Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
Mots cls : Embryologie ; Dveloppement humain fminin ; Ovaire ftal ; Diffrenciation sexuelle ;
Strodes et diffrenciation des voies gnitales
Plan
Introduction
Stades indiffrencis
bauche gonadique
Voies gnitales indiffrencies
Organes gnitaux externes
1
1
4
6
Diffrenciation fminine
Diffrenciation de lovaire
Diffrenciation des voies gnitales fminines
Diffrenciation des organes gnitaux externes
7
7
9
11
Introduction
Deux lments marquent le dveloppement de lappareil
gnital :
lexistence dun stade indiffrenci jusqu la fin de la
6e semaine malgr la dtermination, ds la fcondation, du
sexe de lembryon ;
les liaisons fortes et la simultanit avec le dveloppement de
lappareil urinaire partir dbauches en partie communes.
Ces appareils sont dvelopps partir de prolifrations
msoblastiques (crtes urognitales), soulevant la paroi dorsale
de la cavit clomique.
Deux paires de canaux urognitaux, dont le dveloppement
est dpendant du sexe de lembryon, souvrent initialement
dans une mme cavit temporaire, le cloaque.
Nous verrons que lembryologie de lappareil gnital fera
place :
lindividualisation progressive et relativement partielle des
systmes gnitaux et urinaires ;
la dynamique de la diffrenciation sexuelle.
Les descriptions morphologiques des classiques laissaient
quelques interrogations non rsolues, et de nombreux travaux
ont tent de prciser ces notions jusque dans le milieu des
annes 1980. Ensuite, et malgr encore des incertitudes et
imprcisions, la production scientifique en ce domaine stait
Gyncologie
considrablement ralentie. Depuis, la progression des connaissances relatives aux gnes du dveloppement et leurs rgulations a rouvert un nouveau champ dinvestigations dans le
domaine [1].
La prvalence des anomalies du dveloppement du systme
gnito-urinaire mesure dans certains pays dvelopps
(Royaume-Uni, tats-Unis, Sude, Japon) a atteint 1/125. La
comprhension des fonctions des homognes permettra den
expliquer les mcanismes et peut-tre den prvenir certains.
Lintervention des gnes Hoxa 13 et Hoxd 13 est confirme dans
le dveloppement de lappareil urognital [2-5].
Malgr les apports de la biologie du dveloppement, les bases
molculaires de la plupart des anomalies gnitales fminines
observes dans les tableaux malformatifs ne sont pas expliques
ce jour [6].
Lapplication de ces outils lanalyse de la maturation
ovocytaire et des stades embryonnaires prcoces a soulev de
nouveaux concepts, bouleversant certains dogmes historiques.
Nous exposons ici successivement lvolution des stades
indiffrencis, puis la diffrenciation et la morphogense de
lovaire, des voies gnitales, et enfin des organes gnitaux
externes. Les notions classiques de la morphogense sont
rsumes sans rappels bibliographiques afin de faciliter la
lecture.
Stades indiffrencis
bauche gonadique
La gonade se constitue par la runion dlments dorigine
diffrente : les cellules germinales primordiales (gonocytes) et les
cellules somatiques (provenant de lpithlium clomique et du
msonphros) [7].
Gonocytes primordiaux
Les cellules germinales primordiales sont observables dans
une zone dite extraembryonnaire partir du 21e jour aprs la
fcondation, la racine de lallantode dans la paroi de la
vsicule vitelline (Fig. 1). Lorigine embryologique des gonocytes
primordiaux a t discute. Alors que, pour la plupart des
1
4
7
3
4
7
8
9
5
10
Figure 1. Embryon de 3 semaines. Coupe longitudinale. 1. Cavit
amniotique ; 2. pdicule ombilical ; 3. allantode ; 4. gonocytes primordiaux ; 5. rseau vasculaire vitellin ; 6. vsicule vitelline ; 7. zone cardiaque.
