Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-044-C-70

17-044-C-70

Aspects gntiques des pilepsies

I An
S Baulac
M Baulac Rsum. Des progrs notables ont t raliss ces dix dernires annes dans le domaine de la gntique des
A Brice pilepsies tant dans les formes idiopathiques que symptomatiques. Lidentification des gnes impliqus dans
E Le Guern des formes familiales dpilepsie permet peu peu de mieux en comprendre les mcanismes
physiopathologiques, dlaborer des modles exprimentaux de ces maladies et denvisager de nouvelles
stratgies thrapeutiques. Elle rend par ailleurs possible un diagnostic molculaire direct qui soulve des
problmes thiques, en particulier chez des individus asymptomatiques jusque-l.
Cet article passe en revue les connaissances actuelles sur les bases gntiques des pilepsies.
2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : pilepsies familiales, formes mendliennes, formes idiopathiques, formes symptomatiques,

canaux ioniques, migration neuronale.

Introduction de paires de germains, trios, ou tudes de cas-tmoins) qui

Lpilepsie est une affection frquente qui recouvre un ensemble
htrogne de pathologies. La part des facteurs gntiques dans
ltiologie des pilepsies humaines est importante. Les tudes de
jumeaux permettent de lestimer entre 40 60 % [2, 9]. En fait, la
participation respective des facteurs environnementaux et
gntiques dans le dterminisme dune pilepsie varie selon la
maladie pileptique considre. Pour de nombreuses pilepsies, on
souponne un mode de transmission complexe. Lpilepsie rsulte
alors de laction conjointe de facteurs exognes environnementaux
et de gnes (appels gnes de susceptibilit) qui permettent
lmergence de la maladie. Cependant, mme pour les pilepsies
ayant une composante gntique forte (les formes monogniques
dpilepsies en sont le modle), les facteurs environnementaux
peuvent galement intervenir. Ils pourraient, par exemple, expliquer
quun individu porteur dune mutation nexprime pas la maladie,
contrairement dautres membres de sa famille porteurs de cette
mme mutation (pntrance incomplte de la maladie), ou que la
maladie pileptique ait une prsentation lectroclinique ou une
volution variable chez des individus porteurs de la mme mutation
(expressivit variable). Enfin, dans les pilepsies les moins
gntiquement dtermines, dues des facteurs exognes acquis
(infectieux, toxiques, traumatiques...), des facteurs gntiques
pourraient galement intervenir, expliquant quexposs au mme
facteur, certains individus dvelopperont ultrieurement une
pilepsie et dautres non.
La ralisation dtudes gntiques dans lpilepsie afin didentifier
le ou les gnes impliqu(s) est difficile et se heurte de nombreux
obstacles. Premirement, la plupart des pilepsies humaines ont une
hrdit complexe et ncessitent la mise en uvre de mthodes
particulires danalyses dites mthodes non paramtriques (tudes
Isabelle An : Attache, unit dpileptologie.
Stphanie Baulac : Doctorat en Sciences, Inserm U 289.
Michel Baulac : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service, unit dpileptologie.
Alexis Brice : Professeur des Universits, praticien hospitalier, consultation de gntique et Inserm U 289.
ric Le Guern : Matre de confrences, Inserm U 289.
Hpital de la Salptrire, 47, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.
demandent des sries trs larges de patients (souvent plusieurs
centaines) difficiles runir. Les pilepsies transmission
mendlienne, qui sont les moins frquentes, sont thoriquement plus
faciles tudier gntiquement. Le problme majeur est de disposer
de grandes familles o lon peut tudier de nombreux sujets atteints
(au moins 10 pour les pilepsies autosomiques dominantes).
Deuximement, les difficults sont galement nombreuses ltape
du phnotypage qui conditionne le succs des analyses
gntiques. Il sagit principalement de dterminer pour chaque
individu de la famille tudie le statut clinique (atteint ou non). Le
choix des critres lectrocliniques de dpart peut tre dterminant
et il ne faut pas mconnatre la possibilit de grandes variations
interindividuelles du phnotype, y compris au sein dune mme
famille. La reconstitution de lhistoire clinique de chaque individu
peut tre problmatique, notamment chez les individus les plus gs
de la famille, rendant parfois le statut clinique incertain. Enfin, il
faut savoir que les phnocopies (patients ayant une prsentation
clinique identique aux formes gntiques de la maladie mais
dorigine non gntique) sont frquentes dans le domaine de
lpilepsie et des convulsions fbriles. En effet, il sagit daffections
frquentes qui peuvent survenir en dehors de tout contexte familial
hrditaire.
Pourtant, malgr ces obstacles, des dcouvertes fondamentales ont
t ralises ces dix dernires annes. Ce sont les pilepsies
transmission mendlienne aussi bien idiopathiques que
symptomatiques, qui en ont le plus bnfici.
pilepsies idiopathiques
Elles sont caractrises par labsence de dficit neurologique ou
intellectuel, la normalit de la neuro-imagerie et leur ge-
dpendance. Depuis longtemps, la forte implication des facteurs
gntiques dans les pilepsies idiopathiques a t suspecte
(prvalence augmente dpilepsie par rapport la population
gnrale chez les apparents des malades, taux de concordance plus
lev chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux
dizygotes). La plupart dentre elles ont une hrdit complexe et

