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10-A-08

Embryologie de lappareil gnital


fminin
P. Barrire, M.-L. Langlois, S. Miralli, M. Jean
Le dveloppement de lappareil gnital fminin est marqu par lexistence dun stade indiffrenci quel
que soit le sexe gntique jusqu la fin de la 6e semaine et par les liaisons avec le dveloppement de
lappareil urinaire partir dbauches en partie communes. Nous exposons les concepts actuels sur
lindividualisation des systmes urinaires et gnitaux et la diffrenciation sexuelle fminine. Les notions
morphologiques sont rsumes et les avances rcentes faisant part aux notions apportes par la biologie
molculaire sont soulignes. Aprs lexpos concernant les stades indiffrencis, le dveloppement de
lovaire, des voies gnitales et des organes gnitaux externes est dtaill.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Embryologie ; Dveloppement humain fminin ; Ovaire ftal ; Diffrenciation sexuelle ;
Strodes et diffrenciation des voies gnitales

Plan
Introduction

Stades indiffrencis
bauche gonadique
Voies gnitales indiffrencies
Organes gnitaux externes

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Diffrenciation fminine
Diffrenciation de lovaire
Diffrenciation des voies gnitales fminines
Diffrenciation des organes gnitaux externes

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Introduction
Deux lments marquent le dveloppement de lappareil
gnital :
lexistence dun stade indiffrenci jusqu la fin de la
6e semaine malgr la dtermination, ds la fcondation, du
sexe de lembryon ;
les liaisons fortes et la simultanit avec le dveloppement de
lappareil urinaire partir dbauches en partie communes.
Ces appareils sont dvelopps partir de prolifrations
msoblastiques (crtes urognitales), soulevant la paroi dorsale
de la cavit clomique.
Deux paires de canaux urognitaux, dont le dveloppement
est dpendant du sexe de lembryon, souvrent initialement
dans une mme cavit temporaire, le cloaque.
Nous verrons que lembryologie de lappareil gnital fera
place :
lindividualisation progressive et relativement partielle des
systmes gnitaux et urinaires ;
la dynamique de la diffrenciation sexuelle.
Les descriptions morphologiques des classiques laissaient
quelques interrogations non rsolues, et de nombreux travaux
ont tent de prciser ces notions jusque dans le milieu des
annes 1980. Ensuite, et malgr encore des incertitudes et
imprcisions, la production scientifique en ce domaine stait
Gyncologie

considrablement ralentie. Depuis, la progression des connaissances relatives aux gnes du dveloppement et leurs rgulations a rouvert un nouveau champ dinvestigations dans le
domaine [1].
La prvalence des anomalies du dveloppement du systme
gnito-urinaire mesure dans certains pays dvelopps
(Royaume-Uni, tats-Unis, Sude, Japon) a atteint 1/125. La
comprhension des fonctions des homognes permettra den
expliquer les mcanismes et peut-tre den prvenir certains.
Lintervention des gnes Hoxa 13 et Hoxd 13 est confirme dans
le dveloppement de lappareil urognital [2-5].
Malgr les apports de la biologie du dveloppement, les bases
molculaires de la plupart des anomalies gnitales fminines
observes dans les tableaux malformatifs ne sont pas expliques
ce jour [6].
Lapplication de ces outils lanalyse de la maturation
ovocytaire et des stades embryonnaires prcoces a soulev de
nouveaux concepts, bouleversant certains dogmes historiques.
Nous exposons ici successivement lvolution des stades
indiffrencis, puis la diffrenciation et la morphogense de
lovaire, des voies gnitales, et enfin des organes gnitaux
externes. Les notions classiques de la morphogense sont
rsumes sans rappels bibliographiques afin de faciliter la
lecture.

Stades indiffrencis
bauche gonadique
La gonade se constitue par la runion dlments dorigine
diffrente : les cellules germinales primordiales (gonocytes) et les
cellules somatiques (provenant de lpithlium clomique et du
msonphros) [7].

Gonocytes primordiaux
Les cellules germinales primordiales sont observables dans
une zone dite extraembryonnaire partir du 21e jour aprs la
fcondation, la racine de lallantode dans la paroi de la
vsicule vitelline (Fig. 1). Lorigine embryologique des gonocytes
primordiaux a t discute. Alors que, pour la plupart des

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Figure 1. Embryon de 3 semaines. Coupe longitudinale. 1. Cavit
amniotique ; 2. pdicule ombilical ; 3. allantode ; 4. gonocytes primordiaux ; 5. rseau vasculaire vitellin ; 6. vsicule vitelline ; 7. zone cardiaque.

auteurs classiques, il sagissait dune origine entoblastique, des


cellules germinales primordiales ont t observes chez la souris
dans lectoblaste la partie caudale de la ligne primitive, avant
de rejoindre lentoblaste [8].
Les prcurseurs des cellules germinales primordiales ont t
identifis plus prcocement dans la zone ectoblastique du
bouton embryonnaire du blastocyste murin [9]. Lhypothse,
mise en 1999 par Edwards [10], selon laquelle il existerait des
territoires prsomptifs avant la fcondation dans lovocyte a t
progressivement dveloppe et conforte. Lovocyte y apparat
polaris selon un axe vertical passant par le premier globule
polaire. La premire division de segmentation se produit selon
cet axe dit animal-vgtal pour aboutir au stade deux blastomres. La division des deux premiers blastomres seffectue pour
lun dentre eux selon le mme axe et les deux blastomres qui
en sont issus forment le bouton embryonnaire. Le deuxime
blastomre se divise selon un axe perpendiculaire la division
du premier et lun des blastomres est lorigine du trophoblaste initial tandis que lautre est lorigine des cellules
germinales (Fig. 2) [11]. Dans ce concept, il existe, avant la
fcondation, un territoire prsomptif dans lovocyte lorigine
de la ligne germinale. Ce territoire est reprable dans lovocyte
par lexpression du gne Oct-4 qui maintient ce potentiel
volutif jusqu ce que les cellules germinales primordiales qui
en sont issues deviennent spcifiquement identifiables [10, 12, 13].
Il faut, dans ce modle, considrer que lapproche classique
de totipotence et domnipotence des blastomres devrait tre
modifie au profit de la capacit de recul de lecture du programme gntique. Cela permettrait dobtenir une rgulation
des fonctions ventuellement manquantes mesures par les
informations de position (patterning) changes entre les cellules
embryonnaires.

Stade 2 pronuclei (zygote)

Figure 3. Embryon de 5 semaines. Schma tridimensionnel montrant la


migration des cellules germinales primordiales. 1. Niveau de la coupe ; 2.
clome interne ; 3. canal msonphrotique ; 4. somite ; 5. tube nerveux
6. chorde ; 7. aorte ; 8. nphrosome du msonphros ; 9. crte gnitale ;
10. intestin postrieur.

Les gonocytes primordiaux vont ensuite subir une double


migration pour rejoindre leur localisation dfinitive dans
lbauche gonadique (Fig. 3) :
une migration passive lie aux mouvements de plicature de
lembryon lors de la dlimitation longitudinale durant la
4e semaine (rotation des membranes) ;
une migration active durant les 4e et 5e semaines par des
mouvements amibodes le long du msentre dorsal de
lintestin postrieur, vers la crte gnitale de chaque ct. Des
facteurs chimiotactiques en provenance des crtes gnitales
ont t voqus pour expliquer cette colonisation [14, 15]. Le
rle du cytosquelette des gonocytes et ses interactions avec la
fibronectine ont t aussi souligns [16, 17]. La prsence de
cytokines dont le transforming growth factor b-1(TGF-b-1)
semble ncessaire la migration et la survie des
gonocytes [18].
Lexpression du gne proapoptotique Bax, qui joue un rle
dans la rgulation du nombre de cellules germinales primordiales prsentes dans les gonades ftales chez la souris, est
observe durant la migration des cellules germinales et dans la
mort cellulaire des cellules natteignant pas leur position
eutopique dans lbauche gonadique [19].
La reprogrammation pigntique des cellules germinales
primordiales survenant dans le contexte de lorganisation de
lempreinte gnomique dbute chez la souris au cours de la
migration [20].

