Pharmacologie Des Medicaments Tocolytiques 221118 Def

PHARMACOLOGIE
DES MÉDICAMENTS TOCOLYTIQUES

Dr Firmin S. BARBOZA
Maître de Conférences Assimilé /Laboratoire de Pharmacologie
FMPO/UCAD
22/11/2018 4ème ANNEE PHARMACIE 2018-2019 1

PLAN
I. GÉNÉRALITÉS
II. PHYSIOLOGIE DE LA CONTRACTION UTÉRINE
III. RAPPELS SUR LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MENACE
D’ACCOUCHEMENT
IV. OBJECTIFS ET STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUES
V. CLASSES PHARMACOLOGIQUES ET CIBLES
THÉRAPEUTIQUES
VI. PHARMACOLOGIE DES MÉDICAMENTS TOCOLYTIQUES

I. GÉNÉRALITÉS

• Tocolyse vient du grec :
• tokos : accouchement ;
• lusis : dissolution ;
• Tocolyse : traitement visant à diminuer ou arrêter les contractions utérines lors
des menaces d’accouchement prématuré (MAP) entre la 22ème et la 37ème
semaine d’aménorrhée ;

• Tocolyse a pour objectif de prolonger la grossesse afin de limiter les
conséquences en terme de mortalité et de morbidité liées à la
prématurité ;
• Tocolytiques : médicaments indiqués dans les contractions utérines
en cas de Menace d’Accouchement Prématuré (MAP).

II. PHYSIOLOGIE DE LA
CONTRACTION UTÉRINE

1. Les contractions utérines

Contractions utérines
• Muscle utérin caractérisé par un niveau d’activité électrique et contractile
spontanée de cellules dites pacemakers ;
• Grâce à des sites de passage ionique (gap junctions) les pacemakers
permettent la propagation rapide du PA à tout le myomètre, provoquant
ainsi la contraction en bloc de l’utérus ;
• Système contractile constitué de filaments de myosine et d’actine dont
l’interaction est déclenchée par une augmentation du calcium
intracellulaire.

Contractions utérines : Mécanismes électriques
• Pacemakers : il existe dans ces cellules une dépolarisation spontanée de la

membrane du fait de modifications des flux ioniques passifs consécutifs aux
changements spontanés de la perméabilité des canaux ioniques de la membrane ;
• Cette dépolarisation lente aboutit à la génération d’un potentiel d’action (PA) ;
• Pic du PA est dû principalement à l’entrée de Ca2+ ;
• Phase de repolarisation due à l’inactivation des canaux calciques associée à
l’efflux de K+.

Contractions utérines : Mécanismes électriques
• Gap Jonctions : sites de passage ionique privilégiés entre les cellules ;
• Elles permettent un couplage électrique intercellulaire et vraisemblablement
la transmission d’un potentiel d’action d’une cellule à l’autre ;
• Permettent une propagation rapide du PA à tout le myomètre, provoquant ainsi
la contraction en bloc de l’utérus.

Régulation gap jonctions
• Il existe une régulation rapide de l’ouverture et de la fermeture des

gap junctions ;
• L’augmentation intracellulaire du Ca2+ et de l’AMPc est un des facteurs
induisant la fermeture des canaux ;
• Il existe aussi une régulation de la synthèse et de la dégradation des GJs
par les stéroïdes sexuels, des prostaglandines et des bêta agonistes
adrénergiques.

Activité ionique : Canaux calciques
• Le courant entrant qui accompagne la survenue d’un potentiel d’action est un

courant calcique au travers de canaux calciques voltage-dépendant ;
• Deux types de canaux calciques voltage dépendant : L (Long Lasting) et T
(Transient) ;
• Le Ca2+ joue un rôle régulateur car les canaux L sont inactivés en retour par
l’élévation du Ca2+ intracellulaire.

Interaction des protéines contractiles
• Glissement des filaments d’actine entre ceux de myosine permet le

raccourcissement du muscle ;
• Cette interaction nécessite la phosphorylation des chaînes légères de la
myosine sous l’action de la kinase des chaînes légères de la myosine (MLCK) ;
• Seule la myosine phosphorylée est en mesure, du fait d’un changement de sa
conformation, d’interagir avec l’actine au niveau d’un site spécifique de la tête
globulaire de la myosine.

