*Antidépresseurs : Les points essentiels

Résumé de la fiche
L'Episode Dépressif Caractérisé (EDC) est un état de souffrance psychique, une dysrégulation de l’humeur qui s’exprime par
une tristesse, une douleur morale accompagné de symptômes psychomoteurs et somatiques survenant tous les jours sur
une durée de plus de deux semaines.

La prescription d’un antidépresseur est un élément d’une démarche thérapeutique globale and laquelle une prise en charge
psychothérapeutique est souvent nécessaire.

Les antidépresseurs les plus récents (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : ISRS ; inhibiteurs mixtes de la
recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : IRSNa ; antagonistes des récepteurs alpha 2) ont la même efficacité
clinique que les médicaments de première génération (imipraminiques). Le profil d'effet indésirable est par contre différent et
justifie la prescription des molécules les plus récentes en première intention.

En terme d'efficacité, la prise en charge médicamenteuse de l'Episode Dépressif Caractérisé (EDC) permet un taux de réponse
qui se situe autour de 55-65%.

Item(s) ECN
66. Diagnostiquer : un trouble dépressif, un trouble anxieux généralisé, un trouble panique, un trouble phobique, un trouble
obsessionnel compulsif, un état de stress post-traumatique, ... (R2C)

74 : Prescription et surveillance des psychotropes (R2C)

330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant (R2C)

64 : Trouble bipolaire de l’adolescent et de l’adulte (R2C)

Rappel physiopathologique
Les antidépresseurs sont principalement prescrits dans la l'Episode Dépressif Caractérisé (EDC).

L'EDC fait l'objet de plusieurs hypothèses physiopathologiques. La première hypothèse repose sur la théorie du "déficit
monoaminergique". Cette première théorie propose que la dépression soit dû en particulier à une déficience en noradrénaline
(NA) et/ou en sérotonine (5-HT). Si cette première approche permet d'aborder facilement le mécanisme d'action des
antidépresseurs, elle ne peut expliquer à elle seule la physiopathologie de la dépression.

La deuxième hypothèse est basée sur un fonctionnement anormal des récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques.
L'activité noradrénergique et sérotoninergique pourrait être alteré par des mécanismes "downregulation" des récepteurs 5-HT
et NA. A l'inverse, il a été suggéré que la dépression était en partie la conséquence d’une augmentation pathologique de
l’activité de certains récepteurs sérotoninergiques (5-HT2C) associée à l’anxiété, mais aussi que l’augmentation de leur activité
diminuerait en retour la fonctionnalité des récepteurs 5-HT1A. Cette perturbation des récepteurs pourrait elle-même être
causée par une déplétion en neurotransmetteurs monoaminergiques.

D'autres hypothèses neuroendocriniennes sont aussi avancées. On retrouve chez le déprimé par exemple, une diminution de
temps de latence du sommeil paradoxal, une diminution de la sécrétion de l’hormone de stimulation de la thyroïde en réponse
à un test de stimulation par le facteur de relâchement de la TSH, ou une hypercortisolémie accompagnée d’une insensibilité
relative de l’axe hypothalamo-surrénal.

Enfin d’autres anomalies ont été proposées, notamment des modifications de l’hormone de croissance, de la prolactine, de la
mélatonine et de certains neuropetides (substance P).

La dépression pourrait aussi être considérée comme une anomalie des mécanismes de transduction et le fait que le volume
de certaines structures cérébrales, telle l’hippocampe, soit diminué, ferait de la dépression une "pathologie
neurodégénérative". Le facteur neurotrophique (BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor) est un facteur de croissance
impliqué dans la croissance des neurones (neurogénèse). En cas de "stress" comme dans la dépression, l'expression du
BDNF est diminué et associé à une atrophie de l'hippocampe et d'autres structures limbiques. Les antidépresseurs pourraient
dans ce cas présent être des restaurateurs des fonctions hippocampiques en favorisant la synthèse de BDNF.
Si ces hypothèses neurobiologiques peuvent rendre compte de certains aspects de la pathologie dépressive, elles ont été
principalement élaboré pour mieux comprendre le mécanisme d'action des médicaments antidépresseurs. Elle ne peuvent
bien évidement pas expliquer en totalité la physiopathologie de la dépression.

Médicaments existants
On peut classer les antidépresseurs selon plusieurs critères, tout en sachant qu’aucun n’étant à ce jour vraiment satisfaisant.
Tout d’abord selon leur structure chimique (antidépresseurs imipraminiques ; antidépresseurs non imipraminiques, non
inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et enfin les IMAOs). Une autre classification basée selon leur modulation de la
transmission monoaminergique est aussi largement utilisée.

