Dossier scientifique

Hémochromatoses
Pierre Brissota,*, Eolia Brissotb, Marie-Bérengère Troadecc, Olivier Loréald, Martine Roperte
a Professeur émérite de médecine, université de Rennes1 ; institut NuMeCan, Inserm U-1241, Rennes, France
b Service d’hématologie clinique et de thérapie cellulaire, hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France ; Sorbonne universités, UPMC
Univ. Paris 06, AP-HP, centre de recherche Saint-Antoine, UMR-S938, Paris, France
c Université de Brest, Inserm, EFS, UMR 1078, GGB, F-29200 Brest, France ; CHRU Brest, Service de génétique, laboratoire de
génétique chromosomique, Brest, France
d Inserm ; institut NuMeCan, Inserm U-1241, université de Rennes 1, Rennes, France
e Service de biochimie-toxicologie, laboratoire de biochimie spécialisée, centre hospitalier universitaire Pontchaillou, Rennes,
France ; institut NuMeCan, Inserm U-1241, université Rennes 1 ; Plateforme analyse elémentaire et métabolisme des métaux
(AEM2), Rennes, France.
Centre hospitalier universi-
*Auteur correspondant.
taire
Adresse e-mail : pierre.brissot@gmail.com (P. Brissot).

RÉSUMÉ
Les hémochromatoses bénéficient d’une grande clarification de leur nosologie grâce à la prise en compte des méca-
nismes qui sous-tendent le développement de la surcharge en fer. Ainsi, le dénominateur commun mécanistique
est la déficience en hepcidine, hormone du métabolisme du fer, qui, en favorisant l’activité d’export cellulaire du
fer par la ferroportine au niveau du duodénum et de la rate, entraîne une cascade : hyper-sidérémie, apparition de
fer non lié à la transferrine, ciblage en premier lieu du foie par ce fer non lié, effet toxique cellulaire conduisant à
l’endommagement d’organes clés et développement de la maladie hémochromatosique, source de morbidité et de
mortalité. Chez le sujet caucasien, c’est l’hémochromatose liée au gène HFE qui est de loin la plus fréquente. Les
hémochromatoses non liées à HFE sont rares, multi-ethniques et souvent sévères. L’apport de la biologie est majeur
tant pour la compréhension de la physiopathologie (rôle de l’hypo-hepcidinémie) que pour l’évocation du diagnostic
(coefficient de saturation de la transferrine, ferritinémie), pour l’identification étiologique (tests génétiques), et pour
le suivi thérapeutique (importance de la ferritinémie et possiblement dans l’avenir de l’hepcidinémie). Le diagnostic
des hémochromatoses est devenu totalement non invasif (basé sur la clinique, la biologie et l’imagerie) et sa théra-
peutique, qui demeure basée sur les saignées, devrait faire appel dans l’avenir à des approches innovantes visant à
restaurer un métabolisme du fer normal.

ABSTRACT
Hemochromatoses
Hemochromatoses benefit from a great clarification of their nosology thanks
MOTS CLÉS to the consideration of the mechanism underlying the development of iron
◗ coefficient de saturation overload. Thus, the mechanistic common denominator is hepcidin deficiency
de la transferrine which, by stimulating the cellular iron export activity of ferroportin in the
◗ ferritine duodenum and the spleen, leads to a cascade: hyper-sideremia, appearance
◗ hémochromatose of non-transferrin bound iron that first targets the liver, and exerts cellu-
◗ HFE lar toxicity damaging key organs and corresponding to the development of
◗ hepcidine hemochromatosis, that is source of morbidity and mortality. In the Caucasian
◗ surcharge en fer subject, hemochromatosis linked to the HFE gene is by far the most frequent.
Non HFE-related hemochromatoses are rare but multi-ethnic and often severe.
KEYWORDS The contribution of biology is major for the understanding of the pathophy-
◗ ferritin siology (role of hypo-hepcidinemia), for the diagnosis (coefficient of transferrin
◗ hemochromatose saturation, ferritinemia) including the etiological identification (genetic tests),
◗ HFE and for the therapeutic follow-up (importance of ferritinemia and possibly in
◗ hepcidin
the future of hepcidinemia). The diagnosis of hemochromatosis has become
◗ iron overload
totally non-invasive (based on clinical, biological and imaging techniques) and
◗ transferrin saturation
its therapy, which remains based on phlebotomies, should in the future call for
innovative approaches aimed at restoring normal iron metabolism.
© 2021 – Elsevier Masson SAS
Tous droits réservés.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 533 • JUIN 2021 33

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LISTE DES ABRÉVIATIONS :
BMP/SMAD : bone morphogenic protein/small mothers against
decapentaplegic
CRP : C-Reactive Protein
CS-Tf : coefficient de saturation de la transferrine
ERK/MAPK : extracellular-signal-regulated kinase/mitogen-activated
protein kinase
IRM : imagerie en résonance magnétique
FNLT : fer non lié à la transferrine
FPR : fer plasmatique réactif
NGS : next generation sequencing
TIBC : total iron binding capacity
UIBC: unsaturated iron binding capacity
Introduction
Bien des années se sont écoulées depuis les toutes premières
descriptions de l’hémochromatose. C’est, en effet, vers la fin
du XIXe siècle que l’École de médecine française rapporta
les premiers cas de « cirrhose bronzée avec diabète »
et que le pathologiste allemand Von Recklinghausen
rapporta ce syndrome à un excès de fer tissulaire et for-
gea le terme d’hémochromatose. La nature génétique de
l’affection, suggérée mais contestée, fut démontrée par
Simon et al., en 1976, qui localisèrent le gène en cause sur
le chromosome 6 du fait de l’étroitesse de son lien avec
le système HLA [1]. Mais ce n’est que vingt ans plus tard
que le gène lui-même, dit HFE, fut découvert par Feder
et al. au sein d’une compagnie biotechnologique améri-
caine [2]. Cette identification génétique, étape cruciale
dans la caractérisation de la maladie, ouvrit, non sans
Figure 1. Cascade mécanistique des hémochromatoses :
des mutations aux atteintes d’organes.
* se réfère à l’hepcidino-déficience ; ** se réfère à l’hepcidino-résistance.
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surprise, tout un champ de surcharges génétiques en
fer qui s’avérèrent, au fil des avancées de la recherche
translationnelle, se démarquer génétiquement mais aussi
physio-pathologiquement et cliniquement de la forme
« habituelle » de la maladie. Il s’ensuivit une classification
relativement complexe fondée avant tout sur les variants
génétiques en cause, et sans réelle référence aux méca-
nismes physiopathologiques sous-tendant le développe-
ment de la surcharge et, en conséquence, l’expression
clinique des différentes entités génétiques concernées. Il
est donc apparu indispensable d’actualiser une situation
qui, pour le bio-clinicien, était devenue assez confuse, de
manière à rétablir une certaine logique diagnostique et
thérapeutique [3,4].
Nouvelles classification
et nomenclature
À quoi correspond désormais
le terme d’hémochromatose ?
Conformément aux orientations prises par une réu-
nion d’experts lors du congrès international (BioIron)
à Heildelberg, Allemagne en avril 2019, l’hémochroma-
tose peut être définie comme une maladie de surcharge
en fer d’origine génétique et dans laquelle le dévelop-
pement de la surcharge est dû à une déficience de (ou,
plus rarement, à une résistance à) l’hepcidine qui est
l’hormone de régulation systémique du fer (Busti F et al
manuscrit en préparation) (figure 1).
© P. Brisso

