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Sommaire abrg

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Atlas de poche de physiologie 1" dition franaise 1985 V tirage 1986 3e tirage 1987 4 tirage 1988 5e tirage 1989 (f tirage 1990 2e dition franaise 1992 2' tirage 1998 3 tirage 1999 4e tirage 2000 3e dition franaise 2001 2e tirage 2002

Mdecine-Sciences Flammarion
4, rue Casimir-Delavigne, 75006 Pans

Dans la mme collection Atlas de poche de gntique, par E. Passarge Atlas de poche d'histologie, parW Kuhnel Atlas de poche d'embryologie, par A Drews Atlas de poche de biochimie, par J Koolman et K H. Rdhm . >, ( Atlas de poche de physiopathologie, par S Silbernagi et F. Lang Atlas de poche de pharmacologie, par H Lullmann, K. Mohr et A. Ziegler , Atlas de poche de mit robiologie, par T Hart et P Shears Atlas de poche de m\iologie, parG Midgley,Y Clayton et R.J. Hay Atlas de poche d'hmatologie, par H Themi Atlas en couleurs de pathologie infectieuse, par N.J Beeching et RJ. Nye Atlas de poche d'anatomie - tome 1 Appareil locomoteur, par W Platzer - tome 2 Viscres, par H Fritsch, W Kuhnel et H. Leonhardt - tome t Systme nerveux et organes des sens, par M Frotscher et W. Kanle Atlas de poche d'anatomie en coupes sries TDM-IRM, par T.B. Moller et E. Reif Atlas de poche de cardiologie, par A Tnnmis et S Brecker Atlas de poche des mthodes d'analyse, par G Schwedt Atlas de poche des maladies sexuellement transmissibles, par A. Wisdom et D.A. Hawkins

Stefan Silbernagi, professeur, directeur de l'Institut de Physiologie de l'Universit de Wiirzburg, Allemagne.

Agamemnon Despopoulos, professeur, Institut de Physiologie de l'Universit de New Mexico, Albuquerque - USA, conseiller scientifique de la socit CIBA-GEIGY, Baie. Illustrations : Atelier Gay et Rothenburger, Sternenfels, Allemagne.

Cet ouvrage est paru en langue allemande sous te titre Taschenatlas der Physiologie et en langue anglaise sous le titre : Color Atlas of Physiology 81979, 1991,2001 Georg Thieme Verlag, Rudigerstrasse 14, D-70469 Stuttgart, Allemagne.

Pour recevoir le catalogue Flammanon Mdecine-Sciences, il suffit d'envoyer vos nom et adresse Ftammarion Mdecine-Sciences 4, rue Casimir-Delavigne 75006 PARIS ISBN 225713439-7 0 1985, 1992, 2001 by Flammanon Pnnted in France

Prface de la cinquime dition

Depuis les dernires ditions, les connaissances en physiologie se sont largement dveloppes et approfondies dans un bon nombre de ses domaines L'avance rapide, en particulier dans le domaine du gnome humain et de la connaissance des produits de ses gnes, a apport une comprhension toute nouvelle de la fonction et de la communication de la cellule II devint donc ncessaire de remanier et, en partie, d'largir notablement le chapitre Principes de base et physiologie cellulaire et les parties concernant la neurotransmission, tout comme celles rserves aux mcanismes de la transmission intracellulaire des signaux, de la dfense immunitaire et de la rception des stimuh sensoriels Pour permettre une orientation plus rapide, l'appendice a t complt par une liste des normes physiologiques usuelles et par un regroupement des formules importantes en physiologie. L'incontournable index termmologique sert, maintenant, galement d'index des abrviations utilises dans le texte Ce qui a d tre rduit et, en partie, imprim en petits caractres concerne les remarques pathophysiologiques qui sont rvlatrices de la connaissance des dysfonctionnements observs chez les patients D'ailleurs, pour les raisons dj voques ci-dessus, le savoir dans ce domaine s'est considrablement dvelopp Nous en avons tenu compte en adjoignant rcemment a notre Atlas de Physiologie, largement prouv, un Atlas de Poche de Physiopathologie (S Silbernagi, F Lang, Thieme Verlag) Une fois encore, je suis trs reconnaissant pour les suggestions prcieuses de lecteurs attentifs (incluant notre fils Jacob), ainsi que pour les critiques bien propos de mes collgues, en particulier le Prof Dr H Antoni, Freiburg, le Prof C v Campenhausen, Mainz, le Prof Dr W Moll, Regensburg, le Prof K -H Plattig, Erlangen et le Dr Ch Walther, Marburg, comme pour celles de mes collgues et collaborateurs l'Institut de Wurzburg Pour le remaniement de presque toutes les figures et la ralisation graphique des nombreuses nouvelles planches colores. J'ai eu le plaisir particulier de pouvoir disposer, une fois encore, de la collaboration mmente et prouve de Monsieur Rudiger Gay et de Madame Astned Rothenburger Leur profond engagement et leur professionnalisme exceptionnel ont contribu de faon dterminante a la ralisation de cette nouvelle dition Je leur dois un cordial remerciement Je voudrais aussi remercier, chez l'diteur, Madame Marianne Mauch pour sa trs haute comptence et son enthousiasme dans son rle de rdactrice. Monsieur le Dr Jurgen Luthje pour son assistance prvenante, et Madame Eisbeth Elwmg pour son travail prcieux lors de la ralisation Je tiens aussi remercier Madame Kathanna Volker pour son aide toujours prvenante et minutieuse dans l'laboration de l'index J'espre que cet Atlas sera utile, permettant l'tudiant de comprendre les connexions de la physiologie, et offrant au mdecin praticien et au scientifique un rappel des connaissances dj acquises et des connaissances nouvelles Wiirtzburg, septembre 2000 Stefan Silbernagi

Prface de la premire dition

Nous nous proposons dans cet ouvrage de faire une description claire des donnes physiologiques, donc essentiellement fonctionnelles, en nous appuyant sur le principe bien connu de l'atlas tel qu'il est appliqu en mdecine. Nous nous sommes attachs, en guise d'introduction, dcrire les systmes de mesure (units SI) ainsi que les principes essentiels de la physiologie. L'ouvrage proprement dit se compose de chapitres comprenant deux parties (texte-illustrations) destines faciliter la lecture et l'tude des divers sujets traits. Des renvois aux illustrations ou d'autres parties sont indiqus chaque fois que cela est ncessaire. Le premier couple texte-tableau illustr d'un chapitre constitue une introduction au chapitre et l'appareil concern. Les thmes particulirement complexes nous ont paru justifier le dveloppement de ce type d'introduction d'o la succession de plusieurs pages texte-tableau de complexit croissante. Cet atlas de poche n'a pas pour vocation d'exposer en dtail et de faon exhaustive toute la physiologie. C'est pourquoi nous avons essay de prsenter sous une forme claire les aspects essentiels de cette discipline et de montrer ses liens avec la physiopathologie. De ce point de vue, toute remarque critique ou suggestion seront les bienvenues. Cet ouvrage s'adresse aux tudiants en mdecine et en biologie dsireux d'acqurir les connaissances de base en physiologie humaine. Il les aidera par la suite dans la prparation de leurs examens et servira d'aide-mmoire aux mdecins hospitaliers, aux biologistes et aux professeurs de biologie pour se remmorer les connaissances dj acquises. Un important index alphabtique en fin d'ouvrage facilitera ce travail. Ce livre sera aussi une aide prcieuse dans la formation du personnel infirmier ainsi que pour les professions technico-mdicales ou touchant la pdagogie sportive et thrapeutique. Dans le but de faciliter le travail de ces derniers lecteurs, la typographie du texte avec la succession de gros et petits caractres permet une distinction immdiate entre les passages essentiels et les passages particuliers ou complmentaires. Enfin, les auteurs souhaitent exposer la physiologie du corps humain aux tudiants des coles suprieures travaillant sur la biologie ainsi qu'aux profanes qui s'intressent la biologie et la mdecine. C'est pourquoi les termes techniques ont t le plus souvent traduits en langage courant ou explicits. Cet ouvrage n'aurait pu voir le jour sans un troite collaboration entre Monsieur Wolf-Riidiger Gay et Madame Barbara Gay qui se sont chargs des illustrations. Qu'ils en soient remercis ici de mme que les collaborateurs de l'diteur qui ont trs aimablement rpondu notre attente et nos souhaits. Nous voudrions galement remercier Monsieur le Professeur Horst Seller et Monsieur Rainer Greger, matre de confrences, qui ont revu certains chapitres avec un esprit critique. Madame Ins Inama, Mademoiselle Sarah Jones et Madame Gertraud Vetter, qui nous ont beaucoup aids lors de la rdaction du manuscrit, ainsi que Madame Heidi Silbemagi, dont les suggestions nous ont t trs prcieuses lors de la relecture. Innsbruck et Baie, aot 1978 Stefan Silbemagi Agamemnon Despopoulos

Prface de la deuxime dition


Le 2 novembre 1979, alors que la premire dition de cet ouvrage tait dj en cours d'impression, Agamemnon Despopoulos et sa femme Sarah Jones-Despopoulos appareillaient bord de leur voilier et quittaient Bizerte (Tunisie) avec l'intention de traverser l'Atlantique. Ils ont depuis lors disparu et il n'y a plus gure d'espoir de les retrouver vivants un Jour. Cet atlas n'aurait gure pu voir le jour sans l'enthousiasme et le talent cratif d'Agamemnon Despopoulos. Il ne fut donc pas facile de poursuivre seul la rdaction de cet ouvrage. Tout en respectant son esprit que nous avions dfini ensemble ds le dbut et qui a reu un accueil trs favorable, j'ai d remanier considrablement le texte afin de rendre compte des progrs de la physiologie et de rpondre aux suggestions des lecteurs. Wurtzbourg, t 1983 Stefan Silbemagi Dr. Agamemnon Despopoulos n en 1924 New-York, il fut jusqu'en 1971 Professeur de Physiologie l'Universit de New Mexico, Albuquerque, USA, puis Conseiller scientifique de Ciba-Geigy, Baie.

Prface de la premire dition franaise


L'extraordinaire somme de connaissances acquises et reconnues en physiologie, qui est disperse dans des traits ou transmise par l'enseignant partir des faits exprimentaux, oblige l'tudiant un long et difficile travail de synthse de ses lectures et notes de cours. L'exprience nous montre, lors des contrles et examens, la difficult qu'prouve l'tudiant, d'une pan, identifier, par une pense clairement exprime, la mise en place des rouages essentiels des fonctions physiologiques, c'est--dire les supports biologiques et l'enchanement des lments constitutifs des systmes, et, d'autre part, en comprendre les dispositifs de contrle et de rgulation. L'aide-mmoire, de conception trs originale par la richesse de son illustration, qu'ont ralis les Professeurs SILBERNAGL de Wurzbourg et DESPOPOULOS de Baie, facilitera trs certainement l'tude de la physiologie. En effet, cet Atlas de poche a su offrir la fois une analyse lmentaire des concepts physiologiques et une synthse hirarchise, dmarches qui sont toutes deux indispensables pour mmoriser utilement les fonctions physiologiques surtout dans la perspective de comprhension des perturbations pathologiques. La gamme tendue des couleurs choisies par les illustrateurs de cet ouvrage, en relation directe avec un inventaire concis des faits reconnus et de leurs corrlations, assure une dynamique de rflexion grce au couplage texte-figure. Le recours l'index, permettant de nombreux renvois des rubriques distinctes, apporte sa consistance l'aidemmoire. Pour l'enseignant, cet atlas matrialise la russite du pari pdagogique des auteurs L'tudiant tirera profit d'une frquente consultation de cet atlas s'il veut fixer dans sa mmoire les enseignements reus et les lectures des textes et des traits qu'il a consults au cours de ses tudes. Dr. Daniel LAURENT Professeur l'Universit Pans - Val de Marne Facult de Mdecine de Crteil (Physiologie)

Sommaire

Le corps humain : un systme ouvert avec un milieu interne (tableau 1.1)... 2 Contrle et rgulation (tableaux 1.2-3) ... 4 La cellule (tableaux 1.4-7)... 8 Transport dans, travers et entre cellules (tableaux 1.8-9)... 16 Transport passif par diffusion (tableaux 1.10-11)... 20 Osmose, filtration et convection (tableau 1.12)... 24 Transport actif (tableaux 1.1 3-15D) ... 26 Migration cellulaire (tableau 1.15E) ... 30 Potentiel lectrique membranaire et canaux ioniques (tableaux 1.16-17)... 32 Rle des ions a2* dans la rgulation cellulaire (tableau 1.18)... 36 Transformation de l'nergie (tableau 1.19)... 38

Constitution et fonctionnement de la cellule (tableau 2.1) ... 42 Potentiel membranaire de repos (tableau 2.2)... 44 Potentiel d'action (tableau 2.3) ... 46 Conduction du potentiel d'action dans la fibre nerveuse (tableau 2.4)... 48 Stimulation artificielle des cellules excitables ... 50 Transmission synaptique (tableau 2.5-8) ... 50 Plaque motrice (tableau 2.9) ... 56 Motilit et types de muscles (tableau 2.10) ... 58 Unit motrice du muscle squelettique ... 58 Appareil contractile de la fibre musculaire strie squelettique (tableau 2.11)... 60 Contraction de la fibre musculaire strie squelettique (tableau 2.12-13)... 62 Proprits mcaniques du muscle squelettique (tableaux 2.14-15)... 66 Musculature lisse (tableau 2.16) ... 70 Sources d'nergie de la contraction musculaire (tableau 2.17)... 72 L'organisme lors de l'exercice musculaire (tableau 2.18)... 74 Capacits physiques de l'organisme, entranement (tableau 2.19)... 76

Organisation du systme nerveux vgtatif (tableaux 3.1-3) ... 78 Actylcholine et transmission cholinergique dans le SNV (tableau 3.4)... 82 Catcholamines, transmission adrnergique et adrnorcepteurs (tableaux 3.5-6)... 84 Mdullosurrnale (MSR) ... 86 Transmetteurs non cholinergique et non adrnergique du SNV ... 86

composition et fonctions au sang (taDieau 4.1; ... w Mtabolisme du fer. Erythropolse (tableau 4.2) ... 90 Proprits hmodynamiques (tableau 4.3A) ... 92 Plasma sanguin, distribution ionique (tableau 4.3B,C)... 92 Dfense immunitaire (tableaux 4.4-6) ... 94 Ractions de sensibilisation (allergies) (tableaux 4.7A, B) ... 100 Groupes sanguins (tableaux 4.7 C, D) ... 102 Fibnnolyse, inhibition de la coagulation (tableau 4.9)... 104

Excrtion des matires organiques (tableau 7.7) ... 160 Rabsorption du Na+ et du Cl- (tableau 7.8) ... 162 Rabsorption de l'eau et concentration de l'urine (tableaux 7,9-10)... 164 quilibre hydrique de l'organisme (tableau 7.11) ... 168 Rgulation de l'quilibre hydro-lectrolytique (tableau 7.12)... 170 Diurse et diurtiques (tableau 7.1 3A) ... 172 Perturbations de l'quilibre hydro-lectrolytique (tableau 7.13B)... 172 Rein et quilibre acido-basique (tableaux 7.14-15) ... 174 Rabsorption et excrtion des phosphates, du a2* et du Mg^ (tableau 7.16) ... 178 quilibre du potassium (tableaux 7.1 7-18) ... 180 Rtrocontrle tubuloglomrulaire, systme rnine-angiotensine (tableau 7.19)... 184

Fonction pulmonaire, ventilation (tableau 5.1) ... 106 Mcanique respiratoire (tableau 5.2)... 108 puration de l'air ambiant ... 110 Respiration artificielle (tableau 5.3A) ... 110 Pneumothorax (tableau 5.3B) ... 110 Volumes pulmonaires et leur mesure (tableau 5.4) ... 112 Espace mort et volume rsiduel (tableau 5.5)... 114 Relation pression/volume des poumons et du thorax. Travail ventilatoire (tableau 5.6). Tension superficielle des alvoles (tableau 5.7A) ... 118 Tests respiratoires dynamiques (tableaux 5.7B, C) ... 118 changes gazeux dans les poumons (tableau 5.8) ... 120 Circulation pulmonaire, rapport ventilation-perfusion (tableau 5.9)... 122 Transport du CO, dans le sang (tableau 5.10) ... 124 Liaison du CO, dans le sang (tableau 5.11A) ... 126 CO^ dans le liquide cphalorachidien (tableau 5.11 B) ... 126 Liaison et transport de l'O, dans le sang (tableau 5.12)... 128 Respiration tissulaire, hypoxie (tableau 5.1 3) ... 1O Rgulation de la respiration, (tableau 5.14)... 132 Respiration lors de la plonge (tableau 5.15) ... 134 Respiration en haute altitude (tableau 5.16) ... 136 Intoxication par l'oxygne ... 136

Vue d'ensemble (tableau 8.1)... 186 Rseau vasculaire et dbit sanguin (tableau 8.2) ... 188 Phases du fonctionnement cardiaque : cycle cardiaque (tableau 8.3)... 190 lectrophysiologie cardiaque (tableaux 8.4-5) ... 192 lectrocardiogramme, ECG (tableaux 8.6-7) ... 196 Stimulation cardiaque lors de dsquilibres en lectrolytes ... 198 Troubles du rythme cardiaque (tableau 8.8)... 200 Relations pressions-volumes ventriculaires (tableau 8.9)... 202 Travail du cur... 202 Adaptation du cur aux modifications du remplissage (tableau 8.10A)... 204 Retour veineux (tableau 8.10B) ... 204 Pression artrielle (tableau 8.11) ... 206 Echanges au niveau de l'endothlium (tableau 8.12)... 208 Apports en 0^ du myocarde (tableau 8.13) ... 210 Rgulation cardiocirculatoire (tableaux 8.14-16) ... 212 Choc cardiocirculatoire (tableau 8.17)... 218 Circulation chez le ftus (tableau 8.18) ... 220

Bilan des changes thermiques (tableau 9.1)... 222 Thermorgulation (tableau 9.2) ... 224

pH, tampon, quilibre acido-basique (tableau 6.1)... 138 Le tampon bicarbonate-dioxyde de carbone (tableau 6.2)... 140 Acidoses et alcaloses (tableaux 6.3-4) ... 142 Dtermination des rapports acide-base dans le sang (tableau 6.5) ... 146

Structure et fonctions du rein (tableau 7.1) ... 148 Circulation rnale (tableau 7.2) ... 150 Filtration glomrulaire, clairance (tableau 7.3) ... 152 Mcanismes de transport dans le nphron (tableaux 7.4-5)... 154 Rabsorption des substances organiques (tableau 7.6)... 158