Stade 2 blastomres
Marqueur du ple vgtal

BE

TE

BE

CG

Stade 4 blastomres
Marqueur du ple animal

Figure 2. Consquences de la polarisation de lovocyte sur le devenir des quatre premiers blastomres. Daprs
embryonnaire ; CG : futures cellules germinales ; TE : futur trophectoderme.

[11].

BE : futures cellules du bouton

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Figure 4. Formation et volution des gonades et des canaux paramsonphrotiques.
A. Coupe transversale dun embryon de 6 semaines. 1. Aorte ; 2. veine cardinale postrieure ; 3. canal paramsonphrotique (Mller) ; 4. canal
msonphrotique (Wolff) ; 5. crte gnitale ; 6. intestin postrieur ; 7. pithlium clomique ; 8. blastme somatique ; 9. gonocytes.
B. Embryon de 7 semaines. 1. Rete ovarii ; 2. tubule msonphrotique ; 3. canal paramsonphrotique ; 4. gonocytes.
C. Ovaire 20 semaines. 1. Msovarium ; 2. follicules primordiaux ; 3. pithlium ovarien ; 4. bauche tubaire ; 5. rete ovarii.

Figure 5. Coupe transversale dun embryon humain de 30 jours


( 100). Ao : aorte ; cm : canal msonphrotique ; gl : glomrule msonphrotique ; tm : tubule msonphrotique ; vcp : veine cardinale postrieure.

Au cours de leur migration, les gonocytes primordiaux


poursuivent leurs divisions mitotiques. Les premiers gonocytes
atteignent lbauche gonadique vers le 33e jour et sont alors au
nombre de 700 1 300.
Lexistence de facteurs inductifs provenant des cellules
germinales sur la formation des crtes gnitales a t discute.
Il a t rapport des altrations de la morphogense de lovaire
strilis chez le rat. Le rle des gonocytes dans le dveloppement de la gonade est probable, bien quil ne soit pas possible
den tablir de manire formelle une modlisation [10].

Gonade indiffrencie
Nous rappelons que le msoblaste intermdiaire se dtache
des somites selon un gradient cphalocaudal en trois structures
successives (Fig. 35) :
le pronphros, structure dont la rgression chez lhomme est
totale la 4e semaine et pour laquelle il na pas t confirm
de fonctionnalit ;
Gyncologie

le msonphros, ou corps de Wolff, qui sera partiellement


mtamris. Les tubules de ses nphrotomes souvrent dans
un canal longitudinal et externe : le canal msonphrotique
ou canal de Wolff. Le msonphros rgresse la 8e semaine,
mais les nphrotomes les plus cphaliques sont probablement
temporairement fonctionnels ;
le mtanphros, bauche la plus caudale et non mtamrise,
lorigine du rein dfinitif.
la 5e semaine, une masse longitudinale allonge soulve
lpithlium clomique et fait saillie dans le clome interne :
il sagit de la crte urognitale forme du msonphros en
dehors et de lbauche gonadique sur le bord antro-interne.
Le gne Pbx1 code pour une protine participant via des
complexes transcriptionnels multimriques la rgulation de
lexpression de gnes du dveloppement. La perte de sa fonction
entrane des anomalies du dveloppement du mso- et du
mtanphros, une diminution de lexpansion des crtes urognitales et une absence des canaux de Mller [21].
Les gonocytes primordiaux viennent coloniser lbauche
gonadique au niveau des crtes gnitales la suite de leur
double migration.
Lontogense des cellules somatiques de lovaire a t longtemps dbattue : origine purement clomique, purement
msenchymateuse, purement msonphrotique ou mixte ?
Les thories mixtes admettent une dualit dorigine des
constituants somatiques gonadiques : clomique et msenchymateuse. Il ne semble toujours pas possible de proposer un
modle dfinitif pour lembryon humain. Il semble tabli que se
dveloppent, lors de la 6e semaine, des cordons cellulaires dans
lesquels viennent migrer les gonocytes primordiaux. Le blastme
somatique commun de ces cordons voit son origine partage
entre :
des cellules senfonant en profondeur partir de lpithlium clomique qui sest paissi au cours de la 5e semaine.
Lorigine clomique des cellules de la granulosa est ainsi
suggre, mais la disparition exprimentale de lpithlium
superficiel ninfluence pas la folliculogense prcoce, ce qui
rend improbable quil sagisse de la source majeure de cellules
de la granulosa [22] ;
des cellules provenant du msonphros. La participation de
cellules msonphrotiques la formation du blastme semble
tablie [23]. Le composant pithlial prolifre vers la profondeur, alors que le composant msonphrotique prolifre de
manire centrifuge.
La diffrence dexpression de certains facteurs de croissance et
cytokines (TGF, corticotropin releasing hormone [CRH]) entre les

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cellules de la granulosa et les cellules thcales [24, 25] pourrait


laisser supposer des origines embryologiques diffrentes.
Cependant, lanalyse critique des thories concernant lorigine
des cellules thcales ne permet pas de proposer de conclusion
certaine [26].
Jost [27] estime que le dbat ne se situe quau niveau de
diffrenciations successives possibles de cellules provenant du
msenchyme. Les constituants somatiques de la gonade pourraient provenir de cellules msenchymateuses lorigine
indiffrencies ou de cellules ayant subi au pralable une
diffrenciation initiale en cellules pithliales ou msonphrotiques et acqurant par la suite de nouvelles potentialits.
Lapport pithlial serait plus prcoce, tandis que lapport
msonphrotique serait plus tardif [28]. Les diffrences interspcifiques de colonisation respective pourraient tre dpendantes
de lactivit du msonphros transitant pour le rete et intervenir
dans les modalits de la diffrenciation sexuelle gonadique.
Chez le mle, lorigine des cellules de Leydig partir des cellules
stromales du msonphros a pu tre prouve [29].
Morphologiquement, la gonade indiffrencie laisse observer
des cordons cellulaires somatiques que colonisent les gonocytes
primordiaux qui y poursuivent leurs divisions mitotiques. On y
dcrit une corticale et une mdullaire. Le blastme somatique
commun se diffrencie en profondeur en un rseau de canaux
anastomotiques qui souvrent dans les tubules du msonphros,
formant ainsi le rete, premire connexion gnito-urinaire
(Fig. 4).

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Voies gnitales indiffrencies

Les voies gnitales se dveloppent partir de deux systmes


de canaux pairs, de manire identique dans les deux sexes, de
la 4e la fin de la 7e semaine (Fig. 411).

Canaux msonphrotiques de Wolff


Bordant le bord antroexterne du msonphros, ils souvrent
leur partie caudale dans le cloaque au cours de la 5e semaine,
la partie moyenne de sa face postrieure. Les canaux de Wolff
sont en relation avec lbauche gonadique par lintermdiaire
du rete, connexion entre le blastme somatique et les tubules
msonphrotiques.
la fin de la 5e semaine, la partie caudale des canaux de
Wolff met un bourgeon, le diverticule urtral, qui rejoint le
mtanphros (partie caudale non mtamrise du msoblaste
intermdiaire).
Au cours de la 6e semaine, la partie distale des canaux de
Wolff, en aval des diverticules urtraux, est incorpore la
paroi du cloaque. Les canaux de Wolff participent ainsi la
formation du sinus urognital. La 7e semaine voit la sparation
des abouchements des canaux de Wolff (gnitaux) et urtraux
(urinaires). Aprs croisement selon une direction interne et
infrieure ou dans un sens infro-interne, labouchement des
canaux gnitaux est plus mdian et plus caudal dans la paroi du
sinus que celui des orifices urtraux (Fig. 6).