L’hepcidine clé de voûte de la nouvelle
classification des surcharges génétiques
en fer
L’hepcidine [5,7] est une hormone synthétisée essen-
tiellement par les cellules parenchymateuses du foie,
à savoir les hépatocytes. Une fois délivrée dans le
courant sanguin, son action est physiologiquement
de diminuer la concentration plasmatique du fer.
Cette diminution repose sur un mécanisme essen-
tiel qui s’exerce en deux sites principaux. Le premier
site est le duodénum, lieu de l’absorption digestive
du fer [8]. Une fois en contact avec le pôle plasma-
tique des entérocytes duodénaux, l’hepcidine se lie
à la ferroportine et induit son internalisation puis sa
dégradation ce qui a pour effet de diminuer la sortie
cellulaire du fer dans le plasma. La ferroportine est
en effet la seule protéine connue à ce jour
capable d’exercer une fonction d’export
du fer intracellulaire vers le plasma. Il
s’ensuit une baisse d’entrée du fer
dans le plasma et donc une baisse
de la sidérémie et de la satura- Le sujet
tion de la transferrine. Le second hémochromatosique
site, cible du même mécanisme
impliquant le duo hepcidine- se comporte
ferroportine, est la rate et s’il était
plus spécifiquement les macro-
phages spléniques (qui font par-
chroniquement
tie du système mésenchymateux) déficient en fer
dont l’activité d’export du fer par
la ferroportine est particulièrement
forte. Il se produit donc, sous l’action de
l’hepcidine, une diminution de la sortie du fer
splénique (lequel provient de la dégradation des glo-
bules rouges sénescents), ce qui contribue à abaisser
le taux de fer plasmatique circulant et la saturation
de la transferrine. En termes de régulation physiolo-
gique, une baisse de la sidérémie (et/ou du stock cel-
lulaire du fer) entraîne une baisse de la production
hépatocytaire d’hepcidine qui, à son tour, conduit à
une augmentation compensatrice de la sidérémie du
fait d’une part d’une hyper-absorption digestive du fer, directement le sang en provenance du tube digestif
d’autre part d’une sortie accrue du fer splénique dans
le plasma. À l’inverse, un excès de fer plasmatique
(et/ou du stock intracellulaire de fer) conduit physio-
logiquement à une augmentation de l’hepcidinémie qui
diminue la sortie (duodénale et splénique) du fer dans
le plasma afin de rétablir l’homéostasie du fer.
Alors que se passe-t-il dans l’hémochromatose ?
Cette régulation systémique du fer est profondé-
ment perturbée du fait des mutations en cause [9],
selon deux principaux mécanismes. Le premier méca-
nisme, de loin le plus fréquent, est un défaut de syn-
thèse hépatocytaire de l’hepcidine. Les liens entre
les mutations HFE (et non HFE) et le défaut de pro-
duction hépatocytaire de l’hepcidine, non encore
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Les oligoéléments en santé
pleinement élucidés, font intervenir des perturbations
de la transduction du signal induit par ces protéines
mutées au niveau de la membrane cellulaire. Les voies
de signalisation perturbées sont les voies BMP/SMAD et
ERK/MAPK. Le sujet hémochromatosique se comporte
donc comme s’il était chroniquement déficient en
fer d’où une tendance permanente à accroître son
taux de fer plasmatique. Le second mécanisme, beau-
coup plus rare, est un état de résistance à l’hepcidine
(celle-ci étant insuffisamment « reconnue » par son
récepteur ferroportine du fait de mutations rares
du gène qui la code) ; il en résulte un effet similaire
à celui de l’hypo-hepcidinémie, à savoir une sortie
accrue de fer dans le plasma tant au niveau duodénal
que splénique, entraînant une hypersidérémie.
Le malade présentant un phénotype hémochromato-
sique est donc soit un « hepcidino-déficient »
soit un « hepcidino-résistant ».
Quel que soit le mécanisme de
l’hyper-sidérémie, la cascade
physiopathologique conduisant
au phénotype est identique
Il se produit, dans un premier
comme temps, une augmentation de la
charge en fer de la transferrine,
qui est la protéine transporteuse
de fer dans le plasma. La trans-
ferrine, normalement, est en excès
dans le plasma ; la charge en fer de
la transferrine (correspondant au
coefficient de saturation de la trans-
ferrine (CS-Tf) en fer) est alors inférieure
à 45 %. En cas d’hémochromatose, le CS-Tf aug-
mente et lorsque ce taux dépasse 45 % une nouvelle
forme de fer, dite fer non lié à la transferrine (FNLT)
peut apparaître dans le plasma, qui a la propriété ciné-
tique de cibler, non pas la moelle (pour contribuer à
fabriquer de globules rouges) comme le fait le fer lié
à la transferrine, mais les différents organes paren-
chymateux et en tout premier lieu le foie (qui reçoit
et de la rate et exprime une protéine qui peut le
capter [ZIP 14]). Ce FNLT est donc à l’origine de
l’excès de fer dans les hépatocytes qui est l’une des
caractéristiques de la surcharge en fer hémochroma-
tosique. Mais, plus encore, le FNLT est à l’origine de
l’endommagement des organes surchargés. En effet,
lorsque le CS-Tf devient supérieur à 75 %, le FNLT
peut se transformer en fer plasmatique réactif (FPR),
encore appelé fer plasmatique labile, qui correspond
à la forme toxique du fer circulant [10]. Le FPR est
défini par sa capacité à produire des espèces radi-
calaires oxygénées dont on sait la toxicité à l’égard
tant des membranes cellulaires que des membranes
des organites intracellulaires (mitochondries, réticu-
lum endoplasmique, noyaux). Il s’ensuit des lésions des
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Dossier scientifique
Figure 2. Classification actualisée des hémochromatoses.
cellules puis des organes cibles que sont notamment
le foie, le pancréas et le cœur [11] (figure 2).
La classification des surcharges en fer
hémochromatosiques
Les hémochromatoses se classent en deux groupes :
Les hémochromatoses liées au gène HFE
Présentes quasi exclusivement dans la population cau-
casienne, elles sont dominées par l’hémochromatose
liée à l’homozygotie C282Y donc au profil génétique
C282Y/C282Y (ou, selon la nomenclature officielle,
p.Cys 282Tyr/p.Cys 282Tyr) qui affecterait plus de
six sujets caucasiens sur mille [12]. D’exceptionnelles
situations d’hétérozygotie composite (C282Y/autre
mutation de HFE) peuvent causer une hémochro-
matose. Cependant, ce n’est pas le cas de la plus fré-
quente des hétérozygoties composites (C282Y/H63D
ou pCys282Tyr/p.His83Asp) dont il est largement admis
qu’elle ne peut causer, à elle seule, une surcharge en fer
cliniquement significative [13].
Les hémochromatoses non liées au gène HFE
Rares, elles sont cependant présentes dans l’ensemble
des populations, caucasienne ou non [14-16]. Elles sont
dues à des mutations de différents gènes qui entraînent
soit une hepcidino-déficience (gène de l’hémojuvéline
ou HJV, gène de l’hepcidine ou HAMP, gène du récep-
teur de la transferrine de type 2 ou TFR2) soit une
hepcidino-résistance (rares mutations du gène de la ferro-
portine SLC40A1 affectant sa fonction de récepteur de
l’hepcidine et non sa fonction d’export cellulaire du fer).
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© P. Brisso
En résumé, le terme d’hémochromatose ne nécessite
plus d’être complété du qualificatif « héréditaire » ou
« génétique » ; il recouvre des entités de surcharge en fer
impliquant des mutations du gène HFE ou de gènes non
HFE mais donnant lieu, quelles que soient les mutations
considérées, à un mécanisme physiopathologique commun
(déficit d’approvisionnement cellulaire en hepcidine)
à l’origine d’un syndrome d’hepcidino-déficience ou
d’hepcidino-résistance se caractérisant par la triade :
augmentation du CS-Tf plasmatique/surcharge en fer
préférentiellement hépatique (hépatocytaire)/absence de
surcharge en fer splénique (le fer de la rate étant massi-
vement déversé dans le plasma).
Comment dès lors classer
les surcharges en fer
non hémochromatosiques ?
Elles sont de deux grands types.
Les surcharges en fer acquises
Elles correspondent à trois situations principales.
La surcharge en fer transfusionnelle
Les globules rouges étant très riches en fer (ils repré-
sentent la moitié du stock global de l’organisme en fer)
et l’organisme humain étant très limité dans ses capacités
d’accroître l’excrétion du fer, la multiplicité des transfu-
sions, nécessitée dans les grandes situations d’anémie
chronique (type thalassémies majeures [17] ou syn-
dromes myélodysplasiques [18]) aboutit rapidement à
une surcharge en fer qui, au début de sa constitution, se
démarque dans sa distribution tissulaire de la surcharge
en fer hémochromatosique par le fait que le dépôt de

