INTOXICATION AUX

BENZODIAZEPINES

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 Objectifs

1. Expliquer le mécanisme d’action toxique des benzodiazépines

2. Citer les circonstances d’intoxication aux benzodiazépines

3. Décrire le tableau clinique de l’intoxication aiguë aux benzodiazépines

4. Décrire la symptomatologie de la soumission chimique

5. Expliquer les modalités du traitement antidotique en cas

d’intoxication aiguë aux benzodiazépines

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 Plan
Introduction
I. Classification des benzodiazépines
II. Circonstances d’intoxication
III. Mécanisme de toxicité des benzodiazépines
IV. Symptomatologie
V. Analyse toxicologique
VI. Traitement
Conclusion

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 Introduction

• Définition
- Ensemble de manifestations cliniques et paracliniques faisant suite
à une administration de benzodiazépines (BZD)
- BZD: Médicaments psychotropes à effet sédatif
- Utilisation fréquente et irrationnelle à cause efficacité

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 Introduction
• Intérêt
- Epidémiologique: 1ère cause d’intoxication médicamenteuse (CAP Sénégal, 2021)
Usage détourné

- Clinique: Toxique fonctionnel

Variabilité interindividuelle de la relation dose/effet

- Thérapeutique: Correction des effets par l’antidote

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 I- Classification des benzodiazépines (BZD)
- Plus de 20 Benzodiazépines

- Structure de base commune

- 2 cycles benzénique
- 1 hétérocycle 2 atomes Azote
RR1’
- Ramifications

- Propriétés physicochimiques communes

- Bases faibles
1, 4 benzodiazépine
- Liposolubilité

- Chef de fil: Diazépam

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 I- Classification des benzodiazépines
 Selon leur indication
Indications Principes actifs Spécialités
Bromazépam Léxomil®
Alprazolam Xanax®
Anxiolytique
Lorazépam Temesta®
Diazépam Valium®
Estazolam Nuctalon®
Hypnotique Nitrazépam Mogadon®
Clonazépam Rivotril®
Anticonvulsivant Clobazam Urbanyl®
Diazépam Valium®
Myorelaxant Tétrazépam Myolastan®
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 I- Classification des benzodiazépines
 Selon leur durée d’action

Durée d’action Demi-vie (heures) Médicaments

4-15 Oxazépam (Seresta®)
Courte 6-25 Alprazolam (Xanax®)
12-16 Lorazépam (Temesta®)
12-20 Bromazépam (Lexomil®)
Longue 20-80 Diazépam (Valium®)
22-54 Clonazépam (Rivotril®)

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 II- Circonstances d’intoxication
 Accidentelles
- Surdosage
- Dépendance / Prise chronique

 Volontaires
- Tentative de suicide / autolyse
- Addiction / Mésusage

 Administration frauduleuse
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 III- Mécanisme de toxicité des BZD
 Toxicocinétique
• Voies de pénétration: Orale, rectale, IM ou IV

• Absorption rapide et complète par voie orale

• Pic plasmatique variable entre 30 min – 4 heures

• Fixation aux protéines plasmatiques > 80%

• Distribution tissulaire importante / Liposolubilité

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 III- Mécanisme de toxicité des BZD
 Toxicocinétique
• Métabolisme hépatique +++
• Réactions d’oxydation Plusieurs métabolites actifs
Effets pharmacologiques
• Métabolite actif commun : Nordiazépam
• Réactions de glucuronoconjugaison Métabolites inactifs
• Elimination essentiellement urinaire

- Demi-vie variable quelques heures – 100 heures

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 III- Mécanisme de toxicité des BZD

 Doses toxiques
Evaluation difficile car variables selon:
- La molécule
- L’âge du sujet
- Les antécédents pathologiques
- La sensibilité

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 III- Mécanisme de toxicité des BZD
 Mécanisme d’action toxique

• Mode d’action toxique = exagération des effets pharmacologiques

• Action sur la transmission GABA-ergique

• Acide Gamma Amino Butyrique (GABA) : Principal neurotransmetteur

inhibiteur du SNC
- Plusieurs types de récepteurs
- GABA A : association à un canal Chlore et un récepteur BZD
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 III- Mécanisme de toxicité des BZD

Membrane pré-synaptique
GABA
BZD = agonistes spécifiques
des récepteurs GABA
BZD
BZD
Cl- Cl-
BZD BZD
Ouverture Canal Chlore:
Hyperpolarisation
Cl-
Récepteur GABA
Cl- Inhibition du SNC
Membrane post-synaptique
Cl- 14
 IV- Symptomatologie

 Intoxication aiguë

- Exposition massive en une seule fois

- Rarement sévère car fenêtre thérapeutique large

- Gravité liée à la polymédication ou association de drogues

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 IV- Symptomatologie

 Intoxication aiguë

- Toxidrome variable en fonction du délai d’apparition du pic plasmatique

de la molécule
- Hypnotiques: signes plus marqués
- Anxiolytiques : signes moins intenses et tardifs