Canaux paramsonphrotiques de Mller


e

Ils apparaissent plus tardivement, au cours de la 6 semaine,


sous forme dune invagination longitudinale de lpithlium
clomique au bord antroexterne du msonphros (Fig. 4). la
fin de la 6e semaine, lpithlium clomique sest referm et les
canaux de Mller se sont enfoncs en profondeur dans le
msenchyme. Ils souvrent leur extrmit cphalique dans la
cavit clomique, tandis que leur extrmit caudale rejoint la
ligne mdiane, croise par en avant les canaux de Wolff, et vient
rejoindre leur niveau la face postrieure du sinus urognital
(Fig. 6, 7).
Lextrmit distale des canaux de Mller est pleine et saccole
sans souvrir la face postrieure du sinus dont la paroi
spaissit ce niveau au cours de la 8e semaine, pour former le
tubercule de Mller (Fig. 6).
Laccolement des canaux de Mller dans leur partie caudale
sur la ligne mdiane entrane la fusion de la partie basse des
msentres urognitaux ce niveau (Fig. 8). Le ligament
inguinal sbauche, en revanche, partir de la partie caudale du

Figure 6. volution et croisement des canaux gnito-urinaires.


A. Vues postrieures, 4e et 5e semaines. 1. Canal msonphrotique ; 2.
bourgeon urtral.
B. Vue postrieure, 7e semaine.
C. Vue postrieure, 8e semaine. 1. Vessie ; 2. uretre ; 3. canal msonphrotique de Wolff.
D. Vue antrieure clate, 9e semaine. 1. Canaux de Mller ; 2. canal
msonphrotique de Wolff ; 3. canaux de Mller accols ; 4. tubercule de
Mller ; 5. sinus urognital ; 6. uretre.

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Figure 7. Formation et volution des canaux gnito-urinaires : schma


en coupe frontale.
A. Embryon de 7 semaines. 1. Msonphros ; 2. bauche gonadique ;
3. intestin postrieur ; 4. canal msonphrotique de Wolff ; 5. mtanphros ; 6. bourgeon urtral ; 7. cloaque ; 8. membrane cloacale ; 9. allantode.
B. Embryon de 8 semaines. 1. Msonphros ; 2. bauche gonadique ;
3. canal paramsonphrotique de Mller ; 4. rectum ; 5. canal msonphrotique de Wolff ; 6. mtanphros ; 7. uretre ; 8. zone daccolement des
canaux de Mller ; 9. allantode.
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Figure 8. Embryon de 9 semaines. Fusion des canaux de Mller et formation de lutrus. 1. Tube nerveux ; 2. chorde ; 3. aorte ; 4. bauche ovarienne ; 5.
intestin postrieur ; 6. canal de Mller ; 7. vessie ; 8. canaux de Mller fusionns.

bord antrieur du msentre msonphrotique et relie de


chaque ct le ple infrieur du msonphros la rgion
inguinale (Fig. 9).
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Sinus urognital
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Figure 9. Embryon de 9 semaines. Vue latrale montrant le tubercule


de Mller et la paroi postrieure du sinus urognital. 1. Ligament suspenseur ; 2. canal paramsonphrotique de Mller ; 3. rein ; 4. gonade ; 5.
msonphros ; 6. uretre ; 7. canal msonphrotique ; 8. ligament inguinal ; 9. zone daccolement des canaux de Mller ; 10. tubercule de
Mller ; 11. rectum ; 12. msenchyme prinal ; 13. tubercule cloacal ;
14. vessie ; 15. ouraque.

Entre la 4e et la 7e semaine, le cloaque est divis en une


partie antrieure, le sinus urognital, et une partie postrieure,
le canal anorectal (Fig. 10, 11).
Deux phnomnes contemporains expliquent ce cloisonnement :
la lame entoblastique est une prolifration, lorigine pleine,
de la paroi antrieure du cloaque dans la partie infrieure du
msenchyme situe en arrire du tubercule cloacal. Dans un
second temps, la lame entoblastique est vacuolise, crant
une cavit en continuit avec le sinus urognital ;
lperon prinal progresse de langle situ entre lallantode
et lintestin postrieur vers la membrane cloacale, dans un
mouvement de virgule. la fin de la 6e semaine, lperon
prinal atteint la partie caudale de la lame entoblastique,
dlimitant ainsi le sinus urognital en avant et la zone
anorectale en arrire (Fig. 10).
La membrane cloacale devient la membrane anale en arrire
de lperon prinal. En avant et aprs la vacuolisation de la
lame entoblastique, lentoblaste vient au contact de lpiblaste,
formant ainsi la membrane urognitale.
Le rle du gne p63 (homologue du gne p53 suppresseur de
tumeur) est confirm dans le cloisonnement du cloaque et la
gense de malformations telles que limperforation anale, les
cloisons vaginales et lhypoplasie gnitale chez les porteurs de
mutation de ce gne [30].
Durant la 8e semaine, on observe la poursuite de lascension
et de la latralisation relative des orifices urtraux par rapport

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Figure 10. Dveloppement de lperon prinal.


A. Fin de la 5e semaine. 1. peron prinal ; 2. canal cloacal ; 3. membrane cloacale ; 4. lame entoblastique ; 5. sinus urognital.
B. Huit semaines. 1. Rectum ; 2. peron prinal ; 3. membrane anale ; 4. membrane urognitale ; 5. vessie ; 6. ouraque.
C. Neuf semaines. 1. Rectum ; 2. uretre ; 3. canal de Wolff ; 4. canaux de Mller fusionns ; 5. tubercule de Mller ; 6. tubercule gnital ; 7. canal de Mller.
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Figure 11. Cloisonnement du cloaque.


A. Cinq semaines. 1. Allantode ; 2. intestin postrieur ; 3. chorde ; 4. tube nerveux ; 5. cloaque.
B. Six semaines. 1. Allantode ; 2. canal msonphrotique de Wolff ; 3. bourgeon urtral ; 4. cloaque ; 5. chorde ; 6. tube nerveux ; 7. membrane cloacale.
C. Sept semaines. 1. Canal msonphrotique de Wolff ; 2. canaux de Mller ; 3. mtanphros ; 4. bourgeon urtral ; 5. rectum ; 6. sinus urognital ; 7. canaux
de Mller fusionns.

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Figure 12. Stades de dveloppement des organes gnitaux externes.


A. Stade indiffrenci : 4 semaines. 1. Tubercule gnital ; 2. membrane cloacale ; 3. repli cloacal.
B. Stade indiffrenci : 7 semaines. 1. Tubercule gnital ; 2. membrane urognitale ; 3. repli gnital ; 4. bourrelet gnital ; 5. membrane anale ; 6. plis anaux.
C. Stade diffrenci : 9 semaines. 1. bauche de clitoris ; 2. gouttire urognitale ; 3. bourrelets gnitaux fusionns ; 4. plis anaux.
D. Stade diffrenci : 11 semaines. 1. Clitoris ; 2. petite lvre ; 3. grande lvre ; 4. commissure labiale postrieure.
E. Stade diffrenci : 12 semaines. 1. Clitoris ; 2. mat urinaire ; 3. hymen ; 4. vestibule.

labouchement des canaux de Wolff. Deux zones sont alors


dfinies dans le sinus urognital (Fig. 6) :
la zone urinaire au-dessus de labouchement des canaux de
Wolff ;
la zone gnitale en dessous, de forme aplatie dans le sens
transversal.
Le rle des andrognes est discut dans lvolution du sinus
urognital et son volution dans les deux sexes. Ainsi au niveau
du sinus urognital les rcepteurs aux andrognes sont observables dans le msenchyme la 8e semaine alors quils apparaissent la 9e semaine dans lpithlium [31]. En revanche, les
rcepteurs aux andrognes sont totalement absents ce stade
dans les drivs mullriens [32].

