AUTOIMMUNITE-MECANISMES

Immunologie CHU Annaba

PHYSIOPATHOLOGIQUES

Pr Gadiri Meriche S.
Service dimmunologie
CHU
1 Annaba
Introduction

Immunologie CHU Annaba

- existence de rcepteurs pour auto AG dans notre gnome

- ducation thymique: limination des clones trs auto- ractifs (apoptose)

- diffrences entre T et B ( mais rle des T helper)

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 AUTOIMMUNITE-MECANISMES
PHYSIOPATHOLOGIQUES

Autoimmunit = Processus Physiologique

(clones Lc T autoractifs de faible affinit)

Immunologie CHU Annaba

Anomalies de lducation des Lc T
ou conditions particulires dexposition lantigne
+ facteurs environnementaux/ gntiques/ hormonaux
maladies autoimmunes (MAI)
Dfinitions
3

autoAg
autoAc
MAI: S.O/ N.S.O
Immunologie CHU Annaba
4
4fonda
 Augmentation de la prvalence des maladies autoimmunes
Un problme majeur de Sant Publique

3me de cause de morbidit dans les pays dvelopps (6 7 %)

Pour 100 000 habitants:

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Diabte de type 1: 200 400

Lupus: 100

Polyarthrite rhumatode: 800

Sclrose en plaque: 10

Thyrodite: 1000

Maladie de Basedow: 200-100

Trs forte augmentation dans les Pays En Dveloppement (diabte) 5

 CLASSIFICATION DES MAI

- MAI spcifiques dorganes (S.O.)

La RI est dirige contre un Ag cible spcifique dun seul organe ou dune seule glande

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( ex: thyroide ou pancras)

- MAI non spcifiques dorganes ou systmiques

(N.S.O.)
La RI est dirige contre des Ags cibles prsents dans de nombreux organes
et implique donc plusieurs organes et tissus
(ex : noyaux cellulaires)

6
Immunologie CHU Annaba
7
5fonda
 Comparaison entre les maladies spcifiques
et non - spcifiques dorgane

Spcifique dorgane Non - spcifique dorgane

Immunologie CHU Annaba

Surtout situ dans Dispers au travers
Antigne
des organes spcifiques de lorganisme

Lantigne dans lorgane Dpt de complexes immuns

Lsions est la cible dune attaque Systmiques, notamment dans
immunitaire les reins, articulations et peau

Avec dautres Avec dautres maladies

Superposition maladies spcifiques non - spcifiques
dorgane dorgane
8
 Maladies
Maladies spcifiques
non - spcifiques
dorgane
dorgane

Immunologie CHU Annaba

Thyrode

Noyau

Estomac
9
 CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spcifiques dorganes
- MAI non spcifiques dorganes

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Selon les mcanismes pathognes
- MAI autoAc (type II):
anmie hmolytique auto-immune/thyroidite

-MAI immuncomplexes (type III)

Lupus erythmateux dissmin/PR

-MAI Lc T (type IV)

Diabte insulinodpendant/psoriasis/SEP
10
 et Immuncomplexes

Immunologie CHU Annaba

AUTO-AC
MAI5

IMMUN
COMPLEXES

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Immunologie CHU Annaba
12
MAI6
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spcifiques dorganes
- MAI non spcifiques dorganes

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Selon les mcanismes pathognes
- MAI autoAc (type II)
- MAI immuncomplexes (type III)
- MAI Lc T (type IV)
Selon la classe de CMH
- MAI associes HLA classe I (SA/Psoriasis) 13
- MAI associes HLA classe II (DID/PR)
MAI = MULTIFACTORIELLES
Facteurs gntiques
- modles animaux/tudes familiales

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- association HLA/maladie
Facteurs exognes
- agents pathognes
- mdicaments
- UV
Facteurs hormonaux
14
Facteurs inflammatoires
 Prdisposition gntique
Formes familiales et concordance de maladies chez jumeaux monozygotes
Diffrences ethniques
Modles animaux (souris NOD, NZB.)