Interaction des protéines contractiles :
Activité de la MLCK
• L’activité de la MLCK dépend de 2 facteurs :

• [Ca2+]i ;
• Lorsque [Ca2+]i augmente, Ca2+ se fixe à la calmoduline,
→ Complexe calcium-calmoduline ;
• Ce complexe se fixe à la MLCK et l’active en modifiant sa
configuration ;
• La MLCK catalyse alors la phosphorylation de la chaîne légère de la
myosine, autorisant ainsi la liaison actine-myosine ;

Interaction des protéines contractiles :
Activité de la MLCK
• [AMPc] :
• À l’inverse, l’élévation de l’AMPc intracellulaire active une
protéine kinase AMPc dépendante capable de phosphoryler la
MLCK, ce qui la rend inactive et s’oppose donc à la contraction.

2. Régulation hormonale
de la contraction

2.1. Ocytocine

Ocytocine : synthèse
• L’ocytocine est un peptide neurohypophysaire synthétisé dans

l’hypothalamus et stocké dans le lobe postérieur de l’hypophyse ;
• Chez la femme enceinte, elle est aussi synthétisée dans le
placenta, le chorion, l’amnios.

Ocytocine : Effets physiologiques
• Production de prostaglandines par les cellules de l’endomètre
utérine ;
• Augmentation du calcium intracellulaire dans les cellules de
l’endomètre par l’ocytocine :
• Ouverture du canal calcium voltage-dépendant produisant un influx de
calcium extracellulaire ;
• Stimulation de la phospholipase C par action d’une protéine G ;
• Phospholipase C hydrolyse le phosphoinositol en inositol 1,4,5,triphosphate (IP3) ;
• L’IP3 mobilise et relargue le calcium intracellulaire stocké dans le réticulum
endoplasmique → interaction entre actine et myosine conduisant à des
contractions.
2.2. Prostaglandines

Prostaglandines
• Les prostaglandines endogènes sont issues des phospholipides membranaires

sous l’action de la phospholipase A2, puis de la cyclo-oxygénase ;
• Cinq types de récepteurs aux prostaglandines coexistent dans le myomètre et
sont responsables de contraction ou de relaxation ;
• Les effets des différentes prostaglandines varient ainsi selon le récepteur
stimulé ;
• Les prostaglandines ont surtout un effet contractant et à moindre degré une
action myorelaxante.

Prostaglandines
• Action stimulante de la contraction utérine par libération d’IP3 qui

induit la libération intracellulaire de Ca2+ stocké dans le réticulum
endoplasmique ;
• PG F2 alpha et PG E2 stimulent la contraction utérine
• PG I2 est relaxante.

2.3. Hormones stéroïdes

Œstrogènes
• Facilite les contractions utérines ;
• Augmente la synthèse d’actine et de myosine ;
• Favorise la synthèse des prostaglandines ;
• Augmente l’excitabilité des fibres musculaires lisses ;
• Augmentation de la vitesse de propagation de l’activité électrique ;
• Augmente nombre de récepteurs à l’ocytocine.

Progestérone
• La progestérone a un rôle dans le maintien de la gestation ;

• Favorise stabilité électrique par son action sur les échanges K+ et
Ca2+ ;
• Inhibe formation de gap jonction intercellulaires.

2.4. Catécholamines

Catécholamines
• Stimulation des récepteurs alpha-1 induit la production d’IP3 qui

mobilise le calcium intra-cellulaire et produit la contraction du
myomètre ;
• Stimulation récepteurs bêta-2 adrénergiques induit la production
d’AMPc par l’adénylcyclase, ce qui provoque une relaxation des
fibres musculaires utérine.

III. RAPPELS SUR LA PHYSIOPATHOLOGIE
DE LA MENACE D’ACCOUCHEMENT

1. Les menaces d’accouchement
prématuré

Définition
• La MAP est un événement survenant entre la 28ème et la 36ème
semaine d'aménorrhée et évoluant spontanément vers
l’accouchement en l’absence de traitement ;
• Modifications cervicales et contractions utérines → Accouchement
Provoqué.

2. Diagnostic

Diagnostic
• Contractions utérines douloureuses et régulières ;
• Modifications du col :
• longueur ;
• consistance ;
• dilatation ;
• Rupture des membranes.

3. Etiologies

Causes maternelles et obstétricales
• Causes propres à la mère

• Infections urinaires ;
• Infections cervico-vaginales ;
• Autres infections (listériose) ;
• Traumatismes (chute, intervention chirurgicale).
• Causes obstétricales
• Malformations obstétricales ;
• Certains fibromes interstitiels.

Pas de causes identifiées
• Dans environ la moitié des cas, aucune cause n’est identifiée ;

• Il faut alors rechercher plutôt des facteurs de risque d’AP
d’accouchement prématuré.