Organes gnitaux externes


Des cellules msenchymateuses migrent autour de la membrane cloacale pendant la 4e semaine pour former les replis
cloacaux. Ceux-ci fusionnent en avant pour former le tubercule
gnital (Fig. 12).

ce stade, une expansion pithliale de lentoblaste du


cloaque forme la plaque urtrale [33].
Les gnes des bone morphogenetic proteins (BMP) et leurs
antagonistes sont exprims de manire spatiotemporelle durant
le dveloppement du tubercule gnital [34].
Lpithlium de lurtre, en exprimant Shh (sonic hedgehog),
apparat comme le signal dorganisation des organes gnitaux
externes (croissance et patterning) en activant une cascade de
gnes dans le msenchyme tels que Bmp2 et 4, Fgf 8 et 10,
Hoxd13, Ptch1 (Patched1), et Wnt5a. Chez des souris dltes
pour Shh, lapoptose est augmente dans les territoires concerns
et les organes gnitaux externes ne se dveloppent pas [33, 35].
Lexpression de Fgf8 par lpithlium urtral est prcoce dans
la croissance du tubercule gnital. Son dveloppement fait aussi
intervenir les rcepteurs lacide rtinoque et lhypervitaminose A dose tratogne entrane des malformations majeures
de la plaque urtrale chez la souris [36].
Des similitudes dans les cascades dactivation gntique en
aval des homognes Hoxd existent entre la formation des
Gyncologie

Embryologie de lappareil gnital fminin 10-A-08

doigts et du tubercule gnital (pnis ou clitoris). Les diffrences


sigent au niveau de la temporalit et de lexpression des gnes
dans les deux types de structures [37].
Aprs lindividualisation des membranes urognitales et
anales, la fin de la 6e semaine, les replis cloacaux sont spars
en replis gnitaux en avant et anaux en arrire. Une seconde
pousse msenchymateuse, en dehors des replis gnitaux,
soulve des formations appeles bourrelets gnitaux. Ce stade
indiffrenci des organes gnitaux externes nvolue pas avant
environ 60 jours.

Diffrenciation fminine
Diffrenciation de lovaire
Aspects morphologiques
Alors que le dterminisme de la diffrenciation sexuelle
gonadique survient en mme temps dans les deux sexes, la
diffrenciation ovarienne nest marque par une traduction
morphologique quau cours de la 8e semaine, plus tardivement
que dans la diffrenciation testiculaire. Les cordons cellulaires
primitifs sont de taille irrgulire et forment des traves dans
lesquelles migrent les cellules germinales. Celles-ci poursuivent
leurs mitoses et prsentent une rpartition plutt priphrique
dans lbauche. De dedans en dehors, les cellules somatiques
entourent progressivement les cellules germinales qui deviennent ainsi des ovogonies. Elles perdent alors lactivit phosphatasique alcaline spcifique des gonocytes primordiaux.
Lbauche gonadique voit sa croissance se poursuivre en
partie par lapport continu de cellules somatiques en provenance du msonphros en rgression. Les ovogonies ont
toujours une activit mitotique et sont parfois groupes en
amas. Leur rpartition slargit dans lbauche gonadique, mais
elles natteignent pas la zone mdullaire. Les cordons vont
progressivement se fragmenter en dbutant la partie profonde
de la gonade pour former des follicules primordiaux o quelques cellules somatiques aplaties viennent saccoler en entourant lovogonie.
Les cellules du stroma ovarien se diffrencient et les vaisseaux
sanguins apparaissent [38].
Les diffrences les plus marquantes avec lvolution de
lbauche testiculaire sont les suivantes :
la date du dbut de la miose ;
lobservation de cordons plus petits renfermant moins de
cellules germinales que de cellules somatiques ;
la rpartition plus corticale des gonocytes.
Il a t observ des jonctions intercellulaires entre les
ovogonies contigus aprs la mitose. De mme, des jonctions
communicantes apparaissent trs prcocement entre cellules
somatiques et ovogonies. Ces jonctions pourraient avoir une
fonction dans la diffrenciation des cellules germinales. Ultrieurement, ces jonctions auront un rle dans le dveloppement
folliculaire, notamment dans la sortie de la rserve et lentre en
croissance ou son volution apopoptique ventuelle. Les
follicules primordiaux apparaissent vers la 16e semaine, mais
laspect morphologique typique de lovaire nest acquis quaprs
la 20e semaine.

Aspects fonctionnels
Rle des ovogonies
Les cellules germinales ont un rle essentiel dans la diffrenciation gonadique qui ne dpend pas que des cellules somatiques. Les ovogonies joueraient un rle lors de la formation des
follicules primordiaux de la mme manire que lovocyte a
ultrieurement des actions rgulatrices sur la maturation
folliculaire [10].
Multiplication des ovogonies
Les mitoses sont nombreuses au cours du 2 e mois et se
ralentissent ensuite. On estime le nombre dovogonies prsentes
environ 600 000 la fin du 2e mois et 6 7 millions au
5e mois. Les estimations du nombre dovocytes de premier ordre
Gyncologie

prsents la naissance varient entre 0,7 et 2 millions. La


diminution du nombre provient de diffrents facteurs conjugus :
les ovogonies non incluses dans des follicules primordiaux
dgnrent ;
latrsie des follicules dbute ds le 5e mois ;
des ovogonies quittent lovaire en tant expulses travers
lpithlium superficiel et se ncrosent la surface de lovaire
et dans la cavit clomique. Ce phnomne, observ ds la
24e semaine, se poursuit jusquau terme et a t rapport
aprs la naissance [39].
Le dogme de la constitution dun stock dovocytes dfinitif
avant la naissance qui spuise jusqu la mnopause a t
rcemment branl par diffrents auteurs voquant une noovogense chez ladulte partir de cellules de lovaire [40-42],
de cellules souches de la moelle hmatogne [43] ou de la
peau. La polmique ce sujet est ouverte et sujette de vifs
dbats [44, 45].
Initiation miotique
Aprs une phase de synthse dacide dsoxyribonuclique
(ADN), la prophase miotique se droule successivement selon
les stades : prleptotne, leptotne, zygotne, pachytne,
diplotne et dictyotne. Lorsque les ovogonies dbutent leur
miose, elles prennent le nom dovocytes. Les processus contrlant larrt des mitoses, lentre en miose et larrt de la miose
au stade diplotne ne sont pas parfaitement connus.
Les mioses peuvent dbuter avant la formation des follicules,
mais les ovocytes non insrs dans un follicule dgnrent. Le
stade leptotne a pu tre observ entre 11 et 12 semaines, alors
que le stade prleptotne apparat ds la 9e et la 10e semaines,
trs peu de temps aprs la diffrenciation sexuelle gonadique.
La miose est bloque au stade diplotne, cest--dire aprs les
changes rciproques de fragments de chromatides entre
origines paternelle et maternelle. Les divisions mitotiques se
poursuivent dans les ovogonies non engages dans la miose, et
linitiation miotique est synchrone au sein de chaque amas
ovogonial. Il existe ensuite une relative htrognit dans la
maturation miotique des ovocytes jusquau 7e mois.
Lexistence de substances scrtes par le msonphros
induisant (MIS) et inhibant (MPS) la miose dans les bauches
ovariennes a t voque dans diffrentes espces animales dont
lhomme. Ces substances sont mal connues et leurs rles
physiologiques restent flous. Il semble que la taille et les
modalits fonctionnelles du msonphros puissent tre en
relation avec les modalits dinitiation miotique. Celle-ci serait
dautant plus prcoce que le dveloppement du msonphros
serait faible. La miose dbuterait aprs la mise en place de
lactivit dpuration du msonphros.
La scrtion dun facteur strodien plus rcemment identifi
(meiosis activating sterol [MAS]) pourrait participer linitiation
de la miose durant la vie ftale, ainsi qu la reprise de miose
lors de lovulation [46]. La scrtion de MAS pourrait rsulter de
modifications des interactions entre le msonphros et lovaire.
Larrt de la miose au stade diplotne nest pas expliqu et
survient lors du dbut du dveloppement folliculaire. Des
purines produites par le follicule pourraient expliquer linhibition de la reprise de miose dans des follicules plus dvelopps [47], mais leur intervention dans larrt prcoce de la miose
na pas t tablie.
Par ailleurs, certains gnes lis au chromosome X pourraient
participer lentre en miose, car ils sont alors totalement
dmthyls et peuvent ainsi tre actifs dans lovogonie [48].
Hormonologie de laxe hypothalamo-hypophyso-ovarien
Gonadotrophin releasing hormone et gonadotrophines .
La gonadotrophin releasing hormone (GnRH) est observable dans
lhypothalamus ds la 10e semaine. Sa pulsatilit pendant la vie
ftale a pu tre tablie, mais leffet de celle-ci sur la scrtion
de follicule stimulating hormone (FSH) et luteinizing hormone (LH)
nest pas totalement dmontre. Cependant, les gonadotrophines FSH et LH sont prsentes dans le sang ftal au 1er trimestre
et leurs concentrations saccroissent avant de diminuer. Le rle
de la FSH et de la LH a t discut chez lhomme au regard