Nutrition (tableau 10.1)... 226 Transformation de l'nergie et calorimtne (tableau 10.2)... 228 Homostasie nergtique, poids corporel (tableau 10.3) ... 230 Tractus gastro-intestinal : vue d'ensemble, dfense immunitaire, circulation (tableau 10.4) ... 232 Intgration nerveuse et hormonale (tableau 10.5)... 234 Salive (tableau 10.6)... 236 Dglutition (tableaux 10.7A, B)... 238 Vomissement (tableau 10.7C) ... 238 Estomac : structure et motilit (tableau 10.8)... 240 Suc gastrique (tableau 10.9)... 242 Intestin grle : structure et motilit (tableau 10.10)... 244

Pancras (tableau 10.11)... 246 Bile (tableau 10.12)... 248 Fonction d'excrtion du foie, bilirubine (tableau 10.13)... 250 Digestion des lipides (tableau 10.14) ... 252 Rpartition des lipides (tableaux 10.15-16) ... 254 Digestion et absorption des hydrates de carbone et des protines (tableau 10.17)... 258 Absorption des vitamines (tableau 10.18) ... 260 Absorption de l'eau et des substances minrales (tableau 10.19)... 262 Clon, rectum, dfcation, fces (tableau 10.20) ... 264

Systme d'intgration de l'organisme (tableau 11.1)... 266 Les hormones (tableaux 11.2-3) ... 268 Signaux humoraux : rgulation et actions (tableau 11.4) ... 272 Transmission cellulaire du message hormonal (tableaux 11.5-7) ... 274 Systme hypothalamo-hypophysaire (tableau 11.8) ... 280 Mtabolisme des hydrates de carbone, hormones pancratiques (tableaux 11.9-10) ... 212 Hormones thyrodiennes (tableaux 10.11-12) ... 286 Rgulation du calcium et du phosphate (tableaux 11.13-14) ... 290 Biosynthse des hormones stroidiennes (tableau 11.15) ... 294 Corticosurrnales : glucocorticostroides (tableau 11.16) ... 296 Ovogense, cycle menstruel (tableau 11.17) ... 298 Rgulation hormonale du cycle menstruel (tableau 11.18)... 300 strognes ... 302 Progestrone ... 303 Prolactine, ocytocine ... 303 Rgulation hormonale de la grossesse et de l'accouchement (tableau 11.19)... 304 Andrognes, fonction testiculaire (tableau 11.20) ... 306 Rflexes sexuels, rapport sexuel, fcondation (tableau 11.21)... 308

quilibration (tableau 12.17) ... 342 Structure de l'il, scrtion lacrymale, humeur aqueuse (tableau 12.18)... 344 Appareil optique de l'il (tableau 12.19) ... 346 Acuit visuelle, photorcepteurs (tableaux 12.20-21)... 348 Adaptation de l'il des niveaux d'clairement diffrents (tableau 12.22) ... 352 Traitement rtinien des stimulations visuelles (tableau 12.23) ... 354 Vision des couleurs (tableau 12.24) ... 356 Champ visuel, voies optiques et traitement du signal visuel dans le SNC (tableau 12.25) ... 358 Mouvements oculaires, perception de la profondeur et du relief (tableau 12.26)... 360 Physique de l'acoustique, stimulus sonore et perception auditive (tableau 12.27) ... 362 Transmission des sons et rcepteurs auditifs (tableaux 12.28-29)... 364 Traitement des signaux auditifs dans le SNC (tableau 12.30)... 368 Voix et parole (tableau 12.31)... 370

Units et mesures en physiologie et en mdecine ... 372 Puissances et logarithmes... 380 Reprsentation graphique des mesures ... 381 L'alphabet grec ... 384 Valeurs normales en physiologie ... 384 Principales formules en physiologie ... 388

Structure du systme nerveux central (tableaux 12.1A, C-E) ... 310 Liquide cphalorachidien (tableau 12.1B)... 310 Perception et traitement des stimulations (tableau 12.2)... 312 Rcepteurs cutans (tableau 12.3) ... 314 Sensibilit profonde, rflexes proprioceptifs (tableau 12.4)... 316 Douleur (tableau 12.5)... 318 Rflexe polysynaptique (tableau 12.6A) ... 320 Inhibition de la transmission synaptique (tableaux 12.6B, C)... 322 Transmission centrale des stimulations sensorielles (tableau 12.7)... 322 Senso-motricit (tableaux 12.8-10) ... 324 Hypothalamus, systme limbique (tableau 12.11) ... 330 Organisation corticale, EEG (tableau 12.12) ... 332 Comportement veille-sommeil, rythme circadien (tableau 12.13)... 334 Conscience, langage, mmoire (tableau 12.14) ... 336 Glie (tableaux 12.15A, B)... 338 Olfaction (tableaux 12.15C-E) ... 338 Gustation (tableau 12.16) ... 340

... Si l'on dcompose l'organisme vivant en isolant ses diverses parties, ce n 'est que pour la fac lit de l'analyse exprimentale, et non point pour les concevoir sparment. En effet, quand on veu donner une proprit physiologique sa valeur et sa vritable signification, il faut toujours la rap porter l'ensemble et ne tirer de conclusion dfinitive que relativement ses e f f e t s dans ce ensemble. Claude Bernard (1865 Le corps humain, un systme ouvert avec un milieu interne La vie dans sa plus simple expression est parfaitement illustre par l'exemple d'un organisme unicellulaire. Afin de survivre, l'organisme, mme le plus rudimentaire, doit faire face des exigences apparemment opposes. D'une part, il doit se protger des perturbations de l'environnement, d'autre part comme tout systme ouvert (p. 40) il est dpendant des changes de chaleur, d'oxygne, de nutriments, de dchets et d'information avec son environnement. Le rle de dfense est principalement dvolu la membrane cellulaire, dont les proprits hydrophobes empchent le mlange ltal des constituants hydrophiles du milieu intracellulaire avec ceux du milieu extracellulaire. La permabilit de la barrire membranaire certaines substances est assure soit par l'intermdiaire de pores (canaux), soit par des molcules protiques de la membrane cellulaire appeles transporteurs (p. 26 et ss.). Ces lments sont trs slectifs pour certaines substances et leur activit est en majorit bien rgule. La permabilit de la membrane cellulaire aux molcules hydrophobes (par ex. les gaz) est relativement bonne. Bien que ce soit un avantage pour les changes vitaux d'O^ et de CO,, ou l'absorption de substances lipophiles, cela signifie aussi que la cellule est la merci d'une intoxication gazeuse (par ex. par le CO) ou par des agents lipophiles comme les solvants organiques prsents dans le milieu externe, cela reprsente alors une menace la survie cellulaire. Pour percevoir les signaux de l'environnement, la membrane cellulaire dispose de certaines protines agissant comme rcepteurs et qui transmettent l'information l'intrieur de la cellule (transduction du signal). Seules les substances lipophiles comme les enzymes peuvent traverser la membrane sans cet intermdiaire et se combiner avec leurs rcepteurs spcifiques intracellulaires. Un organisme cellulaire, dans l'environnement aquatique originel (A), ne peut tre envisag que si ce milieu est plus ou moins constant. L'extraction des nutriments et le rejet des substances habituelles de dchets ne provoquent

pas de modifications apprciables dans la com position de l'environnement cellulaire. Nan moins, mme cet organisme est capable d ragir des modifications du milieu, par ex. des changements de concentration en nutr ments; il se dplace pour cela l'aide d'u pseudopode ou d'un flagelle. L'volution d'un tre unicellulaire vers u animal multicellulaire, la spcialisation de groupes cellulaires en organes, le dveloppe ment d'tres htrosexus et possdant une ce taine forme de vie sociale, le passage de la vi aquatique la vie terrestre, amnent une aug mentation de l'efficacit, des chances de survie du rayon d'activit et d'indpendance de l'orga nisme. Ceci ne peut tre ralis que par le dve loppement simultan de structures complexes l'intrieur de l'organisme. Pour survivre et assu rer ses fonctions, les cellules individuelles d l'organisme requirent un milieu interne d composition proche de celle du milieu aqua tique originel. Le milieu est maintenant assur par le liquide extracellulaire (B), mais so volume n'est pas comparativement aussi grand il est mme plus petit que le volume intracellu laire (p. 168). En raison de leur activit mtabo lique, les cellules doivent extraire l'oxygne e les substances nutritives de ce liquide et y reje ter les dchets ; l'espace extracellulaire va tr inond de ces substances si l'organisme n'a pa dvelopp d'organes spcialiss, entre autre choses, pour prlever, mtaboliser, transforme stocker les nutriments, extraire l'oxygne d milieu et vacuer les dchets du mtabolism par les selles et l'urine; ces organes assuren donc le maintien (homostasie) du milie intrieur. Grce la circulation sanguine ce organes sont relis toutes les rgions de l'or ganisme, ce qui permet les changes entre l sang et l'espace intercellulaire (insterstitium) e permet une constance du milieu dans lequel s trouvent les cellules. Le tractus digestif et l foie sont impliqu dans l'absorption et la prpa ration des substances alimentaires, ainsi qu dans le mtabolisme et la distribution dans l'or ganisme. Les poumons permettent les change gazeux (absorption d'Op rejet du CO ), le foi et les reins servent l'excrtion des dchet et des substances trangres et la peau pou

l'mission de chaleur. La rgulation du milieu intrieur est assure par les reins (contenu hydrique, osmolalit, concentration ionique, pH) et les poumons (pression d'O^ et de COy pH) qui ont donc un rle essentiel (B). Une telle spcialisation des cellules et des organes pour des fonctions particulires requiert une intgration. Celle-ci est assure par convection, sur de longues distances, au moyen d'informations humorales (hormones) transmises par le systme circulatoire et de signaux lectriques par le systme nerveux. De plus, pour assurer l'apport nutritif et l'vacuation des dchets et contribuer ainsi au maintien du milieu intrieur mme dans les situations d'urgence, les mmes mcanismes contrlent et rgulent les fonctions ncessaires la survie au sens large du terme, par ex. la survie de l'espce. Ceci comprend non seulement le dveloppement opportun des organes reproducteurs et la disponibilit des cellules sexuelles matures au moment de la pubert, mais aussi le contrle de l'rection, de l'jaculation, de la fertilisation et de la nidification, la coordination des fonctions des organismes maternel et ftal durant la grossesse, et la rgulation des mcanismes intervenant lors de la parturition et de la priode de lactation. Le systme nerveux central traite d'une part les signaux provenant des rcepteurs priphriques, des cellules sensorielles et des organes sensoriels, active d'autre part les effecteurs comme les muscles squelettiques et influence les glandes endocrines ; il joue aussi un rle dcisif lorsque la conduite ou la pense humaine sont engages dans une discussion. Il est impliqu non seulement dans la recherche de nourriture et d'eau, la lutte contre le froid et le chaud, le choix d'un partenaire, les soins apporter ses descendants mme longtemps aprs leur naissance, et leur intgration dans la vie sociale, mais aussi dans la recherche de l'origine des mots, des expressions et leur association avec certains termes comme le dsir, l'absence de dsir, la curiosit, la joie, la colre, la crainte et l'envie aussi bien que dans la crativit, la dcouverte de soi et la responsabilit. Cependant cet aspect dpasse les limites de la physiologie au sens strict du terme comme science des fonctions de l'individu, laquelle est le sujet de cet ouvrage. L'thologie, la sociologie et la psychologie sont quelques unes des disciplines qui avoisinent la physiologie, bien que des liens certains entre ces matires et la physiologie aient t tablis dans des cas exceptionnels.

Contrle et rgulation
Les organes spcialiss de l'organisme ne peuvent cooprer judicieusement que si leurs fonctions peuvent tre accordes chaque besoin, c'est--dire qu'ils doivent tre contrlables et rglables. On entend par contrle le fait qu'une grandeur, par ex. la pression artrielle, puisse tre modifie de manire prcise par des changements de frquence cardiaque (par ex. p. 218). Du fait des nombreux facteurs qui agissent sur la pression artrielle et la frquence cardiaque, cet objectif ne peut rellement tre atteint que si la pression artrielle est enregistre et compare en permanence la valeur souhaite et que les carts ventuels soient corrigs. Si par ex. la pression artrielle diminue, conscutivement un lever brutal, la frquence cardiaque s'lve jusqu' ce que la pression artrielle soit normalise. Ds lors, la frquence se stabilise et si la pression artrielle a dpass la valeur requise, la frquence s'abaisse nouveau. Une commande possdant un tel rtrocontrle ngatif est appele boucle de rgulation. Une boucle de rgulation (Cl) ncessite un systme rgl, qui prend en considration la grandeur de consigne (valeur thorique) et dont la fonction (action du rgulateur) est d'atteindre et de maintenir cet objectif. La boucle comporte au dpart des capteurs chargs de mesurer la valeur effective (valeur relle) de la grandeur et se termine la fin par le systme rgl, lieu o la valeur effective est compare la valeur thorique et partir duquel la rgulation s'effectue, lorsque des facteurs perturbants ont modifi la grandeur relle. La boucle de rgulation se droule, soit dans l'organe lui-mme (autorgulation), soit par l'intermdiaire d'un centre de contrle suprieur (systme nerveux central, glandes endocrines). Par comparaison avec le contrle proprement dit, les diffrentes composantes de la rgulation peuvent agir de manire relativement imprcise, c'est--dire sans que la valeur de contrle soit indique (au moins la moyenne). En outre, des perturbations inattendues (par ex. une perte de sang, lors de la rgulation de la pression artrielle (C2)) peuvent tre prises en considration par les mcanismes de rgulation. Un systme rgl qui maintient une grandeur constante porte le nom de systme rgl de soutien. Grce ces systmes, les perturbations qui engendrent des variations de grandeur mesure par rapport la valeur de contrle (D2) sont corriges. Dans l'organisme, une valeur contrle est rarement une constante immuable, mais elle peut changer de valeur lorsque des

besoins suprieurs l'exigent. Dans ce cas, le changement de la valeur contrle provoque l'apparition d'une diffrence entre valeur relle et valeur de contrle et active de ce fait le systme rgulateur (D3). Il s'ensuit une rgulation de la grandeur de consigne (et non de la perturbation) si bien que l'on parle de rgulation labore ou de servorgulation. On peut citer comme exemples la fivre (p. 224) ou les modifications de la longueur de repos du muscle par le moyen des fuseaux neuromusculaires et du motoneurone y (p. 316). Les grandeurs rgules de l'organisme ne sont pas seulement celles relativement simples comme la pression artrielle, le pH cellulaire, la longueur du muscle, la masse corporelle ou la glycmie mais aussi - et plus prcisment - des phnomnes aussi complexes que la fcondation, la grossesse, la croissance, la diffrenciation des organes, ou encore l'laboration des stimulus sensoriels ou l'activit motrice des muscles squelettiques, que ce soit pour le maintien de l'quilibre postural lors de la station debout ou pendant la course. Les processus de rgulation peuvent ne durer que quelques millisecondes (par ex. un mouvement volontaire) ou bien se prolonger sur plusieurs annes comme c'est le cas pour la croissance. D'aprs les indications ci-dessus concernant la boucle de rgulation, une grandeur rguler, relativement constante, peut de manire plus ou moins importante subir des variations de nature ondulatoire. L'apparition soudaine d'une perturbation provoque alors des variations plus importantes, qui doivent tre corriges rapidement par un systme de rgulation performant (E, enregistrement 1). Dans d'autres situations, ces oscillations, de quelques pour cent seulement, peuvent nanmoins tre considrables. Ainsi, aprs les repas, la glycmie varie approximativement d'un facteur 2. Il est vident que non seulement les valeurs extrmes (hypo- ou hyperglycmie) mais galement les modifications chroniques doivent tre vites. Si un tel systme doit, au sens strict du terme, raliser cet objectif, sa rgulation doit tre particulirement sensible (facteur d'amplification lev). Cela allonge toutefois la dure du processus de rgulation (E, enregistrement 3) et rend la rgulation instable dans les situations extrmes, ce qui signifie que la valeur rguler (valeur relle) va osciller dans un sens et dans l'autre entre des valeurs limites (oscillation par rapport la norme ; E, enregistrement 4). Les oscillations de la valeur relle conscutives l'arrive d'une perturbation peuvent tre amorties de la manire suivante : (a) plus le capteur du signal est puissant, plus la diffrence

entre la valeur relle et la valeur de consigne disparat rapidement (qualit diffrentielle du capteur, p. 312 et ss.) et (b) selon toute vraisemblance, plus une perturbation est importante plus elle est perue rapidement par le systme rgl (prise en compte rapide des fortes perturbations). Enfin, grce aux rcepteurs cutans au froid, les mcanismes correcteurs de la thermorgulation se dclenchent avant mme que la temprature effective (temprature du noyau central) n'ait vari (p. 224). L'inconvnient des capteurs-D des barorcepteurs artriels du systme de retrocontrle peut tre illustr au cours de la rgulation court terme de la pression artrielle : des modifications trs lentes mais continues comme celles que l'on rencontrent dans l'volution de l'hypertension artrielle provoquent une adaptation des rcepteurs qui va rencontre de la rgulation, et mme les diminutions tensionnelles brutales chez les patients hypertendus se traduisent par un rtablissement de la pression. Dans la rgulation long terme de la pression artrielle, d'autres circuits de rgulation interviennent galement.