Stade 2 blastomres
Marqueur du ple vgtal
BE
TE
BE
CG
Stade 4 blastomres
Marqueur du ple animal
Figure 2. Consquences de la polarisation de lovocyte sur le devenir des quatre premiers blastomres. Daprs
embryonnaire ; CG : futures cellules germinales ; TE : futur trophectoderme.
[11].
Gyncologie
9
8
1
1
1
7
2
3
4
5
6
2
3
4
5
4
B
3
C
Figure 4. Formation et volution des gonades et des canaux paramsonphrotiques.
A. Coupe transversale dun embryon de 6 semaines. 1. Aorte ; 2. veine cardinale postrieure ; 3. canal paramsonphrotique (Mller) ; 4. canal
msonphrotique (Wolff) ; 5. crte gnitale ; 6. intestin postrieur ; 7. pithlium clomique ; 8. blastme somatique ; 9. gonocytes.
B. Embryon de 7 semaines. 1. Rete ovarii ; 2. tubule msonphrotique ; 3. canal paramsonphrotique ; 4. gonocytes.
C. Ovaire 20 semaines. 1. Msovarium ; 2. follicules primordiaux ; 3. pithlium ovarien ; 4. bauche tubaire ; 5. rete ovarii.
Gonade indiffrencie
Nous rappelons que le msoblaste intermdiaire se dtache
des somites selon un gradient cphalocaudal en trois structures
successives (Fig. 35) :
le pronphros, structure dont la rgression chez lhomme est
totale la 4e semaine et pour laquelle il na pas t confirm
de fonctionnalit ;
Gyncologie
A
1
2
3
C
1
6
2
3
1
2
2
3
3
4
5
6
7
4
5
6
7
8
9
A
B
C
1
2
3
4
5
6
7
Figure 8. Embryon de 9 semaines. Fusion des canaux de Mller et formation de lutrus. 1. Tube nerveux ; 2. chorde ; 3. aorte ; 4. bauche ovarienne ; 5.
intestin postrieur ; 6. canal de Mller ; 7. vessie ; 8. canaux de Mller fusionns.
Sinus urognital
2
3
4
5
15
6
7
14
8
9
10
13
11
12
1
7
1
3
1
5
6
2
5
3
4
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
7
6
1
2
3
2
3
4
5
6
2
3
4
1
2
2
3
Diffrenciation fminine
Diffrenciation de lovaire
Aspects morphologiques
Alors que le dterminisme de la diffrenciation sexuelle
gonadique survient en mme temps dans les deux sexes, la
diffrenciation ovarienne nest marque par une traduction
morphologique quau cours de la 8e semaine, plus tardivement
que dans la diffrenciation testiculaire. Les cordons cellulaires
primitifs sont de taille irrgulire et forment des traves dans
lesquelles migrent les cellules germinales. Celles-ci poursuivent
leurs mitoses et prsentent une rpartition plutt priphrique
dans lbauche. De dedans en dehors, les cellules somatiques
entourent progressivement les cellules germinales qui deviennent ainsi des ovogonies. Elles perdent alors lactivit phosphatasique alcaline spcifique des gonocytes primordiaux.
Lbauche gonadique voit sa croissance se poursuivre en
partie par lapport continu de cellules somatiques en provenance du msonphros en rgression. Les ovogonies ont
toujours une activit mitotique et sont parfois groupes en
amas. Leur rpartition slargit dans lbauche gonadique, mais
elles natteignent pas la zone mdullaire. Les cordons vont
progressivement se fragmenter en dbutant la partie profonde
de la gonade pour former des follicules primordiaux o quelques cellules somatiques aplaties viennent saccoler en entourant lovogonie.
Les cellules du stroma ovarien se diffrencient et les vaisseaux
sanguins apparaissent [38].
Les diffrences les plus marquantes avec lvolution de
lbauche testiculaire sont les suivantes :
la date du dbut de la miose ;
lobservation de cordons plus petits renfermant moins de
cellules germinales que de cellules somatiques ;
la rpartition plus corticale des gonocytes.