10-A-08 Embryologie de lappareil gnital fminin

dinformations exprimentales, dobservations pathologiques [49]


ou de la dtection dans les follicules de lovaire ftal de
modulateurs de la scrtion de FSH tels que le systme inhibineactivine [50], bien que ni les gonadotrophines ni les strodes
ninterviennent dans la folliculogense ftale prcoce pour
Greenwald and Roy [51]. Le rle des gonadotrophines hypophysaires dans la folliculogense de lovaire ftal nest en effet pas
tabli car, la diffrence du rat [52], les rcepteurs fonctionnels
la FSH nont pas t dcrits formellement dans lovaire ftal
humain. En effet, des rcepteurs fonctionnels la FSH nont t
mis en vidence, au cours de la folliculogense humaine, dune
manire constante, qu partir des follicules secondaires et il na
jamais t observ de tels rcepteurs dans les follicules primordiaux, ce qui fait voquer labsence probable du rle de la FSH
lors de lentre en croissance des follicules [53].
Strodes. Lovaire ftal humain ne synthtise pas de novo
des strodes avant que la folliculogense ne sy produise durant
la seconde moiti de la grossesse. Cependant, une conversion de
la testostrone en estradiol est possible peu aprs la diffrenciation gonadique [54]. Le rle physiologique de cette conversion
reste hypothtique au regard des niveaux levs destradiol
provenant du compartiment maternel.
Lanalyse des relations entre initiation de la miose et dbut
de la synthse de novo de strodes par lovaire ftal montre
des diffrences interspcifiques. Il a t montr chez la lapine,
la brebis et la vache, quune synthse destradiol a lieu aprs la
diffrenciation sexuelle, et que celle-ci cesserait temporairement
aprs que les mioses ont dbut. Cela ne se produit pas chez
lhomme o la production de novo de strodes est nulle ou
extrmement rduite avant la folliculogense [55]. Les cellules
prsentant une ultrastructure caractristique de la strodogense napparaissent quaprs la 20e semaine [56].
Le rle des strodes sur la maturation des cellules germinales
est suppos : la testostrone et lestradiol ont un rle stimulant
des mitoses ovogoniales et sont antiatrsiants pour les ovocytes [55]. Les effets des substances action MIS et MPS peuvent
tre moduls en culture par la prsence de strodes sexuels [57].
Lanalyse de la distribution des rcepteurs aux andrognes
dans le mesonphros et les canaux de Wolff ne montre pas de
diffrence entre les ftus humains mles et femelles. la
9e semaine, les rcepteurs aux andrognes semblent prsents
dans lovaire et le testicule. la 10e semaine, lexpression de ces
rcepteurs augmente dans les testicules [58, 59].
Les auteurs mettent lhypothse dune action sur la diffrenciation des cellules germinales des strognes ou des andrognes synthtiss par la gonade ftale ou circulant dans le sang
ftal, en provenance dautres organes et/ou dautres
compartiments.
Insuline et facteurs de croissance
Les acides ribonucliques (ARN) messagers des rcepteurs
linsuline et aux insuline-like growth factor 1 (IGF-1) et 2 sont
exprims dans lovaire ftal ds la 10e semaine et sont prsents
aux 15e, 19e et 22e semaines [60].

Dtermination de la diffrenciation sexuelle


La dtermination du sexe gntique entrane la ralisation
dune diffrenciation sexuelle de la gonade, responsable alors de
la diffrenciation des voies gnitales et des organes gnitaux
externes.
Rle du gnome
Il est classiquement admis que la prsence dun chromosome
Y induit une diffrenciation masculine, alors que lvolution est
fminine en labsence dY.
La formation dun individu masculin dpend de la diffrenciation de la gonade en testicule, ce qui a fait rechercher sur le
chromosome Y un facteur de dtermination testiculaire : le testis
determining factor (TDF) [61, 62].
Le gne responsable de 35 kDa localis sur le bras court du
chromosome Y a t clon et nomm SRY, lquivalence entre
SRY et TDF a pu tre rapidement confirme [63]. Les transcrits du
gne SRY sont prsents dans la gonade embryonnaire mle lors
de sa diffrenciation testiculaire dans les cellules somatiques,