fer concerne en premier lieu, les macrophages spléniques
(site de la dégradation des globules rouges endogènes
comme exogènes). Ultérieurement, cependant, la libé-
ration progressive dans la circulation sanguine de ce fer
splénique en excès conduit, comme dans l’hémochroma-
tose, à une élévation du CS-Tf avec apparition de FNLT
(et donc surcharge hépatocytaire) et de FPR (et donc
dommage tissulaire).
La surcharge en fer par supplémentation
parentérale excessive de fer
Des dépassements posologiques dans l’administration de
fer intraveineux (pour saignement digestif chronique ou
dans le cadre de l’hémodialyse rénale) [19,20] peuvent
être source de surcharge en fer importante. Cette sur-
charge présente des caractéristiques à la fois proches de la
surcharge transfusionnelle dans la mesure où les formes de
fer injectées correspondent à des macromolécules ciblant
le système mésenchymateux (macrophages de la rate, du
foie, de la moelle), et proches de l’hémochromatose car
du FNLT peut se former par dissociation du complexe
administré au décours immédiat de l’injection.
La surcharge en fer par dysérythropoïèse
L’érythropoïèse inefficace, observée notamment dans les
thalassémies et dans les myélodysplasies, peut être à l’ori-
gine d’une surcharge en fer [21] dont le mécanisme précis
n’a été que récemment élucidé. On sait en effet mainte-
nant que cette dysérythropoïèse stimule la production
médullaire de l’érythroferrone, hormone qui agit au niveau
du foie en diminuant la synthèse de l’hepcidine [22-24]. On
se trouve donc dans une situation d’hepcidino-déficience
acquise dont les conséquences miment celles observées
dans l’hémochromatose (se reporter à la « triade hémo-
chromatosique » ci-dessus précisée). C’est ce mécanisme
qui explique que dans les formes de thalassémie qui ne
requièrent pas de transfusions, ou qu’avant toute transfu-
sion dans la thalassémie majeure ou dans les syndromes
myélodysplasiques, puisse se développer une surcharge en
fer de type hémochromatosique aux conséquences viscé-
rales parfois très dommageables [25].
En résumé, il existe plusieurs causes de surcharge en fer
acquises. Elles ne doivent plus être appelées « hémochro-
matoses secondaires » dans la mesure où le terme d’hé-
mochromatose implique la nature génétique d’une sur-
charge en fer.
Les surcharges en fer génétiques
non hémochromatosiques
Seules seront ici évoquées deux d’entre elles.
La maladie de la ferroportine
Rare, cette affection [26] est en rapport avec des
mutations spécifiques, différentes de celles qui causent
l’hepcidino-résistance, du gène de la ferroportine
(SLC40A1) qui impactent sa fonctionnalité d’export
du fer (et non celle de récepteur de l’hepcidine).
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Les oligoéléments en santé
La surcharge en fer qui en résulte a trois grandes carac-
téristiques physiopathologiques : elle est due à une
rétention intracellulaire de fer (et non à une entrée
excessive de fer dans la cellule comme c’est le cas
dans l’hémochromatose) ; elle affecte en premier lieu
les cellules mésenchymateuses et tout particulièrement
les macrophages de la rate (il s’agit donc avant tout
d’une surcharge splénique, les macrophages y étant bien
plus nombreux qu’au niveau du foie) ; cette surcharge,
avant tout macrophagique splénique, ne s’accompagne
pas d’une hyper-sidérémie, le taux de fer plasmatique
(et partant le CS-Tf) étant soit normal soit modéré-
ment abaissé (puisque la sortie du fer dans le plasma est
entravée). Cette affection illustre le fait qu’une authen-
tique surcharge viscérale de l’organisme peut exister en
l’absence de toute élévation du CS-Tf. Autre point, en
l’absence d’augmentation du CS-Tf, il n’y a pas de FNLT
plasmatique, donc pas non plus de FRP, expliquant sans
doute qu’en dépit d’une forte surcharge en fer splé-
nique il s’agisse d’une maladie relativement peu sévère.
L’acéruloplasminémie héréditaire
Maladie rare, sa physiopathologie demeure mal com-
prise. En effet, l’hypothèse classique est que la surcharge
en fer serait la conséquence d’un défaut de sortie du
fer cellulaire (à l’image du mécanisme impliqué dans la
maladie de la ferroportine) lié à la perte de l’activité fer-
roxydase plasmatique de la céruloplasmine, ce qui entra-
verait la fixation du fer sur la transferrine plasmatique
et, en amont, altérerait la fonction d’export de la ferro-
portine [27]. Or ce mécanisme, qui pourrait expliquer
l’hyposidérémie (et la baisse du CS-Tf) avec anémie, ne
cadre pas avec la distribution tissulaire de la surcharge
en fer qui mime celle de l’hémochromatose à savoir une
surcharge hépatocytaire sans surcharge splénique (alors
qu’il n’y a pas d’hypohepcidinémie) [28]. En outre, l’acé-
ruloplasminémie héréditaire est la seule affection de sur-
charge génétique en fer qui comporte une surcharge en
fer cérébrale avec risque de signes neurologiques.
Approche diagnostique
Sa grande caractéristique est d’être devenue une
démarche non invasive, au sens où elle ne requiert plus
de ponction-biopsie hépatique et repose sur la triade
clinique, biologie, imagerie.
Diagnostic de l’hémochromatose
liée à HFE
Données cliniques
Trois grandes notions dominent le diagnostic clinique [9].
La prise en compte de l'ethnicité
Le diagnostic d’hémochromatose-HFE ne se pose en
pratique que chez un sujet caucasien. Il convient tou-
tefois de garder à l’esprit que la mixité ethnique peut