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 IV- Symptomatologie

 Intoxication aiguë
- Phase initiale : Troubles du comportement et ébriété
- Phase intermédiaire : Aggravation des effets sédatifs
Obnubilation
Somnolence
- Phase d’état : Dépression respiratoire, coma calme hypotonique
Troubles cardiovasculaires (hypotension, troubles du rythme)
Amnésie

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 IV- Symptomatologie

 Intoxication aiguë
Evolution
- Complications non spécifiques liées au coma
- Favorable dans les 48h

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 IV- Symptomatologie

 Intoxication aiguë
- Eléments paracliniques d’orientation : Intoxication mono médicamenteuse
oExamen biologique normal
oECG normal (BAV dans les formes sévères)

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 IV- Symptomatologie

 Intoxication chronique: « conséquences d’une utilisation répétée»

- Troubles psychomoteurs
- Troubles cognitifs et de la vigilance
- Amnésie antérograde
- Troubles de l’humeur : état dépressif
- Effets paradoxaux : hostilité, agressivité, insomnie

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 IV- Symptomatologie

 Intoxication chronique « conséquences d’une utilisation répétée»

- Addiction
Dépendance physique et psychique
Tolérance
Arrêt brutal: syndrome de sevrage – manque / tremblements,
céphalées, paresthésies, anxiété, hallucinations, …)

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 IV- Symptomatologie

 Soumission chimique
- Intoxication caractéristique
- « Administration frauduleuse à des fins criminelles ou délictuelles de
substances psychoactives à l’insu de la victime ou sous la menace »
- Plusieurs substances mais BZD de courte durée d’action majoritairement
utilisées

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 IV- Symptomatologie

 Soumission chimique
- Signes évocateurs d’une prise de benzodiazépines
Hypotonie
Troubles de la vigilance
Amnésie (intérêt de l’usage des BZD)
- Signes de violences ou agression sexuelle
- Prise en charge médico-légale car acte délictuel

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 V- Analyse toxicologique

 Recherche et dosage des benzodiazépines

- Prélèvements de sang, urines, liquide gastrique, sueur, cheveux
oSang : Tube hépariné sans gel
oUrine : Tube sec sans conservateur
- Conservation du sang à +4°C de façon transitoire
à -20°C pendant plusieurs mois

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 V- Analyse toxicologique

 Recherche et dosage des benzodiazépines

- Dépistage semi quantitatif par méthodes enzymatiques

- Spectrophotométrie UV

- Chromatographie (méthode de référence)

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 V- Analyse toxicologique

 Interprétation des résultats

• Délicate quelque que soit la méthode :
- Concentration non précise si dosage spécifique d’une seule BDZ
- Métabolisation en réseau : formation de plusieurs métabolites
• Dosage des BDZ non pertinent
- Pas de corrélation entre concentration sanguine et symptomatologie
- Non indispensable pour le traitement
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 VI- Traitement
• Principes :
- Traitement évacuateur
- Traitement symptomatique
- Traitement antidotique

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 VI- Traitement
 Traitement de l’intoxication aiguë

• Buts :
- Diminuer la biodisponibilité
- Maintenir les fonctions vitales
- Corriger les effets toxiques

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 VI- Traitement
 Traitement de l’intoxication aiguë

• Moyens • Indications
Charbon activé Ingestion récente
BZD à longue durée d’action
Lavage gastrique non recommandé
Oxygénothérapie Coma avec Dépression respiratoire
Intubation ventilation
Réanimation
Flumazénil ou Anexate® Coma profond

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 VI- Traitement
 Traitement de l’intoxication aiguë
- Traitement antidotique : Flumazénil ou Anexate®:
oAmpoule injectable 0,5 mg/5ml
o Analogue structural des BZD d’action rapide
o Antagoniste spécifique des BZD
o Déplacement sur le récepteur/ compétition
o Correction rapide des effets

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 VI- Traitement

 Traitement de l’intoxication aiguë

- Traitement antidotique : Flumazénil ou Anexate®:
oPosologie (administration en Réanimation)
Adulte : Titration 0,1 mg en IVL toutes les 2 min jusqu’à
obtention d’un réveil calme sans dépasser 2 mg
Dose d’entretien en perfusion continue à cause de l’action rapide
Enfant : 0,01mg/kg en IVL

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 VI- Traitement

 Traitement de l’intoxication aiguë

- Traitement antidotique : Flumazénil ou Anexate®:
oContre indications : Antécédents d’épilepsie
Co-ingestion d’un produit proconvulsivant
Syndrome convulsif

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 VI- Traitement
• Traitement de l’intoxication chronique
- But: Corriger les signes observés
Améliorer l’état du patient

- Moyens: Traitement symptomatique

Arrêt progressif des BDZ sur 4 semaines
Diminution par palier des doses
Soutien psychosocial/ addictologie
- Indication: Dépendance
Toxicomanie
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 Conclusion

Intoxication aux Benzodiazépines fréquente

Prévention +++
Délivrance soumise sous prescription médicale stricte
Prescription de courte durée et sous surveillance avec arrêt progressif

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