Toute rfrence cet article doit porter la mention : An I, Baulac S, Baulac M, Brice A et Le Guern E. Aspects gntiques des pilepsies. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),
Neurologie, 17-044-C-70, 2001, 8 p.
17-044-C-70 Aspects gntiques des pilepsies
sont multifactorielles. Celles qui ont une hrdit mendlienne sont
rares mais particulirement instructives de par les mcanismes
fondamentaux qui les sous-tendent.
Nous allons dtailler celles pour lesquelles des gnes sont identifis.
Les loci et gnes actuellement connus pour les diffrentes pilepsies
idiopathiques sont rpertoris dans le tableau I qui rsume leurs
caractristiques cliniques.
PILEPSIES IDIOPATHIQUES
HRDIT MONOGNIQUE
pilepsie frontale nocturne autosomique dominante
(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy
ou ADNFLE)
Ce syndrome familial rare fut dcrit pour la premire fois en 1994
[76, 77]
. Il dbute le plus souvent dans lenfance et est caractris par
des crises partielles brves, frquentes, survenant avec prdilection
pendant le sommeil, le plus souvent en salves. La composante
motrice est prdominante : postures dystoniques soudaines (la
nature de ces dystonies paroxystiques nocturnes familiales fut
longtemps dbattue), pdalage, dambulation. Parfois la
symptomatologie se limite des rveils nocturnes soudains. Une
vocalisation ou une aura de contenu variable prcde parfois les
manifestations motrices. Les gnralisations sont possibles mais
rares. Des erreurs diagnostiques sont frquentes avec des
manifestations de parasomnies (somnambulisme ou terreurs
nocturnes). Les crises persistent souvent lge adulte mais tendent
se rarfier. La sensibilit la carbamazpine est gnralement
bonne. Cependant, dimportantes variations intrafamiliales peuvent
tre observes tant au plan clinique quvolutif. Lorsque les
lectroencphalogrammes (EEG) percritiques sont interprtables et
contributifs, ils montrent une activit critique frontale et/ou
temporale.
Ce syndrome familial de transmission autosomique dominante et
de pntrance incomplte est sous-tendu par une htrognit
gntique. Un premier locus fut identifi dans une grande famille
australienne sur le chromosome 20q13.2 [65]. Une mutation dans le
gne CHRNA4, codant pour la sous-unit alpha-4 du rcepteur
neuronal nicotinique lactylcholine qui touche le deuxime
domaine transmembranaire de cette sous-unit, fut identifie ensuite
dans cette famille [86]. Dautres mutations dans cette mme sous-
unit alpha-4 furent dtectes dans une minorit de familles avec
ADNFLE [34, 72, 85]. Les rcepteurs nicotiniques lactylcholine sont
des rcepteurs ionotropes htropentamriques. Huit gnes codant
pour des sous-units diffrentes ont t identifis chez lhomme.
Au plan fonctionnel, le second domaine transmembranaire de la
sous-unit alpha-4 a un rle-clef dans la permabilit ionique du
canal. Il a t dmontr in vitro que les mutations dcrites affectaient
les proprits du rcepteur en rduisant son affinit pour
lactylcholine et sa permabilit au calcium [5, 37]. Il semble que les
rcepteurs nicotiniques lactylcholine neuronaux soient presque
exclusivement prsynaptiques. Ils pourraient intervenir dans la
rgulation de la libration de neuromdiateurs et notamment du
glutamate. Cependant, on ne sait pas encore par quel mcanisme
cette altration fonctionnelle du rcepteur produit un syndrome
pileptique aussi particulier.
Un second locus a t identifi sur le chromosome 15q24 dans une
famille unique [66]. Bien que cette rgion jouxte celle o sont localiss
des gnes codant pour dautres sous-units du rcepteur nicotinique
lactylcholine (CHRNA3, CHRNA5 et CHRNB4), aucune
mutation dans ces gnes na t rapporte ce jour.
Rcemment, un troisime locus a t identifi dans la rgion
pricentromrique du chromosome 1 [22], et grce une stratgie
gne-candidat, une quipe italienne et une quipe australienne
viennent tout juste didentifier deux mutations dans le gne
CHRNB2 dans deux familles avec ADNFLE [21, 64]. Ce gne code pour
la sous-unit bta-2 du rcepteur nicotinique qui constitue avec la
sous-unit alpha-4 le principal rcepteur nicotinique neuronal