prcurseurs des cellules de Sertoli. Le gne SRY est transcrit


prcocement, ds les premires divisions de segmentation. Une
relation possible entre lexpression de SRY et la croissance plus
rapide des embryons mles par rapport aux embryons femelles
est discute [10].
La protine SRY est un facteur de transcription de 79 AA et
agit comme rgulateur de lexpression de gnes intervenant
dans les mcanismes de la diffrenciation testiculaire. La cascade
fait intervenir des gnes antagonistes o SRY, apparaissant
comme rgulateur positif de la diffrenciation testiculaire, vient
en fait antagoniser laction dautres gnes rpresseurs de la
diffrenciation masculine. Cette hypothse, initialement
propose par Mc Elreavey et al. [64], a t reprise et affine en
introduisant lintervention de gnes SOX par Graves [65]. Ce
modle propose une diffrenciation ovarienne en labsence de
SRY par linhibition de la transcription du gne SOX9 par le
gne SOX3. Chez le mle, le gne SRY agirait en inhibant SOX3
(situ sur le chromosome X), qui ne pourrait alors pas empcher
la masculinisation gonadique induite par la transcription de
SOX9 (situ sur le chromosome 17).
Les gnes SOX9 et SRY ont une expression commune dans les
cellules prcurseurs des cellules de Sertoli [66].
Dautres gnes sont susceptibles dtre impliqus dans le
dveloppement ou la diffrenciation gonadique : Wnt4 [67]
DAX1, SF1, WT1 (en amont de SRY), DMRT1, Dhh et XH2, en
raison dune expression diffrente selon le sexe gntique, de la
localisation et des dates de leur expression dans les bauches
gonadiques et dobservations pathologiques et de modles
dlts [68-71].
La modlisation ne peut tre finalise ce jour mais la
diffrenciation de la gonade en ovaire fait intervenir des gnes
tels que DAX-1 et Wnt4 et ne peut tre considre comme un
simple processus par dfaut en labsence de SRY.
Rle des strodes
Le rle des scrtions gonadiques hormones strodiennes
mles et hormone antimullrienne (anti-mullerian hormone
[AMH]) sur le dveloppement des voies gnitales et des
organes gnitaux externes chez le ftus masculin est tabli. La
scrtion dune substance action AMH par le testicule du
ftus masculin semble dbuter avant le 51e jour du dveloppement embryonnaire et ses effets sont progressifs et permanents.
LAMH agit de manire prdominante sur le msenchyme [72].
La diffrenciation fminine du tractus gnital et des organes
gnitaux externes est classiquement considre comme indpendante de la diffrenciation ovarienne.
Nous avons rappel que lovaire ftal tait capable de
synthtiser prcocement des strodes, mais il nexiste pas de
preuve du rle inducteur des strodes dans la diffrenciation
sexuelle de la gonade en ovaire. Il tait classiquement admis
que les strognes endognes prsents pendant la grossesse
taient inactifs sur lappareil gnital ftal, car lis des
protines porteuses, conjugus ou mtaboliss en formes
inactives, ce qui nest pas le cas des strognes synthtiques
(par exemple le dithylstilbestrol [DES]).
Cette notion peut tre rediscute en raison des arguments
suivants. Il a t montr in vitro une action des strodes sur la
maturation des cellules germinales de lovaire ftal de hamster [57]. Les dosages hormonaux intragonadiques effectus chez
lembryon de poulet avaient fait postuler Tanabe et al. [73] que
les strognes synthtiss par lovaire ftal pourraient exercer
un rle dans la diffrenciation sexuelle femelle. Linjection de
benzoate destradiol durant la 1re semaine aprs la naissance
des marsupiaux mles empche la diffrenciation gonadique et
permet le dveloppement dorganes gnitaux de type
femelle [74].
De plus, lobservation de la prsence en quantit quivalente
de rcepteurs nuclaires aux strognes dans les canaux de
Mller et de Wolff a pu faire rvaluer le rle des strognes
dans la diffrenciation sexuelle des voies gnitales. McLachlan
et al. [75] estiment que lexposition prcoce aux strognes
intervient dans lvolution des deux systmes de canaux.
Le rle des strodes sur le dveloppement du cerveau selon
le sexe gntique a t tabli. Le dveloppement dimorphique
Gyncologie

Embryologie de lappareil gnital fminin 10-A-08

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Figure 13.
A. Appareil urognital dun ftus de 12 semaines. 1.
Rein ; 2. uretre ; 3. hydatide pdicule ; 4. ligament
suspenseur de lovaire ; 5. bauche du pavillon de la
trompe ; 6. ovaire ; 7. poophore ; 8. utrus ; 9. vessie ; 10. lame vaginale ; 11. clitoris ; 12. mat urinaire ; 13. orifice de la glande vestibulaire ; 14. vestibule ; 15. orifice vaginal (ferm) ; 16. canal de Wolff.
B. Appareil gnital du nouveau-n. 1. Ligament suspenseur de lovaire ; 2. ovaire ; 3. poophore ; 4.
paroophore ; 5. trompe de Fallope ; 6. ligament rond
de lutrus ; 7. utrus ; 8. organe de Gartner ; 9. vagin.

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9
8

B
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13

A
crbral est aussi sans doute rgul de manire prcoce puisque,
chez la souris, lanalyse de lexpression de gnes dans le cerveau
retrouve 51 gnes prsentant une activit diffrente selon le
sexe avant la diffrenciation gonadique [76].
Anti-mullerian hormone
LAMH nest pas exprime chez le ftus fminin. Cependant,
elle a pu tre dtecte dans les cellules de la granulosa des
follicules en croissance et son rle dans la diffrenciation
sexuelle [77] a t envisag. Les travaux et la synthse de Josso
et al. [78] confirment quelle nest pas implique dans la
diffrenciation gonadique dans les conditions physiologiques.

Dveloppement folliculaire ftal


Les follicules primordiaux apparaissent la 16e semaine. Des
follicules primaires sont dcrits au 5 e mois et les thques
caractristiques des follicules secondaires au cours du 6e mois.
Des follicules antraux peuvent tre observs partir du
7e mois [79]. Les follicules antraux sont observs chez 66 % des
nouveau-ns fminins [31]. Les follicules qui commencent ainsi
leur croissance vont satrsier avant que leur taille ne soit
importante [51] . Cependant, certains dentre eux peuvent
atteindre un diamtre de 2 7 mm. Des kystes fonctionnels prou nonataux ont t dcrits, pouvant tre lorigine de
complications ftales ou obsttricales [80, 81].

Diffrenciation des voies gnitales


fminines
Lvolution vers les voies gnitales fminines est possible en
labsence de testostrone et dAMH scrtes chez le ftus mle
par les testicules qui masculinisent alors les voies.
La rgression des canaux de Mller chez le mle est lie
lactivation par lAMH du gne Mmp2 (Matrix Metalloproteinase
2), qui nest pas exprim dans les canaux de Mller des
embryons femelles [82].
Chez la souris, lexpression du gne Lim1 (aussi appel Lhx1)
est ncessaire au dveloppement du tractus gnital partir des
canaux de Mller. Ce gne, galement impliqu de manire
temporospatiale dans lvolution du msoblaste intermdiaire
(msonphros, canaux de Wolff, mtanphros et bauches
gonadiques), code un facteur de transcription potentiellement
impliqu dans les interactions entre protines [83].
Lexpression des rcepteurs aux andrognes est identique dans
les canaux de Wolff quel que soit le sexe de lembryon.
Gyncologie

Lexpression de ces rcepteurs est observe dans lpithlium des


canaux de Mller chez les ftus fminins et dans le msenchyme de ceux des ftus masculins [58].
Les strodes sexuels rgulent lexpression des homognes
Hox durant le dveloppement embryonnaire des canaux de
Mller. Des mcanismes identiques sont observs pendant le
cycle menstruel. Un modle identique ces deux situations
propose lintervention de lintgrine B33 et du facteur EMX
2 en aval de lactivation du gne Hoxa10 [84].
Les mutations du gne Hoxa13 et Hoxd13 (Hoxa13+//
Hoxd13/) ne sont pas ltales et sont responsables de dfauts de
localisation des orifices urtraux, anaux et vaginaux, dune
sparation incorrecte du vagin du sinus urognital ainsi que
dhydronphrose et danomalies de la paroi rectale [85]. Des
donnes similaires sont obtenues chez le poulet porteur dun
gne Hoxa13 mut de manire similaire la mutation humaine
HFGa13 en soulignant limpact sur les interactions pithliummsenchyme [86]. Chez la souris, le rle du facteur de transcription GATA5 a t prouv dans le dveloppement gnitourinaire femelle alors que les mutants mles GATA5 / ne
prsentent pas danomalies [87].

volution des canaux de Mller (Fig. 6, 810, 13)


Les parties cphaliques non accoles des canaux de Mller
forment les trompes. Leurs extrmits ouvertes dans la cavit
clomique deviennent lostium tubaire abdominal autour
duquel apparaissent des invaginations formant le pavillon. Au
cours du 4e mois, la croissance tubaire est importante en raison
du dveloppement de la musculeuse. Lampoule tubaire se
diffrencie au dernier trimestre. Les parties accoles des canaux
de Mller forment lutrus. Aprs leur accolement la
8e semaine, elles fusionnent dans le sens caudocphalique. Le
septum mdian disparat progressivement pour ntre plus
visible la fin du 13e mois. En raison du dveloppement du
myomtre et de lhorizontalisation progressive des segments
proximaux des trompes, le fond utrin perd sa forme en V .
Lbauche du col utrin apparat par une constriction et un
dveloppement msenchymateux important au cours des 9e et
10e semaines. Listhme ne se dveloppe que plus tard, aprs la
17e semaine. Les jonctions utrotubaires sont identifiables aprs
la 20e semaine, en raison de la disposition des fibres musculaires
lisses, des cellules conjonctives et des fibres de rticuline [88].
Lendomtre a pour origine lpithlium des canaux, de mme
que les glandes cervicales qui se diffrencient au cours du
4e mois. Le phnotype positif pour le gne p63 observ dans la

10-A-08 Embryologie de lappareil gnital fminin

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Figure 14. Formation de lutrus et du vagin.