Il a t observ des jonctions intercellulaires entre les
ovogonies contigus aprs la mitose. De mme, des jonctions
communicantes apparaissent trs prcocement entre cellules
somatiques et ovogonies. Ces jonctions pourraient avoir une
fonction dans la diffrenciation des cellules germinales. Ultrieurement, ces jonctions auront un rle dans le dveloppement
folliculaire, notamment dans la sortie de la rserve et lentre en
croissance ou son volution apopoptique ventuelle. Les
follicules primordiaux apparaissent vers la 16e semaine, mais
laspect morphologique typique de lovaire nest acquis quaprs
la 20e semaine.
Aspects fonctionnels
Rle des ovogonies
Les cellules germinales ont un rle essentiel dans la diffrenciation gonadique qui ne dpend pas que des cellules somatiques. Les ovogonies joueraient un rle lors de la formation des
follicules primordiaux de la mme manire que lovocyte a
ultrieurement des actions rgulatrices sur la maturation
folliculaire [10].
Multiplication des ovogonies
Les mitoses sont nombreuses au cours du 2 e mois et se
ralentissent ensuite. On estime le nombre dovogonies prsentes
environ 600 000 la fin du 2e mois et 6 7 millions au
5e mois. Les estimations du nombre dovocytes de premier ordre
Gyncologie
2
3
4
5
1
2
3
4
5
6
7
Figure 13.
A. Appareil urognital dun ftus de 12 semaines. 1.
Rein ; 2. uretre ; 3. hydatide pdicule ; 4. ligament
suspenseur de lovaire ; 5. bauche du pavillon de la
trompe ; 6. ovaire ; 7. poophore ; 8. utrus ; 9. vessie ; 10. lame vaginale ; 11. clitoris ; 12. mat urinaire ; 13. orifice de la glande vestibulaire ; 14. vestibule ; 15. orifice vaginal (ferm) ; 16. canal de Wolff.
B. Appareil gnital du nouveau-n. 1. Ligament suspenseur de lovaire ; 2. ovaire ; 3. poophore ; 4.
paroophore ; 5. trompe de Fallope ; 6. ligament rond
de lutrus ; 7. utrus ; 8. organe de Gartner ; 9. vagin.
7
9
8
B
16
15
14
9
10
11
12
13
A
crbral est aussi sans doute rgul de manire prcoce puisque,
chez la souris, lanalyse de lexpression de gnes dans le cerveau
retrouve 51 gnes prsentant une activit diffrente selon le
sexe avant la diffrenciation gonadique [76].
Anti-mullerian hormone
LAMH nest pas exprime chez le ftus fminin. Cependant,
elle a pu tre dtecte dans les cellules de la granulosa des
follicules en croissance et son rle dans la diffrenciation
sexuelle [77] a t envisag. Les travaux et la synthse de Josso
et al. [78] confirment quelle nest pas implique dans la
diffrenciation gonadique dans les conditions physiologiques.
1
1
1
2
4
5
3
4
5
1
2
4
3
4
3
10
gne p63 a pu tre dmontre dans linduction de la diffrenciation de lpithlium vaginal en interaction avec le msenchyme sous-jacent [30]. Cela est cohrent avec lobservation
dpithlium cubique bordant les hmivagins borgnes [99]. La
dgradation de linduction pithliale par laction du gne p63
sur le msenchyme est une des hypothses pathogniques du
DES syndrome en ce qui concerne ladnose vaginale [104].
Aprs la 17e semaine, lpithlium dorigine sinusale recouvre
galement lexocol [105], et la ligne de jonction entre origines
sinusales et mllriennes est probablement situe lorifice
interne du col [106]. Le rle du gne p63 est galement retrouv
dans la gense de cellules de rserve du col tant au niveau de
lendo- que de lexocol [30].
11
la plaque urtrale du mle [108]. Ladjonction de dihydrotestostrone (DHT) des embryons femelles entrane une volution
mle du tubercule gnital. Des interactions msenchymepithlium sont observes pendant la formation de lurtre
proximit du tubercule gnital lors de linteraction du fibroblaste
growth factor 1 (FGF-1) et du FGFR2.
