Prvention des hmorragies par rupture de varices oesophagiennes

Marie Lequoy, DES Sminaire du 15 mai 2009

Introduction

VO = dilatation veineuse de la sous muqueuse 4 cordons sur la circonfrence oesophagienne Secondaires lHTP Classement en fonction de leur taille

Classification des varices oesophagiennes

Grade I:

varices s'aplatissant l'insufflation

Grade II:

varices ne s'aplatissant pas l'insufflation avec intervalles de muqueuse saine occupant moins du tiers de la lumire oesophagienne, non confluentes.

Grade III:

grosses varices ne sapplatissant pas linsufflation occupant plus du tiers de la lumire oesophagienne confluentes

Histoire Naturelle des Varices oesophagiennes

Prvalence chez les cirrhotiques tous stades confondus: 50%

30% sur cirrhose compense 60% sur cirrhose dcompense

20% des VO sont de grande taille au moment de la dcouverte Incidence: 5 15% Risque de devenir importante: 10%/an
O. Chakravuth. Mise au point sur prise en charge de lhmorragie digestive par rupture de VO chez un patient cirrhotique

Varices oesophagiennes et Hmorragie digestive par rupture

Hmorragie dans 2/3 cas dans lanne du diagnostic 70% des hmorragies chez cirrhotiques lies rupture VO 1/3 de dcs lors du 1er pisode dHD sur RVO Survie 3 ans aprs HD sur rupture VO: 30% HD sur rupture de VO: 1re cause de mortalit au cours de la cirrhose et responsable de 25% des dcs 5 ans
Oberti 1998. Hpato-Gastro. Vol 5, n5 septembre-octobre 1998: 371-7 Rolachon et al. Hpato-gastr. Vol 2, n3, 211-3, Mai-juin 1995

Facteurs pronostiques

Degr dinsuffisance hpatique valu par Child Pugh Degr de lHTP valu par la mesure du gradient de pression hpatique:

Gradient>10 mmHg ncessaire au dvpmt des VO Risque de saignement si gradient>12mmHg Pas de relation significative entre gradient de pression et taille des VO

Influence de labstinence: ingestion alcool augmente gradient de pression hpatique Endoscopie: taille des VO, signes rouges

Pression intravariqueuse et risque de rupture de VO

Pression intravariqueuse < 13mmHg > 13 mais < 14 > 14 mais < 15 > 15 mais < 16 > 16

Incidence de saignement 0% 9 17 50 72

Nevens F, Bustami R, Scheys I, et al : Variceal pressure is a factor predicting the risk of a first variceal bleeding : A prospective cohort study in cirrhotic subjets. Hepatology 27 : 15, 1998.

Facteurs de risque de rcidive hmorragique par rupture de VO

Rcidive hmorragique prcoce (< 6 semaines)

ge > 60 Hmorragie svre initiale Insuffisance rnale Ascite Hmorragie active endoscopique Signes rouges Clou plaquettaire sur les varices Insuffisance hpatique svre Ascite Alcoolisme actif Signes rouges

Rcidive hmorragique tardive (> 6 semaines)

Defranchis R, Primignani M : Why do varices bleed ? Gastroenterol Clin North AM 21 : 85, 1992.

Techniques de traitement endoscopique

Ligature lastique:

Mise en place dlastiques la base des cordons variqueux Obturation de la varice

Sclrose:

Polidocanol 1% 1 5 mL par injection (max=40mL) Dans ou autour de la varice Hmostase par dme comprimant la varice

Pas deffet sur le flux portal ou la rsistance portale

Technique de ligature des varices oesophagiennes. 1 : positionnement de l'endoscope sur la varice. 2 : aspiration de la varice dans la bague portant l'lastique. 3 : libration de l'lastique. 4 : varice ligature

radication des VO par voie endoscopique

Ligature (LVO)

Chaque VO ligature par un seul lastique une semaine dintervalle jusqu radication Aprs radication contrle endoscopique tous les 3 6 mois. Si rcidive: nouvelles sances dradication Intervalle entre les sances identique la ligature

Sclrothrapie

Traitement mdicamenteux

Bta Bloquants non cardioslectif

PROPRANOLOL 80-160 mg/jour (ou nadolol)

