Bonnes Pratiques Cliniques

Aspects Pratiques pour un investigateur

Marie-Elise Llau
Direction de la Recherche et de l’Innovation
18 octobre 2016

BPC / Historique

• 1996-ICH-GCP/Conférence Internationale d’harmonisation des

Bonnes Pratiques Cliniques : Réunion des autorités
réglementaires d’Europe, des Etats Unis et du Japon pour le
développement d’un standard BPC-ICH adopté dans ces 3
régions

– BPC-ICH sont des recommandations et non une loi : standard

mondialement accepté pour la conduite des essais cliniques

• 2006- Bonnes Pratiques Cliniques - FRANCE Décision du 24

novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques
pour les recherches biomédicales portant sur des
médicaments à usage humain.

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 BPC / Définition
Les Bonnes Pratiques Cliniques constituent l’ensemble des exigences de
qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan
international, qui doivent être respectées lors de :

• La planification, la mise en œuvre

• la conduite, le suivi
• Le contrôle qualité (monitoring), l’audit
• Le recueil des données, l’analyse
• Et l’expression des résultats des recherches biomédicales portant sur
des médicaments à usage humain

GCP : Good Clinical Practice

ICH GCP : International Conference of Harmonization guideline for GCP

BPC / Généralités

Les Bonnes Pratiques Cliniques assurent :

- La protection des droits, de la sécurité et du bien-être des

patients participant à un essai clinique

- La crédibilité des données recueillies dans le cadre de

l’étude

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 BPC / Généralités

Non respect des BPC

Invalidation de données / perte
d’une étude

Indisponibilité d’un nouveau

traitement pour les patients

Perte de temps et d’argent

BPC / Généralités
Les 13 principes des BPC

1- Conduite de l’étude en accord avec les principes éthiques

2- Avantages attendus doivent justifier les risques

3- Droits, sécurité et bien-être des patients plus importants que

les intérêts de la science et la société

4- Informations cliniques et non cliniques disponibles sur un

produit adéquates pour soutenir l’essai clinique proposé

5- Recherche doit être scientifique, et supportée par un

protocole clair et détaillé

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 BPC / Généralités
…suite…

6- Etude conduite en accord avec un protocole préalablement

approuvé par un comité d’éthique et autorité réglementaire

7- Suivi du patient et décisions médicales sous la responsabilité

d’un médecin qualifié

8- Qualification par la formation universitaire et continue, ainsi

que par l’expérience des personnes impliquées dans la conduite de
la recherche

9-R ecueil d’un consentement libre de la part du patient avant sa

participation à l’étude

BPC / Généralités
Suite et fin

10- Informations relatives à l’étude consignées, traitées et

archivées de manière à pouvoir être précisément rapportées,
interprétées et vérifiées

11- Protection de la confidentialité des patients

12- Production, traitement et stockage du médicament

expérimental en accord avec les BPF, et utilisation en accord avec
le protocole

13- Implémentation de procédures qui assurent la qualité de tous

les aspects de l’étude.

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 Les différents intervenants

• Le promoteur : personne physique ou morale qui prend

l’initiative d’une RBM, assure la gestion et vérifie que son
financement est prévu.

• Le moniteur ou ARC (attaché de recherche clinique) :

personne mandatée par le promoteur, chargée d’assurer pour
ce dernier le suivi de la recherche et le contrôle de sa qualité.

• L’investigateur : personne physique, médecin qui dirige et

surveille la réalisation de la recherche sur un lieu
– Et ses délégués : IDE, TEC…

• Le pharmacien : détient et dispense les unités

thérapeutiques.
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Responsabilités du Promoteur

Aspects réglementaires (ANSM, CPP, CNIL…)

Assurance
Expertise médicale
Gestion de l’étude
Choix des investigateurs
Financement (convention, surcoûts…)
Indemnisation (patients)
Produit (DM, mdt expérimental :
information, approvisionnement)
Evaluation de la tolérance
Sécurité (vigilance)
Audit, contrôle de qualité
Présentation des rapports
Communication des résultats
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 Responsabilités de l’Investigateur

Définitions
Investigateur : « L’Investigateur est le médecin qui dirige et surveille la
recherche biomédicale (art. L. 1121-3 Loi de Santé Publique du 9
août 2004). »

Investigateur principal : est l’investigateur responsable d’une équipe

sur un lieu de recherche.

Investigateur coordonnateur : lorsque le promoteur d’une recherche

biomédicale confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, il
désigne parmi eux un investigateur coordonnateur.

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Responsabilités de l’Investigateur

Qualification et obligations
CV daté et signé : expérience appropriée - connaissance des dispositions
réglementaires et des BPC.
prend connaissance du protocole, des médicaments expérimentaux
(brochure investigateur ou Résumé des Caractéristiques du Produit).
Il permet le suivi de la recherche, le contrôle de sa qualité et son audit
(ARC, auditeur).
L’investigateur principal établit la liste des personnes à qui il délègue les
activités importantes de l'essai qui relèvent de sa responsabilité,
(investigations cliniques pour IDE, pharmacie, laboratoire, gestion
administrative...)