Indication dans
   Mécanisme d'action  Autres in
l'EDC*
Inibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)

   
Première
 Citalopram  Inhibition du SERT Traiteme
intention
 
Traiteme

Traiteme
Première sociale
 Escitalopram  Inhibition du SERT
intention 
Traiteme

Traiteme
 
Première Traiteme
 Fluoxétine  Inhibition du SERT
intention  Traiteme
Première
 Fluvoxamine  Inhibition du SERT Traiteme
intention 
 
Traiteme

Traiteme
Première sociale
 Paroxétine  Inhibition du SERT
intention 
Traiteme

Traiteme

Traiteme
 
Préventio

Traiteme
Première
 Sertraline  Inhibition du SERT
intention  Traiteme

Traiteme

Traiteme
Inhibiteurs de Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNa)
Traiteme
Première périphéri
Duloxetine Inhibition du SERT et du NET
intention
Traiteme
 Première
Milnacipran Inhibition du SERT et du NET  
intention
Préventio
majeurs.

Traiteme
Première
Venlafaxine Inhibition du SERT et du NET Traiteme
intention
sociale).

Traiteme
agorapho
Autres
Première
Miansérine Antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques pré-synaptiques  
intention
Première
Mirtazapine Antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques pré-synatpiques  
intention
Inhibition du SERT, agonisme direct des récepteurs 5-HT1A et  5-HT1B et Première
Vortioxétine  
antagonisme des récepteurs 5-HT3A. intention
Agoniste des récepteurs à la mélatonine MT1 et MT2, antagonisme faible des Troisième
Agomélatine  
récepteurs 5-HT2C intention
Troisième
Tianeptine Augmentation de la capture de sérotonine cérébrale ?  
intention
Imipraminiques (tricycliques)
Traiteme
périphéri

Traiteme
deuxième chez l’ad
amitriptyline Inhibition du SERT et du NET
intention
Traiteme

Traiteme
de 6 ans
Traiteme

Traiteme
deuxième Traiteme
clomipramine Inhibition du SERT et du NET
intention périphéri

Traiteme
de 6 ans
deuxième
dosulépine Inhibition du SERT et du NET  
intention
deuxième
doxépine Inhibition du SERT et du NET  
intention
deuxième  Traiteme
imipramine Inhibition du SERT et du NET
intention périphéri
Inhibiteurs de la Mono-Amine Oxydase (IMAO)
Iproniazide Inhibition non sélective de la MAO-A dernier recours  
Moclobémide Inhibition sélective de la MAO-A dernier recours  
* La prescription d'antidépresseurs est indiquée dans le traitement des EDM modérés à sévères.
Depuis 2019, l'eskétamine à administration nasale bénéficie d'une AMM en association à un ISRS ou un IRSNa, et est indiquée
chez les adultes pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants n’ayant pas répondu à au moins deux
antidépresseurs différents. Son mécanisme d'action principal est un antagonisme des récepteurs NMDA.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d'action des antidépresseurs les plus fréquemment retrouvés est essentiellement l'inhibition de la recapture
des monoamines, qu'il s'agisse de la sérotonine par inhibition du transporteur SERT assurant la recapture présynaptique
(ISRS, IRSNa, imipraminiques), de la noradrénaline par inhibition du NET (IRSNa, imipraminiques), ou encore de la dopamine
dans une plus faible proportion.

On observe également pour la plupart d'entre eux une diminution de la dégradation de ces amines (IMAOs), un blocage du
rétrocontrôle inhibiteur, une action au niveau du second messager (probablement l'action commune de beaucoup
d'antidépresseurs), ainsi qu'une action post-synaptique.

La vortioxétine se distingue en ayant une activité ISRS mais également une action agoniste directe sur les récepteurs 5-HT1A
et  5-HT1B et antagonisme des récepteurs 5-HT3A. L'agomélatine est un agoniste des récepteurs à la mélatonine (pouvant
donner une action rapide sur l'insomnie) ce qui va indirectement réguler le tonus sérotoninergique.

La mirtapzapine et la miansérine sont des antagonistes alpha-2 centraux.

Si ces mécanismes d'action modifient la libération des neuromédiateurs, ils ne peuvent pas expliquer complétement l'effet
pharmacodynamique des antidépresseurs en clinique.