4. Facteurs de risque

Facteurs physiologiques
• Certains facteurs physiologiques augmentent le risque de survenue

d’une MAP :
• 16 < Age ou > supérieur à 40 ans ;
• Malformation utérine ;
• Antécédents :
• d’interruption volontaire de grossesse ;
• de fausse-couche, de curetage ou de prématurité.

Facteurs sociologiques
• Bas niveau socio-économique ;

• Logement sans ascenseur, nécessitant la montée de plus de trois
étages ;
• Consommation de plus de 10 cigarettes par jour ;
• Existence de grossesses rapprochées.

IV. OBJECTIFS ET STRATÉGIE
THERAPEUTIQUES

Objectifs du traitement
• Stopper la menace d’accouchement prématuré ;

• Eviter l’évolution vers l’accouchement prématuré ;
• Prévenir les complications de la prématurité.
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22/11/2018 PHARMACOLOGIE DES TOCOLYTIQUES
Stratégie thérapeutique
• Arrêt de l’activité physique et repos ;

• Inhibition pharmacologique de la contraction utérine ;
• Identification et traitement adapté de l’étiologie.
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V. CLASSES PHARMACOLOGIQUES ET CIBLES
THÉRAPEUTIQUES

1. Classes pharmacologiques

Classes pharmacologiques
• Bêta 2 mimétiques ;
• Antagonistes ocytocine ;
• Inhibiteurs calciques ;
• AINS.

2. Cibles thérapeutiques

VI. PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS
TOCOLTYTIQUES

1. Béta 2 mimétiques

1.1. Spécialités

• SALBUMOL FORT® injectable (salbutamol) : Chef de file
• SALBUMOL® injectable (salbutamol)
• BRICANYL® injectable (terbutaline)
• PRE-PAR® injectable (ritodrine)

1.2. Pharmacodynamie

• Mécanisme d’action
• Agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques ;

• Récepteurs couplés à une protéine Gs qui stimule l’adényl
cyclase ;
• Stimulation des récepteurs bêta-2 entraîne donc une production
accrue d’AMPc et donc une relaxation du muscle utérin.

Effets pharmacodynamiques
• Utérus
• Diminution de l’intensité et de la fréquence des contractions utérines ;
• Circulation utéro placentaire

• Diminution des résistances vasculaires au niveau des artères
placentaires ;
• Augmentation du débit sanguin placentaire.

Effets pharmacodynamiques
• Système cardiovasculaire
• Effet vasodilatateur périphérique
• Diminution de la pression diastolique
• Augmentation de la fréquence cardiaque.
• Métabolisme
• Hyperglycémie
• Hypokaliémie.

1.3. Pharmacocinétique

1.4. Indications et posologies

Indications
• Traitement d’urgence des menaces d’accouchement prématuré.

• Tocolyse pré césarienne ;
• Prophylaxie des contractions lors d’interventions chirurgicales sur
utérus gravide au-delà de la 12ème semaine d’aménorrhée.

Posologies

1.5. Mises en garde et
précautions d’emploi

• Œdèmes pulmonaires
• Mise en route d’un traitement par bêta-2 mimétiques par voie parentérale
se fait sous surveillance médicale stricte et en milieu hospitalier ;
• Pratiquer un ECG avant l’injection ou la mise en place de la perfusion ;
• Le rythme cardiaque foetal sera également surveillé à intervalles réguliers.
• Une surveillance de la kaliémie est nécessaire, en particulier lors de
l’administration simultanée de thérapeutiques hypokaliémiantes.

1.6. Interactions médicamenteuses

Association déconseillée
• Halothane
• Bêta-2 mimétiques + halothane : majoration de l’inertie utérine avec
risque hémorragique en cas d’intervention obstétricale ;
• Par ailleurs, troubles du rythme ventriculaire graves ;
• Il convient d’interrompre le traitement si l’anesthésie doit se faire sous
halothane.
• Hypokaliémiants : Bêta-2 mimétiques + Corticoïdes se traduit par la
majoration de l’hypokaliémie.

1.7. Effets secondaires et
Contre-indications

• Contre-indications liées à la tocolyse :
. Infection intra-amniotique ;
. Hémorragie utérine ;
• Contre-indications liées aux effets cardiovasculaires :
. Cardiopathie sévère ;
. Hypertension artérielle sévère ou non contrôlée ;
. Eclampsie, pré-éclampsie.

1.8. Effets indésirables

Effets indésirables
• Les effets indésirables cardiaques des bêta-2 mimétiques sont
modérés aux doses thérapeutiques usuelles :
• tachycardie sinusale modérée maternelle et/ou fœtale, secondaire à la
vasodilatation périphérique ;
• troubles du rythme cardiaque ;
• exceptionnellement, œdèmes pulmonaires par voie parentérale.