A. 1. Canal de Mller ; 2. fusion des canaux de Mller ; 3. formation des bulbes sinovaginaux ; 4. sinus urognital ; 5. bourgeon de la glande vestibulaire.
B. 1. Utrus ; 2. bulbes sinovaginaux fusionns : plaque vaginale ; 3. glande vestibulaire de Bartholin ; 4. sinus urognital.
C. 1. Canalisation de la plaque vaginale.
D. 1. Utrus ; 2. col de lutrus ; 3. vagin ; 4. hymen ; 5. vestibule.

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Figure 15. Dveloppement des bulbes sinovaginaux.


A. Neuf semaines. 1. Canaux de Mller fusionns ; 2. sinus urognital ; 3. rectum ; 4. bulbes sinovaginaux.
B. Trois mois. 1. bauche utrine ; 2. bauche vsicale ; 3. plaque vaginale.
C. Huit mois. 1. Rectum ; 2. cul-de-sac vaginal ; 3. hymen ; 4. uretre ; 5. symphyse.

diffrenciation de lpithlium vaginal est peu observ dans


lendomtre et lpithlium tubaire durant la vie gnitale active
mais a t robserv dans certaines situations pathologiques
associes des altrations stromales (telles que les polypes) [30].
Le chorion et le myomtre proviennent du msenchyme
environnant. Les interactions entre lpithlium et le msenchyme apparaissent essentielles au dveloppement des diffrents
tissus. Une coopration entre les gnes Wnt5a et Wnt7a et Hoxa
10, Hoxa 11 et Hoxa 13 est probable dans lorganisation de laxe
antropostrieur de lappareil gnital fminin [85-87]. Le gne
Wnt4 intervient dans linitiation des canaux de Mller alors que
le gne Wnt7 intervient dans les diffrenciations qui y surviennent ensuite. Le gne Wnt5a est responsable du dveloppement
postrieur de lappareil gnital et de linduction par le stroma
des volutions pithliales durant la priode embryonnaire et de
celles dues aux estrognes aprs la naissance [89]. Le rle du gne
Hoxa 11 est soulign dans la prolifration et/ou lapoptose des
cellules du stroma utrin en faisant intervenir lepidermal growth
factor (EGFR). En effet, laction de Hoxa 11, directe ou indirecte
sur des gnes contrlant lexpression du rcepteur EGFR a t
confirme dans le dveloppement utrin nonatal chez la
souris [90] . Des cellules fusiformes sont observables la
12e semaine et des fibres musculaires lisses sont identifiables
aprs la 16e semaine [91]. Laspect du myomtre nest dfinitif
quaprs la 29e semaine. Une modlisation chographique de la
croissance endomtriale confirme une croissance linaire de la

10

19e la 38e semaine alors que les travaux antrieurs voquaient


une pousse volutive entre la 16e et la 24e semaine [92].
Lstrognodpendance de la croissance de lutrus est
suppose depuis longtemps et un rcepteur nuclaire aux
strognes a t dcrit dans les canaux de Mller [93-95]. Byskov
et Hensen [2] ont propos un rle de lovaire ftal dans la
croissance et la diffrenciation des drivs mullriens. Chez la
souris, la croissance pithliale utrine dpendrait au stade
prcoce des estrognes au cours dune rgulation indpendante
de laction sur les rcepteurs aux estrognes mais faisant
intervenir la rgulation de lexpression des gnes Wnt4 et
Wnt5a de la famille Wnt et frizzled-2 de la famille des rcepteurs Wnt. La croissance utrine tardive ferait intervenir une
rponse aux estrognes mdie par leurs propres rcepteurs [96].
En revanche, des strognes exognes peuvent altrer le
dveloppement mllrien (notamment le DES) [6]. Le mcanisme molculaire daltration de lpithlium endomtrial li
au DES a pu tre modlis et confirme une perturbation des
mcanismes gntiques de la diffrenciation utrine [97]. Par
ailleurs, il na pu tre prouv que lapport exogne de progestrone ou de progestatifs fortes doses pouvait entraner une
altration de la croissance utrine du ftus fminin de femmes
traites [98].

volution du sinus urognital : le vagin (Fig. 14, 15)


Lembryogense du vagin a fait lobjet de controverses.
Gyncologie

Embryologie de lappareil gnital fminin 10-A-08

Diffrentes origines ont t voques, wolffienne, mllrienne, sinusale et mixtes.


Deux thories se sont longtemps opposes :
la thorie mixte propose une double origine, sinusale et
mllrienne. La partie suprieure (tiers suprieur) provient de
la partie distale des canaux de Mller et la partie infrieure
provient dexpansions du sinus urognital. Dans cette approche, il est suppos quun glissement de lpithlium sinusal
permet le remplacement de lpithlium dorigine mllrienne de la partie suprieure. Dans cette thorie, la fonction
inductrice des canaux de Wolff sur le dveloppement des
drivs mllriens est cependant admise ;
la thorie purement sinusale exclut toute participation
mllrienne la formation du vagin.
Aspects morphologiques
Aprs laccolement de lextrmit distale des canaux de
Mller la face postrieure du sinus urognital, il est observ
un paississement de la paroi du sinus leur contact appel
tubercule de Mller. On observe alors le dveloppement de deux
vaginations pleines, appeles bulbes sinovaginaux entre le
tubercule de Mller et la partie distale fusionne des canaux de
Mller. Les bulbes vont prolifrer et fusionner entre eux et avec
le tubercule de Mller. La fusion des bulbes aboutit la
formation de la plaque vaginale, qui prsente une croissance
cphalocaudale, loignant ainsi lbauche utrine du sinus
urognital. La canalisation de la plaque vaginale seffectue en
revanche selon un gradient caudocphalique entre la
11e semaine et la fin du 5e mois.
La lumire vaginale est spare de la lumire sinusale par
lhymen qui se rompt en priode prinatale. La partie verticale
du sinus, en arrire des orifices urtraux, est incorpore la
partie gnitale du sinus, permettant ainsi un allongement par
glissement davant en arrire de celui-ci, participant ainsi au
dveloppement du prine antrieur.
Origine des bulbes sinovaginaux et rles des andrognes
Acien [99] propose, aprs analyse de diffrents tableaux de
malformations urognitales, que la formation de lutrus par les
canaux de Mller serait sous la dpendance dinductions en
provenance des canaux de Wolff situs de chaque ct le long
des bauches mllriennes. Les bulbes sinovaginaux se formeraient partir de la partie distale des canaux de Wolff situe
entre lextrmit infrieure des canaux de Mller accols et le
sinus urognital, cest--dire le long du tubercule de Mller. Ce
dernier participerait la formation du vagin en tant incorpor
la plaque vaginale [56, 100]. Gell reprend galement les diffrents tableaux malformatifs mllriens et en rappelle les bases
embryologiques et les propositions chirurgicales correctives
ventuelles [101].
La face dorsale du sinus urognital au niveau du tubercule de
Mller et du contact de lextrmit distale des canaux de Wolff
exprime la prsence de molcules protiques spcialises des
membranes appeles uroplakines comme dans lensemble de la
paroi sinusale. Les rcepteurs aux andrognes prsents dans la
paroi du sinus, les bulbes sinovaginaux et les canaux de Wolff
et de Mller ne sont plus observables aprs la 14e semaine, ce
qui confirme que ces tissus et lbauche vaginale deviennent,
aprs ce stade, insensibles aux andrognes [102].
Lexposition prnatale de ftus de souris des niveaux levs
dandrognes est responsable dun allongement dose-dpendant
du sinus urognital et dun raccourcissement du vagin [103].
Le rle des andrognes en tant que rgulation ngative du
dveloppement vaginal est confirm dans un modle de souris
Tfm porteuse danomalies du rcepteur aux andrognes [32].
pithliums de revtement
La cavitation de la plaque vaginale permet lpithlium
cubique dorigine mllrienne de recouvrir la cavit vaginale
primitive. Un recouvrement par glissement de lpithlium
dorigine sinusale a t voqu pour permettre la cavit
vaginale dtre borde par son pithlium dfinitif. Il sagit plus
probablement dune induction mtaplasique et limplication du
Gyncologie