Effets utiles en clinique

La prise en charge par antidépresseur nécessite une posologie optimale et une durée de traitement suffisante (6 mois après
rémission pour le premier épisode, 12 mois pour le second et 24 mois et plus au-delà). De plus, il existe une latence d'action
pour l’effet thérapeutique (2 à 4 semaines). On ne peut donc pas juger de l’efficacité d’un antidépresseur, à une posologie
donnée, avant 3 semaines. Enfin, tous les symptômes de l'EDC vont connaître des cinétiques d'améliorations différentes chez
un même sujet. Ce phénomène explique la possible levée d'inhibition en début de traitement antidépresseur : le
ralentissement psycho-moteur dépressif (qui peut chez certains malades être "protecteur" vis à vis d'un passage à l'acte
suicidaire) va s'améliorer tandis que le malade présentera toujours des cogntions dépressives et des idées suicidaires.

La notion d'antidépresseur a évolué progressivement dans la mesure où ces médicaments sont utilisées pour la prise en
charge de la douleur ou d'autres pathologies mentales que la dépression (Phobies sociale, Trouble Anxieux Généralisés,
Trouble panique, Etat de Stress post-traumatique, Troubles Obsessionels Compulsifs).

La clomipramine a fait la preuve la première d'une activité dans la prise en charge du trouble obsessionnel compulsif (TOC).
En fait, son métabolite, la desmethyl-clomipramine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine mais aussi de la
noradrénaline. Les résultats combinés de la clomipramine et de la desmethylclomipramine sur l'inhibition du recaptage de la
sérotonine sont beaucoup plus importants que ceux des autres imipraminiques. D'autres inhibiteurs du recaptage de la
sérotonine, tels que la fluoxétine, la fluvoxamine, la sertraline et la paroxetine se sont, eux aussi, avérés efficaces dans le
traitement du TOC.

La fréquence de prescription des antidépresseurs, dans le traitement des syndromes douloureux, est loin d'être négligeable.
Cependant leur prescription obéit à une certaine hiérarchisation. Ils sont prescrits en priorité dans le cas de neuropathies
périphériques puis viennent les indications dans les douleurs centrales, puis les céphalées et les migraines.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine augmentent la présence de sérotonine dans la fente synpatique, ce qui
normalise la densité et la fonction des récepteurs 5-HT1 et 5-HT2.On suppose donc que l'action commune des
antidépresseurs serait liée à une action sur la down-regulation des récepteurs sérotoninergiques, en l’occurrence celle des 5-
HT1A.

Le récepteur sérotoninergique 5-HT1A est un autorécepteur présynaptique dit "inhibiteur". Ce récepteur est présent au niveau
neuronal, au niveau de la partie somatodentritique. Au début de la prise en charge par antidépresseurs (IRS), la stimulation
des récepteurs 5-HT1A somatodentritique provoque une inhibition de l'influx sérotoninergique vers la synapse neuronale. Mais
l'augmentation extracellulaire de la concentration en sérotonine lié à la poursuite de l'inhibition de la recapture, provoque une
"downregulation" des recepteurs 5-HT1A. Cette disparition de l'expression des récepteurs 5-HT1A, va libérer l'influx nerveux
vers la synapse et permettre une plus forte libération sérotoninergique dans la fente synaptique.

Ainsi, après 3 à 4 semaines d'antidépresseurs, l’état dépressif du patient peut s’améliorer car les autorécepteurs trop stimulés,
finissent par être désensibilisés et donc la décharge par le neurone sérotoninergique recommence à être efficace. Il y a à
nouveau la libération de sérotonine au niveau des terminaisons axoniques.
La famille des récepteurs à 5-HT est variée avec des récepteurs à protéine Gs, Gq, Gi. D'autres récepteurs sérotoninergiques
peuvent êtres impliqués à des degrés de fait divers. L’activation des récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2B, 5-HT4, contrairement à
celle des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 et 5-HT7, facilite l’activité antidépressive d'un médicament.

Des hypothèses plus récentes ont été formulées, en effet, les études animales ont montré que les antidépresseurs
tricycliques pouvaient se comporter comme des composés interagissant avec les protéines G. L’activation indirecte des
récepteurs sérotoninergiques par les antidépresseurs pourrait mener, via une augmentation des concentrations de 5-HT dans
la synapse de certaines régions cérébrales, à l’activation de protéines G qui entraînerait en cascade la transcription de facteur
neurotrophique tel que « le brain-derived neurotrophic factor » (BDNF).