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Dossier scientifique
favoriser la survenue d’une hémochromatose HFE et
qu’un cas d’hémochromatose HFE a été récemment
rapporté chez un sujet chinois [29].
L’histoire naturelle de l’hémochromatose HFE
Elle reste asymptomatique cliniquement jusqu’à l’âge
adulte.
Lorsque la maladie s’exprime cliniquement
Elle apparaît à partir de 30-40 ans chez l’homme et
une dizaine d'’années plus tard chez la femme, son
tableau a considérablement changé au fil du temps [30].
Les trois syndromes qui prédominent, diversement
associés, sont en effet aujourd’hui la fatigue chronique
physique, psychologique voire sexuelle ; l’atteinte
ostéoarticulaire avec des arthropathies très évocatrices
lorsqu’elles touchent les deuxième et troisième articu-
lations métacarpo-phalangiennes ou les che-
villes et s’associent à une ostéoporose ;
la mélano-dermie touchant les régions
découvertes mais aussi les mamelons
et les organes génitaux externes.
Ces syndromes altèrent la qua- L’élévation du
lité de vie sans compromettre le
pronostic vital. Il n’en est pas de
CS-Tf plasmatique est
même des autres syndromes qui le marqueur de routine
sont moins fréquemment obser-
vés : le diabète insulino-dépen-
le plus précoce de
dant ; l’atteinte hépatique qui peut l’hémochromatose
se traduire par une hépatomégalie
et évoluer vers une cirrhose ; cette
cirrhose hémochromatosique a la par-
ticularité d’entraîner très peu de dysfonc-
tionnement hépatique en sorte que ces malades
(hors de co-facteurs d’hépatotoxicité associés tels que
l’alcool ou la stéatohépatite non alcoolique) n’évoluent
pas vers l’insuffisance hépatique ou l’hypertension por-
tale mais sont particulièrement exposés au risque de
développement au long cours d’un carcinome hépato-
cellulaire ; quant à l’atteinte cardiaque, classiquement à ter le CS-Tf sans qu’une réelle pathologie soit en arrière-
type de troubles du rythme voire d’insuffisance car-
diaque, elle s’avère globalement peu fréquente dans
l’hémochromatose HFE.
Données biologiques
Elles se situent à trois niveaux.
Paramètres sanguins du fer
◗ L’élévation du CS-Tf plasmatique
Elle est le marqueur de routine le plus précoce de
l’hémochromatose (elle reflète l’hypo-hepcidinémie
originelle). Rappelons qu’en France le CS-Tf a remplacé
le seul dosage de la sidérémie depuis 2017. Dans l’hé-
mochromatose, le CS-Tf est souvent supérieur à 60 %
chez l’homme et à 50 % chez la femme et « tutoie »
parfois le plafond de 100 %. Il importe de garder à l’es-
prit qu’un CS-Tf normal écarte une hémochromatose
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mais qu’une élévation du CS-Tf peut survenir dans bien
d’autres circonstances que l’hémochromatose [31].
Pour bien appréhender ces situations qui peuvent prê-
ter à confusion, l’interprétation du CS-Tf ne doit pas
se limiter à la prise en compte du seul pourcentage
mais s’attacher aux variations des deux composantes
de la fraction conduisant à ce pourcentage, à savoir
d’une part le numérateur qui est le taux de fer plas-
matique (valeurs normales entre 12,5 et 25 μmol/L),
d’autre part le dénominateur qui est la concentration
de transferrine plasmatique (valeurs normales entre 2
et 4 g/L). Concernant une augmentation du CS-Tf par
augmentation de la sidérémie, peuvent être en cause :
une surcharge en fer acquise (par transfusions multiples,
par supplémentation parentérale excessive de fer, ou
par dysérythropoïèse) ; une cytolyse (les transaminases
sont alors nettement augmentées) ; quant à l’hémo-
lyse intravasculaire, elle est plus cause d’hy-
per-hémoglobinémie que d’hyper-sidéré-
mie mais peut néanmoins augmenter le
CS-Tf. Une augmentation du CS-TF
peut aussi être due à une baisse
de la transferrinémie, laquelle
peut survenir en cas d’insuffi-
sance d’apport protidique (mal-
nutrition), d’excès de fuites pro-
tidiques (protéinurie massive du
syndrome néphrotique), de défaut
de synthèse hépatique en cas d’in-
suffisance hépatique grave aiguë
(hépatite fulminante) ou chronique
(cirrhose évoluée : ainsi un malade cir-
rhotique avec décompensation ascitique et
ictère peut avoir un CS-Tf à 100 % en raison d’un
taux de transferrine effondré sans que soit en cause
la moindre surcharge en fer). Il faut également savoir
qu’il existe des variations génétiques interindividuelles
dans la capacité de produire la transferrine [32] et que
ces hypo-transferrinémies héréditaires peuvent augmen-
plan (contrastant avec l’atransferrinémie héréditaire,
situation rarissime de surcharge génétique en fer non
hémochromatosique [33]). Une alternative au dosage
de la transferrinémie (par immuno-néphélométrie
ou immuno-turbidimétrie) est la mesure indirecte de
la transferrine par le dosage biochimique de la capa-
cité totale de fixation du fer (total iron binding capacity :
TIBC) ou de la capacité latente de fixation du fer
(unsaturated iron binding capacity : UIBC). Les mesures
du TIBC et de l’UIBC consistent à saturer les sites de
liaison du fer par l’ajout d’une quantité connue de fer
à l’échantillon, puis à mesurer l’excès de fer non lié.
L’UIBC est la quantité correspondant à la différence
entre le fer ajouté et l’excès de fer. Le TIBC est la
somme de l’UIBC et du fer plasmatique. L’utilisation
préférentielle de la mesure directe de la concentration
de transferrine par rapport au TIBC ou à l’UIBC est