Rduction du gradient de pression intravariqueuse par vasoconstriction splanchnique et baisse de la FC But: diminution de 25% de la FC ou FC<55/min Effets indsirables: fatigue, impuissance (manque dobservance) Observance contrle par mesure FC Interruption du traitement dltre: risque hmorragique identique aux malades non traits Environ 30% des patients sont non rpondeurs

Drivs nitrs Mononitrate disosorbide

Rduction de la pression portale Mais effets vasodilatateurs systmiques donc diminution ultrieure de la fonction rnale

Prophylaxie pr primaire et Bta Bloquants

Chez les patients sans varices Les tudes montrent quaprs 1 an de trt par - il y a significativement moins de VO quavec placebo Mais survenue dvnements indsirables significativement suprieur dans le groupe - (48 vs 32%) Pas dindication -, OGD tous les 2-3 ans ou tous les ans si dcompensation
Spiegel et al. Hepatology 2003;37:366-377; de Francis R et al. Baveno III consensus J Hepatol 2000; 33;846-852

Prophylaxie primaire et Bta Bloquants

Varices de petite taille (<5mm, grade I) Mta analyse de 3 tudes

rduction du risque de progression vers des varices de grande taille :

risque de progression aprs cinq ans de suivi est de 20% sous - contre 51% sous placebo (p < 0,001)

Pas de diffrence significative concernant lincidence dune HD (2% vs 7% en 2 ans) Pas de diffrence significative concernant la mortalit et la survie

Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices. Gastroenterology 2004 ; 127 : 476-84.

Prophylaxie primaire et bta bloquants

Varices moyennes ou importantes (>5mm, Grade II ou III)

Mta analyse de 11 tudes incluant 1189 patients valuant - vs placebo

Risque 1er saignement significativement infrieur si (14 vs 30%), viction d1 saignement sur 10

DAmico et al. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Disease 199;19:475-505 Chen et al. Beta blockers reduce mortality in cirrhotic patients with oesophageal varices who have never bled J Hepatol 2004; 40:67

Prophylaxie Primaire et drivs nitrs

1 tude a montr quils taient aussi efficaces que les Une autre tude qui a poursuivi le suivi des patients de la 1re a montr une augmentation de la mortalit surtout chez les patients de plus de 50 ans. Vasodilatateur qui aggrave la vasoplgie systmique du cirrhotique Rcente tude multi-centrique randomise sur 133 cirrhotiques

Chez patients ayant contre indication ou intolrance aux 1 groupe mononitrate disosorbide et 1 groupe placebo Sur risque de saignement 1 an et 2 ans dans le groupe ISMN (p=0.056) Pas de bnfice en terme de survie.

Angelico et al. Isosorbide mononitrate versus propranolol for the prevention of the first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology 1993; 104:1460-1465 Angelico et al. Effects of isosorbide 5 mononitrate compared with propranolol on first bleeding and longterm survival in cirrhosis. Gastroenterology 1997 Garcia Pagan et al. Isosorbide mononitrate in the prevention of first variceal bleed in patient who cannot recieve beta blockers. Gastroenterology 2001

Prophylaxie et LVO

Mta-analyse de 2005

955 articles, 6 tudes randomises, 596 patients (285 ligature, 311 -), chez cirrhotiques avec VO grade II ou III Suivi:

1er saignement gastro-intestinal 1er saignement par rupture de VO Mortalit Mortalit lie rupture de VO vnement indsirable majeur

Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL, Khuroo YS, Sofi AA, Dahab ST Aliment Pharmacol Ther. 2005 Feb 15;21(4):347-61

Prophylaxie primaire et LVO

Rsultat en faveur de la ligature endoscopique

Diminution risque dHD de 31% (RR 0,69) Diminution risque rupture VO de 43% (RR 0,57) Mortalit lie ou non HD: pas deffet

Conclusion: chez les patients cirrhotiques ayant des VO stade II ou III la ligature endoscopique des varices est significativement plus efficace sur le risque dpisode hmorragique que les bta bloquant mais na pas deffet sur la mortalit MAIS Traitement endoscopique 5 fois plus cher que le traitement mdicamenteux

Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Khuroo et al.Aliment Pharmacol Ther. 2005 Feb 15;21(4):347-61 .