• Effets métaboliques :
• Hyperglycémie ;
• Hypokaliémie ;
• Rétention hydrosodée.
• Autres :
• Érythème, sueurs, céphalées ;
• Troubles digestifs (nausées, vomissements) ;
• Vertiges, agitation, tremblement des extrémités, crampes d’origine
musculaire.

2. Atosiban Tractocile®

2.1.Spécialités

• TRACTOCILE® 7,5 mg/ml
Solution injectable
1 flacon 0,9 ml ( = 6,75 mg )
• TRACTOCILE® 7,5 mg/ml
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon 5 ml ( = 37,5 mg )

2.2.Pharmacodynamie

Mécanisme d’action

• L’atosiban est le premier antagoniste compétitif de l’ocytocine utilisé en clinique ;
• Il agit comme antagoniste compétitif de l’ocytocine humaine au niveau
• de ses récepteurs du myomètre, prévenant ainsi l’afflux intracellulaire de calcium
nécessaire à l’apparition des contractions utérines.
• Il agit aussi en diminuant la libération des prostaglandines, ce qui empêche les
contractions et la maturation du col.

2.3.Pharmacocinétique

Pharmacocinétique
• Distribution
• Volume de distribution : 18 ± 7 litres chez la femme enceinte.
• Liaison aux protéines plasmatiques : 46 à 48 % chez la femme enceinte.
• Métabolisme
• Métabolisation en deux métabolites, dont le principal (M1) est actif in vitro
• Ce métabolite est obtenu par clivage du groupe glycine-ornithine.
• Le rapport des concentrations plasmatiques M1/ atosiban est de 1,4 à la deuxième
heure et de 2,8 à la fin de la perfusion.

Pharmacocinétique
• Elimination
• L’atosiban est retrouvé en faible quantité dans les urines ; sa
concentration y est environ 50 fois inférieure à celle de son
principal métabolite ;
• Le métabolite principal est excrété dans le lait.

2.4. Indications et Posologies

• Indications :
• L’atosiban est indiqué pour retarder l’accouchement en cas de MAP chez les femmes
enceintes
• Posologies : L’atosiban est administré en trois étapes successives :
• un bolus initial de 6,75 mg effectué avec la forme solution injectable ;
• suivi immédiatement d’une perfusion de charge à 300 μg/min pendant trois heures ;
• suivie d’une perfusion d’entretien à 100 μg/min pendant 45 heures au maximum.

2.5. Contre-indications

• Hémorragie utérine nécessitant l’accouchement immédiat ;
• Éclampsie et pré-éclampsie sévères nécessitant l’accouchement ;
• Mort fœtale in utero ;
• Hypersensibilité connue à l’un des composants.


• Céphalées, vertiges ;
• Bouffées de chaleur ;
• Vomissements.

3. Inhibiteurs calciques

3.1. Spécialités

Spécialités
• ADALATE® 10 mg
ADALATE® LP cpr 20 mg
CHRONADALATE® cpr 30 mg
• LOXEN® cpr 20 mg
LOXEN® cpr LP 50 mg


• Les inhibiteurs calciques (nifédipine, nicardipine) sont des inhibiteurs des canaux
calciques lents ;
• Ils inhibent le courant entrant de Ca2+ au travers des canaux calciques voltage-
dépendant de type L, empêchant l’entrée passive de calcium de l’espace extra-
cellulaire vers le compartiment intracellulaire ;
• Il entre donc moins de Ca2+ dans la cellule ce qui explique l’action myorelaxante
des inhibiteurs calciques sur les fibres musculaires vasculaires et utérines


Pharmacocinétique
• Après administration par voie IV
• Décroissance des concentrations plasmatiques s’effectue très rapidement au cours de la
première heure, puis plus lentement ;
• Demi-vie d’élimination terminale de l’ordre de 4 heures.
• Administration par voie orale : PA rapidement et complètement absorbé ;
• Liaison aux protéines
• Nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques (α-glycoprotéines et
lipoprotéines).

Pharmacocinétique
• Volume de distribution : 1,2 l/kg ;
• Métabolisme
• l’oxydation de la chaîne latérale et du noyau dihydropyridine conduit à 15
métabolites inactifs ;
• Élimination :
• Par voie urinaire et biliaire, sous forme active et inactive.

3.4. Indications et Posologies

• Indications
• Pas d’indication dans le traitement de la MAP
• Posologie
• En tant que tocolytiques ils sont utilisés le plus souvent par voie
orale.
• La posologie tocolytique habituelle est de 2 à 3 comprimés
d’ADALATE® 20 mg LP/j.