La cellule
La cellule est la plus petite unit de l'tre vivant autrement dit la cellule (et aucune autre unit plus petite) est en mesure de remplir toutes les fonctions de l'organisme telles que le mtabolisme, la croissance, le mouvement, la reproduction et la transmission hrditaire (W. Roux) (p. 4). Croissance, multiplication et transmission hrditaire ne sont possibles que grce la division cellulaire. Les diffrentes parties de la cellule sont la membrane cellulaire, le cytowl ou cytoplasme (env. 50% du vol.) et les structures subcellulaires, ou organites cellulaires eux-mmes entours d'une membrane (A, B). Les organites cellulaires des cellules eucaryotes sont hautement spcialiss. Leur matriel gntique par ex. est concentre dans le nucleus, les enzymes digestives dans les lysosomes et la production oxydative de l'ATP s'effectue dans les mitochondnes. Le noyau cellulaire comprend le suc nuclaire (nucloplasme), les corps nuclaires (nuclole',) et la chromatine qui referme le contenu de l'information gntique, l'acide dsoxyribonuclique (ADN). Deux chanes d'ADN (double hlice; jusqu' 7 cm de long) sont entoures et plies pour constituer les chromosomes qui ont 10 um de longueur. L'homme possde 46 chromosomes : 22 paires d'autosomes et 2 chromosomes X (femme) ou 1 chromosome X et 1 Y (homme). L'ADN est une longue chane molculaire forme de trois parties, les nuclotides, comprenant un pentose (le dsoxyribose), un phosphate et une base : au niveau de la chane forme de sucres et d'acides phosphoriques (.. .dsoxyribose-phosphatedsoxyribose...) viennent s'insrer quatre bases diffrentes. La squence d'arrangement ou de regroupement des bases puriques constitue le code gntique partir duquel une cellule donne est mme de synthtiser durant sa vie, environ 100000 protines diffrentes (expression des gnes). Les deux chanes d'ADN formant une double hlice sont relies entre elles par bases apparies, sachant que l'adnine (A) ne se lie qu' la thymine (T) et la guanine (G) seulement la cytosine (C). L'arrangement des bases d'une chane d'ADN (E) dtermine ds lors la structure de l'autre, si bien qu'une chane peut servir de matrice pour la synthse d'une nouvelle chane complmentaire contenant la mme information, ce qui est particulirement important lors de la division cellulaire

pour la duplication de l'information hrditaire (rplication). La transmission du code gntique de l'ADN du noyau (squence des bases) ncessite les acides nbonucliques : ARNm (Cl) pour la synthse des protines cytosoliques. Ces acides, fabriqus dans le noyau cellulaire, se distinguent de l'ADN en ce sens que le nbose remplace le dsoxyribose et que l'uracile (V) remplace la thymine. partir d'une chane d'ADN, chaque acide amin (par ex. le glutamate, E) impliqu dans la synthse ultrieure d'une protine est cod par trois bases (triplet de bases, dans cet ex. : C-T-C) ; c'est le codogne. Par transcription de l'ADN, le triplet complmentaire de base (dans cet ex. : G-A-G), ou codon complmentaire est fabriqu pour servir d'ARNm (E). La transcription du codon dans les ribosomes (C2) s'effectue (relativement assez rapidement) grce l'ARNt (transfert) qui va transformer ce codon par arrangement d'un triplet de bases complmentaires (dans cet ex. : C-U-C) en un aniicodon (E). La synthse d'ARN dans le noyau cellulaire est contrle par des ARN-polymrases (type I-III), dont l'action est normalement inhibe par une protine rpressive situe sur l'ADN. Si l'agent rpresseur est inhib (drpression) les facteurs gnraux de la transcription peuvent se lier la squence promotrice de l'ADN (par ex. T-A-T-A dans le cas de l'ARN polymrase II) et ainsi phosphoryler la polymrase. Active de cette faon, celle-ci permet aux deux chanes d'ADN de s'apparier en un endroit donn, si bien que le code peut tre lu et cod sous la forme d'une chane d'ARNm (transcription, Cla, D). Cet ARNnh (ARN nuclaire htrogne) synthtis partir de la polymrase est pourvu d'une coiffe sur sa terminaison 5' et d'une queue de polyadnine sur sa terminaison 3' (D), et tout de suite aprs emball dans une enveloppe de protines, constituant ainsi le hnRNPs (heterogenous nuclear ribonucleoprotein particles). Cet ARN primaire ou prARNm n'est pas seulement constitu des squences de bases servant de codes la fabrication des protines partir des acides amins (exons) mais galement de squences n'ayant proprement parler aucune fonction spcifique dans la codification (mirons). Les introns, qui peuvent contenir de 100 jusqu' 10000 nuclotides, sont pisss (spars) et dgrads partir des chanes d'ARNm (pissage, Cib, D), les introns eux-mmes servant de signal d'information sur la place exacte de l'pissage. L'pissage est ATP-dpendant et

aboutit, grce au concours de nombreuses protines, la formation d'un complexe ribonucloprotique (pissome ou squence d'intron piss). Les introns forment de faon habituelle la part importante du pr-ARNm. Les 25 introns contenus dans le facteur VIII de la coagulation constituent 95 % de la chane de nuclotides. Dans le cadre de cette modification post-transcriptionnelle, l'ARNm peut finalement tre encore modifi (par ex. mthyl). L'ARN quitte alors le noyau travers les pores nuclaires (env. 4000/cellule) et gagnent le cytoplasme (Cl). Au niveau de l'enveloppe nuclaire, ce sont des complexes protiques de haute densit molculaire (125 MDa) qui permettent le transport slectif des grosses molcules dans le noyau (par ex. les facteurs de transcription, l'ARN-polymrase, les rcepteurs cytoplasmiques des hormones stroldes) ou hors du noyau (par ex. l'ARNm, l'ARNt) ou dans les deux sens (par ex. les protines ribosomales). Pour le transfert (ATP-dpendant) d'une molcule au niveau du noyau, dans un sens ou dans l'autre, un signal spcifique est indispensable, grce auquel la molcule sera transforme au niveau des pores. La structure de la coiffe en position 5' (voir ci-dessus) est ncessaire pour permettre la sortie d'ARNm du noyau, une ou deux squence(s) dtermme(s) de quelques acides amins (la plupart basique) sont indispensables pour l'entre de protines dans le noyau, enfin la partie de la chane peptidique d'une telle protine nuclaire est forme d'une boucle de protines provenant de la partie protique superficielle. Ce signal de localisation nuclaire est, pour les rcepteurs cytoplasmiques aux glucocorticodes par ex. (p. 278), masqu en l'absence de glucocorticodes, par une protine chaperon (hsp90 = heat shock protein 90), laquelle sera libre en premier lorsque l'hormone s'y fixera ce qui permettra hsp90 de se dlier du rcepteur. Un tel rcepteur activ parvient alors dans le noyau cellulaire ou il se lie une squence spcifique d'ADN pour permettre la rgulation de la transcription des gnes. L'enveloppe nuclaire est compose de deux membranes phospholipidiques, qui se confondent l'une l'autre au niveau des pores. Ces deux membranes ont toutes deux la mme composition, mais la membrane externe se trouve en continuit avec la membrane du rticulum endoplasmique (RE ; voir ci-dessous, F). L'ARNm export du noyau atteint les ribosomes (Cl) que l'on rencontre alternativement

sous forme libre dans le cytosol ou bien sur la partie cytosolique du RE (voir ci-dessous). Chaque ribosome comprend une douzaine de protines associes de nombreuses structures molculaires de l'ARN (ARN ribosomal). Les deux sous-units du ribosome sont transcrites dans le noyau partir de nombreux gnes de l'ARNr et quittent sparment le noyau cellulaire travers les pores. Ds qu'elles se runissent pour former les nbosomes, elles sont le sige de la machinerie biochimique responsable de la synthse protique (translation) (C2). Pour fabriquer les chanes peptidiques, un ARNt, spcifique chacun des 21 acides amins constituant les protines, est indispensable, lesquels se fixent sur la terminaison C-C-A (identique pour tous les ARNts) de son acide amin spcifique, associant ainsi au niveau de chaque terminaison l'anticodon correspondant au codon reconnu sur la molcule d'ARNm (E). (Le ribosome comporte deux sites de liaisons l'ARNt, savoir un pour l'acide amin inclus en dernier lieu, l'autre pour l'acide amin incorpor son ct ; non reprsent en E.) La premire tape de la synthse commence par la lecture d'un codon de dpart et se termine avec celle d'un codon stop. Le ribosome se dissocie alors en ses deux sous-units et se dtache de l'ARNm (C2). La synthse ribosomale s'accomplit raison d'env. 10-20 acides amins/s. vrai dire, le filament d'ARNm est lu simultanment ( des endroits distincts) par de nombreux ribosomes (poiyribosomes), si bien que la synthse d'une protine est plus rapide que celle de son ARNm. Dans la moelle osseuse par ex., environ 5 10'4 copies de molcule d'hmoglobine (constitue chacune de 574 acides amins) sont ralises par seconde. Le rticulum endoplasmique (RE ; C, F) joue un rle fondamental dans la synthse protolipidique de la cellule et intervient par l'intermdiaire du rservoir intracellulaire de a2* (p. 17, A). Il est constitu d'une sorte de rseau labyrinthique ramifi en canalicules et de vsicules aplaties, dont les cavits (citernes; env. 10% du volume cellulaire) sont relies entre elles, et d'une membrane qui peut reprsenter jusqu' 70% de la masse membranaire de la cellule. Sur la face externe d'une partie du RE sont fixs les ribosomes (RE rugueux ou granulaire) qui synthtisent les protines transmembranaires (G) ncessaires la membrane plasmique, au RE, l'appareil de Golgi, aux lysosomes, etc. La dbut de la synthse d'une protine (dmarre la terminaison amine) par le moyen d'un ribosome (d'abord non libre) ncessite une initiation de la squence du

signal, qui amne la formation dans le cytoplasme d'un SRP (signal-recognition-particle). Celui-ci entrane (a) la synthse transitoire convenable et (b) la liaison d'un ribosome (par l'entremise d'un SRP et d'un rcepteur de SRP) un rcepteur de ribosome de la membrane du RE. La synthse peut alors se poursuivre. Pour la synthse des protines solubles, la chane peptidique est transfre aprs la fin de la synthse protique, dans les citernes, grce une protine. Pour la synthse des protines membranaires, la synthse est interrompue plusieurs fois en fonction du nombre de domaines transmembranaire (G2), par fermeture de la protine translocatnce et les squences peptidiques correspondantes (hydrophobes) sont incorpores latralement dans la membrane phospholipidique. Un RE sans nbosomes est appel RE lisse. C'est son niveau que se fait surtout la synthse des lipides (comme par ex. les lipoprotines, p. 254 et ss.). Les lipoprotines qui sont fabriques partir du RE formant les protines sont destines la formation de la membrane (de lipides) entourant les vsicules de transport qui assurent les transferts vers l'appareil de Golgi. L'appareil de Golgi ou complexe de Golgi (F) est constitu de compartiments fonctionnels empils les uns sur les autres, dans lesquels les produits du RE sont transforms. Il comprend une partie appele ci-Golgi (face d'entre, adjacente au RE) faite de saccules aplatis (entrept golgien) et aussi une partie appele trans-Golgi (face de sortie). Il synthtise les polysacchandes, modifie les protines (modification posttranslalioniiellei par ex. la glycosylation des protines membranaires sur des acides amins dtermins (se produisant en partie dans le RE), qui ultrieurement seront placs sur le ct extrieur de la cellule pour former le glycocalix (p. 14) ou v-carboxyls en rsidus glutamates (p.102), phosphoryle les sucres partir des glycoprotines (par ex. en mannose-6-phosphate, voir cidessous) et empaquette diffrentes protines devant tre exportes dans des vsicules secrtaires (granules de scrtion) lesquelles sont exocytes dans l'espace extracellulaire (par ex. p. 246). L'appareil de Golgi fonctionne donc comme un centre de transformation, de tri et de distribution des protines et lipides reus du RE. La rgulation de l'expression des gnes s'effectue grce aux tapes de la transcription (Cla), de la modification de l'ARN (Cib), de

l'exportation d'ARNm (Cic), de la dgradation de l'ARN (Cid), de la translation (Cl), de la modification et du tri (Ff) et de la dgradation des protines (Fg). Les mitochondries (A, B, et p. 17 B) sont essentiellement le lieu de l'oxydation des hydrates de carbone et des lipides en CO^, et H,0 avec consommation d'Oy Le cycle de l'acide citrique (cycle de Krebs), la chane respiratoire et donc la formation de liaisons l'ATP qui en dcoulent se font galement leur niveau. Les cellules ayant un mtabolisme ou des fonctions de transport importantes, par ex. les cellules hpatiques, les cellules intestinales ou les cellules pithliales du rein, sont riches en mitochondries. Les mitochondries sont limites par une membrane externe continue double d'une membrane interne qui s'invagine perpendiculairement la surface (crtes) et possde des fonctions de transport (p. 17 B). l'origine, les mitochondries seraient des bactries intracellulaires qui auraient vcu en symbiose avec la cellule (hypothse symbiotique). Les ADN (bactriens) et la double membrane des mitochondries en sont des vestiges. Elles possdent aussi des ribosomes capables de synthtiser des protines. Les lysosomes sont des vsicules (F) qui proviennent du RE (via l'appareil de Golgi) ; elles servent la digestion intracellulaire des macromolcules qui ont t captes dans la cellule par endocytose (par ex. l'albumine au niveau du tubule rnal, p. 158) ou par phagocytose (par ex. les bactries via les macrophages, p. 94 et ss.) ; la digestion des organites cellulaires (autophagie, par ex. des mitochondries) s'effectue dans des autophagosomes (B, F). Des portions de la membrane peuvent tre endocytes et recycles nouveau dans la membrane cellulaire (par ex. recyclage des rcepteurs par endocytose par l'intermdiaire de rcepteurs, p. 28). Les endosomes prcoces et tardifs sont les stations intermdiaires de ce trafic de vsicules. Les endosomes prcoces et les lysosomes renferment des hydrolases acides (comme les protases, les nuclases, les lipases, les glucosidases, les phosphatases qui sont actives en milieu acide uniquement), la membrane endosomale renferme une H^-ATPase qui acidifie l'intrieur des lysosomes (pH 5), de mme que diverses protines de transport qui a) librent les produits de la digestion dans le cytoplasme (par ex. les acides amins) et b) pourvoient la charge de compensation pour l'entre des ions H* (canal CL). Ce transfert d'enzymes et de protines de transport vers les

lysosomes primaires s'effectue via l'appareil de Golgi. L' adressage s'effectue par le moyen du mannose-6-phosphate (M6P) ; celui-ci se fixe des rcepteurs au M6P de la membrane de Golgi qui, de mme que l'endocytose par l'intermdiaire de rcepteurs (p. 28), ncessite l'aide simultane de puits de clathrine. En milieu acide, la protine se spare de son rcepteur et le M6P est dphosphoryl. Le rcepteurM6P est ensuite recycl (F). La protine dphosphoryle du M6P ne peut tre reconnue par le rcepteur-MP car les protines sont renvoyes vers l'appareil de Golgi. Les peroxysomes renferment (grce l'importation d'une squence de signal) des enzymes (R-Hy peroxyde d'H,) grce auxquelles certaines molcules organiques, par ex. des acides amins-D et des acides gras sont oxyds : R-H, + 0; - R + H^Oy Dans les peroxysomes, des catalases peuvent galement transformer 2 tijO^ en 0, + H^O et oxyder des toxines comme par ex. l'alcool. Alors que les membranes des organites servent la compartimentation intracellulaire, la membrane cellulaire (G) sert protger l'intrieur de la cellule de l'espace extracellulaire (p. 2). Elle est constitue d'une double couche lipidique (Gl) et est lisse ou invagine (par ex. bordure en brosse et rgion basale du labyrinthe ; B). Elle comporte, selon le type de cellules, diffrentes parties de phospholipides (phosphatidylcholine (G3), -serine et -thanolamine de mme que de la sphingomyline), de la choleitnne (= cholestrol) et des glycolipides (par ex. le crbroside) dont les ples hydrophobes se font face alors que les ples hydrophiles qui aiment l'eau sont tourns vers le milieu aqueux c'est--dire le liquide extracellulaire ou le cytosol (G4). La composition lipidique des deux feuillets membranaires est trs diffrente ; les glycolipides se trouvent seulement dans la couche externe (voir ci-dessous). La cholestnne (dans les deux couches) diminue la fluidit membranaire et la permabilit aux substances polarises. Dans cette double membrane lipidique fluide se trouvent des protines qui, selon le type de membrane, constituent de 25 (membrane mylinise) 75% (membrane mitochondriale interne) de la masse membranaire et parmi celles-ci, certaines traversent entirement une fois (Gl) ou plusieurs fois (G2) la double couche lipidique (protines transmembranaires) et jouent par ex. le rle de canaux ioniques, de transporteurs ou de rcepteurs hormonaux. Les protines sont fixes aux rsidus aminoacides lipophiles ou au moyen de fixations d'autres protines disponibles.

Quelques unes d<s protines membranaires sont libres et mobile, dans la membrane, d'autres sont ancres au cytosquelette, par ex. les changeurs d'anions des rythrocytes. La partie superficielle de a cellule est recouverte par le glycoialix, lequd est form de sucres ramifis lis aux glycoprdilies et aux glycolipides de la membrane celluan-e (Gl, 4), de mme qu' ceux de la matriie vxtracellulaire. Le glycocalix intervient dans les interactions entre cellules (signalisation superficielle, paississement cellulaire etc.). Les ^lectines sont par ex. des protines membranures de l'endothlium qui se lient aux compOiants du glycoialix des leucocytes (p.94). Le cytosquelette permet la cellule de prendre diverses formes (galement lors de la division cellulaie) ; il assure aussi les mouvements (migration cils) et les transports intracellulaires (vsicub, mitose). Il comprend des filaments d'actin;, des microtubules qui partent du centrosome e des filaments intermdiaires ayant diffrents ioms : filaments de vimentine, de desmine, de bratine et neurofilaments.

Transport dans, par et entre cellules Le milieu intracellulaire est protg du liquide extracellulaire, dont la composition est trs diffrente, grce la membrane cellulaire lipophile (p. 2). Ainsi, grce l'nergie fournie par le mtabolisme, il est possible de maintenir constante la composition du milieu intrieur pour assurer la vie et la survie cellulaire. Les pores, les transporteurs, les pompes ioniques (p. 26 et ss.) et les mcanismes de cytose (p. 28) rendent possible le transport traiisnieillbranaire des substances spcifiques, que ce soit l'absorption des substrats ncessaires au mtabolisme cellulaire, le rejet des produits du mtabolisme intermdiaire ou terminal, ou le transport dirig des ions, lesquels permettent l'tablissement du potentiel cellulaire (p. 32) qui est la base de l'excitabilit des cellules nerveuses et musculaires. Les consquences de l'entre ou de la sortie de substances pour lesquelles la membrane cellulaire n'est pas une barrire efficace, par ex. l'eau et le COp peuvent tre contrecarres ou au moins amoindries par le transport d'autres substances. Une rgulation de ce type empche les variations indsirables du volume cellulaire et assure la stabilit du pH intracellulaire. Processus de transport intracellulaire Comme l'intrieur de la cellule est entirement divis en compartiments par les diverses membranes des organites cellulaires, il existe galement une grande richesse de systmes spcifiques de transport. On peut citer comme exemples : l'ARN de transfert et la protine de transport travers les pores nuclaires de l'enveloppe nuclaire (p. 11 C), la protine de transport du RER vers l'appareil de Golgi (p. 13F), le transport axonal dans les fibres nerveuses sur des distances allant jusqu' 1 m (p. 42). Ces transport s'effectuent en grande partie le long des filaments du cytosquelette. Le transport orient de vsicules est assur le long des microtubules avec consommation d'ATP; les dynmes assurent le transport vers une extrmit, les kinsines vers l'autre (p. 13 F). Le transport intracellulaire transmembranaire s'effectue dans les lywwmes : absorption d'ions t* du cytosol et livraison de mtabolites, par ex. d'acides amins, dans le cytosol (p. 12) ; dans le RE par translocation de protine (p. 10) et aussi par deux sortes de protines de

