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Hmostase et grossesse : Physiologie Anomalies

Hmostase et grossesse
Genevive Freyburger, Viviane Gurin
Laboratoire dHmostase, CHU de Bordeaux, Hpital Pellegrin, 33076 Bordeaux cedex genevieve.freyburger@chu-bordeaux.fr, viviane.guerin@chu-bordeaux.fr

La grossesse constitue un dfi hmostatique pour lorganisme de la mre par la multiplicit des impratifs auquel le systme hmostatique doit rpondre. Linvasion de lutrus par le placenta, la mise en place des changes foeto-maternels, le dcollement du placenta lors de la dlivrance vont dans le sens du risque hmorragique, et la stase, la compression veineuse, lhypercoagulabilit vont dans le sens du risque thrombotique. Connatre les grandes lignes des modifications de lhmostase et de la participation hormonale et placentaire ces phnomnes permet de mieux comprendre les risques propres la grossesse, et les adaptations de prise en charge des maladies de lhmostase que la grossesse implique. 1. Physiologie de la grossesse 1.1. La grossesse et les facteurs de lhmostase Les modifications de lhmostase lies la grossesse touchent lhmodynamique, les vaisseaux et les facteurs de la coagulation, c'est--dire les trois lments de la triade de Wirchow. L'hmodilution physiologique de la grossesse s'accompagne d'une hypotonie veineuse, facteur de stase auquel s'ajoute la compression de l'utrus gravide sur le retour veineux des membres infrieurs, surtout au 3me trimestre. Oestrognes et progestatifs entranent en effet un paississement de l'intima, une prolifration endothliale et favorisent la varicognse. Si les plaquettes diminuent en moyenne de 10 % entre le 5 me mois et le terme, en partie par dilution, en partie par augmentation de la destruction, la plupart des facteurs de coagulation augmentent. Cest en particulier le cas du fibrinogne, et des facteurs VIII et VII ; le facteur von Willebrand augmente aussi fortement [1]. Deux lments freinateurs de la coagulation sont par contre diminus, il s'agit de la protine S et de la fibrinolyse, par augmentation du PAI1 et du PAI2 d'origine placentaire. La fibrinolyse est galement altre par une augmentation du TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor) au cours de la grossesse [2]. Cette augmentation induit un allongement du temps du lyse du caillot et participe la rsistance acquise la protine C active laquelle participent galement l'augmentation du facteur VIII. Ces modifications sont classiquement interprtes comme une prparation au travail, l'accouchement et la dlivrance [3]. Cependant, leur installation progressive et prcoce au cours de la grossesse peut galement correspondre un rle protecteur vis vis de l'hmorragie lors de l'implantation de l'uf, la placentation et le remodelage des artres spirales.

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Pourcentage des facteurs

Fibrinogne en g/l

400 350 300 250 200 150

accouche me nt

5 vWF % 4,5 VIII % X% 4 II % V% 3,5 XI % PS % 3 VII % AT % Fibrinogne g/L 2

100 50 0 0 10 20 30 40 50 60 2,5

D'aprs [4,5,6]

1.2. Lhypercoagulabilit Lhypercoagulabilit correspond donc un rglage diffrent des concentrations de protines plasmatiques impliques dans la formation du caillot, dans le contrle de cette formation et dans la lyse du caillot. Elle se traduit cliniquement par un risque augment de thrombose durant la grossesse et le post-partum immdiat et dans les 6 semaines suivant l'accouchement. Cette hypercoagulabilit peut tre dfinie biologiquement par : L'association d'un faisceau de modifications de facteurs allant dans le sens d'une augmentation du pouvoir thrombogne du plasma (augmentation du Fg, du VIII, du PAI 1et 2, du VII, diminution de la protine S). L'apparition d'une rsistance acquise la protine C active observe pendant la grossesse et rsultant au premier chef de l'augmentation du facteur VIII que la PC active doit dtruire aprs activation au mme titre que le facteur Va pour lequel le design du test a t initialement pens [7]. Une augmentation de la gnration de thrombine qui a t montre lors de la grossesse ; elle rsulte de l'augmentation des facteurs procoagulants [8].Cependant Eichinger et al. n'ont pas retrouv l'augmentation de la gnration de thrombine pendant la grossesse [9]. Une augmentation des marqueurs d'activation de la coagulation et de la fibrinolyse pendant la grossesse. Les fragments 1+2 de la prothrombine (F1+2), les complexes thrombine-antithrombine (TAT), et les D-Dimres augmentent rgulirement au cours de la grossesse, tmoignant de l'implication accrue des phnomnes de coagulation et de fibrinolyse. Eichinger a montr que parmi ces marqueurs, seuls les D-dimres prsentaient une augmentation accrue chez les femmes porteuses de la mutation Leiden par rapport celles qui ne le sont pas [9].