justifiée par les éléments suivants : le TIBC peut impliquer
d’autres protéines que la transferrine comme vecteurs
du fer, ce qui entraîne un risque de surestimation du TIBC
et donc de sous-estimation du CS-Tf ; en outre, la varia-
bilité des méthodes indirectes peut atteindre 35 % alors
que l’introduction de la norme internationale CRM 470
a réduit de manière significative les variations inter-labo-
ratoires pour les mesures de la transferrine. Toutefois,
ces techniques TIBC ou UIBC sont moins coûteuses, ce
qui explique qu’elles puissent rester utiles, notamment
dans certains pays.
◗ L’élévation de la ferritinémie
Définie en général comme une augmentation du taux
de ferritine [34] au-delà de 300 ng/mL chez l’homme
et de 200 ng/mL chez la femme, elle reflète une aug-
mentation du stock global de fer de l’organisme (la
ferritine plasmatique provenant de la ferritine intra-
cellulaire qui est la protéine de stockage du fer). Dans
l’hémochromatose, l’hyperferritinémie ne se consti-
tue donc qu’après une longue phase d’élévation iso-
lée du CS-Tf. Autrement dit, une hémochromatose, si
elle s’associe toujours à une augmentation du CS-Tf,
peut s’accompagner d’une ferritinémie « normale ».
Il convient cependant de relativiser cette notion de
normalité. En effet, d’une part ne raisonner qu’en
limites supérieures de la normale expose au risque
de méconnaître la signification pathologique d’un
paramètre lorsqu’il approche de cette limite ; d’autre
part (et cette notion rejoint la précédente) il ne faut
pas interpréter les données chiffrées uniquement en
termes statiques mais, autant que faire se peut, dispo-
ser d’une cinétique, laquelle lorsqu’elle fait apparaître
une croissance, même très progressive, du paramètre
considéré témoigne d’un processus pathologique
sous-jacent. Différentes méthodes immunologiques
de dosage de la ferritinémie peuvent être utilisées
avec une performance similaire [35]. Ici encore, l’inter-
prétation de ce paramètre biologique doit être rigou-
reuse. Alors qu’une hypoferritinémie traduit toujours
un manque de fer de l’organisme, une hyperferritiné-
mie peut être présente dans de nombreuses situa-
tions pathologiques autres que l’hémochromatose.
Ainsi, toutes les formes de surcharge en fer (géné-
tiques ou acquises) entraînent une hyperferritinémie.
Il convient de préciser que le niveau d’hyperferriti-
némie dépend de la localisation cellulaire du fer en
excès. Ainsi, à équivalence de charge cellulaire en fer, le
taux de ferritinémie est sensiblement plus important
en cas de surcharge en fer macrophagique (surcharge
transfusionnelle, maladie de la ferroportine) que lors
d’une surcharge hépatocytaire (telle que celle causée
par l’hepcidino-déficience au cours de l’hémochroma-
tose ou de la dysérythropoïèse). En outre, plusieurs
situations autres que l’excès en fer peuvent générer
une hyperferritinémie. La situation de loin la plus fré-
quente est le syndrome métabolique : l’excès pondéral,
l’augmentation du périmètre abdominal, l’hypertension
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 533 • JUIN 2021
Dossier scientifique
Les oligoéléments en santé
artérielle, le diabète, l’hypercholestérolémie, l’hyperu-
ricémie, la stéatose hépatique (repérée en échogra-
phie) sont autant de composantes dysmétaboliques
qui, plus ou moins associées, peuvent s’accompagner
d’une hyperferritinémie qui a pour caractéristiques
d’être inférieure à 1 000 ng/mL et de s’accompagner
d’un CS-Tf normal ce qui exclut une hyper-ferriti-
némie hémochromatosique. L’inflammation est une
autre situation qui peut causer une hyperferritinémie
(la ferritine étant aussi une protéine de la réaction
inflammatoire) d’où l’intérêt de coupler son dosage
avec celui de la CRP (protéine C-réactive). Donnée
d’importance, en cas d’inflammation, le CS-Tf est
abaissé (du fait de l’hyposidérémie en rapport avec
une hyper-hepcidinémie dont le mécanisme n’est pas
une surcharge en fer mais l’inflammation elle-même
notamment par le biais de l’interleukine-6 [36]).
L’alcoolisme est aussi un facteur d’hyperferritinémie,
l’alcool augmentant la synthèse de ferritine. L’origine
alcoolique d’une hyperferritinémie peut être suggérée
par les fluctuations de son taux au gré des fluctuations
de la consommation d’alcool. Biologiquement, il est
donc utile d’accompagner le dosage de ferritinémie
d’un contrôle de la GGT (gamma-glutamyl-transpep-
tidase) et du VGM (volume globulaire moyen des éry-
throcytes), le couple hyperGGT-macrocytose (définie
par VGM supérieur à 100 fL) étant très évocateur d’un
alcoolisme chronique. Enfin, une franche cytolyse peut
aussi être source d’hyperferritinémie d’où l’intérêt de
coupler le dosage de ferritinémie à celui des transa-
minases. En pratique, lorsqu’une hyperferritinémie est
rapportée à une hémochromatose, elle est considérée
comme modérée entre la limite supérieure de la nor-
male (de l’ordre de 300 ng/mL chez l’homme et de
200 ng/mL chez la femme) et 500 ng/mL, franche de
500 à 1 000 ng/mL, et majeure au-delà.
◗ Les autres paramètres sanguins du fer
L’hémogramme est surtout utile en montrant l’absence
d’anémie en cas d’hémochromatose (ce qui la différen-
cie des surcharges en fer acquises et des rares formes
de surcharges génétiques en fer où peut se développer
une anémie telle que l’acéruloplasminémie héréditaire).
Le dosage de la céruloplasminémie est l’examen de
première ligne en cas de suspicion d’acéruloplasminé-
mie héréditaire. Il peut être associé à celui de l’activité
ferroxydase plasmatique qui, comme la céruloplasmi-
némie, est effondrée dans cette affection. Le dosage
de l’hepcidinémie, par méthode immuno-enzymatique
ou par spectrométrie de masse, relève de laboratoires
spécialisés et reste d’une portée pratique limitée. Il en
est de même du dosage des nouvelles formes circu-
lantes de fer telles que le FNLT et le FPR. De manière
pragmatique, il est utile de rappeler au clinicien que la
probabilité de la présence de FPR est très grande dès
lors que le CS-Tf est supérieur à 75 %.
39
Dossier scientifique