La miansérine et la mirtazapine sont des antagonistes alpha-2, ce récepteur pré-synaptique assure un rétro-contrôle négatif
sur la libération post-synaptique des mono-amines. Ainsi ces antagonistes vont permettre une libération accrue de NA et 5-
HT. La mirtazapine est également antagoniste H1, ce qui permet un effet hypnotique et orexigène pouvant être utile chez les
patients souffrant d'EDC. Une action de resynchronisation des rythmes circadiens est retrouvée pour l'agomélatine via l'action
sur les récepteurs à la mélatonine. L'agomélatine augmente également la libération de noradrénaline et de dopamine
spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La voie orale reste la voie la plus couramment utilisée, la voie intra-veineuse étant réservée aux traitements des cas où la
prise per os est impossible (refus d'alimentation, catatonie, ...). Les antidépresseurs sont bien résorbés dans le tube digestif
et subissent un effet de premier passage hépatique variable selon les molécules. L'état d'équilibre plasmatique est également
très variable d'un sujet à l'autre, en raison des variations des clairances hépatiques (300 à 1200 ml/min) et d'un
antidépresseur à l'autre (1 à 4 semaines).
La demi-vie des antidépresseurs est variable selon la molécule. Si la majorité des molécules ont une demi-vie aux alentour de
24 heures permettant une administration quotidienne, celles-ci peuvent néanmoins varier de 3 et 8 heures pour
respectivement la tianpetine et le milnacipran jusqu'à 6 à 16 jours pour la fluoxétine et son métabolite active. Cette longue
demi-vie peut avoir un impact en cas de switch de traitement antidépresseur de la fluoxétine vers un autre nécéssitant
généralement une période de wash-out pour éviter la survenue d'un syndrome sérotoninergique. Rappelons également que la
fluoxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6, ce qui peut impacter également la pharmacocinétique d'autres molécules à
distance de son arrêt.

Source de la variabilité de la réponse

Les sources de variabilité reposent sur des facteurs physiologiques, tels le sexe et l’âge, mais aussi sur l’inhibition
enzymatique des cytochromes P450 (CYP). Plusieurs études montrent qu’hommes et femmes ne répondent pas de la même
façon aux différentes classes d’antidépresseurs. Les hommes répondraient mieux aux imipraminiques.

Bien que les preuves soient moins consistantes que chez le sujet non-âgé, les ISRS, IRSNa et antidépresseurs autres
(mirtazapine, mianserine, vortioxétine) restent les traitements recommandés en première intention. Les tricycliques sont
efficaces mais leur utilisation doit être prudente dans cette tranche d’âge à cause de leurs effets atropiniques.

Dans l'EDC de l'enfant et de l'adolescent, seule la fluoxétine a démontrée une efficacité significativement supérieure au
placebo. Toutefois, cette supériorité de la fluoxétine était d'une faible taille d'effet. Ainsi, la prescription de fluoxétine chez
l'enfant et l'adolescent est un traitement de deuxièle ligne, après échec d'une psychothérapie.

Un autre problème subsiste quant au nombre de non-répondeurs (30-40%) à une chimiothérapie classique dans la population
générale.

Situations à risque ou déconseillées

La prescription d’un antidépresseur imipraminique est contre indiquée en cas de présence :

- de glaucome par fermeture de l’angle

- d’hypertrophie prostatique

- d’insuffisance cardiaque

- antécédents cardiovasculaires (infarctus, trouble du rythme, coronarité).

L’association d’un IRS/IRSNA avec un médicament pro-sérotoninergique comme la tramadol, le lithium ou les IMAOA/B expose
à un risque de syndrome sérotoninergique. Le citalopram et l'escitalopram sont contre-indiqués enchez les patients
présentant un allongement acquis ou congénital de l’intervalle QT et/ou en association avec d’autres médicaments connus
pour induire un allongement de l’intervalle QT

Précautions d’emploi
Dans le cas d’un virage maniaque franc, le traitement par antidépresseur doit être interrompu.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique en
raison de la possibilité d’abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.

Les imipraminiques doivent être utilisés avec prudence chez les sujet âgés présentant une plus grande sensibilité à la
constipation chronique (risque d’iléus paralytique), l’hypotension orthostatique ou la confusion.

En cas de prise d’un IMAO, une alimentation à base de tyramine (retrouvée dans le fromage, dans la bière et autres aliments),
peut provoquer des effets indésirables (accès hypertensifs). Ces aliments sont donc à exclure en cas de prescription d'IMAO
non-reversibles.