Prophylaxie primaire et Sclrothrapie

Rsultats des tudes controverss tudes les plus rcentes ne montrent pas de bnfices Mortalit significativement plus leve dans le groupe sclrothrapie que dans le groupe placebo tude avorte aprs 22.5 mois du fait de cette mortalit NON RECOMMANDE en prophylaxie primaire

DAmico et al. The treatment of portal hypertension a meta-analytic review. Hepatology 1995;22:332-354 Pagliaro et al. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analyse of randomized trial of non-surgical treatment. Ann Intern Med 1997;117:59-60 The VACVSG. Prophylactic sclerotherapy for oesophageal varices in men with alcoholic liver disease

Recommandations ASSLD Prvention Primaire

Pas de varices:

Pas de - car nempchent pas les varices OGD tous les 3 ans ou immdiate si DOA (puis tous les ans) - si Child B/C et/ou signes rouges - si Child A sans signe rouge mme si bnfice long terme non tabli Si - CI ou non rpondeurs: OGD tous les deux ans et tous les ans si cirrhose dcompense Si - : pas de suivi endoscopique ncessaire - ou LVO si Child B/C et/ou signe rouge - si Child A sans signe rouge, si - CI: LVO

Petites varices (<5mm, grade I)

Varices moyennes ou importantes (>5mm, grade II et III)

Drivs nitrs (seul ou associs aux -), shunts et sclrothrapies ne sont pas recommands.

AASLD practice guidelines. septembre 2007. 46:922-938

Prvention secondaire et Bta bloquants

Efficacit en prophylaxie secondaire prouve par de nombreuses tudes qui retrouvent toutes une rduction du taux de rcidive denviron 42-43% par rapport au placebo Association avec ISMN?

1 tude a fait une comparaison directe entre Bseul et B-+ISMN

Pas de DS en terme de re saignement (33 vs 41%) Plus deffets secondaires avec lassociation

Bosh et al.prevention of variceal rebleeding Lancet 2003; 361:952-954 Gournay J et al. Isosorbide mononitrate and propranolol comparde with propranolol alone for the prevention of variceal bleeding. Hepatology 2003.

Prvention secondaire et LVO

Du fait de lefficacit bien tablie de la sclrothrapie (rduction du taux de rcidive hmorragique denviron 42% prouv dans de nombreuses tudes) la LVO na pas t compare labsence de traitement mais demble la sclrothrapie

Prophylaxie secondaire: LVO vs sclrose

Rolachon et al. Traitement et prvention des hmorragies digestives par rupture de varices oesophagienne: sclrothrapie ou ligature lastique? Hpatogastro. Mai juin 1995

Prophylaxie secondaire: LVO vs sclrose

Rcidives moins frquentes si ligature Dlai et nombre de sances plus faible chez les malades traits par ligature lastique Moins de complications (ulcre oesophagien, perforation, infection, stnose oesophagienne) chez les patients traits par ligature Complications moins svres en cas de ligature (ex ulcration superficielle la chute de llastique)

Shaheen et al.Hepatology 2005; 41:588-594

Ligature vs traitement mdicamenteux

4 tudes randomises montrant rsultats discordants
Essais (ref) Villanueva (11) Lo (45) Patch (46) Romero (47) Traitement Patient (N) 72 72 60 61 51 51 52 57 Dose (mg/j) (%patients traits) 96 (83%) 66 (94%) 48 (97%) 30 (95%) 80 (80%) ? (41%) 88 (93%) 58 (93%) Child C (%) 18% 14% 20% 21% 55% 47% 10% 16% Suivi Rcidive Mortalit (mois) hmorragique (%) (%) 22 20 25 24 12 8 12 11.5 49% 33% (p<0.05) 38% 57% NS 53% 37% NS 46% 47% NS 42% 32% NS 25% 13% NS 33% 33% NS 19% 19% NS

Ligature Nadolol+ MNI Ligature Nadolol + MNI Ligature Propranolol + MNI LVO +/- SCO Nadolol + MNI

Ligature VS traitement mdicamenteux

Rsultats

Rcidive hmorragique: pas de diffrences significative dans 3 des 4 essais Rcidive hmorragique: essai de Lo et Patch superposables: Maladies plus graves? Mortalit: pas de diffrence significative dans les 4 essais leffet mono centre des tudes la diffrence de dose des mdicaments Populations de malades diffrentes, gravit diffrentes

Diffrences probablement li

Pas de supriorit tablie dun de ces deux traitement

Prvention secondaire: association sclrothrapie et LVO?