Tests génétiques ◗ Secteur pancréatique

L’hémochromatose HFE correspond à la présence de la Dosage de la glycémie.

mutation C282Y à l’état homozygote. Le prélèvement
sanguin (ou jugal), comme pour tout test génétique, ne
peut être réalisé qu’avec l’accord écrit du patient, et le
détail de son résultat adressé au médecin prescripteur.
La seule présence d’une hétérozygotie C282Y ne per-
met pas de conclure à une hémochromatose car il s’agit
d’une maladie récessive. Comme indiqué précédemment
il existe d’exceptionnels cas d’hétérozygotie composite
(C282Y/autre mutation de HFE) pouvant donner lieu
à une véritable hémochromatose HFE [37] mais l’hé-
térozygotie composite la plus fréquente C282Y/H63D
ne s’inscrit pas dans ce cadre ; tout au plus peut-elle
s’accompagner d’une élévation du CS-Tf (mais en règle
inférieure à 75 %) sans élévation de la ferritinémie. Ce
profil génétique est donc largement admis comme ne
pouvant donner lieu à une surcharge en fer cliniquement
significative. Il représente cependant un très probable
facteur favorisant pour « booster » l’hyper-ferritinémie
en cas de syndrome métabolique ou d’alcoolisme chro-
nique [13]. Quant à la mutation H63D elle-même, qu’elle
soit à l’état hétérozygote simple ou homozygote, elle n’a
pas de signification pathologique. C’est pourquoi il n’est
pas recommandé en France de rechercher systématique-
ment cette mutation H63D qui a été, et demeure, source
de beaucoup de confusion diagnostique.
Examens biologiques conséquences d’une atteinte
viscérale hémochromatosique
◗ Secteur hépatique
Une hyper-transaminasémie peut traduire une surcharge
hépatique en fer (surcharge souvent très marquée). Cette
élévation des transaminases
est chronique mais modérée
(en règle inférieure à deux ou
trois fois la limite supérieure
de la normale). Elle doit faire
rechercher une hémochro-
matose chaque fois qu’elle ne
s’avère pas en rapport avec
une origine médicamenteuse,
dysmétabolique, alcoolique, ou
virale. Les tests sanguins de
◗ Secteur gonadique
Dosage de la testostéronémie.
◗ Secteur cardiaque
Intérêt, en cas de défaillance cardiaque, des dosages
de BNP (brain natriuretic peptide) ou de NT-pro-BNP
(N terminal-pro-BNP).
Données d’imagerie
L’apport de l’imagerie par résonance magnétique
(IRM) dans le diagnostic de l’hémochromatose est
majeur [39]. Cette imagerie permet au niveau du foie
d’affirmer la surcharge en fer en montrant un hyposignal
(assombrissement du foie) en séquence T2, et de la
quantifier en fournissant une concentration en fer ren-
due possible par l’excellente corrélation entre le degré
d’hyposignal et l’augmentation de la charge en fer. Cette
concentration hépatique en fer en IRM a désormais
remplacé celle qui était réalisée sur un fragment de
biopsie hépatique. L’IRM permet aussi de détecter la
surcharge en fer aux niveaux pancréatique, cardiaque et
hypophysaire. L’IRM fournit également une indication
précieuse quant à l’origine de la surcharge en fer par
l’étude comparative de la charge en fer hépatique et
splénique.Ainsi, dans l’hémochromatose évoluée, l’image
typique est celle d’un foie « noir » (par hyposignal
extrême) et d’une rate « blanche » (par absence totale
d’excès en fer), le contraste IRM entre ces deux organes
apportant un très fort argument en faveur d’une sur-
charge en fer liée à mécanisme d’hypo-hepcidinémie
(figure 3).
Figure 3. Hémochromatose.
© P. Brisso – courtoisie du Pr.Y. Gandon.