2
Neurologie
humain. Cependant, dans la majorit des familles avec ADNFLE, la
maladie nest associe aucune de ces sous-units du rcepteur
nicotinique lactylcholine [67].
Convulsions nonatales familiales bnignes
(benign familial neonatal convulsions ou BFNC)
Ce syndrome est caractris par la survenue de crises cloniques uni-
ou bilatrales, souvent bascule, de crises apniques, ou
ventuellement toniques, au cours du deuxime ou troisime jour
de vie dun nouveau-n normal par ailleurs. Rarement, lEEG
percritique montre un aspect thta pointu alternant non
spcifique mais vocateur dans le contexte clinique. Lvolution est
gnralement favorable, cependant certains enfants prsenteront
ultrieurement des convulsions fbriles ou dvelopperont une
pilepsie. La forme familiale de ce syndrome (syndrome des
convulsions nonatales familiales bnignes) comporte certaines
diffrences par rapport la forme sporadique (syndrome des
convulsions nonatales bnignes) dans laquelle on nobserve jamais
de crises toniques, o laspect EEG thta alternant est plus
frquemment observ, et o le pronostic est meilleur.
Il sagit du premier syndrome pileptique idiopathique dans lequel
une liaison gntique fut publie [44]. Une liaison au chromosome
20q [44, 50] puis secondairement au chromosome 8q a t
dtermine [46], mais un troisime locus est suspect. Des mutations
dans des gnes codant pour des canaux potassium voltage-
dpendants, KCNQ2 en 20q (gne majoritairement impliqu) [8, 45, 83]
et KCNQ3 en 8q (rarement impliqu) [11] ont t identifies. Les
canaux potassium cods par ces deux gnes ont de grandes
homologies de squences, et sont tous deux exprims de faon
prpondrante dans toutes les rgions du cerveau. Ils sont
galement trs homologues KCNQ1, exprim prfrentiellement
dans le cur et loreille interne, et qui est impliqu dans deux
syndromes familiaux : le syndrome du QT long et le syndrome
cardioauditif de Jervell-Lange-Nielsen [58, 94]. Les canaux cods par
KCNQ2 et KCNQ3 sont fonctionnellement lis, ce qui permet de
comprendre pourquoi des mutations dans chacun deux peuvent
donner lieu au mme tableau clinique. Ils interviennent dans la
repolarisation de la membrane neuronale aprs une dpolarisation
[8, 93]
. Les mutations dcrites entranent une perte de fonction du
canal [8, 45, 80]. Lge-dpendance de ce syndrome pourrait tre
explique par les variations dexpression des canaux potassium au
cours de la vie [89].
Syndrome generalized epilepsy with febrile seizures
plus (GEFS +)
Dans certaines familles, des convulsions fbriles sont associes des
crises afbriles. Cest le cas dans un nouveau syndrome familial
dcrit en 1997 : le syndrome GEFS + [75]. Ce syndrome est
caractris par un phnotype familial htrogne dans lequel les
individus atteints prsentent des convulsions fbriles particulires
(dites convulsions fbriles plus ) car elles persistent tardivement
au-del de lge de 6 ans (limite suprieure dge du syndrome des
convulsions fbriles classiques ). Elles sont souvent nombreuses
chez un individu donn. Dautres membres de la famille peuvent
prsenter des convulsions fbriles banales, mais lantcdent de
convulsions fbriles nest pas constant chez tous les individus
atteints. Enfin, des crises afbriles de nature variable sont aussi
observes. Elles taient dcrites, dans la famille princeps, comme
tant toutes des crises gnralises (crises tonicocloniques,
myocloniques, atoniques, absences) [75]. En fait, dautres types de
crises ont t dcrits ultrieurement dans dautres familles (crises
toniques, hmiconvulsives, temporales ou frontales) [3, 55, 61, 84]. Le
dbut de ces crises afbriles est trs variable, dans lenfance, sans ou
avec intervalle libre par rapport la priode de convulsions fbriles,
ou plus tard lge adulte. Plusieurs types de crises afbriles
peuvent sobserver chez un mme individu atteint, donnant lieu
des tableaux lectrocliniques plus ou moins typiques dpilepsie
gnralise idiopathique (pilepsie myoclonique juvnile, pilepsie-
absence de lenfant ou de ladolescent) ou dpilepsie
Neurologie Aspects gntiques des pilepsies 17-044-C-70