• Associations déconseillées
• ciclosporine : risque d’addition d’effets indésirables à type de
gingivopathie ;
• Associations nécessitant des précautions d’emploi :
• anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
• Carbamazépine ;
• Phénobarbital ;
• phénytoïne, primidone.


• Céphalées, flushes, tachycardie et polyurie transitoire,
• Rougeurs au visage, bouffées de chaleur, nausées, gastralgie, crampe,
diarrhée, prurit, urticaire, asthénie ;
• Hypotension légère.
- Tachycardie réflexe.
- Troubles hépatiques réversibles à l’arrêt du traitement : cholestase
intrahépatique, augmentation des transaminases.

4. Anti-inflammatoires

4.1. Spécialités

• INDOCID® 25 mg gélules
• INDOCID® 50 mg suppositoires
• INDOCID® 100 mg suppositoires


• Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (PG) via l’inhibition
de la cyclo-oxygénase (enzyme nécessaire à la conversion de l’acide
arachidonique en prostaglandine ) ;
• C’est par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines que les
AINS agissent comme agent tocolytique ;
• Les PGE2 et PGF2α ont une action utérotonique puissante.

• Les PG exercent leur action utérotonique en stimulant une protéine G couplée
à la phospholipase C qui forme de l’IP3 ;
• En inhibant la synthèse des prostaglandines, les AINS diminuent la
production d’IP3 et donc la libération du Ca2+ dans la cellule induisant une
relaxation ;
L'indométacine est un anti-inflammatoire non stéroïdien appartenant au
groupe des indoliques, qui possède les propriétés suivantes :

• Activité antalgique ;
• activité anti-inflammatoire ;
• activité antipyrétique ;
• inhibition des fonctions plaquettaires.


• Absorption
• Gélule :
- pic plasmatique atteint en 2 heures ;
- biodisponibilité de 100 % avec absorption de 90 % en 4 heures ;
• Suppositoire : la biodisponibilité relative des suppositoires par rapport
aux gélules est de 80 à 90 %.

• Distribution
• La demi-vie plasmatique varie de 2,6 à 11,2 heures ;
• L'indométacine passe dans le liquide synovial, le placenta, le lait
maternel et à travers la barrière hémato-encéphalique ;
• La fixation aux protéines plasmatique est de 90 %.

• Métabolisme
Tous les métabolites de l'indométacine sont sous forme non
conjuguée.
• Élimination
60 % d'une dose orale sont retrouvées dans les urines et 33 % dans
les selles.

4.4. Contre-indications

• Antécédents d'allergie aux AINS, à l’aspirine et aux excipients ;
• Ulcère gastroduodénal en évolution ;
• Hémorragie gastro-intestinale ;
• Antécédents récents de rectite ou de rectorragies pour la forme suppositoire ;
• Femmes enceintes (à partir du 6ème mois) en dehors d’utilisations obstétricales
extrêmement limitées.


• Associations déconseillées
• Autres AINS (augmentation du risque ulcérogène et
hémorragique) ;
• Anticoagulants oraux et héparines injectables (augmentation du
risque hémorragique) ;
• Méthotrexate (augmentation de la toxicité).
• Ciclosporine (addition des effets néphrotoxiques).
• Topiques gastro-intestinaux à prendre à distance de
l'indométacine.


• Chez la mère
• Troubles gastro-intestinaux à type d'épigastralgies ;
• Nausées, vomissements, diarrhées, constipation ;
• Rarement, des ulcérations apparaissent entraînant des
hémorragies digestives
• Troubles du système nerveux central : céphalées, vertiges,
somnolence, insomnie.

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• Pacemakers : il existe dans ces cellules une dépolarisation spontanée de la

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• Il existe une régulation rapide de l’ouverture et de la fermeture des

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• Le courant entrant qui accompagne la survenue d’un potentiel d’action est un

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• Glissement des filaments d’actine entre ceux de myosine permet le

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• L’activité de la MLCK dépend de 2 facteurs :

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• L’ocytocine est un peptide neurohypophysaire synthétisé dans

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• Les prostaglandines endogènes sont issues des phospholipides membranaires

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• Action stimulante de la contraction utérine par libération d’IP3 qui

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• La progestérone a un rôle dans le maintien de la gestation ;

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• Stimulation des récepteurs alpha-1 induit la production d’IP3 qui

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• Causes propres à la mère

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• Dans environ la moitié des cas, aucune cause n’est identifiée ;

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• Certains facteurs physiologiques augmentent le risque de survenue

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• Bas niveau socio-économique ;

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• Stopper la menace d’accouchement prématuré ;

• Arrêt de l’activité physique et repos ;

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