fibrose hépatique (Fibrotest®,

Fibromètre®), en complément
de l’imagerie par élastographie
(Fibroscan®) [38], font partie
des outils biologiques d’inté-
rêt pour établir le diagnostic
de cirrhose qui, lorsqu’elle
est prouvée, impose un suivi
particulier destiné à dépister Image IRM typique en séquence T2 (surcharge en fer massive du foie contrastant avec l’absence
l’émergence d’un carcinome de surcharge de la rate).
hépatocellulaire.

40 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 533 • JUIN 2021

 Dossier scientifique
Les oligoéléments en santé

Diagnostic des hémochromatoses surcharge génétique en fer dont le mode de transmission

non liées à HFE est dominant). Les mutations causales du gène SLC40A1
(affectant la fonction d’export cellulaire du fer) seront
Il se superpose globalement à celui des hémochroma- identifiées par un centre expert.
toses liées à HFE, avec les différences suivantes.
L’acéruloplasminémie héréditaire
Cliniquement L’acéruloplasminémie héréditaire [41] se présente volon-
Ces hémochromatoses non liées à HFE peuvent s’ob- tiers sous forme d’une anémie microcytaire avec franche
server dans des ethnies très diverses ; elles corres- hyposidérémie (et baisse tout aussi nette du CS-Tf),
pondent le plus souvent à des atteintes du sujet jeune contrastant avec une franche hyper-ferritinémie (en l’ab-
(hémochromatoses dites juvéniles liées aux mutations sence de tout syndrome inflammatoire). Un diabète peut
HJV et HAMP et parfois aux mutations TFR2) avec des être présent, de même que des signes neurologiques
surcharges en fer majeures avant l’âge de 30 ans et (notamment des mouvements anormaux). L’étape déter-
des complications viscérales nettement plus sévères minante du diagnostic est le repérage d’un effondrement
que dans l’hémochromatose HFE aux plans hépatique, de la céruloplasminémie (et de l’activité ferroxydase plas-
cardiaque, pancréatique et hypophysaire.
matique de la céruloplasmine) ; constatation qui ouvre
la voie à l’identification des mutations causales
Biologiquement du gène de la céruloplasmine (CP) par un
Le CS-Tf est le plus souvent à 100 % et
laboratoire spécialisé.
la ferritinémie à plusieurs milliers de
ng/mL. Le diagnostic génétique relève
de centres experts qui identifieront
Il existe une bonne Approche
les mutations causales (HJV, HAMP,
TFR2, mutations SLC40A1 affectant corrélation entre thérapeutique
la fonction de récepteur de la fer- la charge totale de
roportine). Cette identification se Seul sera abordé le traitement de
fait de plus en plus en recourant à l’organisme en fer l’excès en fer.
la technologie NGS (Next Genera- et le taux de
tion Sequencing) qui présente l’inté- Les saignées
rêt de fournir une très grande quan- ferritinémie
Elles sont, et resteront pour long-
tité de données de séquençage avec
temps, le pilier thérapeutique pour
cependant la difficulté que cette masse
assurer l’élimination du fer en excès chez
de résultats génère face à la mise en évidence
le sujet hémochromatosique [42]. En effet,
de nombreux variants dont le caractère pathogé-
cette approche est simple, efficace, globalement bien
nique ou non reste délicat à établir [15].
tolérée et peu coûteuse. Elle n’est toutefois pas idéale
pour des raisons à la fois théoriques (la soustraction
En imagerie
Ce sont surtout les formes juvéniles qui justifient l’éva- sanguine stimule l’absorption digestive de fer) et pra-
luation de la charge en fer par IRM aux niveaux car- tiques (des effets secondaires sont possibles [43], sans
diaque et hypophysaire. parler de la difficulté croissante en France pour les
malades d’avoir accès à ce traitement pour des raisons
Diagnostic des surcharges organisationnelles).
en fer génétiques non Pour le suivi biologique de l’efficacité des saignées
hémochromatosiques en cas d’hémochromatose, il importe de prendre en
compte les données ci-dessous.
La maladie de la ferroportine
La maladie de la ferroportine [40] pose le plus souvent le
problème d’une hyperferritinémie majeure, sans élévation Pour le traitement d’induction
du CS-Tf, et sans signes cliniques notoires (notamment Pour la phase initiale de saignées hebdomadaires, des-
sans cataracte comme dans le syndrome ferritine-cata- tinée à éliminer l’excès en fer constaté lors du dia-
racte, et sans splénomégalie ou signes osseux comme gnostic, le suivi biologique repose avant tout sur la
dans la maladie de Gaucher) ; en IRM la surcharge en fer ferritinémie. En effet, il existe une bonne corrélation
est majeure au niveau de la rate (qui est « noire »), alors entre la charge totale de l’organisme en fer et le taux
que la surcharge en fer hépatique n’est que modérée de ferritinémie, l’objectif essentiel étant d’atteindre
(foie « gris » en rapport avec la surcharge des cellules une concentration de l’ordre de 50 ng/mL. Le rythme
macrophagiques ou cellules de Kupffer). Donnée impor- de surveillance est d’abord mensuel puis bimensuel
tante, des cas d’hyperferritinémie sont retrouvés chez les à partir du moment où la ferritinémie a atteint
parents du premier degré (s’agissant de la seule forme de les limites supérieures « standard » de la normale