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1.3. Les oestrognes Ce sont des mdiateurs majeurs de la rgulation de lhmostase : ils induisent de fortes modifications des quilibres au cours des diffrentes phases de la vie dune femme. Linfluence des oestrognes sur la coagulation et la fibrinolyse est complexe et reste trs discute. Les strognes synthtiques utiliss dans les contraceptifs (17-ethinylestradiol, EE2) ou les traitement hormonaux substitutifs (17estradiol, E2, ou oestrognes conjugus quins aux USA) sont associs une hypercoagulabilit qui est elle-mme lie laugmentation de facteurs procoagulants. Par contre, les faibles doses doestrognes utilises lors des traitements hormonaux de la mnopause sont associes un effet protecteur vis--vis des accidents cardiovasculaires, en particulier au niveau coronaire. Les effets des oestrognes ne sont pas univoques. En effet, aprs la mnopause, on observe une augmentation physiologique du fibrinogne et du PAI-1. Sous strognes pris par voie orale (tudes ralises avec des strognes conjugus quins), on observe une diminution du fibrinogne et du PAI-1 favorable vis--vis du risque cardiovasculaire, mais aussi une diminution de l'antithrombine III et une augmentation du facteur VII de la coagulation potentiellement dltres sur la coagulation et le risque thromboembolique [10]. Les modifications de lhmostase induites par les oestrognes sont donc troitement dpendantes des molcules utilises, des voies dadministration (la voie cutane vitant le premier passage hpatique semble moins perturber la coagulation [11]), et des doses. Il a ainsi t dmontr pour le facteur XII, que le gne de cette protine comporte au niveau de sa zone promotrice une squence de type ERE (Estrogen Responsive Element) qui va induire une augmentation du facteur XII en prsence du 17estradiol [12]. Les oestrognes sont produits par les ovaires puis par le placenta, de mme que lhCG, la progestrone et lhormone lactogne placentaire (HLP). Les oestrognes stimulent la croissance utrine au cours de la grossesse et stimulent la croissance mammaire. Au cours de la grossesse, les taux dstrone et dstradiol augmentent denviron 100 fois par rapport aux taux normaux, et le taux doestriol de 1 000 fois. Ils diffusent grce leur petite taille dans tous les fluides biologiques et pntrent directement lintrieur des cellules sans ncessiter une reconnaissance par un rcepteur membranaire. Ils rencontrent ensuite des rcepteurs spcifiques au niveau des noyaux auxquels ils se lient pour rguler lexpression dune centaine de gnes. Tout au long de la vie, ils rgulent ainsi la pubert, lovulation, limplantation de loeuf, le maintien de la grossesse, laccouchement et la lactation. Ils interviennent galement dans de nombreuses fonctions physiologiques comme le systme cardiovasculaire, limmunit humorale, le systme nerveux central, et le mtabolisme osseux. Ce sont des effecteurs majeurs du systme endocrine chez tous les vertbrs. Par contraste, les phyto-oestrognes, qui peuvent mimer certains effets des oestrognes chez lanimal, nont aucune fonction endocrine durant la reproduction vgtale, ils ne jouent quun rle de protection vis--vis du stress oxydatif. Pour exercer leurs fonctions biologiques, les oestrognes doivent donc rencontrer leurs rcepteurs dans les cellules qui les expriment. Les rcepteurs des oestrognes agissent comme des facteurs de transcription, c'est--dire quils sont capables dinteragir directement avec lADN pour moduler la transcription de lARNm. Deux types de rcepteurs sont prsents dans les cellules : ER et ER. Ils peuvent tre exprims des niveaux diffrents selon les cellules et induire des effets diffrents (et souvent opposs) sur une grande varit de gnes.