Effets indésirables
Les effets indésirables découlent des propriétés pharmacologiques périphériques des antidépresseurs.

On retrouve ainsi les effets atropiniques (sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accommodation, tachycardie,
sueur, trouble de la miction).

On retrouve aussi des effets indésirables liés aux effets centraux (somnolence ou sédation, tremblements, crises convulsives,
états confusionnels transitoires, inversion de l’humeur avec l’apparition d’épisodes maniaques).

Classe ou molécule Nature de l'effet Gravité Fréquence Pour en savoir plus

 Nausées, vomissements et à un moindre
Effets digestifs . +++ degré constipation

= effets transitoire le plus souvent

Anorexie +/- +/- La fluoxétine n'est pas orexigène
Insomnie + +  
Céphalées + +  
Accès hypersudatifs + +  
Baisses de la libido et Un des effets indésirables les plus fréquent
++ +++
troubles sexuels (à dépister)
Inhibiteurs du Recaptage de la
Sérotonine Décroissance de posologie lorsqu'on
Syndrome d'arrêt ++ + envisage d'arrêter le traitement (plus
fréquent avec la paroxétine)
Association d'un ensemble de symptômes
d'ordre digestifs , végétatifs, moteurs,
Syndrome sérotoninergique +++ rare neuropsychiques

Attention à l'association avecle tramadol

Elévation de la pression
+ rare  
artérielle
Oedème de Quincke +++ rare  
Hypotension orthostatique ++ fréquente  
Accès hypertensifs soudains ++ rare En cas de prise alimentaire de tyramine
Hypotension provoquant des
++ rare Survient après un changement postural
vertiges et évanouissements
Après administration d’un IMAO et d’un
Inhibiteurs de la MonoAmine Syndrome sérotoninergique + rare médicament sérotoninomimétique direct ou
Oxydase indirect
Gain pondéral + rare  
Antidépresseurs les moins responsable de
Dysfonctionnement sexuel + . troubles sexuels avec la mirtazapine et la
vortioxétine
Virages maniaques ++ ++  
Nausées ++ +++  
Vertiges + +  
Somnolences + +  
Inhibiteurs du recaptage de la
Vomissements ++ rare  
Sérotonine et de la
Tremblements + +  
Noradrénaline
Hypersudation + rare  
Troubles sexuels ++ +++  
Hypertension artérielle ++ +++  
Antagonistes alpha 2- Prise de poids ++ .  
noradrénergiques Dans les premières semaines du traitement
Somnolence + ++
(antagonisme H1 pour la mirtazapine)
Effet sédatif + ++  
Hypotension orthostatique + +  
Accès maniaque + ++  
Convulsions . .  
 Tremblements + +  
Myoclonies + +  
Oedèmes + + Avec prise de poids associée
Exanthème + rare  
Sécheresse de la bouche + +  
Arthralgie ++ rare Avec prise de mirtazapine
Manifestations
++ ++  
neurologiques
Hypotension liée ++ + Action au niveau sympathique
Sueurs abondantes + + Surtout nocturne
Sécheresse de la bouche + +++ Effet atropinique
Troubles gengivodentaires + rare Effet atropinique
prolongation de QT (citalopram,
Imipraminiques Tachycardie et une arythmie ++ + escitalopram +++), surveillance ECG surtout
si antécédent
pouvant aboutir à un véritable iléus
Effets gastrointestinaux + +
paralytique avec les imipraminiques
Troubles génito-urinaires + +  
Diminution de la libido ++ ++  
Perte de l'érection + +  
Troubles de la vison + rare  

Surveillance des effets

La prescription du traitement par antidépresseur d'un EDC doit être d’au moins 6 mois après rémission clinique pour le
premier épisode, 12 mois pour le second et 24 mois et plus au-delà.

Une surveillance accrue doit avoir lieu en début de traitement afin de dépister un virage de l'humeur ou une levée d'inhibition
pouvant faciliter un passage à l'acte suicidaire. Les effets gastro-intestinaux sérotoninergiques de début de traitement son la
plupart du temps bénins et transitoires. La prise de poids (notamment avec les médicaments ayant des propriétés anti-H1 :
imipraminiques, mirtazapine) et les effets indésirables sexuels constituent de fréquents motifs d'arrêt de traitement.

Imprimer la fiche

13 mai 2022 Posté dans: Antidépresseurs (/medicaments/par-specialites/category/antidepresseurs)