Tableau I. tat des connaissances actuelles dans le domaine des pilepsies monogniques idiopathiques.

Pathologies Mode de transmission Chromosome, gne/protine Principales caractristiques cliniques

pilepsies partielles idiopathiques

- pilepsie frontale nocturne autosomique AD - 20q, CHRNA4[34, 65, 72, 85, 86] Dbut le plus souvent dans lenfance, crises
dominante1 - 15q[66], gne ? partielles surtout nocturnes, en salves avec
- 1 (pricentromrique), CHRNB2[21, 22, 64] prdominance de signes moteurs.
Pharmacosensibilit habituelle

- pilepsie de la face latrale du lobe AD 10q[51, 60, 70], gne ? Dbut chez lenfant ou ladulte jeune, phase
temporal avec signes auditifs1 partielle type daura auditive2 trs brve
frquemment suivie dune gnralisation.
Crises peu frquentes
Pharmacosensibilit habituelle

- pilepsie de la face msiale du lobe AD Locus ?[4, 23] Dbut dans lenfance ou ladolescence, CPS
temporal1 avec symptmes psychiques et vgtatifs. CPC
et gnralisations rares.
Pharmacosensibilit habituelle

- pilepsie partielle familiale foyers AD - 2qter[79], gne ? ge de dbut variable, crises partielles sur-
variables1 - 22q[97], gne ? tout nocturnes, de nature identique chez un
mme individu mais variables au sein de la
mme famille (avant tout pilepsie point de
dpart frontal et temporal).
Pharmacosensibilit habituelle

- Convulsions infantiles familiales bnignes AD 19q[32], gne ? Dbut entre 3 mois et 2 ans de crises partielles
(CIFB) +/- secondairement gnralises survenant en
salves sur quelques jours.
volution favorable

- Convulsions infantiles familiales avec AD 16p[42, 87], gne ? Tableau de CIB et/ou choroathtose paroxys-
choroathtose paroxystique tique transitoire chez les individus atteints de
la mme famille

- pilepsie partielle rolandique (EPR) avec AR 16p[31], gne ? Une famille rapporte. Dbut dans lenfance.
manifestations dystoniques EPR et manifestations dystoniques gnrali-
ses transitoires dans lenfance dclenches
par un effort physique prolong. Crampe de
lcrivain pouvant persister plus tardivement

- pilepsie partielle rolandique (EPR) avec AD avec phnomne Locus ? Expansion de triplets nuclotidiques Une famille rapporte. Dbut dans lenfance.
apraxie buccale et retard mental danticipation suspecte[78] EPR, apraxie buccale, troubles de la parole et
dficit intellectuel. Tableau saggravant au fil
des gnrations

pilepsies gnralises idiopathiques

- Convulsions nonatales familiales bnignes AD - 20q (EBN1), KCNQ2[8, 44, 45, 50, 83] Survenue au 2e ou 3e jour de vie de crises
hmicloniques bascule, de crises apniques
et de crises toniques. volution le plus sou-
vent favorable, mais parfois apparition de
convulsions fbriles ou dune pilepsie ult-
rieure
- 8q (EBN2), KCNQ3[11, 46]
- Autre locus ?

- pilepsie myoclonique bnigne de ladulte AD
3
Convulsions fbriles familiales transmission variable
- 8q23.3-q24.1[52, 69, 88], gne ? Dbut lge adulte. Myoclonies, tremble-
ment, rares CGTC, photosensibilit. volution
favorable sans dmence ni ataxie crbelleuse
- Autre locus ?
- 8q13-q21 (FEB1)[91], gne ? Convulsions fbriles cessant avant lge de
6 ans
[14, 35, 36]
- 19p13.3 (FEB2) , gne ?
- 11q[1], gne ?
- 5q14-q15 (FEB4) [56], gne ?

GEFS + AD - 19q13.1, SCN1B[92] Familles combinant la prsence dindividus

ayant des convulsions fbriles + 4, des
convulsions fbriles classiques et/ou une pi-
lepsie avec crises gnralises ou partielles
dbutant un ge variable et de pronostic
variable au sein de la mme famille
- 2q21-q33, SCN1A[3, 18, 49, 55, 61]
- autre locus ?