transport des ions a2* (A) : grce une Ca2*ATPase le Ca^ peut tre pomp du cytosol et par l'intermdiaire d'un canal a2* en tre rejet et devenir un signal (p. 36) ; dans les mitochondries. Leur membrane externe comporte de gros pores (porine ; permable aux molcules < 5 kDa) et leur membrane interne des transporteurs spcifiques et des enzymes en grande quantit (B). Les complexes enzymatiques de la chane respiratoire font passer les lectrons (e~) d'un haut niveau d'nergie vers un niveau infrieur et pompent paralllement des ions H+ de l'espace matriciel dans l'espace intermembranaire (Bl). Ainsi s'tablit dans la matrice un gradient directionnel des ions H*. Celui-ci favorise non seulement l'ATP-synthtase (production d'ATP; B2), mais galement l'entre de pyruvate" et de phosphate inorganique, P' (symport; B2b, c et p. 28). Dans le muscle, les ions a2* qui rgulent l'action de l'enzyme mitochondriale sensible au a2*, peuvent tre, grce l'ATP, pomps de l'espace matriciel (B2) ; ainsi les mitochondries reprsentent d'une certaine faon un espace tampon dans l'ventualit o la concentration intracellulaire en Ca2^ serait trop leve. Le potentiel membranaire intrieur ngatif (d la sortie d'ions W) conduit l'entre d'ADP3' changs contre de VATP4' (transport contre un potentiel ; B2a et p. 22). Transport entre cellules voisines Dans l'organisme le transport s'effectue entre cellules voisines, soit par diffusion travers l'espace extracellulaire (par ex. action de l'hormone paracrine) ou sous forme de canaux situs entre cellules adjacentes (connexons) dans certaines zones de la surface membranaire (gap jonctions = nexus = jonctions ouvertes ; C). Un connexon (Cl) est un demi-canal form de 6 molcules de connexine (C2) ; lorsqu'un connexon se situe proximit d'un autre manant d'une cellule voisine, ils forment ensemble un canal complet travers lequel les substances dont le poids molculaire est infrieur 1 kDa peuvent passer. Les ions (par ex. Ca^) de mme que de nombreuses substances organiques (par ex. l'ATP) peuvent galement utiliser cette voie, ces cellules tant d'un point de vue lectrique et mtabolique troitement associes (syncitium). On peut citer comme ex. les cellules des pithlium, du muscle lisse du systme digestif, de l'utrus ( la fin de la grossesse), du foie, du myocarde, enfin les cellules gliales du SNC. Le couplage lectrique par ex. permet l'excitation des cellules musculaires de s'tendre aux cellules voisines, ce qui cre une vague d'excita-

tion se propageant l'organe tout entier (estomac, intestin, canalicules biliaires, utrus, uretre, oreillettes, ventricules, etc.; voir aussi p. 70). Certains neurones de la rtine et du SNC communiquent ainsi (synapse lectrique). La prsence de gap junctions permet galement aux cellules gliales et pithliales d'assurer ensemble et harmonieusement leurs fonctions de transport et de barrage (voir ci-dessous). Si cependant la concentration en a1'' ou celle des ions H+ augmente dans l'un des constituants cellulaires (comme par ex. dans le cas extrme d'un trou membranaire), alors les connexons se ferment (C3); ainsi, pour assurer les autres fonctions des cellules associes, chaque cellule est autorise combattre ses propres problmes. Transport entre cellules de mme fonction Chez les organismes multicellulaires, le rle de la membrane cellulaire en tant que protection ou barrire entre l'intrieur et l'extrieur est souvent assur par le regroupement de cellules de mme fonction : les pithliums (de la peau, de l'appareil digestif, du tractus urognital, de l'appareil respiratoire, etc.), 1' endothlium des vaisseaux sanguins et les cellules glmles du SNC constituent des ensembles protecteurs de ce type. Ils sparent le compartiment extracellulaire d'autres milieux de composition diffrente formant l'environnement naturel de l'organisme comme l'air (pithlium cutan et bronchique), les contenus de l'appareil digestif (estomac, intestin), les espaces contenant l'urine ou la bile (tabules rnaux, vessie, vsicule biliaire), l'humeur aqueuse des yeux, le milieu sanguin (endothlium), le liquide crbrospinal (barrire entre le sang et le liquide cphalorachidien) et le milieu extracellulaire du SNC (barrire crbromninge). Nanmoins certaines substances doivent tre transportes travers ces barrires ; ce dplacement s'effectue par transport transcellulaire, l'entre d'un ion ou d'un compos dans la cellule est alors combine au mouvement d'un autre compos en sens inverse. Plusieurs autres cellules (par ex. les globules rouges) dont la membrane plasmique prsente des proprits uniformes le long de sa circonfrence, comme les cellules pi- ou endothliales, sont concernes par ces mcanismes (p. 9 A, B) : ce sont des cellules polarises. Ainsi, pour le transport des protines, la membrane apicole (sur son ct externe) d'une cellule pithliale se comporte diffremment de la membrane ba&olatrale, situe sur le ct sanguin. Le mlange des deux types de membrane travers la cellule entrave les jonctions serres (voir cidessous) au niveau desquelles les couches lipi-

diques externes de la membrane servent de protection (D2). Le transport de substances peut se faire non seulement travers la membrane des celtules mais galement entre cellules : on parle alors de transport paracellulaire ou transpithlial. Quelques pithliums (par ex. celui de l'intestin grle et celui du tubule rnal proximal) sont cet gard relativement permables ou totalement permables (voie d'eau) aux petites molcules alors que d'autres le sont moins (par ex. au niveau du tubule distal ou du clon). Cette plus ou moins grande permabilit dpend de l'tat des jonctions serres (tight junctions, wnula occludens ; D) par lesquelles les cellules adhrent les unes aux autres. La bordure cellulaire et son degr de permabilit, qui peut par ex. tre spcifique aux cations, sont des lments fonctionnels importants de l'pithlium. Les macromolcules peuvent traverser la barrire endothliale des parois vasculaires sanguines par transcytose (p. 28) mais dans ce cas le transport paracellulaire travers les jonctions intercellulaires semble jouer quantitativement un rle plus important, en particulier par l'endothlium fenestr. Les macromolcules anioniques comme l'albumine qui sont indispensables au milieu sanguin en raison de leur proprit colloidoosmotique (p. 208) sont maintenues sur les parois pithliales des espaces intercellulaires et en partie des zones fenestres. Transport longue distance Enfin, il y a ncessairement des transports longue distance d'un organe vers un autre et de diffrents organes vers le milieu environnant. Le moyen de transport principal utilis dans de telles conditions est la convection (p. 24).

Transport passif par diffusion La diffusion reprsente le transport d'une substance par agitation thermique (mouvements browniens) de ses molcules ou de ses ions (Al). Comme ce transport peut se faire dans toutes les directions de l'espace, une diffusion nette donc un transport effectif peut se produire lorsque la substance est plus fortement concentre dans le milieu de dpart que dans celui d'arrive, c'est--dire lorsqu'il existe un gradient de concentration en tant que force motrice. (Une diffusion unidirectionnelle peut se faire en l'absence de diffrence de concentration, dans ce cas, la valeur de cette diffusion est la mme dans toutes les directions et la diffusion nette est = 0.) La diffusion est conscutive une diffrence de concentration et utilise sa propre force motrice : on parle de transport passif (= transport de descente en montagne). Si l'on mlange par ex. de l'eau avec de l'O^ gazeux, au dbut l'O va rapidement diffuser dans l'eau en fonction de la diffrence de pression leve du gaz (A2). En consquence, la pression partielle (pour les gaz ce terme remplace celui de concentration) de l'O;, (PO;) va augmenter, si bien que mme aux alentours l'O; pourra continuer de diffuser de long des couches d'eau (Al). Toutefois, la pente du profil de PO; ou du gradient de PO;, dPO;/dx, devient toujours plus faible au fur et mesure que l'loignement x d'avec la source d'O; (exponentielle) augmente (A3), ce qui signifie que la quantit qui diffuse devient plus faible. La diffusion dans l'organisme n'est pas approprie un transport sur de longues distances, car la diffusion dans les liquides est plus lente que dans les gaz. La quantit de substance qui diffuse par unit de temps (ou quote-part de diffusion, J^ [mol s~']), est en outre, proportionnelle la surface de diffusion F disponible et la temprature absolue T et inversement proportionnelle la viscosit r\ des solvants et au rayon r des particules diffusibles. D'aprs 1''quation de Stokes-Einstein les grandeurs T, r\ et r comme le coefficient de diffusion D sont relis entre eux : D - ^ , (m^s--) (C = concentration, x = distance de diffusion) Comme la force motrice c'est--dire le gradient dC/dx diminue de manire exponentielle tout au long de la distance de diffusion (voir cidessus), le temps de diffusion variera de manire exponentielle avec le carr de la distance de diffusion : si une molcule donne a besoin de 0,5 ms pour parcourir le premier um, elle aura besoin de 5 s pour parcourir 100 um et de 14 h pour faire 1 cm. Quand dans l'ex. ci-dessus de la diffusion libre de l'O dans les liquides (A2) la PO, reste constante dans l'eau, elle sera aprs quelque temps identique dans l'ensemble du liquide; on parle alors de diffusion nette : quilibre de d i f f u sion. Dans l'organisme la diffusion de l'O, des alvoles pulmonaires jusque vers le sang et du CO; dans le sens inverse, est un bon exemple pour cela (p. 120). Considrons maintenant deux espaces a et b (Bl) remplis de deux solutions dans lesquelles les concentrations C d'une substance donne (non charge) sont trs diffrentes (C" > C1'). La paroi possde des pores ayant une longueur Ax et ceux-ci ont une surface de section totale F. Parce que les pores sont permables la substance, celle-ci va diffuser de a vers b car il existe une force motrice AC = C" - C'. Si nous prenons seulement en considration les deux espaces a et b (et faisons apparatre en B2 l'volution du gradient dC/dx dans le pore de faon simplifie) on obtient la 1" loi de diffusion de Fick (q. 1.2) qui s'crit : J,=FD-AC(mols-) [1.3]

(6n r r\)

[1.1]

o R est la constante des gaz parfaits qui est de (8,3144J-K-' -moi-'). Ces relations sont nonces quantitativement conformment la /" loi de diffusion de Fick (AdolfFickl855):

La quantit diffuse est donc d'autant plus importante que F, D et AC sont grands et d'autant plus faible que la paroi (Ax) est paisse. Pour la diffusion travers les membranes lipidiques de la cellule, il faut prendre en considration le fait que les substances hydrophiles sont seulement un peu soluble dans la membrane (voir le gradient intramembranaire en Cl compar celui de C2) et ceci peut rendre difficile la pntration par diffusion simple. On mesure la solubilit lipidique d'une substance par le coefficient de distribution dans l'eau de l'huile k (C) A travers une double membrane phospholipidique pure, une substance diffusera d'autant plus vite que son coefficient k sera lev (D) L'quation 1.3 devient maintenant

Si pour une mme valeur de k, le coefficient D dpend essentiellement du rayon r de la molcule (v q 1.1) (comparer par ex. le dimthylmalonamide avec i'thylure en D), de mme pour une valeur r donne, k peut varier d'un facteur KY (comparel par ex l'ure avec rthanol en D) et modifier de ce fait la permabilit membranaire

Comme les grandeurs k, D et Ax sont indterminables dans l'organisme, en pratique on les reunit ensemble sous le terme de coefficient de permabilit P, ou

Si l'on rapporte maintenant la quantit transporte J^ (mol s~') la surface F, on peut transformer l'quation 1.4 qui devient :

Tout ce que l'on a dit jusqu' prsent ne prend pas en considration le fait que les particules sont charges lectriquement (ions). Pour ceux-ci, en particulier au niveau d'une membrane, vient se surajouter l'existence d'une diffrence de potentiel, qui peut constituer une force de transport pour la diffusion ( lectrodiffusion) : les ions positifs (cations) migrent alors vers le ple ngatif de la membrane et les ions ngatifs (anions) vers le ple positif. Pour qu'une telle forme de transport existe effectivement, il faut que cette membrane soit permable l'ion concern par l'intermdiaire d'un canal ionique existant (p. 32 et ss.) Inversement, toute baisse de concentration d'un ion diffusible s'accompagne d'une modification de charge et gnre l'apparition d'un potentiel lectrique de diffusion (p. 32 et ss.).

La quantit (nette) de substance qui diffuse par surface et par unit de temps est de fait proportionnelle AC et P (E, ligne bleue de pente P). Pour la diffusion des gaz on remplace AC par a AP (coefficient de solubilit par la diffrence de pression partielle; p. 126) dans l'quation 1.4 etJ^,, (mol s-') parV^ (m' s-i). t a D forment ensemble la conductibilit de diffusion ou encore le coefficient de diffusion de Krogh K (m2 s'' Pa"'), si bien que la 1" loi de diffusion de Fick s'exprime maintenant sous la forme :

[1.101

Pour les changes gazeux alvolaires chez les tres vivants (p. 120) F et Ax sont indfinissables, si bien que le rapport K F/Ax pour l'O, est regroup ensemble et porte le nom de capacit de diffusion de l'O^ du poumon, D^, si bien que l'on a : On parle de diffusion non ionique lorsqu'une base faible (par ex. l'ammoniac = NH^) ou un acide (par ex. l'acide formique = HCOOH) sous sa forme non ionique diffuse plus facilement travers une membrane que sous sa forme ionique (F). La membrane est donc beaucoup plus permable au NH, qu'au NH^ (p. 176 et ss.). Comme il dpend du pH de la solution que ces substances soient ionises ou non (pK, p. 378), il s'ensuit que le pH influence la diffusion des acides et des bases faibles.

tant donn que la majorit des substances biologiquement importantes sont polarises, el galement lipophobes (valeur de k faible), leui simple diffusion travers la membrane serait trop lente, il existe ct de cela des canaux ioniques ou tout simplement des protines membranaires encore appeles carrier (transporteur), qui fixent la molcule transporte! (par ex. le glucose), d'un ct de la membrane et (aprs modification de conformation) s'en sparent de l'autre ct (G). En vrit, comme pour la diffusion simple, le transport au moyen de tels transporteurs (par ex. l'uniport-GLU pour le glucose, p. 158) ncessite une diffrence de concentration (transport p a s s i f ) ce qui fait que cette diffusion facilite est saturable (E) et spcifique aux substances ayant une

Osmose, flltration et convection


Les transports d'eau ou de volume (Jy) travers les parois de l'organisme s'effectuent par osmose (= diffusion d'eau) ou par filtration. Pour qu'une diffrence de pression osmotique ou hydrostatique (AJI ou AP) puisse s'exercer entre les liquides, travers la paroi membranaire, celle-ci doit tre permable l'eau (conductibilit hydraulique K^). La relation tablissant le flux osmotique d'eau (A) s'crit : J.=K,-Ax[1.11] et pour AT selon la loi de van 't H o f f e t Staverman Ai=o-R-T-AC [1.12] o o = coefficient de rflexion (voir ci-dessous) des diffrentes particules, R = constante des gaz parfaits (p. 20), T = temprature absolue et AC (osm kgH^O"') = diffrence de concentration des particules entre le milieu haute et le milieu basse concentration (A : C\^ - C^). En tant que force motrice, AC^ a une valeur ngative si bien que J^ peut ventuellement tre ngatif (q. 1.11 ). Le flux d'eau est directement li la diffrence de concentration entre les particules dissoutes, autrement dit le milieu o la concentration est la plus leve C1'^ attire l'eau vers lui. Il tient compte de l'H^O en tant que solvant, de la diffrence de concentration dans l'eau entre les substances a (C-^), et b (C^) car la force motrice pour la diffusion de l'eau (A) est C'^ o - C''y g. La condition indispensable pour qu'il y ail osmose est que o > 0, ce qui signifie que la permabilit pour les particules dissoutes doit tre plus faible que celle de l'eau. Le passage d'eau travers la membrane cellulaire s'effectue grce un canal hydrique (aquaporine). Une cellule principale des tubes collecteurs du rein par ex. renferme 107 de ces canaux et aussi de l'aquaporine-2 (rgulatrice) dans sa membrane luminale et de l'aquaporine3 et 4 (permanente ?) dans sa membrane basolatrale. La permabilit l'eau de l'pithlium des tubes collecteurs (A droite) est rgule par une suite de montage-remontage de l'aquaporine-2, celle-ci se faisant au niveau de la membrane de vsicules intracellulaires. En prsence d'ADH (V^-rcepteurs, AMPc; p. 274) ces mcanismes s'accomplissent en quelques minutes dans la membrane luminale et augmentent ainsi la permabilit l'eau (d'env. 1,5 lO"17! s~' par canal). La relation pour la filtration s'crit (B) : J.=K, AP [1.13]

La filtration s'effectue par ex. au niveau de la paroi des capillaires sanguins ; ceux-ci sont plus particulirement permables aux petits ions et molcules, si bien que cette filtration libre (o = 0 ; voir ci-dessous) n'existe pas pour le passage des protines plasmatiques (B, X). Du fait de ces diffrences de concentration, une diffrence de pression oncotique An: s'tablit (B et p. 152 et 208). Des substances dissoutes peuvent tre entranes par osmose ou filtration : on parle alors de Suivent drag. La quantit (J^) de substance dissoute x transporte de cette manire, dpend non seulement de J et de l'activit moyenne ^ de cette substance (p. 376) aux endroits de passage, mais aussi de la quantit de particules qui ne traversent pas la membrane, ces particules tant donc reflchies. On mesure ainsi le coefficient de rflexion o. 1 J=.L,(l-o),,(mol-s- ) [1.14| Pour les grosses molcules, comme par ex. les protines qui sont totalement reflchies (par ex. X en B), o = 1 ; pour les petites molcules o est < 1. Si l'on prend comme ex. la traverse de l'ure travers la paroi du tubule proximal du rein, le coefficient o = 0,68. La valeur (1 - o est aussi appele coefficient de filtration (p.154). De nombreuses substances plasmatiques de petites tailles molculaires sont en partie lies aux protines : on parle de liaison protique (C). Ces protines empchent le passage de telles substances travers l'endothlium ou le filtre glomrulaire (p. 154 et ss.). Pour une fraction de filtration glomrulaire de 20%, 20% des substances filtrables sont galement filtres. Si cette substance est lie pour 9/10 aux protines plasmatiques, 2 % seulement seront filtres ci chaque passage rnal Lorsque des substances dissoutes sont transportes comme un morceau de bois par un courant, comme par ex. dans la circulation sanguine ou le tractus urinaire, on parle de transport sur de longs trajets, ou encore de transport par convection. La quantit de substance transporte par unit de temps (J^) peut tre calcule a partir du flux volumique par unit de temps (J^ [m3 s~']) et de la concentration de cette substance (C [mol nr3]) : J^ = 1^ C (mol s-') [1.15] Le courant gazeux dans l'appareil respiratoire est aussi transport par convection. On parle galement de convection lors du transport de l'nergie thermique par le sang et lors du trajet de la chaleur sous forme d'air rchauff (p.222).