Le rle des interactions msenchyme-pithlium [59, 109] est
aussi soulign par lanalyse de la distribution des rcepteurs aux
andrognes dans les diffrents tissus du sinus urognital, des
canaux de Wolff, du Mller, du tubercule gnital et de la plaque
urtrale et de leur volution selon les stades et le sexe [59].
La membrane urognitale disparat au cours de la 9e semaine.
Les glandes de Bartholin se dveloppent partir dexpansions
latrales de la partie gnitale du sinus.
Les parties vsicale et urtrale du sinus forment la vessie.
Dans les parties latrales de lurtre, des bourgeons pithliaux
forment les bauches des glandes de Skene.
Les bourrelets gnitaux deviennent les grandes lvres, apparaissant vers la 20e semaine, et qui fusionnent en avant et en
arrire au niveau des commissures labiales. La diffrenciation
des organes gnitaux externes est tardive, au cours du 3e mois,
et leur fminisation nest complte quen fin de 26e semaine.
Le tubercule gnital se dveloppe peu et forme le clitoris dans
lequel du tissu rectile apparat et qui se recouvre dun capuchon. Les parois latrales du vestibule deviennent les petites
lvres, formes partir des replis gnitaux. Les petites lvres
sont saillantes entre la 23e et la 25e semaine, et sont recouvertes
par les grandes lvres aprs la 26e semaine [110].
La diffrenciation fminine du sinus urognital commence
ainsi aprs le dbut de la folliculogense de lovaire ftal (18e20e semaine). Il est admis classiquement que la diffrenciation
fminine se ferait de manire passive en labsence de dihydrotestostrone (DHT) dans un mcanisme comparable celui du
tubercule gnital qui est androgne-dpendant chez le
mle [108] . Puisque les mmes niveaux levs dstrognes
provenant de la circulation maternelle sont observs chez les
ftus masculins et fminins, il tait logiquement propos que
les strognes navaient pas daction sur la diffrenciation
fminine. Cependant, laction initiatrice des strodes de lovaire
ftal sur le dveloppement des organes gnitaux externes
fminins est suppose.
De plus, lanalyse rcente de ftus au 2e trimestre rvle quil
ny a pas de diffrence de rpartition des rcepteurs aux
andrognes dans les organes gnitaux externes selon le sexe. En
revanche, les rcepteurs aux strognes ne sont observs que
chez les ftus fminins. Lontogense de ces rcepteurs nest
pas connue, et leur absence chez les ftus masculins les
protgerait des actions des strognes sur la diffrenciation des
organes gnitaux externes [110].
.
Rfrences
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
12
[10] Edwards RG, Beard HK. Hytothesis: sex determination and germline
formation are committed at the pronucleate stage in mammalian
embryos. Mol Hum Reprod 1999;5:595-606.
[11] Edwards RG, Hansis C. Initial differentiation of blastomeres in 4-cell
human embryos and its significance for early embryogenesis and
implantation. Reprod Biomed on line 2005;11:206-18.
[12] Dyce PW, Wen L, Li J. In vitro germline potential of stem cells derived
form fetal porcine skin. Nat Cell Biol 2006;8:384-90.
[13] Kehler J, Tolkunova E, Korschorz B, Pesce M, Gentile L, Boiani M,
et al. Oct4 is required for primordial germ cell survival. EMBO Rep
2004;5:1078-83.
[14] Fazel AR, Schulte BA, Spicer SS. Glycoconjugate unique to the
migrating primordial germ cells differs with genera. Anat Rec 1990;
228:177-84.
[15] Godin I, Wylie CC. TGF-b inhibits proliferation and has a chemotropic
effect on mouse primordial germ cells in culture. Development 1991;
113:1451-7.
[16] Fujimoto T, Yoshinaga K, Kono I. Distribution of fibronectin onthe
migratory pathway of primordial germ cells in mice. Anat Rec 1985;
211:271-8.