(1) Toutes ont une pntrance incomplte et une imagerie crbrale normale.
(2) Dans certaines familles, certains individus atteints ont plutt une aura visuelle [70] (variations phnotypiques dun mme syndrome ou syndromes diffrents ?).
(3) Plusieurs modes de transmission ont t dcrits pour les convulsions fbriles. Une hrdit polygnique semble frquente, cependant une transmission autosomique dominante avec pntrance incomplte ou rcessive a t rapporte
dans certaines familles.
(4) Convulsions fbriles particulires par leur persistance aprs lge de 6 ans.
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif ; CPS : crises partielles simples ; CPC : crises partielles complexes ; CGTC : crises gnralises tonicocloniques.

myoclonoastatique (ou syndrome de Doose). Parfois le syndrome
pileptique est inclassable selon la classification internationale des
pilepsies. Un dficit intellectuel est parfois observ [3]. Lvolution
et la pharmacosensibilit sont trs variables dun individu lautre
au sein de la mme famille. Limagerie crbrale est normale.
Ce syndrome est transmis selon un mode autosomique dominant et
la pntrance est incomplte. Il prsente une grande htrognit
gntique. En effet, un premier locus fut identifi sur le chromosome
19q13.1, et une mutation dans le gne SCN1B codant pour la sous-
unit bta-1 du canal sodium voltage-dpendant neuronal fut

3
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Tableau II. Caractristiques cliniques et gntiques des anomalies hrditaires du dveloppement cortical.
Pathologies Mode de transmission
Lissencphalie de type 1
Lissencphalie de type 1. Phnotype Dominante lie lX
observ chez lhomme
Syndrome de Miller-Dieker
Htrotopie en bande ou double cortex Transmission dominante autosomique ou
lie lX selon le gne impliqu
Htrotopie nodulaire priventriculaire Dominante lie lX
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif.
dtecte dans une famille [92]. Un second locus en 2q21-q33 semble
plus frquemment impliqu puisque quatre familles ont t
rapportes ce jour [3, 49, 55, 61]. Deux mutations dans deux familles
franaises, situes dans le segment transmembranaire S4 responsable
de lactivation du canal, ont t mises en vidence dans le gne
SCN1A qui correspond ce locus et code pour la sous-unit alpha-1
du mme canal sodium voltage-dpendant [18].
Des analyses fonctionnelles dans les ovocytes de xnope ont montr
que les mutations dans les sous-units alpha-1 et bta-1 semblent
altrer les proprits de ce canal. Il faut noter que ce canal sodium
voltage-dpendant est dj la cible de bon nombre de molcules
antipileptiques.
Enfin, au moins un troisime locus est suspect car toutes les
familles GEFS + ne sont pas lies aux gnes dj connus.
Les mcanismes expliquant quune mme mutation puisse donner
lieu des tableaux cliniques aussi varis au sein dune mme famille
de GEFS + sont actuellement inconnus. Ces derniers
correspondent-ils des diffrences rgionales dexpression des gnes
impliqus ? Une autre hypothse serait que ces gnes
interviendraient un niveau trs gnral dans le processus
dpileptogense, en tant que gnes de susceptibilit ou modulateurs
du seuil pileptogne et que dautres facteurs, gntiques ou
environnementaux, moduleraient lexpression clinique du
syndrome.
PILEPSIES IDIOPATHIQUES HRDIT COMPLEXE
Pour la plupart des pilepsies gnralises idiopathiques (incluant
lpilepsie myoclonique juvnile, lpilepsie-absence de lenfant,
lpilepsie-absence de ladolescent et lpilepsie crises grand mal
du rveil), cest un modle dhrdit complexe qui semble le plus
adapt comme mode de transmission. Ces pilepsies rsultent de
linteraction de facteurs gntiques (gnes de susceptibilit) et de
facteurs environnementaux. Les difficults rencontres dans ltude
gntique de ces pilepsies, que nous avons abordes dans
lintroduction, expliquent probablement les rsultats contradictoires
publis : les localisations suggres par certaines quipes ne sont pas
retrouves par dautres. Il faut souligner quau dbut de ces tudes