Transport actif Dans de nombreux endroits de l'organisme, le transport des substances nergtiques se fait surtout contre un gradient de concentration et/ou - dans le cas des ions - contre un potentiel lectrique (p. 22) ; on dit donc habituellement contre une diffrence lectrochimique (gradient, potentiel). Ceci ne peut s'effectuer par le transport passif dcrit ci-dessus (lequel s'effectue dans le sens du courant c'est--dire selon un gradient ; p. 20 et ss.) mais seulement par des mcanismes de transport actif, lesquels ncessitent de l'nergie. Une partie importante de l'nergie chimique apporte l'organisme sous forme d'aliments est utilise - aprs transformation directe en ATP (p. 41 ) - pour le transport actif. L'nergie libre par l'hydrolyse de l'ATP permet le transport transmembranaire des diffrents ions, le mtabolisme des substrats et leur excrtion. Grce ces dpenses d'nergie conscutives aux diffrentes ractions thermodynamiques, l'agencement des cellules et de leurs organites, ncessaire au fonctionnement normal de toutes les cellules et de l'organisme entier, est ralis (p. 38 et ss.). Dans le transport actif primaire, l'hydrolyse de l'ATP produit directement de l'nergie utilisable pour les mcanismes de pompe ionique. Ces pompes ioniques sont aussi appeles ATPases. Elles tablissent relativement lentement (Na^K^ATPase : env. 1 umol s-' par m2 de surface membranaire) un gradient lectrochimique. Ce gradient, indispensable un flux ionique entrant rapide (par ex. entre de Na* grce au potentiel d'action : env. 1000 iimol s~1 par m 2 ) s'tablit grce l'accroissement de la permabilit ionique du canal (p. 32 et ss.). On peut citer l'omniprsente Na*-K*-ATPase de la membrane cellulaire, la Ca^-ATPase du rticulum sarcoplasmique et de la membrane plasmique, la HVK^-ATPase des glandes gastriques et des cellules du tube collecteur rnal de mme que la H*-ATPase des lysosomes. Elles assurent le transport actif primaire de Na4', K*, a2* ou H* respectivement. En dehors de la H*-ATPase, les ATPases sont formes de deux sous-units a et deux sous-units P ; les sousunits a permettent la phosphorylation et le transport canalaire des ions (Al). La Na*-K*-ATPase est indispensable au maintien des concentrations intracellulaires en Na* et K* et par l mme responsable du maintien du potentiel membranaire de la cellule. Pour un cycle de transport, 3 ions Na+ sortent de la cellule et simultanment 2 ions K* y

entrent (Al, 2). Une molcule d'ATP est consomme pour la phosphorylation des transporteurs (A2b), pour les changements de conformation ultrieurs des protines et enfin pour les changements d'affinit des sites de liaison au Na* et au K*. Les changements de conformation permettent proprement parler le transport des ions dans la mesure ou ils exposent, au moment voulu, les sites de liaisons aux ions situs sur la face oppose de la membrane (A2, b => d). La dphosphorylation rtablit l'tat antrieur de sortie (A2, e => f). Le dbit de la Na*-K*-ATPase s'lve lorsque la concentration intracellulaire en Na + augmente, suite par ex. une augmentation d'entre du Na*, ou lorsque la concentration extracellulaire en K* diminue. Il en est de mme lorsque l'activit pompe de la Na*-K*-ATPase s'lve. Vouabaine et les glycosides cardiaques inhibent la Na*-K*-ATPase. Dans le transport actif secondaire d'une molcule (par ex. le glucose) il y a couplage pai un transporteur (dans cet ex. le SLGT2) avec un mcanisme de transport passif d'un ion (ici le Na* ; Bl). Dans ce cas, le gradient lectrochi mique de Na* (pour lequel la Na*-K*-ATPase intervient diffrents endroits de la membrane cellulaire, A) est la force motrice qui permel l'entre secondaire active du glucose dans la cellule. Ce mcanisme porte le nom de cotransport. On parle de symport lorsque la substance implique est dplace dans le mme sens que l'ion moteur (Bl, 2, 3) et d'antiport (contre transport) quand le gradient de Na* dplace pai ex. les ions H* de manire active secondaire dans le sens oppos (B4). Un tel gradient lectrochimique d'ions H* peut mme, par la suite tre utilis pour un symport tertiaire actif pai ex. pour l'absorption de peptides (B5). Alors qu'aucune charge lectrique nette n'es transporte (transport lectroneutre) dan' l'antiport Na*/H* (B4) comme dans le sympor Na^-Cl" (B2), c'est le cas dans les symports Na + glucose0 (Bl), Na* + acide amin" (B3), 2Na + acide amin- ou H* + peptide" (B5) : on pari. de transport lectrogne ou rhogne. Si, ai cours du transport lectroneutre, le gradient chi mique Na* reprsente lui seul la force motnce dans le transport lectrogne, le potentiel intra membranaire ngatif (p. 32 et ss.) apporte un' force motrice simultane. Si le transport acti secondaire par ex. du glucose est coupl no; pas un seul ion Na* mais 2 ions Na* (par e> dans le symport SGLT1), alors la force motnc est multiplie par deux. Cependant, lorqu'il doi exister un gradient de concentration importam

'

facteur d'une puissance de dix (cas extrme : celui des ions H^ dans l'estomac; 1 : 10'), alors des ATPases doivent intervenir d'emble. Ces mcanismes peuvent tre de nature lectrogne (par ex. pour la Na^K^-ATPase : 3 Na^Z K^ ; v. p. 46) ou lectroneutre (par ex. la H^K*ATPase : IH^/K*). Ces transports actifs prsentent les caractristiques suivantes : ils sont saturables, autrement dit ils n'ont que des capacits limites (J,^, voir ci-dessous), ils sont plus ou moins spcifiques ce qui signifie que seules certaines substances de structure chimique analogue sont transfres par le transporteur; ces substances s'inhibent mutuellement dans leur transport (inhibition comptitive), ces substances analogues sont souvent plus ou moins bien transportes, ce qui signifient qu'elles possdent une affinit diffrente (~ 1/K^; voir ci-dessous) pour le systme de transport, ils sont perturbs lorsque l'apport d'nergie cellulaire est dfaillant. l'exception du dernier point, les autres sont galement valables pour les transporteurs passifs c'est--dire pour la diffusion facilite par uniporteur (p. 22). Le taux de transport J^ de ce type de transport saturable se calcule gnralement suivant la
r n f t t i r m f rf MichneltS-Mfrttf'n '.

o C est la concentration finale de la substance transporter, J^ le taux de transport maximal de la substance et K^ sa concentration de demisaturation, c'est--dire pour 0,5 J^ (p. 383). La cytose est un mcanisme de transport actif compltement diffrent. Elle comprend la formation, avec consommation d'ATP, de vsicules intra-membranaires, d'environ 50-400 nm de diamtre, qui se dtachent de la membrane plasmique pour entrer dans la cellule (endocytose) ou en sortir (exocvtose). Grce la cytose spcifique, ce sont principalement les macromolcules (protines, polynuclotides et polysaccharides) qui sont transfres dans la cellule ou qui en sortent. Dans ces diffrents cas ces substances sont transportes l'intrieur de la cellule (p. 12 et ss.). L'endocytose (voir aussi tableau 1.6, p. 13) est un mcanisme continu, non spcifique, permettant l'entre dans la cellule de liquides

extracellulaires au moyen de vsicules relativement petites, comme l'endocytose pai l'intermdiaire de rcepteurs (endocytose d'absorption) qui est spcifique certaines molcules (C). Ces derniers dbutent pour la plupart leur action au niveau de petites anfractuosits (puits) de la membrane plasmique, qui sur leur face interne sont souvent recouverts d'une protine, la clathrme (puits recouverts}. Les rcepteurs pour l'endocytose par l'intermdiaire de rcepteurs sont des protines intgres la membrane cellulaire, par ex. certaines aux lipoprotines LDL (cellule hpatique) ou au facteui intrinsque de la cobalamine (pithlium ilal) On peut trouver jusqu' mille rcepteurs sur les puits recouverts de clathrine qui, d'une certaine manire, peuvent agir ensemble (C), ce qui augmente normment l'efficacit de la fixation au ligand. Au dbut, les vsicules devant tre endocytes ne sont pas encore recouvertes de clathrine (vsicules recouvertes di clathrine). Aprs avoir perdu son manteau de clathrine, la vsicule fusionne avec un endo some prcoce tandis que le rcepteur est recy cl la plupart du temps vers la membrani cellulaire (C et tableau 1.6 p. 13). Le ligani endocyt peut (de l'autre ct de la cellule) tn son tour exocyt (transcytose, voir ci-ds sous) ou tre digr dans les lysosomes (C ei p. 13). Enfin, ils permettent la phagocytose' (souvent galement par l'intermdiaire de rcepteurs) des organismes pathognes et des dbris cellulaires (p. 94 et ss.). Les petits produits de la digestion comme les acides amins les sucres et les nuclotides sont transports dans le cytosol au moyen des lysosomes; ils sont alors disponibles pour le mtabolisme cel lulaire ou sont transfrs dans le sang. Quant l'insuline se lie aux rcepteurs sur la surfaci des cellules cibles, le complexe hormone rcepteur migre dans les puits recouverts ei subit alors une endocytose (il est intemalis p. 282) et une digestion par les lysosomes. Di cette manire, la densit des rcepteurs capable. de lier l'hormone est diminue (down rgula tion des rcepteurs par des concentrations le ves d'insuline). L'exocytose (voir aussi tableau 1.6, p. 13) permet l'exportation de macromolcules (pal ex. les enzymes pancratiques, p. 246 et ss.) ou la libration des, hormones (par ex. celles du lobe postrieur de l'hypophyse, p. 280) ou des neurotransmetteurs (p. 50 et ss.). Ces substances sont finalement premballes dans des vsicules secrtaires (avec des manteaux de clathrine) avant d'tre libres en rponse un signal (augmentation de la concentration intra-

cellulaire de a2*) Le matriel d'emballage c'est--dire la membrane vsiculaire sera rendocyte (recycle) Pour d'autres, la fusion membranaire du matriel exocyt permet l'intgration de protines la membrane plasmique en vue de sa construction (tableau 1 6, p 13) Le contenu liquide des vsicules peut aussi tre vacue a l'extrieur (exocytose constitutive)
Le complexe protine coatomere joue alors la fonction de la clathnne (voir ci dessus) L expdition des vesi cules du reseau transgolgien s'effectue de telle manire que le GDP de 1 ARF cytosolique (ADP nbosylation factor) lie au GNRP (guamne nucleotide reledsmg protem) de la membrane du Golgi est phosphoryle en GTP (Dl) La molcule GTP ARF fusionne avec Id mem brane et lie le coatomere (D2) ainsi se constitue une vsicule recouverte de coatomere (D3) Celle ci renferme des v-SNARE (vesicle synaptosome-associatedprotein receptor) dans sa membrane qui vont reconnatre le t(target = cible) SNARE de la membrane destinataire (dans ce cas prcis la membrane plasmique) , il s'ensuit le clivage du GDPs ARF le dtachement du GDPs ARF du codtomere et pour finir la fusion avec la membrane et l'exocytose (D4, 5)

L'endocytose assure le transport transcelulaire de certaines substances en permettant l'entre de macromolecules (protines, hormones) d'un ct de la cellule et leur dlivrance sur l'autre cte, par ex au niveau de l'endothlium c'est la transcytose Migration cellulaire En principe, la plupart des cellules sont capables de se dplacer activement a l'intrieur de l'organisme on parle de migration (E) Toutefois, un petit nombre seulement utilise cette possibilit Les seules cellules spcialement quipes pour cela sont les spermatozodes, qui peuvent nager a une vitesse de l'ordre de 2000 um/min par agitation de leur flagelle caudal D'autres cellules comme les fibroblastes en sont galement capables, mais beaucoup plus lentement par ex la vitesse de 1,2 um/mm En cas de lsion par ex ils se dplacent au niveau de la blessure et participent la cicatrisation. D'autres ex sont la migration cellulaire au cours de l'organisation embryonnaire ou les granulocytes neutrophiles et les macrophages, lesquels attirs par chimiotactisme, traversent la paroi vasculaire et migrent dans la direction de l'invasion bactrienne (p 94 et ss ), enfin les cellules tumorales qui exercent leurs effets dvastateurs dans les diffrents tissus de l'orga-

msme qu'elles envahissent (formation des mtastases) La migration est un dplacement sur une base solide (El) et aboutit finalement ce que la cellule migrante sur sa partie arrire (a) dpolymnse l'actine et la tubulme du cytosquelette, (b) endocyte sous forme de vsicules d'endocytose des particules devant tre transportes ultrieurement, et (c) attire des ions et donc des liquides cellulaires de l'extrieur, pour sur sa partie avant (lamellipode) (a) polymnser l'actme grce au concours de la profiline et fabriquer des monomres d'actme (E2) et grce a l'aide de la myosme 1 (dans la membrane plasmique) les faire glisser vers l'avant (consommation d'ATP), (b) refabriquer des vsicules dans la membrane cellulaire, et enfin (c) reprendre des ions et donc des liquides de l'extrieur Les parties de la membrane cellulaire non impliques momentanment dans la cytose participent a des dplacements obligatoires d'avant en arrire semblables a ceux d'une chenille Puisque la membrane cellulaire des fibroblastes adhre surtout a la fibronectme de la matrice extracellulaire, la cellule se dplace en avant par rapport la matrice L'adhrence de la cellule requiert galement la prsence de rcepteurs spcifiques, par ex la fibronectme dans le cas des fibroblastes

Potentiel lectrique membranaire et canal ionique Le transport d'ions signifie un dplacement de charge, c'est--dire l'apparition d'une diffrence de potentiel lectrique. Par ex. si des ions K* diffusent hors de la cellule, il se cre un potentiel de diffusion, au cours duquel l'intrieur de la cellule devient ngatif par rapport l'extrieur. Ce potentiel entrane nouveau l'intrieur de la cellule (transport par potentiel ; p. 22) des ions * qui avaient diffus hors de la cellule (diffusion le long d'un gradient chimique; p.20 et ss.). La diffusion du K* hors de la cellule persiste jusqu' ce que les deux gradients soient identiques (mais opposs) c'est--dire que leur somme, c'est--dire le gradient lectrochimique (et donc le potentiel lectrochimique, voir ci-dessous), soit gal zro. Il existe alors une diffrence de concentration ionique dtermine de part et d'autre de la membrane (concentration d'quilibre) laquelle correspond un potentiel dtermin (potentiel d'quilibre). Le potentiel d'quilibre E^ de l'ion X entre l'intrieur (i) et l'extrieur (e) de la membrane cellulaire est calcul d'aprs l'quation de Nemst :

Lorsque le potentiel d'quilibre est atteint, la quantit d'ions qui se dplacent selon le gradient chimique dans une direction donne est gale la quantit d'ions repousss dans l'autre sens par le potentiel lectrique. Le potentiel lectrochimique (E^ - E^, encore appel force lectrochimique, bien qu'il ne s'agisse pas d'une force physique) est aussi presque nul, de mme que la somme des deux courants ioniques appele courant ionique net (I,). Pour la permabilit d'une membrane aux ions, on utilise la place du coefficient de permabilit P (voir q. 1.5, p. 22), le terme de conductance g^ (dpendante de la concentration, S m"2) (conversion, eq. 1.9 p. 22). Elle tient compte de la surface membranaire et est influence par la conductance lectrique G (S) (= l/rsistance[l/i].) La loi d'Ohm pour le courant ionique net/surface membranaire 1^ (A irr2) s'crit donc :

R tant la constante des gaz (8,314 J K~* mol"'), T la temprature absolue (dans le corps = 310 K), F la constante de Faraday, c'est--dire la charge par mole (= 9,65 104 A s moi"'), zJa charge de l'ion (+1 pour le K^, +2 pour le a2*, -1 pour le Cl- etc.), In le logarithme naturel et (X) la concentration effective (= activit, p. 376) de l'ion X. A la temprature du corps (310 K), R T/F = 0,0267 V-'. Si l'on transforme ln(X\/(X), en -ln(X)/(X)^ V en mV et In en log (p. 380 et's.), l'quation de Nemst peut alors s'crire d'aprs l'quation 1.17 :

\ est diffrent de zro lorsque le potentiel membranaire E^ se dplace vers le potentiel d'quilibre E . Cela se produit par ex. lorsque la Na^lC-'TPase (lectrogne ! p. 26) est temporairement active (hyperpolarisation, A2) ou encore lorsque la membrane cellulaire n'est plus permable aux ions K/ mais le devient pai ex. aux ions Na4' (dpolarisation, A3) et aux ions Cl". Si la membrane est permable d'autres ions, alors cette relation permet de dterminer la part respective de chaque conductance individuelle g^, g^ et g, dans la conductance membranaire totale (g^), et donc l'importance de la conductance fractionnelle f Celle-ci se calcule selon la formule :

Lorsque les conductances fractionnelles et les potentiels d'quilibre (q. 1.18) des ions impliqus sont connus, E^ se calcule ainsi : E^EK-fK+lC^N.+Eci-fa tl-21] Si l'on met des valeurs relles dans l'quation 1.21 par ex. celles d'une cellule nerveuse au repos (f = 0,90, f^ = 0,03, f;,, = 0,07 ; E^ = -90 mV, E^ = +70 mV, Ep, = -83 mV) on obtient un E^ de -85 mV. Le calcul de E^ - E^ donne une force motrice de +5 mV pour le IC. de -145 mV pour le Na^ et de -2 mV pour le Cl", ce qui signifie que le K^ s'coule hors de la cellule avec une faible force motrice (mais avec g leve) et que le flux de Na+ en dpit d'une

Par ex., si l'ion X est le K* et si (K^ = 140 et (K^ = 4,5 mmol/kgHp, alors le potentiel d'quilibre du K* est :