[17] Pereda J, Motta PM. A unique fibrillar coat on the surface of migrating
human primordial germ cells. Arch Histol Cytol 1991;54:419-25.
[18] Gosden RG. Oocyte development throughout life. In: Grudzinskas JG,
Yovich JL, editors. Human reproduction, gametes. The oocyte.
Cambridge: Cambridge University Press; 1995. p. 19-49.
[19] Stallock J, Molyneaux K, Schaible K, Michael Knudson C, Wylie C.
The proapoptotic gene bax is required for the death of ectopic primordial germ cell during their migration in the mouse embryo.
Development 2003;130:6589-97.
[20] Yamazaki Y, Mann MR, Lee SS, Marh J, McCarrey JR, Yanagimachi R,
et al. Reprogramming of primordial germ cells begins before migration
into the genital ridge, making these cells inadequate donor for
reproductive cloning. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:12207-12.
[21] Schnabel CA, Selleri L, Cleary ML. Pbx1 is essential for adrenal
development and urogenital differentiation. Genesis 2003;37:123-30.
[22] Byskov AG, Skakkebaek NE, Stafanger G, Peters H. Influenceof
ovarian surface epitheliumandrete ovariionfollicle formation. J Anat
1977;123:77-86.
[23] Satoh M. Histogenesis and organogenesis of the gonad in human
embryos. J Anat 1991;177:85-107.
[24] Benahmed M, Morera AM, Ghiglieri C, Tabone E, Menezo Y,
Hendrick JC, et al. Transforming growth factor-beta(s) in the ovary.
Ann N Y Acad Sci 1993;687:13-9.
[25] Mastorakos G, Webster EL, Chrousos GP. Corticotropin releasing
hormone and its receptors in the ovary: physiological implications. Ann
N Y Acad Sci 1993;687:20-8.
[26] Hirshfield AN. Thecal ontogeny: a critical evaluation of established
theories. In: Parvinen M, Huhtaniemi I, Pelliniemi LJ, editors.
Development and function of the reproductive organs. New York:
Raven Press; 1988. p. 171-82.
[27] Jost A. Past, present and future of the research on gonadal
differentiation and early function. In: Parvinen M, Huhtaniemi I,
Pelliniemi LJ, editors. Development and function of the reproductive
organs. New York: Raven Press; 1988. p. 1-9.
[28] Rodemer-Lenz E. On cell contribution to gonadal soma formation in
quail-chick chimeras during the indifferent stage of gonadal
development. Anat Embryol (Berl) 1989;179:237-42.
[29] Merchant-Larios H, Moreno-Mendoza N. Mesonephric stromal cell
differentiate into Leydig cells in the mouse fetal testis. Exp Cell Res
1998;244:230-8.
[30] Ince TA, Cviko AP, Quade BJ, Yang A, McKear FD, Mutter GL, et al.
p63 coordinates anogenital modeling and epithelial cell differentiation
in the developing female urogenital tract. Am J Pathol 2002;161:
1111-7.
[31] Salfi V, Ventura T, Caraceni D. Follicles development in the fetal human
ovary. Experientia 1979;35:543-4.
[32] Drews U, Sulak O, Scheuck PA. Androgens and the development of the
vagina. Biol Reprod 2002;67:1353-9.
[33] Perriton CL, Powles N, Chiang C, Maconochie MK, Cohn MJ. Sonic
Hedgehog signaling form the urethral epithelium controls external
genital development. Dev Biol 2002;247:26-46.
[34] Suzuki K, Bachiller D, Chen YP, Kamikawa M, Ogi M, Haraguchi R,
et al. Regulation of outgrowth and apoptosis for the terminal
appendage: external genitalia development by concerted actions of
BMP signaling. Development 2003;130:6209-20.
[35] Haraguchi R, Mo R, Hui C, Motoyawa J, Makino S, Shiroishi T, et al.
Unique functions of sonic hedgehog signaling during external genitalia
development. Development 2001;128:4241-50.
Gyncologie