il y a toujours un choix conceptuel. Le premier prsuppose que pour
lpilepsie, les gnes de susceptibilit sont nombreux et leurs effets
faibles. Il faut alors des effectifs considrables (au moins
100 familles) pour obtenir des liaisons significatives. En corollaire,
on peut diminuer le nombre de gnes en cause et renforcer leurs
effets (au plan statistique) en homognisant le phnotype des
familles tudies. Ltape du phnotypage est alors essentielle.
Lautre choix est de considrer quil existe des gnes de susceptibilit
de lpilepsie en gnral (il existerait donc des traits pileptiques) et
quil existe un continuum entre les syndromes pileptiques. Il
4
Aspects gntiques des pilepsies Neurologie
Signes cliniques Gne et localisation
AD Dbut prcoce, pilepsie pharmacorsis- Dltion ou mutation dans le gne LIS 1
tante, crises gnralises de types varis, (17p13.3) [13, 48]
spasmes, retard mental important, symp-
tmes varis neurologiques
Gne DCX (Xq22.3-q23) [12, 26]
AD pilepsie gnralise pharmacorsistante, Dltion en 17p13.3 emportant le gne
retard mental profond, dysmorphie faciale LIS 1 [33, 48]
pilepsie pharmacorsistante, retard men- - Chez la femme : gne DCX (Xq22.3-q23)
[12, 26]
tal moins svre que dans la lissen-
cphalie, voire absent
- Rarement chez lhomme : gne DCX
(Xq22.3-q23) ou LIS 1 (17p13.3) [25, 68]
Ltale chez lembryon masculin. pilepsie Gne FLN1 (Xq28) codant pour la fila-
sans retard mental, coagulopathie, canal mine 1 [20]
artriel persistant, anomalies squelettiques
chez la femme
est alors possible de grouper des familles avec des pilepsies
diffrentes, ce qui permet dobtenir des effectifs suffisants en
analyses non paramtriques (analyse dans lesquelles on ne
dtermine pas le mode de transmission).
Une liaison gntique avec les rgions 8q [19, 98], 3p [99] et 1p [96] a t
rapporte dans des familles comportant une pilepsie gnralise
idiopathique (sans prcision syndromique) mais na pas t
confirme par la suite.
Parmi les pilepsies gnralises idiopathiques hrdit complexe,
lpilepsie myoclonique juvnile a t la plus tudie au plan
gntique. Des rsultats contradictoires ont t publis concernant
une liaison au chromosome 6p [17, 29, 30, 47, 74, 95]. Un deuxime locus en
15q14 [16] (rgion comportant notamment le gne codant pour la
sous-unit alpha-7 du rcepteur cholinergique nicotinique) a t
dcrit.
Enfin, les convulsions fbriles et lpilepsie ponctuelle rolandique
ont avant tout une hrdit complexe. Une liaison en 15q fut
suggre pour lpilepsie ponctuelle rolandique dans une tude [57].
pilepsies en rapport
avec des anomalies hrditaires
du dveloppement cortical (troubles
de la migration neuronale)
Elles reprsentent une cause importante dpilepsie
pharmacorsistante souvent associe un retard mental. Les
caractristiques cliniques et gntiques de ces pathologies sont
rsumes dans le tableau II. Les mutations dans le gne LIS 1
(localis sur le chromosome 17) codant pour une sous-unit non
catalytique du platelet activating factor (PAF) actylhydrolase [13, 48] et
le gne DCX (localis sur le chromosome X) codant pour la double
cortine [12, 26] sont les causes les plus frquentes de lissencphalie de
type 1 (chez lhomme pour DCX). De plus, le gne LIS 1 est contenu
dans la dltion lorigine du syndrome de Miller-Dieker [33, 48] et
les mutations du gne DCX donnent lieu chez la femme un tableau
clinique moins svre que chez lhomme (double cortex) [12, 26]. Plus
rcemment de rares cas de syndrome du double cortex ont t
galement rapports chez des hommes ayant une mutation dans les
gnes LIS 1 ou DCX [25, 68].
Les produits de LIS 1 et DCX semblent tre impliqus dans la
fonction des microtubules et interagissent entre eux. Leur rle exact
dans la migration neuronale au cours du dveloppement crbral
reste prciser.
Un gne a t identifi pour lhtrotopie nodulaire priventriculaire
familiale. Il sagit du gne FLN1 qui code pour la filamine 1, une
Neurologie Aspects gntiques des pilepsies 17-044-C-70