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ER Uterus Prostate (stroma) Ovaire ( thcales) Testicules Epididyme Os Sein Cerveau Foie Tissus adipeux

ER Colon Prostate (epithelium) Ovaire ( granuleuses) Testicules Os Cerveau Glandes salivaires Endothlium vasculaire

Une fois lstrogne fix, les rcepteurs rgulent les gnes soit par interaction avec des squences spcifiques (les estrogen response elements, ERE) ou par interaction avec des facteurs de transcription tels que AP1, SP1 ou NF-kappaB. Lextrme complexit des mcanismes de rgulation de la machinerie nuclaire explique la complexit des effets observs selon les types, doses et voies dadministration des oestrognes exognes.
Les oestrognes pntrent dans la cellule par diffusion passive, se lient avec une forte affinit pour leurs rcepteurs intra Paracrine cellulaires (ER et ER) qui sont des facteurs de transcription dont la conformation se modifie aprs fixation du ligand. Le complexe strogne-dimre de rcepteurs se lie la squence Autocrine ERE des gnes cibles, et sassocie plusieurs protines dont la RNA polymrase, capable de transcrire lADN en ARN. Daprs Mendelsohn [13]

Cellule
ER ER ER

Oestrogne

Int CoAct HAT

ER GTA

GGTCANNNTGACC Cell-specific estrogen-response elements

Noyau

Le placenta, outre son rle dchange entre les circulations maternelle et foetale, est un organe endocrine majeur. Il produit diffrents oestrognes, loestriol tant la forme majoritaire. Les oestrognes stimulent la croissance utrine puis prparent lutrus laccouchement en induisant les rcepteurs docytocine en fin de grossesse. Ils stimulent aussi le dveloppement mammaire. Au tout dbut de la grossesse, l'apparition du syncitiotrophoblaste autour de l'uf accompagne l'accrochage la paroi utrine, le trophoblaste devient invasif et colonise la decidua (invasion interstitielle). Il se produit ensuite l'invasion trophoblastique endovasculaire mettant en communication l'uf et la circulation maternelle, augmentant le calibre des artres spirales et procdant la r-endothlialisation (pseudovasculognse). 2. Pathologies de la grossesse Les pathologies de l'hmostase survenant pendant la grossesse peuvent tre spcifiques la grossesse ou non. Dans ce dernier cas, leur survenue dans cette circonstance particulire peut ncessiter une adaptation de la prise en charge.

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2.1. Les microangiopathies thrombotiques spcifiques de la grossesse Ce sont la prclampsie et le syndrome HELLP, toutes deux secondaires une pathologie placentaire. 2.1.1. La prclampsie (PE) Elle reprsente une cause majeure de mortalit et de morbidit maternelle et ftale, affectant 5-13 % des grossesses, elle reprsente la cause de 40 % des accouchements prmaturs. Elle rsulte d'une placentation inadquate lie une invasion trophoblastique insuffisante.

Prclampsie Daprs Parham [14]

Grossesse normale

Lors de la grossesse, les artres spirales sont remodeles par les trophoblastes extravilleux (EVT) et les cellules NK comme le montre le schma C, qui correspond la deuxime moiti de la grossesse. Les artres spirales sont remodeles en profondeur et pntrent le myomtre. Le schma B illustre la moindre expansion des artres spirales lors de la prclampsie. Les cellules trophoblastiques endovasculaires (ENVT) tapissent les vaisseaux dilats. La PE est ainsi la consquence dune anomalie trs prcoce de linvasion trophoblastique endovasculaire. Lactivit angiognique intense est contrle par deux facteurs de croissance, VEGF et PlGF (Vascular Endothelial Growth Factor et Placental Growth Factor), dont le taux augmente tout au long de la grossesse. Il sont directement angiogniques et stimulent la vasodilatation par le NO et la PgI 2. Un inhibiteur de langiognse est stimul par lhypoxie et surexprim dans la PE : il sagit de sFlt-1 (soluble fms- like tyrosine kinase 1), variant du rcepteur de VEGF dans sa forme soluble. Il induit une baisse du VEGF et du PlGF libres circulants et constituerait un marqueur prcoce de la PE.