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Haplotype HLA (CMH classe I et classe II)
prsentation dpitopes auto-immuns augmente

prsentation inefficace dautoAgs dans le thymus

Notion de composante gntique sans gne anormal

Transmission dun facteur de risque, pas dune maladie

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 Association entre HLA et maladies autoimmunes

B8
Maladie dAddison
(glande surrnale) DR3

B8

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DR3
Diabte insulino dpendant
(type I ou juvnile) DR4

DR3/4 25

B8
Polyarthrite rhumatode
DR4

1 2 3 4 5 6 7 14
Risque relatif
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Spondylarthrite ankylosante HLA-B27 90-100
 Prdisposition gntique

Polymorphisme de gnes impliqus dans la rgulation immunitaire

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gne AIRE

gne Foxp3 (IPEX, syndrme li X)

CTLA4 (Maladie de Graves (Basedow), Diabte de type 1)

gnes des composants du complment (dficit en C1q, C2, C4)

gne lpr: dficit en Fas (modle murin)

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 Prdisposition hormonale
Association entre sexe et maladies autoimmunes
Incidence du ratio Femme / Homme

LED

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Polyarthrite rhumatode

Sclrodermie

Syndrome de Sjgren

Thyrotoxicose de Graves
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2 4 6 8 10
 Facteurs de lenvironnement
Mdicaments, Stress, exposition UV..

Le mtabolisme des mdicaments est susceptible de modifier les composants du soi

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No-antignes Pas de tolrance

Exemple: apparition de lupus aprs exposition la procanamide

UV (lupus)
Poussires minrales, produits chimiques 19
 ANOMALIES DU
SYSTEME IMMUNITAIRE
Rupture de tolrance au soi
-altration de lducation thymique

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(anomalies de lapoptose)
-rle inducteur des Ags (autoAg)
soi ignor
soi exclu
soi modifi
soi mim
Expression inapproprie de CMH classe II
20
Anomalies des lymphocytes B
Immunologie CHU Annaba
21
6fonda
 Immunologie CHU Annaba
7fonda

Fas = apoptose
Bcl2 = apoptose

22
Immunologie CHU Annaba
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9fonda
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8fonda
Immunologie CHU Annaba
25
10fonda
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11fonda
 Diagnostic des MAI

- Immunofluorescence indirecte
- Immunoprcipitation en glose (Ouchterlony)
AutoAcs - ELISA
=marqueurs MAI

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- ImmunoTransfert (Western Blot)

- RIA (Test de Farr)

Valeurs
Evolution Spcificit Sensibilit
pronostics

VARIABLES

Diagnostic dlicat Dialogue clinico-biologique

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 Anticorps spcifiques dorgane (SO)
Maladie Syndrome
Maladies bulleuses dAddison de Goodpasture
autoimmunes Rein
Poumon
Peau Surrnale
Maladie
Anti GBM

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Anti - Peau de Biermer
Anti surrnale Estomac
Anti - FI

Thrombopnie Plaquettes Anti - GP SO

Anti - GR Anti - Insuline
Pancras Diabte
Anti - R
Globules Insulino
lACH Anti - Thyroglobuline
Anmie rouges
Anti - TPO dpendant
hmolytique Anti - Myline Anti - TSH R
Jonction
Nerf neuro musculaire
Thyrode Thyrodite de
28
Neuropathie Hashimoto
Myasthnie
Maladie de Basedow
 Anticorps non spcifiques dorgane (NSO)
Anti Rticulum (LKM1)
Anti Mitochondrie (M2) Hpatite autoimmune (type 2) Anti Actine
Cirrhose biliaire primitive Hpatite autoimmune (type 1)

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Anti - Kratine AntiEndomysium
Polyarthrite rhumatode NSO Maladie coeliaque