Mta analyse de 8 tudes comparant efficacit et morbidit du traitement par ligature seule vs ligature et sclrothrapie Rsultats:

pas de diffrence significative concernant:

Rcidive hmorragique par RVO Dlai de survenue de la rcidive hmorragique Nombre de sances ncessaires radication VO Mortalit globale

Stnose oesophagienne plus frquente si association des 2 traitements

Lassociation Ligature et sclrose est dconseille

Karsan et al. Dig Dis Sci. Feb 2005; 50(2): 399-406

Prvention secondaire: association - et trt endoscopique?

2 mta analyses rcentes:

1 incluant 13 essais contrls et randomiss comparant sclrothrapie seule et sclrothrapie +1 incluant les 13 mmes essais et les 3 seules tudes comparant LVO seule et LVO+ -

Critres dvaluation: survie 6, 12 et 24 mois et rcidive hmorragique 6, 12 et 24 mois Rsultats:

taux de rcidive hmorragique significativement infrieur si association avec -:

6 mois 32 vs 21% (OR 1,83, IC 95% 1,33-2,55), 12 mois: 40 vs 22,5% (OR 2,32 IC 95% 1,70-3,18) e 24 mois 39% vs 27% (OR 1,71 IC 95% 1,20-2,44) 24 mois en cas dassociation trt endo et - : 76% vs 85% (OR 1,85, IC 95% 1,17-2,93)

Gain significatif de survie:

Lajout dun Bta Bloquant au traitement endoscopique quel quil soit amliore significativement le taux de rcidive hmorragique 6,12 et 24 mois et la survie 24 mois

Segalas et al. Traitement endoscopique associ aux beta bloquants vs traitement endoscopique dans la prvention de la rcidive hmorragique par rupture de VO: rsultat dune mta analyse. SNFGE, francophones 2008

Prvention Secondaire si chec LVO

TIPS
Mta analyse rcente de 12 tudes randomises dans 7 pays Comparaison trt endoscopique vs TIPS Rsultats:

diminution significative de lincidence de saignement, de la mortalit par RVO en faveur du TIPS Pas de diffrences significative concernant les jours dhospitalisation et la mortalit globale Taux dencphalopathie post traitement trs fortement corrl au traitement par TIPS (OR=2,21; IC 95% (1,61-3,03); p<0,0001)

Technique rserver aux patients ayant rcidiv aprs traitement mdicamenteux et endoscopique optimal

Zheng et al. J Clin Gastroenterology mai juin 2008; 42(5): 507-16

Prvention secondaire si chec LVO

Anastomoses porto-cave chirurgicales quasiment abandonnes car:

Mortalit leve Encphalopathie hpatique +++

Nouvelle piste avec shunt splno-rnal distal ou prothse de 8 mm compar au TIPS par 2 quipes:

Efficacit : 5 10% de rcidive Encphalopathie : 50%) Survie 5 ans : 60% Pas de diffrence significative avec le TIPS

Rosemurguy et al.TIPS versus small diameter prosthetic H-graft portacaval shunt. Journal of gastroinestinal surgery. 2004; Henderson et al. Distal splnorenal shunt versus TIPS for variceal bleeding: a randomized trial. Gastroenterology 2006;

Conclusion Prophylaxie secondaire

Bta Bloquants non slectifs et LVO: trt de choix Ajuster les B- jusqu la dose maximum tolre Rpter LVO toutes les 1 2 semaines jusqu oblitration avec EGD entre 1 et 3 mois aprs radication Si rcidive hmorragique en dpit de thrapie combinatoire: envisager la pose dun TIPS ou un shunt chirurgical. Transfert vers un centre de ranimation Si patient transplantable, ladresser vers un centre de transplantation

AASLD practice guidelines. septembre 2007. 46:922-938

Conclusion

La prvention primaire et secondaire de rupture de VO repose donc surtout sur:

Bta bloquants Ligature endoscopique

Amlioration modeste de la mortalit, la survie est avant tout corrle la gravit de la maladie hpatique (score de Child Pugh en pratique)