DavisonJASN 2004

Levine NEJM [12] 2004

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Le placenta ischmique, hypoxique et en stress oxydatif, primum movens de la PE, libre dans la circulation maternelle des substances toxiques responsables des symptmes maternels : hypertension artrielle, protinurie, oedmes, lis un syndrome inflammatoire gnralis (dont les monocytes et les polynuclaires sont les effecteurs) et une dysfonction endothliale gnralise. La mta-analyse de Duckitt [16] montre que cette pathologie utroplacentaire prsente un grand nombre de facteurs de risques reconnus, parmi lesquels lexistence dun syndrome antiphospholipides (RR 9.72 [4.34-21.75]), une PE antrieure (RR 7.19 [5.85-8.83]), le diabte (RR 3.56 [2.54-4.99]), mais aussi, pour des Risk Ratio <3, lextrme jeunesse de la mre (<17ans), la nulliparit, lhistoire familiale, la grossesse gmellaire, lobsit, la tension artrielle>130 mmHg et lge de la mre suprieur 40 ans. Le rle des thrombophilies dans la survenue des PE est trs discut. Ltude de Kupferminc [17] a port sur un groupe de 110 femmes avec complications obsttricales (prclampsie svre, dcollement placentaire, retard de croissance intrautrine ou mort ftale in utero) compar un groupe de 110 grossesses normales. La frquence des mutations du facteur V, II, de la MTHFR et des autres mutations (Protines C et S, antithrombine) tait significativement plus importante chez les femmes ayant prsent une complication obsttricale. Cependant, plusieurs mta-analyses lui ont fait suite et nont trouv un rle favorisant que pour les mutations du V et du II [18], puis pour le facteur V seul [19] puis pour aucun des deux [20]. Quel que soit le contexte, les complications de lhmostase sont rares dans la PE (thrombopnie ou diminution du TP par consommation) et se corrigent rapidement aprs laccouchement. 2.1.2. Le syndrome HELLP Cet acronyme signifie Hemolysis, E levated L iver enzymes, et L ow Platelet count ; ses manifestations sassocient une PE svre. Le HELLP syndrome survient tardivement dans la grossesse et complique environ 10% des PE. La CIVD est prsente dans un tiers des cas, et complte le tableau dhypertension, datteintes neurologiques et rnales, dhmolyse, de cytolyse hpatique et de thrombopnie. La maturation pulmonaire ftale dicte la conduite tenir qui repose sur lextraction de lenfant ds que celle-ci est possible ou plus tt si la vie de la mre est en danger.

2.2. Les pathologies hmorragiques ou thrombotiques survenant dans le contexte de la grossesse


2.2.1. Les CIVD obsttricales Elles rpondent la libration dans la circulation systmique de substances tissulaires procoagulantes (hmatome rtroplacentaire, embolie amniotique, rtention de ftus mort) laquelle s'associent des librations de cytokines inflammatoires, surtout en prsence d'infection surajoute. tant donnes les modifications de l'hmostase propres la grossesse, la biologie doit s'appuyer sur le suivi des facteurs pour reconnatre la chute de certains d'entre eux (fibrinogne, II, V, VIII, plaquettes) ou l'augmentation d'autres (D-dimres). Le risque de complications par hmorragie massive, choc hypovolmique et lsions tissulaires lies des microthrombi rnaux et crbraux ncessite toujours un traitement de la cause (csarienne, vacuation utrine, antibiothrapie) auquel s'associent le traitement du choc, et de l'hyperfibrinolyse si elle est prsente.