Tableau III. pilepsies myocloniques progressives hrditaires.

Maladie Mode de transmission Locus, gne, protine

Maladie dUnverricht-Lundborg AR 21q, EMP1, cystatine B

Maladie de Lafora AR 6q, EMP2A, laforine

Autres locus ?

Crodo-lipofuschinoses
- Forme infantile prcoce, forme infantile tardive et variante de la AR 1p32 (CLN1), palmitoyl thioestrase 1 (lysosomale)
forme juvnile, toutes trois avec dpts cytoplasmiques granulaires
osmiophiles
- Forme infantile tardive classique AR 11p15 (CLN2), tripeptidyl peptidase I (lysosomale)
- Variante de la forme infantile tardive AR 15q21-23 (CLN6), gne ?
- Variante finlandaise de la forme infantile tardive AR 13q21-q32 (CLN5), nouvelle protine membranaire de fonction inconnue
- Variante turque de la forme infantile tardive AR (CLN7), localisation ? Gne ?
- Forme juvnile AR 16p12 (CLN3), nouvelle protine membranaire intervenant dans la rgu-
lation du pH lysosomal
- Maladie de Kufs (forme adulte) AD (CLN4), localisation ? Gne ?

MERRF (myoclonus pilepsy ragged-red tibers syndrome) Transmission maternelle Mutations variables dans le gnome mitochondrial (8344 ARNt la plus
frquente)

Sialidoses AR - 20q, protine stabilisatrice du complexe alpha-neuraminidase et bta-

galactosidase
- 6p, alpha-neuraminidase

Maladie de Gaucher (forme juvnile)(1) AR 1q, bta-glucocrbrosidase

Certaines gangliosidoses AR Variables selon le type

(1)
Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne AD 12p, atrophine

Maladie de Huntington (forme juvnile)(1) AD 4q, huntingtine

(1)
Mutation dans le gne de la neuroserpine AD 3q26, neuroserpine (une famille publie)
(1)
Forme familiale de la maladie dAlzheimer AD 14q, prsniline 1

(1) Certaines formes cliniques de ces maladies peuvent donner lieu un tableau dpilepsie myoclonique progressive.
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif ; ARNt : acide ribonuclique de transfert.

protine se liant lactine et dautres protines du cytosquelette [20].
Les mutations dans ce gne sont ltales chez lhomme durant la vie
embryonnaire. Chez la femme, une pilepsie pharmacorsistante
gnralement sans retard mental associ, et des anomalies
somatiques diverses sont observes (tableau II).
pilepsies myocloniques progressives
hrditaires
Il sagit dun groupe de maladies rares ayant en commun certains
signes cliniques (dbut le plus souvent dans lenfance ou
ladolescence, crises gnralises tonicocloniques, myoclonies,
aggravation progressive avec apparition dune dmence et dune
ataxie crbelleuse), mais dont les tiologies et lvolution sont
varies. Pendant longtemps, le diagnostic spcifique a repos sur la
ralisation de bilans longs, complexes et coteux, ne permettant pas
toujours daffirmer ltiologie prcise du syndrome. Plus rcemment,
le diagnostic gntique est devenu possible pour certaines pilepsies
myocloniques progressives, simplifiant grandement la dmarche
diagnostique (tableau III). Cest le cas en particulier de la maladie
dUnverricht-Lundborg et de la maladie de Lafora.
MALADIE DUNVERRICHT-LUNDBORG
Cette maladie de transmission autosomique rcessive dbute
classiquement entre 6 et 15 ans. Lvolution est typiquement lente,
lataxie crbelleuse et la dtrioration intellectuelle classiquement
rares, tardives et modres [24, 59]. En fait, les possibilits actuelles de
diagnostic gntique permettent de montrer que des formes
cliniques moins typiques existent, notamment des formes dbut
tardif (jusqu lge de 32 ans) [28]. La prsentation clinique et
lvolution peuvent tre aggraves par la prescription de
phnytone [15]. Les formes balte et mditerranenne initialement
dcrites sont dues des mutations dans le gne de la cystatine B
localis en 21q22.3 [43, 63]. Il existe deux types de mutations qui
conduisent soit une protine de structure anormale ayant une perte
de fonction, soit une diminution de la transcription du gne. Il
sagit soit de rares mutations ponctuelles et de dltions dans la
rgion codante du gne [6, 7, 39, 62], soit majoritairement de lexpansion
dun dodcamre (CCC CGC CCC GCG)n situ en 5 dans le
promoteur du gne [38, 40, 41, 90] . Tandis qu ltat normal le
dodcamre existe en deux ou trois copies, les allles muts
comportent plus de 30 rptitions de celui-ci. Les premires tudes
ne montrent pas de corrlation entre la taille de lexpansion et lge
de dbut de la maladie [41] . Il semble exister des porteurs de
prmutations ayant 12 17 rptitions et un phnotype normal, et
susceptibles de transmettre des allles pathologiques leur
descendance (instabilit miotique de lexpansion) [40].
Les frquences respectives des deux types de mutations varient
selon lorigine gographique des patients. La forme balte est due
gnralement la prsence dune mutation ponctuelle sur un des
gnes de la cystatine B et une expansion sur lautre, plus rarement
une mutation ponctuelle sur les deux gnes. La forme
mditerranenne, dans laquelle lexistence dune consanguinit est
frquente, est due une expansion de dodcamre sur chacun des
deux gnes de la cystatine B.
La cystatine B, un inhibiteur de cystine-protases, parat implique
dans la protection contre lapoptose en inactivant directement ou
indirectement les caspases. Cependant, les mcanismes exacts
conduisant la maladie ne sont pas encore connus.
MALADIE DE LAFORA
Cette maladie de transmission autosomique rcessive dbute entre
10 et 18 ans. Elle est caractrise par une aggravation neurologique
rapide avec dtrioration intellectuelle prcoce, et est fatale au bout
dune dizaine dannes dvolution. Des crises dpilepsie focales
occipitales sont frquentes dans cette maladie [71].
Jusqu rcemment, le diagnostic reposait sur la recherche
dinclusions intracellulaires particulires par biopsie de peau (corps
de Lafora) [10]. Le diagnostic gntique est prsent possible. Le gne

5
17-044-C-70 Aspects gntiques des pilepsies Neurologie

Tableau IV. Principaux exemples de maladies hrditaires comportant une pilepsie dans le phnotype.

