Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2012) 4, 134-137

ISSN 1877-1203

Revue
des Maladies
Respiratoires
Organe Officiel
de la Société
de Pneumologie
de Langue Française Actualités
Disponible en ligne sur
Congrès de Pneumologie
de Langue Française 2012
Lyon Cité Internationale
Confrontations anatomo-cliniques,
coordonnées par Ph. Bonniaud et J. Cadranel
Fil orange CPLF - Respirer avec une maladie
neuromusculaire, coordonné par D. Montani

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Dysfonction diaphragmatique

Numéro réalisé avec le soutien institutionnel de Novartis.

70579
Juillet
www.splf.org Vol 4 2012 N°

SESSION A10 : MALADIES NEUROMUSCULAIRES : DE L’ENFANT À L’ADULTE

Hypoventilations centrales : de l’enfant à l’adulte

Central hypoventilation: from child to adult

Présidents : M. Lubrano (Rouen), D. Piperno (Lyon)

Orateur : C. Straus (Paris)*
Article rédigé par : C. Sattler (Paris)
*Service Central d’Explorations Fonctionnelles Respiratoires, Hopital Pitié-Salpétrière,
Paris, France

Résumé
MOTS CLÉS La commande automatique de la ventilation prend son origine dans le tronc cérébral au
Complexe
niveau des neurones pacemaker du complexe pré-Bötzinger et du groupe respiratoire
pré-Bötzinger ;
parafacial. Le syndrome d’Ondine est le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale
Syndrome
congénitale. Cette maladie est responsable d’une réduction voire d’une absence totale
d’hypoventilation
de réponse ventilatoire à l’hypercapnie, qui entraine des hypoventilations très sévères
centrale
et mortelles pendant le sommeil et parfois à l’éveil. Le traitement en est l’assistance
congénitale ;
ventilatoire ou parfois pose de stimulateur phrénique. Il n’y a pas de noyau rétro-
Syndrome d’Ondine ;
trapézoïde dans le bulbe rachidien. Des manifestations dysautonomiques sont présentes.
Syndrome
Des formes à révélation tardive existent chez l’adulte.
hypothalamique
© 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary
KEYWORDS The automatic control of ventilation takes place in the brainstem in pacemaker neurons
Pré-Bötzinger (in the pre-Bötzinger complex and the parafacial respiratory group). Ondine’s curse
complex; syndrome is the congenital central hypoventilation syndrome. This disease is responsible
Congenital central for a reduction or even total absence of ventilatory response to hypercapnia, which causes
hypoventilation severe and fatal hypoventilations during sleep and sometimes during awakening. The
syndrome; treatment is ventilatory assistance or sometimes phrenic pacemaker. There is no retro-
Ondine’s curse trapezoid nucleus. Dysautonomic manifestations are present. Late forms exist in adults.
syndrome; © 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Hypothalamic
syndrome

Correspondance.
Adresse e-mail : christian.straus@psl.aphp.fr

© 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Hypoventilations centrales : de l’enfant à l’adulte 135

Introduction La réponse ventilatoire au CO2 fait intervenir des ché-

L’hypoventilation est une insuffisance de ventilation
alvéolaire entrainant une augmentation de la PaCO 2 et
une diminution de la PaO2. Les causes d’hypoventilations
alvéolaires sont variables : parenchymateuses pulmonaires,
bronchiques, déformations de la cage thoracique, atteintes
musculaires et nerveuses respiratoires, ou de la commande
centrale de la ventilation.
Complexe pré-Bötzinger
et groupe respiratoire parafacial
La commande centrale de la ventilation prend naissance
dans le tronc cérébral et plus particulièrement dans le bulbe
rachidien.
Il existe dans le TC de rongeurs, des neurones autoryth-
miques ou pacemaker, produisant un rythme ventilatoire,
situés dans une région anatomique appelée le complexe
pré-Bötzinger (pré-BotC). Ils expriment des récepteurs pour
la substance P (récepteurs NK1), des récepteurs pour les
opioïdes (récepteur õ). Ils contiennent de la somatostatine
et des récepteurs à cette somatostatine, qui a un effet
morécepteurs au CO2 essentiellement situés dans le tronc
cérébral [9] où il existe une structure indiscernable du pFRG :
le noyau rétro-trapézoïde, indispensable à une réponse ven-
tilatoire normale au dioxyde de carbone. Le raphé bulbaire
semble également indispensable à une réponse ventilatoire
normale, en particulier pendant le sommeil. EnÀn, d’autres
neurones, comme ceux du bulbe rostro- ventro-latéral,
qui entourent le pré-BotC et le pFRG semblent sensibles
au CO2, ainsi que le noyau du tractus solitaire et le locus
coeruleus (dont le rôle semble moins important). Les récep-
teurs carotidiens contribuent pour environ 30 à 40 % de la
réponse ventilatoire au CO2 mais leur rôle prédomine dans
la réponse ventilatoire à l’hypoxie. Leur réponse n’est pas
linéaire comme la réponse au CO2 (Fig. 1) mais hyperbolique
et ne devient cliniquement signiÀcative qu’aux alentours de
60mmHg de PaO2 : c’est donc une réponse de protection qui
intervient après l’augmentation de la PaCO2 (Fig. 2).
100
y = 1,64x + 77,38r2 = 0,0917
80
Ventilation (L/min)