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2.2.2. Le purpura thrombotique thrombocytopnique Cette microangiopathie thrombotique rare et grave, est due un dficit hrditaire en une enzyme (ADAMTS 13 pour A Disintegrin-like And Metallo-protease with. ThromboSpondin type 1 motif ) capable de cliver les molcules de facteur von Willebrand (vWF) de trs haut poids molculaire. Elle se manifeste dans des circonstances dagression endothliale, responsables de la libration de fortes concentrations de FvW . L'accumulation de grands multimres du vWF dans le plasma conduit la formation spontane de thrombi plaquettaires dans les microvaisseaux induisant une anmie hmolytique et des atteintes rnales et neurologiques. Elle peut se manifester chez lenfant dans les formes primaires, mais il existe aussi des formes secondaires avec diffrentes circonstances dclenchantes, au premier rang desquelles la grossesse, mais aussi le lupus, le rejet de greffe, les infections et les cancers. Les changes plasmatiques ont considrablement amlior lvolution de cette maladie dont la mortalit tait pralablement de 80 %. 2.2.3. Les pathologies hmorragiques constitutionnelles La maladie de Willebrand est la plus frquente des anomalies hmorragiques constitutionnelles, son expression clinique et biologique est trs htrogne. La grossesse saccompagnant dune augmentation physiologique des taux de vWF, les formes modres de type 1 (dficit partiel quantitatif) sont le plus souvent corriges en fin de grossesse. Les formes 1 svres et non corriges en fin de grossesse et les formes 2 (dficit qualitatif) et 3 (dficit quantitatif total) ncessitent une ranimation adapte. Type 1 modr corrig en fin de Autorisation de lanalgsie locorgionale grossesse Type 1 insuffisamment corrig en fin de DDAVP ds lexpulsion et avant la dlivrance grossesse Concentrs de vWF pendant 2-5 jours ou 10 Type 2 jours en cas de csarienne Concentrs de VIII et de vWF Type 3 En cas dallo-immunisation, concentrs de VIII ou VIIactiv. Les conductrices dhmophilie peuvent avoir des taux de facteurs VIII ou IX abaisss de lordre de 50%. Ils se corrigent pendant la grossesse. Dans les formes familiales svres avec ftus de sexe masculin, le diagnostic antnatal doit tre ralis pour permettre une prise en charge adapte. 1Les thrombopathies sont rares (Glanzmann avec dficit en rcepteur GPIIbIIIa ou Bernard et Soulier avec dficit en rcepteur GPIb) mais doivent tre reconnues car elles sont associes un risque accru de fausse-couche, un risque hmorragique pendant toute la grossesse, et un risque plus important lors de laccouchement et dans le post-partum. Des concentrs plaquettaires sont administrs de laccouchement au retour de couches. L encore, le facteur VII activ a t propos avec succs dans les cas dallo-immunisation. Les thrombopathies de scrtion, beaucoup plus frquentes que les deux maladies prcdentes, tendent se corriger en fin de grossesse mais peuvent aussi ncessiter lutilisation de DDAVP ds lexpulsion foetale. 22.2.4. Les pathologies acquises autoimmunes de lhmostase Les thrombopnies (plaquettes < 150 G/l) sont relativement frquentes lors de la grossesse. Elles peuvent tre associes une pathologie de la grossesse (CIVD, clampsie, purpura) comme voqu ci-dessus, mais aussi apparatre isoles. Le diagnostic diffrentiel entre thrombopnie immunologique (3 % des cas) et thrombopnie gestationnelle physiologique (75 % des cas) est alors difficile tablir. La dcouverte chez les nouveau-n dune thrombopnie est un argument a posteriori en faveur de lorigine immunologique, de mme