Si la membrane est seulement permable aux ions K*, alors le potentiel membranaire E^ est gal cette valeur de -91 mV c'est--dire que E^=E^(A1),

force motrice leve ne pntre dans la cellule qu'en faible quantit tandis que g^ et donc f^ sont faibles pour la cellule au repos. Lorsque le canal Na+ s'ouvre conscutivement un potentiel d'action (p. 46) alors 1^ augmente normment. Le potentiel, que l'on peut comparer d'une certaine manire au transport ionique, agit comme une force pour chasser d'autres cations et anions travers la membrane ( lectrodiffusion, p. 22) lorsque celle-ci leur est permable. En consquence, le potentiel de diffusion au K^ entraine le Cl- hors de la cellule et ce jusqu' ce que Ep, = E^, ce qui signifie d'aprs l'q. 1.18 que la concentration intracellulaire en Cl" est abaisse de 1/25 par rapport la concentration extracellulaire (donc distribution passive du Cl" entre les milieux intra- et extracellulaires). Dans l'exemple ci-dessus cela signifie assurment qu'une petite force motrice s'exerce du milieu intra- vers le milieu extracellulaire (E^ - E^ = -2 mV) ; force motrice qui fait que le Cl" va se concentrer dans le cytosol de manire plus leve que suite une distribution passive (E^ = E ), il est donc inclus dans la cellule de manire active (donc distribution active du Cl"), par ex. grce un symport-NaCl par transporteur (p.29B). Pour le transport des ions la membrane possde plus ou moins de canaux spcifiques (pores), tels ceux au Na*, Ca2^, K* ou Cl", ce qui signifie que la conductance de la membrane cellulaire (voir ci-dessus) est dtermine partir des canaux ioniques spcifiques ouverts et de leur nombre. La technique du patch-clamp ou technique par lectrode de succion (voir ci-dessous) a rendu possible la mesure directe du f l u x ionique travers un canal unitaire (B). Il a ainsi t possible de dmontrer que la conductance de la membrane n'existe pas parce que les canaux ioniques sont plus ou moins ouverts mais parce que ceux-ci sont en moyenne souvent ou rarement ouverts, ce qui signifie que leur probabilit d'ouverture dtermine la permabilit ionique. Le canal s'ouvre frquemment en salves rptitives (B2), si bien que l'ouverture d'un canal unitaire, qui s'accompagne d'un flux d'environ dix mille ions travers celui-ci, ne dure que quelques ms. Dans la technique du patch-clamp une lectrode de verre possde son extrmit une ouverture (0,3-3 u,m) applique sur une petite portion de la membrane cellulaire (patch) ne possdant qu'un seul canal (ou trs peu de canaux). Le petit bout de cellule reste partie

intgrante de la membrane cellulaire, ou, comme cela est illustr en Bl, est arrach de manire tre tudi de manire isole. Pour un potentiel de membrane donn (potentiel impos = voltage clamp), il est alors possible de mesurer chaque fois le courant unitaire correspondant et ainsi de tracer la courbe courant/potentiel (courbe I/V, B3) dont la pente correspond la conductance du canal isol (v. q. 1.18). Le potentiel auquel (l'extrapolation de) la courbe coupe l'axe des X (I = 0) est le potentiel d'inversion. partir de cette valeur, il est possible de dterminer les ions responsables du courant I. Dans l'exemple B, le potentiel d'inversion est de -90 mV. Il existe alors un gradient lectrochimique pour K^ et Na* et E^ se situe -90 mV pour ce gradient tandis que E^ est +90 mV. Le canal est donc exclusivement permable aux ions K^et ne l'est pas par ex. aux ions Na^ En outre, les types de canaux prsents peuvent tre diffrencis par l'ajout d'inhibiteurs ou de bloqueurs spcifiques des canaux. L'tat d'ouverture des canaux ioniques peut tre contrl (C) de diffrentes manires, savoir par : - l'importance du potentiel de membrane (par ex. par les canaux W, a2* et K^ dans les nerfs et les fibres musculaires; Cl par ex. p. 46 et 50), - des substances provenant de l'extrieur et qui se lient au canal ( l i g a n d f , C2), comme par ex. l'actylcholine au niveau de la membrane postsynaptique d'une synapse cholinergique (canal cationique), le glutamate (canal cationique) ou la glycine et la GABA (canal Cl"), - le moyen d'une substance servant de signal intracellulaire (C3) comme - l'AMPc (par ex. dans les canaux a2* des cellules myocardiques ou le canal Cl" dans les pithliums), - le GMPc (par ex. les effets muscariniques de l'actylcholine ou par l'excitation des btonnets), -l'IP (par ex. ouverture des canaux ioniques Ca^ intracellulaires lis au rservoirs de a21'), - le moyen des petites protines G (par ex. le canal Ca2^ de la membrane cellulaire), - les tyrosinekinases (par ex. les canaux Cl' et 1C lors de l'apoptose) ou - le moyen mme du Ca^ (par ex. canal K* ou degr d'activit du canal Na+ rapide, p. 46). - le moyen d'un mtabolite intracellulaire (C4) comme l'ATP (par ex. les canaux K* dans le cur et les cellules B des lots pancratiques) ou des ions H* (par ex. les canaux K^ dans l'pithlium rnal), - une action directe ou indirecte (?) travers l'tat d'tirement (C5) de la membrane cellu-

Rle des ions a2* dans la rgulation cellulaire La concentration des ions a2* libres, dans le liquide interstitiel, [Ca24^, est d'env. 1,3 mmol/1. Sa valeur dans le cytosol, [Ca24']^, est de 104 10' fois plus faible (env. 0,1-0,01 u.moVl), car les ions a2* sont transports activement du cytosol vers les rservoirs intracellulaires (rticulum endoplasmique (p. 17 A), vsicules, mitochondries, noyau?) ou vers l'extrieur. Ces deux mcanismes se font par transport actif primaire (Ca2+-ATPafe) et aussi simultanment par transport actif secondaire (change par transporteur Ca^/SNa^) (Al). Grce aux canaux a2*, [a2*] peut augmenter, par entre de a2* provenant des rservoirs de a2* et aussi de l'espace extracellulaire (A2). Les canaux a2* de la membrane cellulaire s'ouvrent par ex. - par le moyen de dpolarisation (cellules nerveuses ou musculaires), - par des ligands externes (par ex. via la protine G^; p.274), - par le moyen de substance signal intracellulaire comme l'IP, ou l'AMPc (p. 274 et ss.) comme - par tirement de la membrane cellulaire ou par signal thermique. Les canaux a2* des rservoirs s'ouvrent grce une augmentation locale de [Ca2^ (par entre de a2* de l'extrieur la manire d'une tincelle ou trigger) et par l'intermdiaire de l'inositoltriphosphate (IPp A2 et p. 276). L'lvation de [Ca24^ est un signal pour de nombreuses et importantes fonctions cellulaires (A). Il intervient dans la contraction des cellules musculaires suite l'exocytose de neurotransmetteurs dans la terminaison nerveuse prsynaptique, dans l'exocytose hormonale des cellules endocrines ou neurocrines, dans la stimulation de quelques cellules sensorielles et dans diffrentes cellules o il ferme les gapjunctions (p. 19 C) et ouvre les canaux d'autres ions, dans la migration des leucocytes et des cellules tumorales (p. 30), dans l'activit des thrombocytes comme dans la mobilit des spermatozodes. Une partie de ses effets s'effectue par l'intermdiaire de la calmoduline. L'lvation de [a2*] provoque la liaison de la calmoduline 4 ions Ca 2+ (A2). Le complexe calmoduline-Ca2* active de nombreuses enzymes comme la CaM-kinase II (voir ci-dessous) et provoque la contraction de la musculature lisse par l'intermdiaire de la kinase des chanes de myosine lgre (KCML ou MLCK : myosine light chain kinase, P.70).

De nombreuses cellules rpondent un signal ou une hormone par toute une srie d'augmentations brves, avec retour priodique de la [a2*] appeles oscillations de [a21'] (B). Dans ce cas, ce n'est pas la valeur absolue de [a2*] mais lu frquence des oscillations qui sert de signal quantitatif la rponse cellulaire. Ainsi, par ex. la protine-kinase II-calmoduline dpendante (CaM-kinase II) est active brivement (et phosphoryle seulement sa protine cible) par de basses frquences de variations de [a21], mais elle est aussi trs vite totalement dsactive (Bl, 3). Inversement les hautes f r quences accroissent l'autophosphorylation de l'enzyme ce qui ralentit de plus en plus sa dsalivation (B3). Ainsi l'activit enzymatique entre les signaux-fCa 2 ^ diminue toujours plus lentement ce qui veut dire que chaque signal plus ample de [a2*] conduit une sommation de l'activit (B2). De la mme manire que dans un potentiel d'action (p. 46) la transmission par tout ou rien de l'information digitale pour la cellule est frquence-dpendante, trs clairement fonction de l'amplitude de la [Ca2*]^, celleci pouvant fluctuer en fonction de nombreuses autres grandeurs. La concentration extracellulaire en a2* [Ca21^ qui joue un rle dans la coagulation sanguine, dans l'ossification comme dans l'excitabilit nerveuse et musculaire est une grandeur rigoureusement contrle (p. 290) par des hormones (PTH, calcitriol, calcitomne) ; elle participe aussi rtroactivement son propre contrle (p. 290). Les rcepteurs participant la rgulation du a2* sont des protines membranaires capables de dtecter la valeur de la [Ca2*]^ la surface cellulaire et qui librent dans la cellule (par l'intermdiaire d'une protine G ) de l'IP, intracellulaire + DAG (diacylgiycrol) en tant que second messager (Cl et p 274 et ss.). Dans les cellules parafolliculaires, l'IP., induit une augmentation du [a2*], lequel entrane l'exocytose de la [Ca2^ lie la calcitonine (C2). Au contraire, dans les cellules parathyroidiennes un niveau lev de [Ca2^ diminue la rpartition du [Ca^^-PTH dpendant ; ceci se produit grce au DAG et la protine kinase C (PKC), de mme ventuellement que par l'intermdiaire de la concentration en AMPc (via la protine G, p. 274) (C3). On rencontre galement des rcepteurs au a2* dans les ostoclastes et dans les pithliums du rein et de l'intestin.

chan9es nergtiques L'nergie (J) est la capacit d'un systme fournir du travail (J). La production de travail suppose qu'il existe au pralable une diffrence de potentiel (= chute de potentiel ; ce terme pas vraiment correct l'vidence est encore appel force motrice) qui trouve son origine dans l'agitation de la matire. Cette diffrence de potentiel se traduit par un travail mcanique, par ex. la luuteur d'une chute d'eau dans le cas d'une usine hydromotrice, par la tension ou le voltage (V) dans un travail lectrique et dans les reactions chimiques, par un changement d'enthalpie (AG [J mol-'], v. ci-dessous). Pour dterminer la quantit de travail produite, on doit multiplier la diffrence de potentiel (faneur d'intensit) par le facteur de capacit correspondant ainsi la hauteur de la chute d'eau par la force lie au poids de l'eau [N], la tension par le nombre de charge [C] et AG par la quantit de matire [mol]. La vie est impossible sans apport d'nergie. Les plantes tirent leur nergie du rayonnement solaire pour transformer le CO, atmosphrique en 0^ et en composs organiques. Ces composs peuvent tre directement utiliss par les humains et les animaux pour complter leurs besoins nergtiques. Ainsi l'nergie peut tre transforme, convertie d'une forme en une autre. Si nous considrons une telle transformation comme prenant place dans un systme ferm (change d'nergie mais non de matire avec l'environnement), on peut dire que l'nergie totale demeure constante. Ceci est dcrit dans le premier principe de la thermodynamique qui dit que la variation d'nergie interne, c'est--dire la variation du contenu en nergie (AU) d'un systme, par ex. une raction chimique, est gale la somme du travail reu (+W) ou cd (-W) et de la chaleur dgage (-Q) ou reue (+Q) respectivement. AU = Q - W [J] (travail fourni, chaleur reue) [1.22] AU = W - Q [J] (travail reu, chaleur fournie) [1.23] Dans toutes les ractions chimiques, il y a production de chaleur. Cela signifie que la chaleur produite par la transformation d'une substance en une autre est toujours la mme, quelle que soit la voie utilise pour ces reactions et que celles-ci aient lieu dans un systme ferm ou ouvert (par ex. un systme biologique ; valeur calorifique, p. 228). La quantit d'nergie pression constante s'appelle la variation d'enthalpie AH. (C'est

pourquoi l'ensemble pression-volume-travail est pris en considration : AH = AU + p AV.) AH est ngatif dans les reactions exothermiques, (avec fourniture de chaleur) et positif dans les ractions endothermiques (avec chaleur reue). Afin de dterminer quelle part de cette enthalpie AH est rellement utile (par ex. en tant que force motrice dans une raction chimique = enthalpie libre, AG), le second principe de la thermodynamique doit tre pris en considration. Celui-ci stipule que lorsque des vnements se produisent spontanment dans un systme ferm, le degr de dsorganisation ou d'organisation de ce systme, appel entropie, augmente (AS > 0). Le produit augmentation d'entropie temprature absolue (AS T) est gal la chaleur dissipe durant un tel processus. Ainsi l'enthalpie libre AG se calcule de la manire suivante (quation de Gibbs-Helmholt.) : I

Si AS est voisin de zro, AG et AH sont du mme ordre de grandeur, et l'on peut dire par ex. que le travail chimique de la dgradation du glucose dans l'organisme par des voies mtaboliques est identique la quantit d'nergie AH obtenue lors de la combustion du glucose dans un calorimtre (valeur calorifique; p. 228). L'quation [1.24] dfinit aussi les conditions dans lesquelles une raction chimique spontane peut par ex. se drouler. Si AG < 0, la raction est exergonique et peut se produire spontanment sans intervention extrieure ; quand AG > 0, la raction est endergo nique et ne peut s'effectuer spontanment sans fourniture additionnelle d'nergie. Une raction peut aussi tre exergonique (AG < 0) bien qu'elle soit endothermique (AH > 0), en particulier si l'organisation interne des composants AS est trs grande (positive), car (AH - AS T) devient < 0, par ex. lors d'une dissolution endothermique de cristaux de NaCl dans l'eau. AG est dpendant de la concentration et s'obtient en tenant compte de Y enthalpie libre standard AG et de la concentration actuelle (vritable) des diffrentes substances participant la raction. (Pour la dtermination de AG de tous les intervenants de la raction, on choisit une concentration de 1 mol/1, un pH de 7,0, T = 298 K et p = 1013 hPa). Si la raction tudie est par ex.:

(o A = substrat de dpart et B et C sont les produits de la raction), alors AG peut tre transform en AG comme suit : AG = AG*' + R T In ou (pour 37 C) :
==

(B) (c)

(A)

'

[1.26]

AG + 8,31 310 2,3 log [J mol-1] (A) [1.27] Si l'on suppose par ex. que AG d'une raction est de +20 kJ mol"1 (raction endergonique), AG devient < 0 (raction exergonique) si le produit [B] . [C] devient 104 fois plus petit que
[A]:

l'\ fC''

AG = 20000 + 5925 logIO- = -3,7 kJ mol-' [1.28] Dans ce cas, le produit A est transform en produits B et C (la raction se fait vers la droite). Si pour la mme reaction ([B] [C])/[A] = 4,2 10^, AG devient nul et la raction s'quilibre (pas de reaction visible). Le rapport ainsi obtenu est appel constante d'quilibre K de la raction. En utilisant l'quation 1.26, K peut tre transform en AG et vice versa selon la relation suivante : 0 = A G + R - T - l n K ou AG^-R-T-lnK^"' [1.29] [1.30]

ou
K^ = e-40"'
T)

Si finalement le rapport ([B] . [C])/[A] > 4,2 10"', alors AG > 0 et la raction se dplace vers la gauche, en consquence le produit A est form partir de B et C. La valeur de AG indique le sens de la raction et permet de mesurer la distance qui la spare de son point d'quilibre. Comme AG dpend de la concentration et que dans un systme ouvert (voir ci-dessous) AG est trs ngatif et dtermine les produits de la raction (par ex. travers les nombreuses voies du mtabolisme), en consquence la raction se poursuit d'ellemme. Le niveau de AG", qui reprsente la diffrence des niveaux d'nergie (= potentiel chimique) entre le produit (P ) et son substrat (P^) (A), ne donne toutefois aucune indication sur la vitesse de la raction. Mme si AG < 0, la reaction peut tre extrmement lente. Sa vitesse dpend aussi de la quantit d'nergie ncessaire pour l'laboration des produits intermdiaires

de la raction, pour lesquels AG est plus grand que celui de la substance initiale ou des produits terminaux de la raction (A, V), et du niveau de P . La quantit d'nergie ncessaire cette transformation (E^ = P^ - P,) est appele seuil ou nergie libre d'activation. Cette nergie potentielle est gnralement si leve ( 50 kJ mol"') que la quantit utilise ne reprsente qu'une part minuscule (F 10-" !) des molcules substrat (A, B), dont le niveau individuel d'nergie est de manire fortuite plus lev que P , qui reprsente la valeur moyenne de toutes les molcules substrats. F dpend de la temprature (B). Une diminution/augmentation de 10 C diminue/augmente F (et donc la vitesse de raction) gnralement d'un facteur 2-4, ce qui signifie que le Q,, de la raction passe de 2 4. Tandis que la valeur de E^ est leve dans de nombreuses ractions non catalyses, le dveloppement d'enzymes qui, en tant que catalyseurs biologiques, ont acclr normment la vitesse des reactions et diminu de beaucoup E^, est un facteur cl de l'volution (A). En accord avec Arrhenius, la constante d'quilibre k [s"'] d'une reaction unimolaire est proportionnelle -E/IR T| g, p^J. consquent E^ d'une reaction unimolaire est diminue de moiti par une enzyme par ex. de 126 63 kJ mol"', alors la constante d'quilibre la temprature de 310 K (37 C) augmente d'un facteur e-'""811 >/ e-]26tioo/(n uni jonc ) e^ multipli par 4 10'". En d'autres termes, le temps pour que 50% de la substance soit mtabolise (t"2) passe par ex. de 10 ans 7 ms dans ce cas ! La valeur de k est gale au produit [constante d'quilibre (s~') concentration des substances de dpart (mol L')] et traduit l'irrversibilit de la raction [mol 1~' s~']. Le second principe de la thermodynamique stipule galement que dans un systme ferm, et l'univers est un systme ferm au sens propre du terme, il y a perte continuelle d'nergie libre, la somme de tous les systmes conduisant une augmentation du hasard et des dsordres. Toutefois, l'organisme est un systme ouvert, et comme tel il peut acqurir de l'nergie et permettre ainsi la dlivrance de produits terminaux du mtabolisme. L'entropie d'un systme ferm constitu d'un organisme et de son environnement augmentera, alors que, non seulement l'organisme systme ouvert considr seul maintiendra son entropie constante mais pourra ventuellement la diminuer par dpense d'enthalpie libre. Les exemples peuvent se voir dans l'tablissement de gradients osmotiques ou de diffrences de pression l'intrieur du corps. Alors

qu'un systme ferm se caractrise par une entropie maximale, des ractions quilibres (avec ractions rversibles) et un travail performant, le corps humain, en tant que systme ouvert, est capable de dvelopper un travail continu avec un minimum d'entropie. Peu de processus l'intrieur du corps atteignent un vritable quilibre (par ex. la reaction CO^ + H;0 ^ HCO,- + H^) ; la plupart d'entre eux (par ex. les ractions enzymatiques, le potentiel cellulaire, etc.) sont en quilibre instable ou l'tat stable. De telles ractions enzymatiques sont en gnral irrversibles (par ex. cause de l'excrtion des produits terminaux). La rversibilit de la transformation des cellules germinales en cellules adultes est bien videmment impossible. A l'tat stable, Voilure (vitesse de raction) de la raction et non son quilibre est sans importance. La rgulation des fonctions corporelles peut s'effectuer en modifiant le droulement de la raction et sa vitesse. Certaines ractions sont si lentes, que ni l'en( zyme ni l'abaissement de la concentration du j, produit ne suffisent pour obtenir l'nergie if ncessaire. Dans ce cas, la raction doit faire '| appel de l'nergie venant de l'extrieur, par | ex. l'apport supplmentaire d'un groupement j phosphate activ de haut niveau nergtique s ce qui ncessite un apport lev de P^. L'abon' dance universelle d'enthalpie libre'dans les organismes est lie la prsence d'adnosine triphosphate ou ATP. C'est un produit du mtabolisme dont l'nergie chimique provient /, du mtabolisme des nutriments (C). L'ATP pror vient principalement de l'oxydation de mol-' cules biologiques comme par ex. le glucose. L'oxydation reprsente dans ce cas une perte d'lectrons des liaisons relativement riches en nergie (= rduction) des hydrates de carbones. Les produits terminaux de la raction sont le , CO, et l'H,0. Cette oxydation (dplacement | d'lectrons) intervient dans diffrents processus j de l'organisme et permet une partie de l'nerI gie rendue libre par cette raction de participer l la formation d'ATP : ractions couples (C et

Les substances ayant un AG signifcativement plus lev comme la cratine phosphate ou phosphagne (-43 kJ mol"'), peuvent produire de l'ATP partir d'ADP et de P. D'un autre ct, l'abondance universelle de l'ATP peut tre utilise pour la formation d'autres composs riches en nergie (par ex. UTP, GTP, glucose-6-phosphate, etc.) de niveau nergtique moindre que l'ATP mais cependant encore relativement lev. L'nergie libre lors de l'hydrolyse de l'ATP permet des centaines de ractions dans l'organisme, par ex. le transport actif de substances travers les membranes, la synthse protique, la contraction musculaire. Grce l'nergie produite par toutes ces reactions, des ordres sont donns aux cellules et l'organisme tout entier. Ainsi, le maintien de la vie est assur grce la diminution de l'entropie du corps au dtriment d'une augmentation de l'entropie de l'univers.