Anti Centromtre
Ac ANTINUCLEAIRES
Anti - DNA natif Sclrodermie systmique
LED
(60 - 98 %)

Anti Sm Anti - La / SSB

LED
LED Anti - RNP Anti Histones Goujerot - Sjgren
(30 %)
LED LED (30 40 %)
Connectivite mixte LI (100 %) 29
PR Anti - Ro / SSA
LED
Goujerot - Sjgren
 Traitement des maladies autoimmunes

Objectifs

Prvenir les pousses de la maladie

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Sopposer lvolutivit des atteintes viscrales

Prserver linsertion socioprofessionnelle

Gurir la maladie en vitant effets indsirables

30
TRAITEMENT DES MAI

Contrle mtabolique

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Immunosuppresseurs

Anti-inflammatoires

Manipulations immunitaires
31
Immunologie CHU Annaba
32
16fonda
 Mcanismes dinduction des rponses autoimmunes

Inflammation
Libration de
et HSR locale
lantigne
macrophage
squestr THSR activ

Expression inapproprie Epithlium du

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du CMH sur des cellules tissu cible
non - APC Molcule
Molcule de classe I
de classe II du CMH
TCR IFN g du CMH

CD4 CD8

Lsion
IL - 2 tissulaire
Cellule Th Cellule Th Cellule Th Cellule Tc
active CTL
APC avec un
Ag cross-ractif 33
Y
(mimtisme molculaire) Aide
Ac contre les
Cellule Th Y autoantignes
Cellule B Plasmocyte

Activation polyclonale
LES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI):

Immunologie CHU Annaba

Genralits

34

Emmanuel Hermann- EC-pharma 2007

 Comparaison entre les maladies spcifiques
et non - spcifiques dorgane

Spcifique dorgane Non - spcifique dorgane

Immunologie CHU Annaba

Surtout situ dans Dispers au travers
Antigne
des organes donns de lorganisme

Lantigne dans lorgane Dpt de complexes immuns

Lsions est la cible dune attaque Systmiques, notamment dans
immunitaire les reins, articulations et peau

Avec dautres Avec dautres maladies

Superposition maladies spcifiques non - spcifiques
dorgane dorgane
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Immunologie CHU Annaba
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5fonda
Immunologie CHU Annaba
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MAI5
Immunologie CHU Annaba
38
MAI6
 Mcanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Historique

Dbut 1900: Paul Erlicht:

description de la notion d Horror autotoxicus

Annes 1950: Macfarlane Burnett:

description de la slction clonale=limination des clones autoractifs

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Aujourdhui:
chaque individu contient des cellules autoractives reconnaissant des
autoantignes: ncessit de mcanismes de contrle

Maladie auto-immune = rupture de la tolrance immunitaire qui contrle

lactivit des lymphocytes T et B vis--vis dautoantignes exprims par
les organes et les tissus de lorganisme

AutoAntigne: Ag du soi
39

AutoAnticorps: Acs contre AutoAgs, anticorps naturels (Facteurs rhumatodes)

 Mcanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Un potentiel auto-immun existe chez tous les individus
Les acteurs de la tolrance du soi
Moelle osseuse (LcB): slection ngative, anergie

Education thymique (Lct)

Slection ngative

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Centrale Expression dAgs de la priphrie (AIRE)
Elimination des clones autoractifs
Echappement la tolrance
Tolrance Pas dAg du soi prsent
aux auto Ags Faible avidit
Slection de lymphocytes T rgulateurs
(CD4+CD25+Foxp3+)

Ignorance (absence de CMH ou de costimulation)

Priphrique Anergie et apoptose (Fas et Bcl2) pour LcB et LcT
Rle des cellules dendritiques
Lymphocytes rgulateurs:
Contrle du rpertoire immunitaire CD4+CD25+
auto agressif Lc T CD4+ Th3 : production TGF-b 40
Lc T CD4+ Tr1: production IL-10
 Mcanismes de dclenchement de lauto-immunit
(multifactorielles)
Hypothses sur les mcanismes de rupture de la tolrance naturelle