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que lintensit de la thrombopnie (< 50 G/l) et son apparition avant la grossesse ou prcoce lors de la grossesse. Bien quil soit rare dobserver des manifestations hmorragiques au cours de la grossesse, probablement du fait de lhypercoagulabilit associe, les corticodes et les immunoglobulines sont les traitements des formes graves, infrieures 50 G/l. Lhmophilie acquise correspond lapparition dun anticorps antifacteur VIII. Il sagit dune complication exceptionnelle de la grossesse, pouvant survenir au dernier trimestre ou plus souvent, dans le post-partum. Les manifestations hmorragiques peuvent tre trs importantes avec des taux de facteur VIII souvent < 5%. La prise en charge peut associer diffrentes approches : concentrs de facteur VIII, facteurs prothrombiniques activs (FEIBA), immunoglobulines, corticodes et immunosuppresseurs. 2.2.5. Les pathologies thrombotiques constitutionnelles La maladie thromboembolique reste la cause majeure de mortalit et de morbidit maternelle dans les pays dvelopps. Lincidence des thromboses se situe autour de 1/1000 accouchements. Les donnes pidmiologiques valuent le risque d'vnement thromboembolique (ETE) autour de 1 pour 1000 accouchements, entranant le dcs dans 2-5/100 000 accouchements, 50 66 % des vnements se produisant pendant le post-partum. L'embolie pulmonaire est la premire cause de mortalit maternelle aux USA, la seconde en France. Ces chiffres illustrent que le risque d'une femme enceinte de dvelopper un ETE est 4 10 fois plus lev pendant la grossesse ce qu'il est chez les femmes du mme ge non enceintes, et 25 fois dans le postpartum. Du fait de lhypercoagulabilit qui laccompagne, la grossesse constitue un facteur de risque acquis qui vient sajouter au risque propre des thrombophilies hrditaires. Il est classique de stratifier le risque de thrombose comme majeur, lev ou modr selon lanomalie concerne, et dy associer une attitude thrapeutique adapte. Cependant, chaque cas doit tre considr individuellement en fonction dlments associs difficiles schmatiser. Risque majeur Dficits en antithrombine. Les thromboses peuvent tre prcoces et le risque de dvelopper en ETE est de 40% Syndrome des antiphospholipides Patiente thrombophilique sous traitement AVK vie Risque lev Antcdent dETE sans facteur dclenchant Antcdents familiaux et facteurs biologiques asymptomatiques (formes htrozygotes de dficits en PC, facteur V homozygote, doubles htrozygoties V-II) Risque modr Antcdent dETE avec facteur dclenchant Facteurs biologiques asymptomatiques (formes htrozygotes de V ou II) Antcdents familiaux sans facteur biologique Hparinothrapie dose curative pendant toute la grossesse. AVK dans le post-partum.

Traitement prventif forte dose au deuxime et/ou troisime trimestre AVK dans le post-partum jusqu 6 8 semaines aprs laccouchement HBPM prventive forte dose en post-partum, 6 8 semaines aprs laccouchement

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Larrt du tabac et le port de bas de contention font partie des mesures systmatiques chez les femmes risque. En cas dabstention thrapeutique pendant tout ou partie de la grossesse, le suivi des D-dimres permet une surveillance biologique de lampleur de lhypercoagulabilit et de ses consquences. Pour la prise en charge des anticoagulants, il faut noter que : Les antivitamines K sont contre-indiqus entre la 6me et la 12me semaine de grossesse du fait de leur risque tratogne. Chez les femmes porteuses de valve sous AVK pendant la grossesse, un relais par HBPM proximit du terme est programm. Les hparines ne passent pas le placenta, quelle que soit leur forme. Les HBPM prsentent donc de nombreux avantages (moins dinjection, de thrombopnies induites, dostoporose). Une fentre thrapeutique est effectue pour laccouchement, qui est le plus souvent programm. En cas de traitement curatif, la fentre est la plus courte possible et gre par une HNF la seringue lectrique. En cas de traitement prventif, une ou deux injections sont sautes avant laccouchement avec une reprise la 12me heure aprs. La warfarine et lacnocoumarol (Coumadine, Sintrom) peuvent tre repris rapidement aprs laccouchement ; ils ne contre-indiquent pas lallaitement. Ceci nest pas vrai pour la Fluindione (Prviscan). Les thrombophilies acquises correspondent le plus souvent un syndrome des antiphospholipides (SAPL), processus auto-immun avec des anticorps dirigs contre les phospholipides anioniques. Souvent associ des fausses couches rptition, le SAPL est aussi un risque majeur de thrombose pendant la grossesse. Laspirine faible dose (75 100 mg/j) et parfois les corticodes sont prescrits en association la prise en charge anticoagulante. La mutation Leiden du facteur V a galement t implique dans les fausses couches tardives, ce qui reste plus discut pour la mutation 20210 de la prothrombine. En cas de thrombose constitue, un traitement par HBPM est institu de faon obtenir une activit antiXa entre 0.5 et 1 ui/ml 4 heures aprs linjection. Les doses doivent le plus souvent tre augmentes pendant la grossesse.

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