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 Responsabilités de l’Investigateur

Adéquation des ressources allouées à la recherche

possibilité de recruter dans les délais prévus le nombre de
personnes pour lequel il s'est engagé pour la recherche.
disponible pour conduire la recherche et terminer dans le délai
convenu.
personnel compétent en nombre suffisant et de conditions
techniques adaptées à la recherche : IDE, TEC…
Il s’assure que les autres départements ou services impliqués dans
la réalisation pratique de la recherche sont informés de la mise en
œuvre de la recherche et détermine avec eux les procédures
opératoires spécifiques.

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Responsabilités de l’Investigateur

Soins pour les personnes et continuité des soins

– Il assure la protection, le bien-être et le respect de la dignité de la

personne qui se prête à la recherche.
– Toutes les décisions médicales doivent être prises par un médecin.
– Il sélectionne, traite et examine les personnes qui se prêtent à la
recherche.
– Il informe les personnes qui se prêtent à la recherche (protocole,
produits utilisés dans l'essai )
Avant obtention consentement éclairé, l’investigateur donne au
sujet le temps nécessaire et l’opportunité de s’informer sur les
détails de l’étude…
Dans formulaire type :
“J’ai bénéficié d’un délai suffisant de réflexion…”

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 Responsabilités de l’Investigateur

Recueil du consentement

– Il recueille le consentement écrit de la personne qui se prête à la

recherche.

– POURQUOI ?
• Pour s’assurer:
De la décision du sujet de participer en toute
connaissance de cause
• Pour éviter
– Recrutement sous contrainte / trompeur
– Utilisation de pratiques non éthiques de recrutement.

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Responsabilités de l’Investigateur
Recueil du consentement

– OBTENTION DU CONSENTEMENT
• Information gérée par du personnel qualifié
• Documenté dans le dossier source du sujet
• Information donnée dans sa totalité en utilisant un langage
adapté aux personnes néophytes
• Utilisation de la version correcte et mise à jour de la note
d’information et du consentement (approuvée par le CPP)
» Obtention du consentement éclairé pour TOUS les sujets
» TOUS les sujets doivent signer et dater leur
consentement AVANT le démarrage de toute procédure
liée à l’étude

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 Responsabilités de l’Investigateur
Recueil du consentement

• DOCUMENTION DU CONSENTEMENT

• Un exemplaire du consentement et de la note

d’information doivent être remis au sujet
• Un exemplaire du consentement doit être conservé
dans le centre : classeur investigateur/ cahiers
d’observation
• Maintien de la confidentialité essentiel

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Responsabilités de l’Investigateur
Conditions particulières

Sujet majeur sous tutelle ou curatelle (Art.

L.1122-2) : tuteur/curateur

Situations d’urgence (Art. L.1122-1-2)

Sujets mineurs (Art. L.1122-2) : autorité parentale
Pas de participation possible pour les personnes
faisant l’objet d’une mesure de sauvegarde de
justice.

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 Responsabilités de l’Investigateur
Erreurs les plus fréquentes

Consentement non personnellement rempli et

daté par le patient

Procédures de sélection des sujets (tests,

washouts…) démarrées avant obtention du
consentement éclairé

Non utilisation de la version la plus récente de la

note d’information et du formulaire de
consentement. 19

Responsabilités de l’Investigateur

Soins pour les personnes et continuité des soins

Il assure un examen médical préalable et adapté à la recherche

Il s’assure que la personne est affiliée à un régime de sécurité sociale.
Il s’assure que la personne reçoit des soins médicaux adaptés et un
suivi en cas d’événement indésirable lié à la recherche, survenant
pendant et après l’essai
Il informe les professionnels de santé de la participation de la
personne qui se prête à la recherche.

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 Responsabilités de l’Investigateur

Avis du CPP, autorisation de l’ANSM

– mise en œuvre de la recherche (inclusion) et ses modifications

substantielles : autorisation de l’Autorité Compétente et avis
favorable du CPP.

Respect du protocole

– Il respecte le protocole et s'y engage par écrit.

– Il n'effectue aucun changement au protocole sans l'accord du
promoteur
– Toute déviation au protocole doit être justifiée et documentée
(par exemple mesure de sécurité urgente à son initiative). 21

Responsabilités de l’Investigateur

Gestion et traçabilité des médicaments

• L’investigateur est responsable de la gestion des médicaments

expérimentaux :
conditionnement,
date de péremption,
conditions de stockage…

si la recherche est conduite dans un établissement disposant

d’une pharmacie à usage intérieur, la gestion et la traçabilité est
assurée par le pharmacien

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 Responsabilités de l’Investigateur

Recueil des données et expression des résultats

S’assure que les données recueillies et transmises au Promoteur sont

exactes, complètes et lisibles, cohérentes avec les données sources.
Il paraphe toute correction apportée au cahier d’observation, sans
masquer l’inscription originale.
Mise à disposition de tous les documents nécessaires (cahier
d’observation, documents sources...) au contrôle qualité
Un an après la fin de la recherche : rapport final
L’investigateur et ses collaborateurs sont tenus au secret professionnel.
Les données transmises doivent être anonymisées (pas de nom, pas
d’adresse).
Transmet au promoteur les copies des consentements dans une enveloppe
cachetée et inviolable, portant son nom et sa signature. 23

Responsabilités de l’Investigateur

Sécurité : la pharmacovigilance

– Il déclare immédiatement au Promoteur tout événement ou effet

indésirable grave, inattendu ou non, tout fait nouveau modifiant la
balance bénéfice/risque.