^( L'enthalpie libre AG" de l'hydrolyse de KATP H ATP-ADP+P [1.31] avoisine -30,5 kJ mol"'. Comme le montre l'quation 1.27, AG augmente dans l'quation ' 1.31 quand le rapport (ADP) . (P^)/(ATP) est plus petit que la constante d'quilibre K^ de la reaction d'hydrolyse de l'ATP. La richesse en J ATP des cellules donne un AG d'environ -46 -54kJ-mol-'.

Constitution et fonctionnement de la cellule nerveuse Une cellule nerveuse rpond un stimulus par une modification de ses proprits membranaires (p. 32). Il existe deux sortes de cellules excitables savoir des cellules nerveuses, qui transmettent des influx qu'elles sont susceptibles de modifier au niveau des liaisons intercellulaires et des cellules musculaires qui se contractent de manire autonome en rponse ces influx (p 59). Le systme nerveux humain est constitu de plus de 10' cellules nerveuses (neurones). Le neurone (Al) est l'unit structurelle et fonctionnelle du systme nerveux. De manire habituelle, un neurone (motoneurone) prsente un corps cellulaire (soma) et possde aussi, comme la plupart des autres cellules (p. 8 et ss.) un noyau cellulaire, des mitochondries (A2) etc. et en plus des neurofibrilles et des neurotubues. Le neurone prsente deux types de prolongements, les dendrites et l'axone (neurite) (Al). Grce aux dendrites, semblables aux ramifications d'un arbre, le neurone (excitateur ou inhibiteur) reoit des signaux affrents provenant d'autres neurones (plus d'un millier) lesquels dterminent sur la membrane cellulaire du corps somatique un signal somme. L'axone prend naissance au niveau du collet du soma cellulaire et a pour but de transmettre le signal nerveux effrent jusqu' des effecteurs loigns (cellules musculaires ou glandulaires) de mme que vers les neurones qui lui font suite. Il existe souvent sur son parcours des ramifications (collatrales) lesquelles propagent le signal leurs extrmits. Lorsque l'ensemble des signaux reus au niveau du corps somatique dpasse une valeur seuil, un potentiel d'action se propage le long de l'axone (p. 46) jusque vers les boutons synoptiques (Al,3) et est transmis la synapse suivante. On peut observer, partant de l'appareil de Golgi (p. 13 F) du corps somatique vers les terminaisons dendritiques et axonales, un courant de transport axoplasmique rapide (40 cm/j) de petites vsicules de protines, de lipides, de sucres, de mdiateurs chimiques etc. Ce transport antrograde se fait le long de neurotubules l'aide de protines semblables de la myosine, appeles kinsines et en prsence d'ATP (voir aussi p. 16). Il existe galement un transport rtrograde (de la priphrie vers le corps somatique, de l'ordre de 25 cm/j) appel NGF (nerve growth factor) mais vhiculant galement des virus comme celui de l'herps, de la poliomylite ou la toxine ttanique etc. Le

transport axonal lent (environ 1 mm/]) exerce un rle dans la rgnration des neurones ayant t accidentellement endommags. La membrane cellulaire du soma se prolonge au niveau de l'axone par l'axolemne (Al,2) lequel est environn dans le systme nerveux central (SNC) par les oligodendrocytes (p. 338) et au niveau du systme nerveux priphrique par les cellules de Schwann (Al,2) (l'axone + son enveloppe = fibre nerveuse). Dans un certains nombres de neurones, les cellules de Schwann forment un revtement lipoprotique de doubles couches concentriques autour de l'axone appel myline ou gaine de myline (Al,2). Celle-ci joue le rle d'isolateur pour les courants ioniques et est interrompue intervalle d'environ 1,5 mm par les nuds de Ranvier (Al). La vitesse de conduction dans les fibres mylinises est relativement plus leve que celle des fibres amyliniques. Par ailleurs, cette vitesse est d'autant plus faible que le diamtre de la fibre nerveuse est petit (p. 49 C). La synapse (A3) est la zone de jonction entre l'axone d'une cellule nerveuse et son effecteur ou un autre neurone (voir aussi p. 50 et ss.). Chez les mammifres, il n'y a pas de transmission lectrique vritable au niveau synaptique ( de rares exceptions prs), mais une transmission chimique. Ainsi, la transmission d'un signal lectrique se fait par exocytose de vsicules de la membrane prsynaptique. Le transmetteur chimique (neurotransmetteur ou neuromdiateur) libr des vsicules prsynaptiques va diffuser travers {'espace synoptique (10-40 nm) vers la membrane postsynaptique ou il gnre un nouveau signal lectrique (A3). Il existe autant de rcepteurs spcifiques au niveau de la membrane postsynapyique que de neurotransmetteurs librs (par ex. l'actylcholine au niveau du muscle squelettique) ou d'agents freinateurs (par ex. la glycine au niveau du SNC). Bien qu'il n'y ait pas de libration de neurotransmetteur au niveau de la membrane postsynaptique ( de rares exceptions prs, voir par ex. p. 340), les synapses ne laissent passer le signal que de la membrane pr- vers la membrane postsynaptique ; elles ont une fonction de valve unidirectionnelle, fonction sans laquelle aucune transmission d'information cohrente ne serait possible. La synapse est aussi le site o la transmission neuronale de signaux peut tre modifie (acclre ou ralentie) par d'autres lments ner-

Potentiel membranaire de repos


On peut mesurer, au niveau de la membrane des cellules vivantes, un potentiel lectrique E^, qui, pour les cellules musculaires et les cellules nerveuses, est appel potentiel membranaire de repos et dont la valeur, selon le type de cellules, est de l'ordre de -50 -100 mV (ngatif l'intrieur). Le potentiel membranaire de repos tire son origine d'une rpartition ingale des ions (B) entre le liquide intra- (LIC) et le liquide extra-cellulaire (LEC). Les phnomnes suivants contribuent assurer ce potentiel membranaire de repos (voir aussi p. 32 et ss.) : Le maintien de ce potentiel est assur par des mcanismes ioniques : grce la Na^K*ATPase (p. 26) le Na* est repouss en permanence hors de la cellule et le K* est pomp l'intrieur (A2) de telle manire qu' l'intrieur de la cellule, la concentration en ions K^ est environ 35 fois plus grande et que la concentration en ions Na+ est par contre 20 fois plus faible qu' l'extrieur de la cellule (B). Ces mcanismes de transport actif ncessitent de l'nergie qui est fournie sous forme d'ATP. Lors d'un manque d'nergie ou par suite d'un arrt de la NaVK* ATPase les changes ioniques et le potentiel membranaire disparaissent simultanment.
Alors que les ions diffusibles se distribuent passivement et irrgulirement de part et d'autre de la membrane cellulaire (quilibre de Gibbs-Donnan), au contraire la concentration des protines amoniques et des phosphates du liquide intracellulaire ne change pratiquement pas (Al), ce qui conduit au principe de l'lectroneutralit (IC + Na^ > (K* + Na*)^, et (Cl") ^ < (Cl") ^. Ceci n'a aucune importance quant l'origine des potentiels de repos

charge positive de ces ions conduit une distension de charge (potentiel de diffusion) au niveau membranaire. Ce potentiel de diffusion augmente jusqu' ce que le courant de sortie de l'ion K* mis enjeu par le gradient de concentration (voir ci-dessous) soit compens par la monte du potentiel (A4) : le potentiel membranaire E^ = le potentiel d'quilibre du IC, E^ (p. 32) Rpartition du Cl' : Comme la membrane cellulaire est aussi relativement permable au ions Cl' (gci-de la cellule musculaire > celui de la cellule nerveuse), le potentiel des ions Cl augmente simultanment si bien que ces ions sortent de la cellule (A4) contre un gradient de concentration (gradient chimique): ce mcanisme se poursuit jusqu' ce que s'tablisse une concentration intracellulaire des ions Cl" telle que le potentiel d'quilibre du Cl", E^_ = E^ (A5). Cette (Cl")^, peut tre calcule par V quation de Nernst (p. 32 ; rel. 1.18 avec z = -1). Une telle rpartition passive du Cl' entre LIC et LEC persisterait cependant si un mcanisme actif de transport des ions Cl" n'existait pas dans la cellule ; on peut donc conclure que le Cl" est transport contre un gradient lectrochimique (la plupart du temps secondaire), donc un transport actif d'ions Cl" (p. 34). Pourquoi E^ est-il un peu plus ngatif que E^? Bien que la permabilit aux ions Na* et a2* de la membrane cellulaire au repos soit trs faible compare celle du K^, des ions Na1' (et un peu d'ions Ca24^) diffusent en permanence vers l'intrieur de la cellule (A4,5), ainsi ces deux ions ont un potentiel d'quilibre positif (gradient lectrique et chimique levs, B et p. 32 et s.). En consquence, ce courant entrant dpolarise la cellule qui, pour chaque ion positif transport vers l'intrieur, perd un ion K^. Pour chaque ion (Na*)^ et (Ca2^ export, la cellule gagne un ion K*, de ce fait, E^ et par consquent E^ demeurent un peu plus ngatifs lorsque la NaVK^-ATPase n'est plus oprationnelle pour maintenir ce gradient (le transfert indirect de a2* se fait grce un change 3 NaVCa2^ ; p. 36). Toutes les cellules vivantes prsentent un potentiel membranaire (de repos), mais les cellules excitables (nerf, muscle) ont la proprit de modifier la permabilit ionique de leur membrane en rponse un stimulus : on parle de potentiel d'action (p. 46).

La conductance sodique g^ est faible au repos : Dans les conditions de repos, la membrane cellulaire est peu permable aux ions Na* et aux ions Ca^ (g^ ne reprsente au repos que quelques pour cent de la conductance membranaire totale ; p. 32 et ss.), de telle sorte que le gradient de concentration de l'ion Na^ (A3-A5) ne peut s'annuler nouveau par rtrodiffusion de Na+ dans la cellule. La conductance potassique g^ est leve : La membrane cellulaire au repos est relativement bien permable au K* (environ 90 % de la conductance membranaire totale ; p. 32 et ss.). cause du gradient de concentration lev (point 1) les ions K* diffusent du LIC vers le LEC (A3). Du fait de la diffusion du K\ la

Potentiel d'action
Le potentiel d'action est un signal transmis au niveau de l'axone qui induit une contraction au niveau du muscle. Il est conscutif une stimulation qui, au niveau du sommet axonal d'un motoneurone (p. 42) par exemple ou au niveau de la plaque motrice d'une cellule musculaire modifie le potentiel membranaire (E^) par rapport sa valeur de repos (p. 44), amenant celui-ci vers une valeur un peu moins ngative (prdpolarisation relativement lente. Al). L'origine de la stimulation peut tre par exemple l'ouverture de canaux ioniques postsynaptiques par l'intermdiaire d'un neurotransmetteur (p. 50 et ss.) ou bien une modification du milieu environnant (stimulation lectrotonique, p. 48). Suite cette stimulation, E^ atteint une valeur critique, le potentiel seuil (Al) qui entrane l'activation du canal Na* (B4 et Bl => B2) aboutissant une augmentation de la conductance sodique g^ (A2, p. 32) et l'entre de Na+ dans la cellule. Si le potentiel seuil n'est pas atteint, cette stimulation conduit une rponse locale. Lorsque E^ atteint le potentiel seuil, un potentiel d'action (PA, Al) est engendre qui rpond la loi du tout ou rien, c'est--dire que la rponse de la cellule se droule selon la modalit spcifique ce type cellulaire indpendamment de l'intensit du stimulus dclenchant. De ce fait, le canal Na^ est de plus en plus activ, accentuant ainsi la dpolarisation et augmentant de plus en plus g^. De ce fait, E^ s'effondre rapidement (dans le nerf en 0, f ms : phase de dpolarisation ou pic du PA), et atteint mme transitoirement des valeurs positives (overshoot, +20 +30 mV). La diminution de g^ commence avant mme que l'overshoot ne soit atteint (A2), tandis que le canal Na+ est inactiv 0,1 ms plus tard (B2 => B3). Il s'ensuit un retour du potentiel vers la valeur du potentiel de repos membranaire, la phase de repolarisation du PA commence. Pendant la fin de la dpolarisation, on observe un accroissement de l'ouverture du canal K*, ce qui se traduit par une augmentation (A2) de la conductance potassique g^ (relativement lente), ce qui accentue la repolansation. Lorsque g^ augmente, le potentiel de repos est souvent dpass (A2), ds lors le potentiel membranaire E^ peut atteindre une valeur plus basse que sa valeur d'origine et tendre vers le potentiel d'quilibre du potassium, E (p. 44 et 32 et ss.) : il s'ensuit une posthyperpolarisation (Al). Une augmentation de l'activit de la pompe Na^-K^-ATPase (lectrogne, p. 28) peut galement contribuer ce phnomne.

De nombreux PA peuvent tre dclenchs successivement (jusqu' 1000/s dans les fibres nerveuses humaines !), car les quantits d'ions qui diffusent alors travers la membrane cellulaire sont extrmement faibles (quantits d'ions intracellulaires d'environ 1/100000 !). Par ailleurs, la pompe Na^K^-ATPase (p. 26) se charge de rtablir rapidement les concentrations ioniques initiales (p. 46). Peu de temps aprs le dbut d'un PA, il existe une courte priode pendant laquelle aucun potentiel ne peut tre dclench mme pour des intensits de stimulation extrmement fortes, car le canal Na~^ de la membrane dpolarise ne peut tre activ (B3) : c'est la priode rfractaire absolue. cette priode succde (en fin de repolarisation) une priode rfractaire relative durant laquelle un PA d'amplitude et de vitesse d'tablissement rduites ne peut tre dclench qu'au moyen de stimulations de forte intensit. La priode rfractaire se termine lorsque le potentiel membranaire a retrouv sa valeur de repos (par ex. p. 59 A). L'activation des canaux Na* et par l mme le courant entrant de Na^, 1^ dpend du potentiel existant avant l'excitation (et non de la dure de la dpolarisation !) : pour un potentiel de repos de l'ordre de - 100 mV, l'activation des canaux est maximale; pour un potentiel de -60 mV elle est environ 40% plus faible, enfin pour un potentiel de repos de -50 mV les canaux Na^ des cellules de mammifres ne peuvent plus tre activs (B3). Ce mcanisme permet galement d'expliquer les priodes rfractaires absolue et relative et la non-excitabilit de cellules lors de l'utilisation de certaines substances provoquant une dpolarisation prolonge (par exemple le suxamthonium ; p. 56) Une concentration extracellulaire de a2* trop leve rend la cellule moins excitable car le potentiel seuil devient moins ngatif. l'oppos, l'excitabilit augmente (potentiel seuil plus bas) lors d'une hypocalcmie (crampes musculaires par ttanie; p. 290). Pour ce qui concerne les caractristiques particulires des PA du muscle cardiaque et des muscles lisses, voir p. 192, 70 et 59 A.

Conduction du potentiel d'action dans les fibres nerveuses Dans un cble, un courant peut passer d'un point un autre, lorsqu'il existe entre ces points une tension. Parce qu'un fil lectrique est bien isol et possde une faible rsistance interne (peu de pertes), il peut acheminer un courant sur plusieurs kilomtres. La fibre nerveuse a une rsistance interne /? bien plus grande et diffre plus particulirement en cela des fibres amyliniques, moins bien isoles de leur environnement. La conduction locale le long de cette fibre (conduction lectrotonique) s'attnue alors rapidement. Avant que cela ne se produise, l'impulsion transmise doit donc tre rgnre par une constante reformation du potentiel d'action (PA, p. 46). Droulement d'un PAs : au commencement d'un PA unitaire se produit une trs brve entre de Na* l'intrieur de la fibre (Ala). Un courant ionique s'tablit vers l'intrieur de la cellule nerveuse. La membrane cellulaire prcdemment charge positivement voit sa charge changer de signe (l'intrieur atteint alors +20 +30 mV), si isi bien que cette inversion de charge se propage aux segments membranaires voisins (l'intrieur atteint -70 -90 mV ; p. 46). Cette inversion de charge conduit, tout au long de la fibre, une diminution passive de charge lectrotonique qui provoque proximit une dpolarisation. Si le potentiel critique (potentiel seuil) est atteint, il se produit alors localement un nouveau PA, alors que le potentiel prcdent est en voie d'extinction (Alb). Du fait que la membrane subit une dcharge capacitaire (semblable celle d'un condensateur), un courant lectrique capacitaire va s'instaurer (il sera ici dpolarisant). Avec l'loignement, ce courant s'affaiblira et s'tablira moins rapidement, en effet la rsistance interne R de la fibre va en diminuant ce qui modifie le courant conducteur membranaire longue porte et entrane sa diminution en priphrie. A une distance plus loigne, la dpolarisation n'atteindra plus une valeur suffisante pour gnrer un PA. Le potentiel activant pour l'entre de K* ayant augment (= E^ - E^; p. 32), il en dcoule un entre de K^ qui conduit la repolarisation. Un nouveau PA ne pourra tre dclench en distalit que si le courant capacitaire de la membrane est suffisant pour provoquer une dpolarisation supraliminaire. Dans les autres cas les canaux Na^ ne seront pas activs pour qu'il puisse y avoir un potentiel d'action (p. 46). Normalement, le potentiel d'action se dplace vers l'avant (conduction orthodromique}; en effet la fibre nerveuse est inexcitable pendant la

priode refractaire du PA (Alb et p. 46). Si toutefois il se produit une excitation (par exemple lors d'une stimulation de la fibre nerveuse par voie externe, p. 50) dont la propagation se fait en sens inverse (conduction antidromique), celle-ci se terminera au plus tard la prochaine synapse (fonction de valve, p. 42). Le dclenchement permanent de potentiel d'action au niveau des segments de fibre contigus contribue constamment et de manire rptitive la rgnration du signal, mais est relativement lent (Bl) : au niveau des fibres nerveuses conductrices amyliniques (C, type C), lii vitesse de conduction 6 est de l'ordre de 1 m/s environ. Les fibres nerveuses myhnise\ (C, types A et B) ont une vitesse de conduction 6 beaucoup plus rapide (chez l'homme jusqu' 90 m/s = 350 km/h !). Comme elles sont, la manire d'un cble lectrique, isoles par une gaine de myline (p. 42) entrecoupe de nuds. la dcharge l'origine du PA peut se faire sur une plus longue distance le long de la fibre (approx. 1,5 mm; A2) et sera rgnre au niveau d'un tranglement de Ramier (non isol) et conduite au-del grce aux canaux Na prsents ce niveau. Le potentiel d'action esl donc transmis par saut (conduction saltatoirel d'un tranglement de Ranvier l'autre. La longueur d'un saut est limite par le fait que le courant de compensation ( 1 - 2 nA) s'attnue rapidement lorsque la distance augmente (B2) Avant qu'il ne devienne sous-liminaire, le signal doit tre rgnr (dlai supplmentaire d'environ 0,1 ms) et un nouveau PA pourni tre dclench. Comme la rsistance interne R^ de la fibre dtermine l'importance de la dpolarisation (\ ci-dessus), la vitesse de conduction 6 dpendrd du diamtre axonique (= 2r, C). R est proportionnelle la surface de section de la fibre (nr2! c'est--dire que R^ - 1/r2. Les grosses fibres ont de ce fait besoin de moins de courant de compensation par longueur de fibre pour rgnre! un nouveau PA, la conduction 9 est donc meilleure. L'augmentation du diamtre de la fibre s'accompagne d'une augmentation de sa circonfrence (2nr) et donc de sa capacit membranaire K (K - r). En consquence, la vitesse de conduction 9 de l'influx diminue, cette action s'oppose l'effet positif d'une plus faible rsistance longitudinale R de la fibre.