inhibiteur sur leur fréquence de décharge [1,2].

Chez les rongeurs, ce pré-BotC est indispensable à la 60
ventilation. Lorsque les neurones de ce complexe sont
détruits de façon unilatérale, il n’y a pas d’effet net sur
40
la ventilation mais une destruction bilatérale progressive
provoque d’abord des apnées en sommeil paradoxal, puis
une ventilation « ataxique » à l’éveil s’accompagnant 20
d’un arrêt ventilatoire total dès le début du sommeil, et
des anomalies de réponse ventilatoire à l’hypercapnie et à
l’hyperoxie [3,4]. 0
20 30 40 50 60 70 80 90
Chez l’humain, le complexe pré-Bötzinger a été identi- Pression télérespiratoire en CO2
Àé de manière très récente [5]. Il semble dégénérer dans
certaines pathologies neurologiques, en particulier dans
Figure 1. Chez le sujet sain, la réponse est linéaire entre la
l’atrophie multisystémique, pathologie de l’adulte, qui pression téléexpiratoire en CO2 (en abscisse) et la ventilation en
s’accompagne d’une diminution de la réponse ventilatoire L/ min (en ordonnée). La pente de la courbe caractérise la réponse.
à l’hypoxie.
Un deuxième groupe de neurones auto-rythmiques a été
identiÀé récemment, comme déchargeant de façon alternée
avec le complexe pré-Bötzinger : le groupe respiratoire 40
para-facial [6]. Il est également situé au niveau du bulbe
rachidien, de manière ventrale par rapport au noyau du VII.
Ventilation en L/min

Le groupe respiratoire parafacial (pFRG) contrôle de manière

prédominante l’expiration ; le pré-BotC, l’inspiration. Le
pFRG exprime des récepteurs NK1 et la protéine Phox2B ; il 20
est insensible aux opioïdes [7]. Il est impliqué dans l’onto-
génèse du rythme ventilatoire et dans la chémosensibilité.
Une étude de Dubreuil et al., sur des fœtus de souris [8]
montre en effet que chez des fœtus de souris sauvage, le
pFRG décharge et entraine le pré-BotC à pH normal ; plus
le pH est acide, plus le pFRG décharge vite et entraine alors 40 60 80 100
plus vite le pré-BotC ; en revanche, des souris mutantes sans PaO2 en mmHg
pFRG ont un pré-BotC qui ne décharge que très lentement
et est totalement insensible à l’acidose. Figure 2. Réponse ventilatoire à l’hypoxie.
136 C. Straus

Rôle de l’éveil sur la ventilation anormale à l’hypercapnie. Pendant la veille, ces patients
chez un sujet normal n’augmentent pas leur ventilation totale. Pendant le
sommeil, ils hypoventilent (apnées pouvant être mortelles)
Pour un sujet normal, la réponse ventilatoire à l’hypercap- (Fig. 4).
nie est linéaire : quand la pression téléexpiratoire en CO2 C’est une maladie rare, touchant 1 naissance sur 200 000,
(pteCO2) augmente, la ventilation augmente. Si la pteCO2 due à la mutation du gène PHOX 2B. Cette mutation est ini-
diminue, un sujet normal à l’éveil continue de ventiler. tialement sporadique puis devient autosomique dominante.
Pendant le sommeil la pente de la réponse ventilatoire au Cette maladie est responsable d’une réduction voire d’une
CO2 diminue jusqu’à un seuil d’apnée (Fig. 3). absence totale de réponse ventilatoire à l’hypercapnie,
qui entraine des hypoventilations très sévères et mortelles
pendant le sommeil et parfois à l’éveil.
L’une des principales causes de syndrome d’Ondine est
Le syndrome d’Ondine l’absence de noyau rétro- trapézoïde comme le montre
l’histologie du tronc cérébral de souris mutantes atteintes
Le syndrome d’Ondine est le syndrome d’hypoventilation de la mutation du gène PHOX2B [10].
alvéolaire centrale congénitale. Il existe une réponse Cette maladie se déclare peu de temps après la naissance
par une cyanose, des apnées, une hypotonie, survenant sur-
tout pendant le sommeil, et par une absence d’adaptation
60 physiologique cardio-respiratoire. Ces enfants présentent
une désaturation et une hypercapnie à l’effort [11,12].
50 Exceptionnellement, certaines formes peuvent se révéler
Ventilation en L/min