gne p63 a pu tre dmontre dans linduction de la diffrenciation de lpithlium vaginal en interaction avec le msenchyme sous-jacent [30]. Cela est cohrent avec lobservation
dpithlium cubique bordant les hmivagins borgnes [99]. La
dgradation de linduction pithliale par laction du gne p63
sur le msenchyme est une des hypothses pathogniques du
DES syndrome en ce qui concerne ladnose vaginale [104].
Aprs la 17e semaine, lpithlium dorigine sinusale recouvre
galement lexocol [105], et la ligne de jonction entre origines
sinusales et mllriennes est probablement situe lorifice
interne du col [106]. Le rle du gne p63 est galement retrouv
dans la gense de cellules de rserve du col tant au niveau de
lendo- que de lexocol [30].

Replis msentriques et migration de lovaire


Le ligament large, tendu entre la paroi pelvienne latrale et
lbauche utrine, contient dans son bord suprieur la trompe.
Ce ligament est form par le repli transversal des msentres
urognitaux cr par le changement dorientation de la crte
gnitale et la fusion de lextrmit caudale des canaux de Mller
(Fig. 9). Lanalyse des hommes prsentant une persistance des
canaux mllriens fait voquer un rle des strodes dans le
dveloppement du ligament large [107] . Les paramtres se
constituent entre ces replis pritonaux par un dveloppement
et une diffrenciation du msenchyme. Les ligaments inguinaux
cits (cf. supra) deviennent les ligaments ronds dans leur
segment infrieur et les ligaments utro-ovariens dans leur
segment suprieur (Fig. 9, 13).
Lhorizontalisation des trompes vers les cts entrane les
gonades qui leur deviennent postrieures au cours de ce
mouvement. Le segment crnial du msentre urognital
participe la formation du ligament lombo-ovarien.

Structures vestigiales (Fig. 13)


Le msonphros et les canaux de Wolff ( lexception de leur
partie caudale participant la formation du vagin) involuent.
Linvolution des drivs wolffiens semble lie labsence de
testostrone.
Des reliquats embryonnaires peuvent subsister partir de ces
structures :
hydatide pdicule : reste du msonphros et de la partie
cphalique des canaux de Wolff au-dessus du ple suprieur
de lbauche gonadique, situ proximit des franges tubaires ;
poophore : reliquat msonphrotique et du canal de Wolff,
situ dans le msovarium ;
paroophore : reliquat des derniers tubes msonphrotiques,
situ sous lbauche gonadique ;
organes de Gartner (canaux paravaginaux) : reliquats latroutrins, latrocervicaux ou latrovaginaux des segments sousgonadiques des canaux de Wolff, qui disparaissent
habituellement totalement partir du 4e mois.

Diffrenciation des organes gnitaux


externes
Les organes gnitaux externes se forment partir du sinus
urognital et des organes gnitaux externes indiffrencis.
Le sinus urognital reste ouvert et sa gouttire slargit pour
former le vestibule la partie profonde duquel souvre lurtre
en avant et lhymen en arrire.
Lpithlium de la plaque urtrale stend jusqu lextrmit
distale du clitoris o il persiste sous forme dun cordon cellulaire pithlial. Chez le mle, ce cordon se canalise pour former
un tube urtral o des interactions entre lpithlium et le
msenchyme sont essentielles au dveloppement du tubercule
gnital en pnis. Cette diffrenciation masculine rsulte du rle
des andrognes et dune expression localise de voies daction
de facteurs de croissance (isoforme IIIb du fibroblast growth factor
receptor 2) [37]. Chez le mle, les andrognes rgulent lexpression du gne EPHB2 (codant pour ephins, ligands dun systme
de reconnaissance intercellulaire) au niveau du tubercule
gnital. Cette rgulation participe sans doute la fermeture de

11

10-A-08 Embryologie de lappareil gnital fminin

la plaque urtrale du mle [108]. Ladjonction de dihydrotestostrone (DHT) des embryons femelles entrane une volution
mle du tubercule gnital. Des interactions msenchymepithlium sont observes pendant la formation de lurtre
proximit du tubercule gnital lors de linteraction du fibroblaste
growth factor 1 (FGF-1) et du FGFR2.
Le rle des interactions msenchyme-pithlium [59, 109] est
aussi soulign par lanalyse de la distribution des rcepteurs aux
andrognes dans les diffrents tissus du sinus urognital, des
canaux de Wolff, du Mller, du tubercule gnital et de la plaque
urtrale et de leur volution selon les stades et le sexe [59].
La membrane urognitale disparat au cours de la 9e semaine.
Les glandes de Bartholin se dveloppent partir dexpansions
latrales de la partie gnitale du sinus.
Les parties vsicale et urtrale du sinus forment la vessie.
Dans les parties latrales de lurtre, des bourgeons pithliaux
forment les bauches des glandes de Skene.
Les bourrelets gnitaux deviennent les grandes lvres, apparaissant vers la 20e semaine, et qui fusionnent en avant et en
arrire au niveau des commissures labiales. La diffrenciation
des organes gnitaux externes est tardive, au cours du 3e mois,
et leur fminisation nest complte quen fin de 26e semaine.
Le tubercule gnital se dveloppe peu et forme le clitoris dans
lequel du tissu rectile apparat et qui se recouvre dun capuchon. Les parois latrales du vestibule deviennent les petites
lvres, formes partir des replis gnitaux. Les petites lvres
sont saillantes entre la 23e et la 25e semaine, et sont recouvertes
par les grandes lvres aprs la 26e semaine [110].
La diffrenciation fminine du sinus urognital commence
ainsi aprs le dbut de la folliculogense de lovaire ftal (18e20e semaine). Il est admis classiquement que la diffrenciation
fminine se ferait de manire passive en labsence de dihydrotestostrone (DHT) dans un mcanisme comparable celui du
tubercule gnital qui est androgne-dpendant chez le
mle [108] . Puisque les mmes niveaux levs dstrognes
provenant de la circulation maternelle sont observs chez les
ftus masculins et fminins, il tait logiquement propos que
les strognes navaient pas daction sur la diffrenciation
fminine. Cependant, laction initiatrice des strodes de lovaire
ftal sur le dveloppement des organes gnitaux externes
fminins est suppose.
De plus, lanalyse rcente de ftus au 2e trimestre rvle quil
ny a pas de diffrence de rpartition des rcepteurs aux
andrognes dans les organes gnitaux externes selon le sexe. En
revanche, les rcepteurs aux strognes ne sont observs que
chez les ftus fminins. Lontogense de ces rcepteurs nest
pas connue, et leur absence chez les ftus masculins les
protgerait des actions des strognes sur la diffrenciation des
organes gnitaux externes [110].
.

Rfrences
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