– Il établit le lien de causalité avec le ou les traitements et/ou la stratégie

de l’étude.
Il s’assure que l’EIG est correctement reporté dans le cahier d’observation.
Il effectue le suivi de l’EIG jusqu’à sa complète résolution

– Il informe les personnes de tout arrêt prématuré ou suspension par

l’Autorité Compétente de la recherche et veille au meilleur suivi possible
des personnes.
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 Responsabilités de Investigateur

La documentation

L’investigateur doit maintenir la documentation de l’essai

… en accord avec les exigences réglementaires – et se
prémunir contre sa destruction prématurée ou
accidentelle (accès protégé, feu/eau…)
Accès direct aux dossiers médicaux liés à l’étude
L’investigateur doit s’assurer que les données reportées
au promoteur sont exactes, complètes et vérifiables et
qu’elles sont reportées sans délai.
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Responsabilités de Investigateur

LA DOCUMENTATION : AVANT, PENDANT ET EN FIN D’ETUDE

o Brochure Investigateur / o Liste d’identification des

RCP sujets
o Protocole o Cahiers d’observation
o Notice d’information / o Documents source
consentement
o Assurance
o Comptabilité des
traitements à l’étude (si
o Avis CPP, Autorisation applicable)
Autorité Compétente
o Mise à jour/amendement :
o Convention financière financier, réglementaire,
signée avant première éthique (CPP)
inclusion

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 Responsabilités de Investigateur /
Documentation

CAHIERS D’OBSERVATION/FORMULAIRES

Les corrections ne doivent pas obscurcir la donnée initiale

Ne jamais utiliser de liquide correcteur

Toute modification d’une donnée du cahier
d’observation/ formulaire d’étude doit être datée et
initialisée/signée par une personne autorisée.

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Responsabilités de Investigateur /
documentation

DOCUMENTS SOURCE
Le document source est celui où la donnée a été enregistrée pour la
première fois.
Les documents sources font partie des documents essentiels de
l’étude.
Leur rôle: documenter l’existence des sujets et prouver l’intégrité des
données recueillies

Documents source complets, exacts et lisibles

=
Fiabilité des données recueillies.

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 Responsabilités de Investigateur / La
documentation
Concrètement, on doit pouvoir trouver dans un dossier médical/source :

Claire identification de la personne reportant les données

Traçabilité des modifications
Mention de l’étude clinique : code, date de début et de fin
Identification complète du patient + N° de sécurité
Date de signature de chaque consentement
Antécédents, diagnostic de la maladie
Critères d’éligibilité
Traitements antérieurs et concomitants : posologies, dates, indication
Traitement : dispensation et compliance
Dates des visites + identification du médecin
Evénements indésirables + relation au TTT/stratégie
Evaluation médicale des examens (laboratoire, imagerie)
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Responsabilités de Investigateur / La
documentation

ARCHIVAGE

15 ans après la fin

de l’étude

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 Responsabilités de Investigateur
Collaboration du Pharmacien
Avant le début de l’essai :
Commande et réception des unités thérapeutiques
Contrôle pharmaceutique à la réception des médicaments
Préparation des médicaments de l’essai: reconditionnement, placebo, re-
étiquetage
Pendant l’essai :
Dispensation des médicaments de l’essai clinique
Randomisation (tirage au sort)
Garde des enveloppes de levée d’aveugle
Assure les conditions de stockage (Relevés de T°C)
À la clôture de l’essai :
Traçabilité des unités thérapeutiques
Inventaire du stock à la pharmacie
Récupération des retours patient
Destruction éventuelle des conditionnements
Archivage 31

Responsabilités du Moniteur/ARC

Le monitoring relève de la responsabilité du promoteur, avec

un triple objectif :

S’assurer du respect des droits de la sécurité et de la

protection des personnes se prêtant à la recherche
S’assurer que les données reportées sont exactes,
complètes et cohérentes
S’assurer que la recherche est conduite en accord avec
le protocole et la loi.

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 Responsabilités du Moniteur/ARC
Vérification de la signature du consentement, de la
transcription des données sources
Suivi des procédures de monitorage (guide de
monitoring)
S’assurer de la transmission des EIGs
Etablir le lien entre les différents personnels impliqués
dans l’essai
Etre l’intermédiaire entre l’investigateur et le
promoteur
Vérifier la traçabilité des traitements
Etablir des rapports d’état d’avancement de l’essai
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Conclusion

• Cadre d’un essai clinique :

→ justification éthique et pertinence scientifique.

• L’harmonisation constante des pratiques renforcent

protection et bien-être des participants.

• Les BPC illustrent la responsabilité partagée entre le

promoteur et le médecin investigateur.

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