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 533 • JUIN 2021 41

Dossier scientifique
(300 ng/mL chez l’homme, 200 ng/mL chez la femme).
Par contre, le CS-Tf n’est pas un bon indicateur de suivi
pendant la quasi-totalité de cette phase d’induction car
il reste très élevé et ne s’effondre qu’assez brutalement
dès lors que la ferritinémie avoisine les 50 ng/mL. Il
n’est donc utile de le vérifier que pendant cette phase
d’obtention de la désaturation qui, au mieux, corres-
pond à une ferritinémie d’environ 50 ng/mL associée à
un CS-Tf inférieure à 50 %.
Pour le traitement d’entretien
Ce traitement dure théoriquement pour le reste de la
vie et vise à empêcher la reconstitution progressive de
la surcharge. Le marqueur essentiel du suivi d’efficacité
est ici encore la ferritinémie qu’il convient de maintenir
vers 50 ng/mL.Toutefois, le fait qu’un sous-groupe consé-
quent de sujets hémochromatosiques présente en per-
manence un CS-Tf élevé ou très élevé (supérieur à 75 %)
en dépit d’une ferritinémie de l’ordre de 50 ng/mL et que
ces sujets pourraient être exposés à des complications
cliniques (fatigue, arthropathies) [44] incite à proposer un
contrôle systématique, par exemple deux fois par an, de
ce paramètre afin de s’assurer que le malade n’appartient
pas à ce sous-groupe potentiellement à risque.
Autres traitements
Chélation orale du fer
Elle n’a qu’une place extrêmement limitée dans l’hé-
mochromatose, d’autant que le seul chélateur qui ait
démontré son efficacité dans l’hémochromatose (le
déférasirox) n’a pas d’autorisation de mise sur le mar-
ché dans cette indication [45]. Ce médicament, qui
n’est pas dénué d’effets secondaires (en règle modé-
rés) digestifs, rénaux ou hépatiques, ne peut donc être
prescrit qu’avec le consentement éclairé du patient et
sous la responsabilité personnelle du prescripteur. Ses
principales indications dans l’hémochromatose sont :
◗ les exceptionnelles situations d’intolérance psycho-
logique aux saignées, un système veineux inaccessible
ou un terrain cardiovasculaire à risque ;
◗ la situation d’hémochromatose juvénile qui constitue
une urgence thérapeutique pouvant inciter à adjoindre
aux saignées une chélation orale.
Futures voies thérapeutiques
Elles se fixent pour objectif, en se basant sur les avan-
cées physiopathologiques dans le domaine des sur-
charges génétiques en fer, de restaurer l’homéostasie
du fer par une approche non plus symptomatique (éli-
mination de la surcharge en fer constituée) mais étio-
logique (empêchement de son développement ou de sa
reconstitution après obtention de la « désaturation »
par les saignées). Deux grandes voies sont ouvertes :
◗ la supplémentation en hepcidine qui pourrait se
faire soit par administration exogène (sous-cutanée)
42 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 533 • JUIN 2021
d’hepcidine ou de mini-hepcidines de synthèse, soit
par stimulation de la synthèse endogène d’hepcidine
en ciblant l’un des maillons moléculaires de la chaîne
de synthèse ;
◗ l'administration par voie orale d’un composé antago-
niste de la ferroportine (dans sa fonction d’export cel-
lulaire du fer). Ces différentes approches innovantes ont
obtenu leur « preuve de concept » sur des modèles ani-
maux (souris transgéniques hémochromatosiques) [46].
Plusieurs sont en phase clinique de type 1 [47].
Conclusion
L’apport de la biologie est essentiel dans le domaine des
hémochromatoses en trois secteurs :
◗ la compréhension physiopathologique avec le rôle
déterminant joué par l’insuffisance en hepcidine, hor-
mone de la régulation systémique du fer, pour le déve-
loppement de la surcharge en fer ;
◗ l’approche diagnostique par la fourniture de paramètres
sanguins précieux tant biochimiques pour suspecter,
affirmer et quantifier l’excès en fer (CS-Tf, ferritine)
que génétiques pour identifier les mutations causales ;
◗ l’approche thérapeutique en permettant de suivre
l’efficacité du traitement, aujourd’hui essentiellement sur
la ferritinémie, mais dans l’avenir, lorsque des traitements
innovants deviendront opérationnels, en se basant
sur la normalisation de l’hepcidinémie, garante de la
restauration de l’homéostasie du fer. QQ
Pierre Brissot déclare les liens d’intérêts suivants : Novar-
tis, Ionis Pharmaceuticals, La Jolla Pharmaceutical Company,
Protagonist Therapeutics ; les autres auteurs déclarent ne
pas avoir de liens d’intérêts en lien avec cet article.
Points à retenir
◗tLes hémochromatoses sont des surcharges géné-
tiques en fer en rapport essentiellement avec une
hepcidino-déficience.
◗tL’élévation, dans le plasma, du coefficient de saturation
de transferrine et de la ferritinémie est la base biolo-
gique pour, respectivement, suspecter ces affections et
quantifier l’excès en fer.
◗tL’hémochromatose liée au gène HFE (C282Y/C282Y)
est de loin la forme la plus fréquente chez les sujets
caucasiens.
◗tL’IRM a pris une place déterminante pour rendre le
diagnostic non invasif.
◗tLes saignées restent le pilier thérapeutique pour élimi-
ner la surcharge en fer mais des approches innovantes
ciblées sur la normalisation de l’hepcidinémie consti-
tuent la voie d’avenir.

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