à l’âge adulte.
40 La survie des patients dépend d’une assistance ventila-
toire mécanique, pendant le sommeil et parfois à l’éveil,
Sommeil par masque ou par trachéotomie, à fréquence et volume
30
controlés [11]. Il est parfois nécessaire d’utiliser un stimu-
Éveil lateur phrénique implanté.
20
Le syndrome d’Ondine présente aussi des manifestations
dysautonomiques. Les patients ont un proÀl tensionnel « non-
10 dipper » (leur pression artérielle ne baisse pas pendant le
sommeil) ; ils souffrent d’une hypotension orthostatique et
10 20 30 40 50 60 70 80
de pauses sino-atriales. Ils présentent également une dysmo-
tilité œsophagienne avec très fréquemment des reÁux, des
Pet CO2 en mmHg Seuil d’apnée anomalies de la contraction pupillaire et de l’oculomotricité.
Dans 20 % des cas, les enfants présentent aussi une maladie
de Hirschsprung et dans 3 % des cas des tumeurs du système
Figure 3. InÁuence de l’éveil sur la ventilation d’un sujet normal. nerveux sympathique [11,12].

60 60

50 50
Ventilation en L/min
Ventilation en L/min

40 40

30 30

Sommeil Éveil
20 20

10 10
Ondine
Ondine

10 20 30 40 50 60 70 80 10 20 30 40 50 60 70 80
Pet CO2 en mmHg Pet CO2 en mmHg

Figure 4. Ventilation dans le syndrome d’Ondine pendant le sommeil (à gauche) et pendant l’éveil (à droite).
Hypoventilations centrales : de l’enfant à l’adulte
Une perspective de traitement
pharmacologique ?
Il a été récemment observé qu’une pilule contraceptive
à base de désogestrel (progestatif) pouvait restaurer une
réponse ventilatoire au CO2, phénomène observé chez deux
patientes souffrant du syndrome d’Ondine [13].
La progestérone est connue pour augmenter la ventilation
chez des sujets sains mais non dans le syndrome d’Ondine (la
grossesse n’améliore pas la réponse ventilatoire au dioxyde
de carbone dans cette maladie [14]). Le mécanisme d’action
du désogestrel est encore inconnu. La progestérone semble
nécessiter la présence de l’hypothalamus pour être active
sur la ventilation.
Cette observation sur le désogestrel ouvre donc des
perspectives intéressantes de traitement mais des études
cliniques sont nécessaires aÀn d’évaluer l’effet de cette
molécule dans le syndrome d’Ondine.
Le syndrome hypothalamique
Une autre pathologie affecte la commande centrale de la
ventilation : le syndrome hypothalamique. Il s’agit d’une forme
d’hypoventilation centrale acquise, débutant entre 3 et 5 ans,
commençant souvent par une hyperphagie puis une obésité. Elle
s’associe à des troubles du comportement, des tumeurs du sys-
tème sympathique et des troubles endocriniens : hypothyroïdie,
troubles de sécrétion de l’hormone de croissance, hyperprolac-
tinémie, anomalies du rapport FSH/lH et dysrégulation ionique
et hydrique (hypo et hypernatrémies). On ne connait pas la
mutation responsable du syndrome hypothalamique [15,16].
Déclarations d’intérêts
C. Straus : Subvention et avantages à titre collectif : subven-
tions libres de recherche et formation (Boehringer Ingelheim,
Chiesi, Maquet, Novartis, Pierre Fabre, PÀzer, Resmed, Synapse
Biomedical) ; honoraires d’investigateurs et de formateurs
(Biopharma, Chiesi, Novartis, PÀzer, Resmed, AstraZeneca,
Pierre Fabre).
C. Sattler : aucun pour cet article.
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