1) Activation des cellules autoractives ignorantes

a) Rupture des barrires naturelles=libration des autoAgs squestrs
(chambre antrieur de lil, cerveau, spermatozodes)
b) Antignes cryptiques prsents par CMH
c) Mcanismes dapoptose

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2) Activation des cellules autoractives anergiques
a) Le mimtisme molculaire
- Ag du streptocoque/myosine (Rhumatisme articulaire aige)
- Mycobactries/protines du stress (Polyarthrite rhumatode)
- Virus Coxsackie/GAD (Glutamate dcarboxylase; diabte de type I)
b) Activation des cellules prsentatrices dAg
c) Stimulation polyclonale non spcifique
- Lc B (LPS, motifs nucliques/rcepteurs Toll, complexes immuns (IgG2a et FR)
- Lc T (IFN-a)
3) Dfaut de dltion des cellules autoractives
4) Rupture de tolrance induite par les cellules T rgulatrices
5) Soi mim=modification du soi par les mdicaments 41
- Mthyldopa (anmies hmolytiques autoimmunes)
- procanamide (Lupus)
Mcanismes dinduction des rponses autoimmunes

Inflammation
Libration de
et HSR locale
lantigne
macrophage
squestr THSR activ

Epithlium du

Immunologie CHU Annaba

tissu cible
Molcule
Molcule de classe I
de classe II du CMH
TCR IFN g du CMH

CD4 CD8

Lsion
IL - 2 tissulaire
Cellule Th Cellule Th Cellule Th Cellule Tc
active CTL

42
Y
DC Aide
Ac contre les

Prsentation Cellule Th Y autoantignes

Cellule B Plasmocyte
de lautoantigne
Activation polyclonale
Mcanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Conclusion
Les maladies auto-immunes sont multifactorielles

Fond gntique Anomalie de lducation des Lc T

Anomalies des LcB

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Anomalies des mcanismes de rgulation
Environnement
Expression inapproprie des molcules de CMH

soi exclu squestrations

Rle inducteur des autoAgs soi ignor absence de prsentation
soi modifi mdicaments
soi mim infections
43
 Anticorps spcifiques dorgane (SO)

Maladie Syndrome
Maladies bulleuses dAddison de Goodpasture
autoimmunes Rein
Poumon
Peau Surrnale
Maladie
Anti MBG

Immunologie CHU Annaba

Anti - Peau de Biermer
Anti surrnale Estomac
Anti - FI

Thrombopnie Plaquettes Anti - GP SO

Anti - GR Anti - Insuline
Pancras Diabte
Anti - R
Globules Insulino
lACH Anti - Thyroglobuline
Anmie rouges
Anti - TPO dpendant
hmolytique Anti - Myline Anti - TSH R
Jonction
Nerf neuro musculaire
Thyrode Thyrodite de
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Neuropathie Hashimoto
Myasthnie
Maladie de Basedow
 Anticorps non spcifiques dorgane (NSO)
Anti Rticulum (LKM1)
Anti Mitochondrie (M2) Hpatite autoimmune (type 2) Anti Actine
Cirrhose biliaire primitive Hpatite autoimmune (type 1)

AntiEndomysium
Anti - Kratine Maladie coeliaque
NSO

Immunologie CHU Annaba

Polyarthrite rhumatode
(FR)
AntiANCA (polynuclaires)
Vascularites, Glomrulonphrites

Anti Centromtre
Ac ANTINUCLEAIRES
Anti - DNA natif Sclrodermie systmique
LED
(60 - 98 %)

Anti Sm Anti - La / SSB

LED
LED Anti U1RNP Anti Histones Goujerot - Sjgren
(30 %)
LED LED (30 40 %)
Connectivite mixte LI (100 %)
PR Anti - Ro / SSA
LED 45
ribonucloprotines Goujerot - Sjgren

ribonucloprotines