Maladie Mode de transmission Locus, gne, protine

Sclrose tubreuse de Bourneville AD 9q34, TSC1, tubrine
16p13.3, TSC2, hamartine

Neurofibromatose de type 1 AD 17q11.2, NF1, neurofibromine

Cavernomatose crbrale familiale AD 7q, gne KRIT1

7p
3q

Syndrome de Rett Dominant li lX Xq28, gne MECP2

Certaines gangliosidoses AR Variables selon le type

MELAS (mitochondrial, myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and Transmission maternelle Mutations variables dans le gnome mitochondrial (3243 ARNt la
stroke) plus frquente)

Syndrome de lX fragile Dominant li lX(1) Xq27.3, FMR1, FMR2

(1) Avec des particularits lies au type de mutation en cause : existence des femmes transmettrices ayant un retard mental et dhommes normaux transmetteurs.
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif ; ARNt : acide ribonuclique de transfert.

impliqu est localis en 6q23-25 [73, 81]. Il sagit du gne de la laforine Conclusion
[53, 82]
, une protine tyrosine-phosphatase qui inhibe laction des
tyrosine-kinases. Cette enzyme pourrait tre implique dans le
mtabolisme du glycogne. Des dltions et mutations ponctuelles Si lanalyse gntique de syndromes pileptiques bien dfinis au dpart
homozygotes dans la rgion codante du gne ont t dmontres a permis la dcouverte de gnes impliqus dans certains dentre eux, la
dans les familles atteintes [53, 82]. gntique a inversement permis dindividualiser de nouveaux
Un second locus pourrait tre impliqu dans la maladie de Lafora syndromes non rpertoris dans la classification internationale des
[27, 54]
. pilepsies et syndromes pileptiques ou denrichir le spectre clinique
dentits dj dcrites.
Les autres affections gntiques susceptibles de se manifester par
une pilepsie myoclonique progressive sont indiques dans le Plus les connaissances avancent dans le domaine, plus limportance de
tableau III. la composante gntique se confirme, mais plus les bases gntiques de
lpilepsie semblent complexes : transmission polygnique ou
mendlienne, htrognit alllique (mme gne impliqu dans un
Maladies de transmission syndrome mais types de mutations diffrents) et/ou htrognit
mendlienne et anomalies gntique (implication de gnes diffrents), pntrance incomplte,
chromosomiques pouvant comporter expressivit variable.
une pilepsie parmi les signes Lidentification des premiers gnes responsables dmontre que les
mcanismes sous-jacents donnant lieu une pilepsie ne sont pas
cliniques univoques. Cependant, ct de gnes impliqus dans des anomalies
De nombreuses maladies hrditaires du systme nerveux peuvent morphologiques crbrales, limportance des canaux ioniques dans
comporter une pilepsie dans leur tableau clinique souvent lpileptogense saffirme travers ltude des pilepsies idiopathiques
complexe. Les principales sont regroupes dans le tableau IV. familiales (pilepsie frontale nocturne autosomique dominante et le
Certaines anomalies chromosomiques peuvent galement comporter, rcepteur nicotinique lactylcholine, convulsions nonatales
avec une frquence variable, une pilepsie. Les principales sont : familiales bnignes et les canaux potassium voltage-dpendants,
GEFS + et canal sodium voltage-dpendant). Aujourdhui, on est
la trisomie 21 (syndrome de Down) ; tent de faire de ces pilepsies des canalopathies . Il est intressant de
le syndrome dAngelman (monosomie partielle 15q11) ; constater que dans un mme syndrome, diffrentes sous-units qui
participent la formation dun canal peuvent tre altres. Nanmoins,
la trisomie 12p ;
le mcanisme par lequel laltration de canaux ioniques dont
le syndrome de Wolf-Hirschhorn (monosomie partielle 4p) ; lexpression crbrale semble diffuse peut conduire des phnotypes
le syndrome de Klinefelter (XXY) ; aussi diffrents reste lucider.
le chromosome 20 en anneau. La plupart des dcouvertes gntiques ont bnfici aux pilepsies
Enfin, diverses maladies mtaboliques hrditaires peuvent hrdit monognique qui sont pourtant les plus rares. Toutefois, il est
saccompagner dune pilepsie (aminoacidopathies, maladies du prvisible que ces dcouvertes pourront avoir des retombes pour la
cycle de lure, du mtabolisme des purines...). comprhension des pilepsies hrdit complexe.

6
Neurologie
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