitement des troubles de l’éveil et du maintien de l’attention ?
Chez l’enfant, dans l’étude MAZDAH, aucun effet indé-
sirable autre que « léger » ou « modéré », et possiblement
imputable au mazindol (1 mg/j) n’a été identifié. De même
sur le plan ECG, aucune anomalie n’a été observée [35].
Une note internet du département américain de régu-
lation des produits en santé humaine (FDA, 2007, P-0326),
parue au Journal Officiel de cette administration le 15 juillet
2008, a fait état d’une réhabilitation du mazindol (Sanorex® )
aux dosages de 1 et 2 mg [43]. Retiré initialement du mar-
ché américain en 1984, pour des raisons de sécurité et
d’efficacité jugées insatisfaisantes pour l’époque, la FDA
a ré-ouvert, depuis cette date, la possibilité d’une nou-
velle mise sur le marché du mazindol dans son indication
d’origine, c’est-à-dire l’obésité.
Cette décision surprenante l’est d’autant qu’elle est
survenue dans un contexte où l’usage des médications psy-
choactives dans les troubles de l’attention suscitait des
procédures de réexamen. À la différence des autres pro-
duits indiqués, puis retirés du marché pharmaceutique, le
mazindol bénéficie désormais d’un crédit non négligeable.
Conclusion
Le mazindol n’est pas une molécule nouvelle et ses proprié-
tés ont été décrites depuis plus de 40 ans. Elles concernent
surtout le traitement des troubles du maintien de l’éveil et
de la cataplexie, et pourraient être étendues au traitement
des dysfonctions de l’attention. Sans aucun lien de parenté
avec les amphétaminiques et chimiquement très différent
des molécules « coupe-faim » (fenfluramine, dexfenflura-
mine, benfluorex, fénozolone. . .), le mazindol a hérité d’une
méconnaissance de ses propriétés thérapeutiques et donc
d’une vacuité de son potentiel d’usage dans les affections
de l’éveil.
Le mazindol redevient-il une option thérapeutique de
choix ? À l’heure où la diversité, dans le traitement phar-
macologique des troubles de l’éveil et de l’attention, se
limite encore au modafinil et au méthylphénidate, il semble
pertinent de se poser la question.
Un bouquet d’investigations pouvant à la fois confir-
mer l’innocuité du mazindol chez l’enfant (via la poursuite
des investigations toxicologiques chez l’animal juvénile)
et satisfaire aux autorités de santé européenne (par le
développement d’études comparatives versus placebo et
versus molécules de référence comme le méthylphénidate
ou le modafinil), ainsi que des études thérapeutiques au
long terme, permettraient de sortir le mazindol du cadre
restrictif de l’ATU nominative et de l’inscrire au registre
des médicaments en développement pour l’obtention d’une
AMM.
Le mazindol pourrait-il aussi devenir une alternative effi-
cace aux psychostimulants classiques, dans le traitement
des troubles de l’éveil ou de l’attention, y compris chez
l’enfant ? Pourrait-il également venir au secours des spé-
cialistes impliqués dans les programmes éducationnels et
comportementaux dispensés aux enfants présentant une
obésité morbide [44] ? Il semble aujourd’hui difficile de pro-
poser une telle aide pharmacologique dans un contexte
particulier lié au retrait d’une molécule, certes différente
du mazindol par son spectre d’action pharmacologique et
par son profil de tolérance, mais agissant aussi sur la faim
99
(à des doses supérieures à celles proposées dans le traite-
ment des troubles de l’éveil ou de l’attention). Cependant,
il devrait être possible de mener des investigations cliniques
satisfaisant au cadre réglementaire des agences du médica-
ment et répondant à des critères aussi bien scientifiques
qu’éthiques.
De telles investigations sont d’autant plus intéressantes
qu’il n’existe aujourd’hui aucun principe pharmacologique-
ment actif sur la régulation de l’appétit autorisé chez
l’enfant et l’adolescent, y compris dans le cadre des ATU
nominatives.
Déclaration d’intérêts
L’auteur principal (E.K.) déclare avoir déposé, au nom de
l’Assistance publique—Hôpitaux de Paris, une demande de
brevet sur l’association du mazindol dans le traitement du
trouble déficit de l’attention hyperactivité (enregistré en
2007 sous la référence FR2899476).
L’auteur principal (E.K.) déclare n’avoir contracté aucun
engagement professionnel avec les laboratoires Genopharm
et Alkopharm, propriétaires du nom commercial du mazindol
(Teronac® ).
Les autres co-auteurs associés à ce manuscrit (M.L., E.J.-
A., I.A.) déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
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