Stimulation artificielle du neurone


Lorsqu'une cellule nerveuse est excite lectriquement par voie externe, le courant lectrique passe de l'lectrode positive (anode) vers l'intrieur du neurone et sort par l'lectrode ngative (cathode). De ce fait, le nerf est dpolaris au niveau de la cathode, ce qui va provoquer l'apparition d'un PA si le potentiel seuil est atteint. En clinique, il est possible d'tudier la vitesse de conduction nerveuse. L'utilisation d'lectrodes cutanes permet de stimuler un nerf (plusieurs neurones !) et de mesurer en deux autres points situs le long du nerf (spars d'une longueur connue), l'intervalle de temps existant entre le stimulus et le potentiel d'action recueilli (vitesse normale : 40-70, pathologie <40m.s-'). lectrocution. Lorsque le corps est soumis des courants de tensions leves circulant dans les installations lectriques ou a des courants alternatifi de faibles frquences (par ex. le secteur), ou lorsque la rsistance l'coulement du courant est faible (pieds nus, baignoire), l'excitabilit du cur est en danger (fibrillation cardiaque, p.200).
Le courant continu ne prsente d'effets excitateurs qu'au moment de son tablissement ou lors de sa coupure tandis que les courants alternatifs de haute frquence (> 15 kHz) ne provoquent jamais de dpolarisation; ils chauffent cependant les tissus d'o leur intrt en thrapeutique : c'est la diathermie.

Transmission synaptique Les cellules neuronales qu'elles soient sensitives (cellules sensorielles) ou motrices (muscles, glandes) sont relies les unes aux autres par l'intermdiaire de synapses (il en est de mme des cellules musculaires). Dans les synapses lectriques la transmission est directe, et se fait par passage d'ions de cellules cellules par l'intermdiaire de canaux (connexons) comme par exemple les gap junctions (p. 16 et s.). C'est ainsi qu'est transmise la stimulation au niveau du muscle lisse, du muscle cardiaque mais galement au niveau des cellules rtiniennes ou du SNC, enfin au niveau des liaisons entre cellules pithliales ou cellules gliales. Les synapses chimiques permettent le transfert d'informations au moyen d'une substance, un (neuro-)transmetteur qui n'est pas seulement un moyen de liaison mais galement l'lment important du systme nerveux auquel on peut imputer la transmission d'excitations sti-

mulatrices ou inhibitrices et de bien d'autres informations. Au niveau des synapses chimiques, le potentiel d'action (PA; Al,2 et p. 48) passe de l'axone la cellule suivante par libration de transmetteur (pas un seulement) de la terminaison prsynaptique : celui-ci diffuse travers le petit espace synoptique (environ 30 nm) et va se fixer sur les rcepteurs post\ \ naptiques de la membrane subsynaptique d ' u n neurone, d'une glande ou d'une cellule musculaire. Selon le type de transmetteur et de rcepteur mis en jeu, la stimulation peut avoir un effet excitateur ou inhibiteur au niveau de la membrane postsynaptique (voir ci-dessous). La libration du transmetteur (Al) se fait par exocyose rgule des vsicules synoptiques. Chaque vsicule contient un quantum de transmetteur; au total, la plaque motrice (p. 56) reoit environ 7000 molcules d'actylcholine. Une partie des vsicules de la membrane (zone active), est prte librer immdiatement son contenu par exocytose. Le signal qui provoque cette libration est l'arrive d'un PA (Al,2), et plus la frquence du PA est leve, plus la quantit de mdiateur libr par les vsicules est grande. La dpolarisation lie l'arrive d'un PA provoque l'ouverture des canaux Ca2^ de la membrane prsynaptique ce qui entrane \'augmentation (graduelle) de la concentration c\-tosollque de Ca^ [Ca2^ (Al,3 et p.36). Lct concentration extracellulaire de Mg2^ inhibe cette tape (effet comptitif). Le a2* se fixe sur la synaptotagmine (Al) qui provient de l'interaction entre la syntaxine et le SNAP-25 contenus dans la membrane prsynaptique avec Li synaptobrvine de la membrane des vsicules. cette liaison entrane V exocytose (Al,4) du neurotransmetteur des vsicules ( raison de 100 par PA). Par ailleurs, le Ca^ de la calmoduline suspend l'activit de la protine-kinase II (CaMkinase II, A5 et p. 36), qui dans la terminaison prsynaptique active la synapsine, enzyme qui permet l'ouverture des vsicules au niveau de la zone active de la terminaison axonale. Sommation synaptique (= potentiation) L'arrive d'un potentiel d'action au niveau de la terminaison prsynaptique aprs un PA isol ne donne pas un signal d'gale amplitude (frquence des PA > 30 Hz), car la [Ca 2 ^ n'a pas encore retrouv sa valeur de repos (concentration de repos en calcium} et la nouvelle augmentation de [Ca2^] donne un second signal plus ample. [Ca 2 ^] augmente avec l'arrive de la seconde stimulation car une plus grande quantit de transmetteur est libre; le premiel stimulus a augment la rponse du second signal en rponse la nouvelle stimulation. (Un mcanisme identique est responsable de l'aug-

mentation de la force musculaire lors de stimulations de frquences leves ; p. 67 A). Les transmetteurs excitateurs sont par ex. 1'' actylcholine et le glutamate. Ils interviennent de manire simultane au moyen de co-lransmetteurs, capables de moduler la transmission de l'excitation (l'actylcholine par ex. agit avec la substance P, le VIP ou la galanine ; le glutamate agit avec la substance P ou les enkphalines). Si le rcepteur de l'agent transmetteur est un canal ionique (rcepteur ionotrope comme un canal ligand dpendant, A6 et F) par ex. liaison de l'actylcholine au niveau des synapses N-cholinergiques (p. 82), celui-ci s'ouvre et entrane l'augmentation du courant cationique entrant dans la cellule (Na^ K* et aussi en partie du Ca2^). D'autres rcepteurs comme les rcepteurs mtabotropes ont une influence sur le canal par l'intermdiaire de la protine G, qui intervient alors comme second messager du canal ionique (A7 et F). Du fait du gradient lectrochimique de Na^ trs lev (p. 32), le fort courant entrant de Na* est essentiel de mme que le courant sortant de K^ en outre du Ca2^ peut entrer, par ex. par l'intermdiaire des rcepteurs NMDA-glutamate (F). Le courant entrant de cations provoque la dpolarisation : c'est le potentiel postsynaptique excitateur (PPSE) (max. env. 20 mV ; B). Le PPSE commence environ 0,5 ms aprs l'arrive du PA la terminaison prsynaptique. Ce retard synoptique (latence} a pour cause la libration et la diffusion relativement lentes du transmetteur. Un PPSE unique est gnralement insuffisant pour gnrer un PA axonal postsynaptique (PA^), mais l'arrive simultane de plusieurs d'entre eux au niveau des dendrites provoque une dpolarisation locale, qui va gnrer un lectrotonus au niveau du corps somatique (p. 48) et s'ajouter au niveau du sommet axonal : c'est la sommation spatiale (B). Lorsqu'une stimulation survient rapidement (dans les 50 ms environ), alors que la dpolarisation antrieure n'est pas encore termine, le potentiel seuil est atteint plus vite ce qui signifie que l'excitabilit du neurone postsynaptique est augmente travers cette sommation temporelle (C). Les transmetteurs inhibiteurs sont par exemple la glycine ou le GABA de mme que l'actylcholine (rcepteurs M2 et M3 des synapses M-cholinergiques ; p. 82). Ils augmentent, au niveau de la membrane subsynaptique, la conductance ( g ) au K* (par ex. le GABAgrcepteur mtabotrope) ou au Cl~ (par ex. les rcepteurs lonotropes la glycine ou les GABA^-recepteurs ; F). La membrane est de ce fait hyperpolarise suite l'augmentation de g

tandis que son E^ et son E^ sont proches (p. 44) Ce potentiel postsynaptique inhibiteur (PPSI) (max. env. 4 mV; D) agit mais de manire moindre - contrairement la dpolarisation du PPSE - par l'intermdiaire d'une hyperpolarisation {le PPSI peut mme parfois tre dpolarisant); le PPSI, augmente la permabilit membranaire et l'ouverture des canaux potassium et chlore (g^ ou gp, levs ') ce qui court-circuite le courant lectrotonique du PPSE. Comme non seulement E^ mais aussi EQ sont proches du potentiel de repos (p. 44), ce dernier se trouve stabilis, donc le PPSEs devient inefficace ds que l'lvation de 'K* ou Cl" se manifeste. La dpolarisation du PPSE devient plus faible et la stimulation du neurone postsynaptique se trouve ainsi inhibe (D). L'arrt de la transmission synaptique (E) intervient conscutivement l'inactivation des canaux cationiques (modification de l i i conformation du canal, comme pour le potentii. d'action, p. 46). Cette dsensitivation est u; processus trs rapide qui fonctionne en prsenu du transmetteur. Les diffrentes voies d'arrci possibles sont : la dgradation emymatique du transmetteur dans l'espace synaptique (par ex l'actylcholine), son recaptage dans la terminaison prsynaptique (par ex. l'adrnaline), son captage dans des cellules extraneuronales (pai ex. dans les cellules gliales au niveau du SNC). 1'internalisation des rcepteurs par endocytose (p. 28) ou encore la liaison du transmetteur sui un rcepteur de la membrane prsynaptique (autorcepteur). Enfin on peut observer une augmentation de g^ et une diminution de g^ ce qui inhibe la libration du transmetteur par ex le GABA au niveau des GABAg-rcepteurs et la noradrnaline au niveau des d^-recepteurs (F et p. 86).

La plaque motrice
La transmission de l'excitation du motoneurone la fibre musculaire s'effectue au niveau d'une synapse chimique (p. 50 et ss.), la plaque motrice (PM; A). La transmission s'effectue au moyen de l'actylcholine (ACh, voir aussi p. 82) qui se fixe sur les rcepteurs N (nicotiniques)-cholinergiques de l'espace subsynaptique de la membrane de la cellule musculaire (sarcolemne, A3). Les rcepteurs N-cholmergiques sont ionotropes c'est--dire qu'ils fonctionnent la manire d'un canal ionique (A4). Les rcepteurs N-cholinergiques de la PM (de type N^) se composent de 5 sous-units glycoprotiques, 2a, et 1 p. 7 et , chacune d'elles tant constitue individuellement de 4 hlices a tendues par des membranes (p. 14). Quand une molcule d'actylcholine vient se fixer simultanment sur les deux sous-units a d'un rcepteur N-cholinergique, elle ouvre brivement le canal (Bl) en moyenne pendant env. 1 ms. Contrairement l'ouverture du canal Na*, la probabilit d'ouverture p^ des rcepteurs l'ACh n'augmente pas avec la dpolarisation mais il faut que la concentration en ACh dans l'espace synaptique soit suffisante (p. 50 et ss.). Le canal est cation spcifique (Na*, K% Ca^), ce qui signifie que pour un potentiel de repos d'environ -90 mV il y a une entre de Na* et une sortie (peu importante mais essentielle) de K* (p. 32 et ss. et p. 44) et donc une dpolarisation : c'est le potentiel de plaque motrice (PPM). Lorsqu'une vsicule d'ACh (= 1 quantum d'ACh) s'ouvre spontanment, un courant unitaire entrant de 2,7 pA apparat (Bl), ceux-ci s'additionnent pour donner des courants miniatures de plaque de quelques nA ; il en faut environ un millier pour activer les rcepteurs N-cholinergiques (B2). Si ceux-ci ne sont pas activs, le potentiel postsynaptique (PA) ne peut tre gnr. Un tel potentiel postsynaptique apparat lorsqu'un PA du motoneurone entrane l'ouverture d'une centaine de vsicules environ ce qui provoque l'ouverture d'environ 200000 canaux et gnre un courant induit de plaque motrice (IpJ de 400 nA environ (B3). Le courant de plaque motrice Ipy augmente en fonction : - du nombre de canaux ouverts (= produit du nombre de canaux n par leur probabilit d'ouverture p^i, et de ce fait de p^ -de la concentration de l'ACh dans l'espace synaptique (jusqu' 1 mmol/1) - de y (environ 30 pS) et -un peu du potentiel membranaire E^,, car la force lectromotrice (Ey - E^ ^; p. 32 et ss.)

devient plus faible pour des valeurs de E plus ngatives. E^ ^ reprsente le potentiel d'quilibre pour Na^ et K* et se situe aux environs de 0 mV. On l'appelle aussi potentiel de retour, car il va dans le mme sens que Igp (= 1^ + I^), et se dirige vers l'intrieur pour des valeurs ngatives de E (courant entrant de Na^ > courant sortant de K'"j et dans le sens contraire pour des valeurs de E^ > 0 (courant sortant de K* > courant entrant de Na^). Il en rsulte donc : I^=i-p,-Y-(E^-E^,)(A) [2.1]
Le potentiel nerveux induit PPM du muscle squelet tique est beaucoup plus important (dpolansation d'environ 70 mV ') que le PPSE neuronal (quelques mV; p. 50 et ss.) si bien que mme un seul PAs du motoneurone suffit pour atteindre te seuil de dclenchement Le PPM se propage alors de manire lectrotomque sur le sarco lemme voisin et produit grce couverture du canal Na* un PAs musculaire lequel va entraner le raccourcis sment du muscle.

La cessation d'activit du transmetteui synaptique intervient, car l'actylcholine de l'espace synaptique (1) est trs rapidement dgrade par l'intermdiaire de Vactylcholinestrase de la membrane basale subsynaptique et (2) d i f f u s e au-del de l'espace (p. 82). La PM peut tre Moque au moyen de poisons ou de substances pharmacologiques : il s'ensuit une faiblesse musculaire ou une parai) sic. Les neurotoxiques botuliques par ex. inhibent la libration d'ACh par les vsicules et l'a-bungarotoxine du venin de cobra bloque l'ouverture des canaux ioniques. Lors d'interventions chirurgicales, des substances analogues au curare comme par ex. la d-tubocurarine provoquent la relaxation musculaire. Elles empchent la fixation de l'ACh sur les rcepteurs (inhibition comptitive) bien que n'ayant elles-mmes aucun e f f e t dpolarisant. Cette inhibition peut tre leve (dcurarisation) par l'administration 'inhibiteurs de la cholinestrase comme par ex. la nostigmine. Elles lvent la concentration de l'ACh dans l'espace synaptique, laquelle sera nouveau bloque par le curare. Cependant, si des inhibiteurs de la cholinestrase parviennent une synapse intacte, la concentration d'ACh reste leve en permanence ce qui permet d'obtenir une paralysie musculaire par dpolarisation durable. Les substances analogues l'ACh (par ex. le suxamthonium) ont un effet identique. Si leur effet dpolarisant est identique celui de l'ACh. elles sont toutefois dtruites plus lentement La paralysie perdure car les canaux Na* du sarcolemme au niveau de la PM sont inactivs durablement par le maintien de la dpolarisation (P. 46).

Motilit et diffrents types de muscle La motilit active (capacit de mouvements) de l'organisme s'effectue soit grce l'nergie provenant de l'interaction entre protines motrices (grce l'activit ATPasique), mais aussi des myosines, kinsines ou dinines avec d'autres protines par ex. l'actine, ou bien par la polymrisation ou la dpolymrisation de l'actine et de la tubuline. Les mouvements cellulaires (cytokinse), les migrations cellulaires (p. 30), les transports intracellulaires de vsicules et la cytose (p. 12 et s.), le dplacement des spermatozodes (p. 306 et s.), le transport axonal (p. 42) l'lectromotilit des cellules ciliaires (p. 366), les mouvements ciliaires (p. 110) etc. sont des exemples de motilit cellulaire ou d'organe. La musculature comprend aussi des cellules qui se raccourcissent en rponse une stimulation. La musculature squelettique permet les mouvements de dplacement corporel (locomotion) de mme que la convection des gaz respiratoires, le muscle cardiaque (p. 190 et ss.) est responsable de la circulation du sang et la musculature lisse (p. 70) joue un rle moteur au niveau des organes internes et des vaisseaux sanguins. Ces varits de muscles se distinguent par de nombreuses et importantes caractristiques (A). Unit motrice du muscle squelettique Par opposition une partie des muscles lisses (muscle lisse unitaire, p. 70) et au muscle cardiaque dont les fibres (= cellules musculaires) sont couples lectriquement (A et p. 16 et s.) les unes aux autres par le moyen des gap junctions (= nexus), les fibres (contractiles) des muscles squelettiques ne sont pas dpendantes des cellules musculaires mais de l'excitation (paralysie aprs section des nerfs !) du neurone moteur (motoneurone). On appelle unit motrice (UM) l'ensemble form par un motoneurone unique et toutes les fibres musculaires qu'il innerve. Les fibres musculaires d'une seule UM peuvent tre rparties sur une grosse partie (1 cm2) d'un muscle stri. Pour les innerver, un motoneurone se scinde en de nombreuses collatrales et ses ramifications (p. 42). Le nombre de fibres musculaires innerves par un motoneurone peut n'tre que de 25 seulement (muscles de la mimique) ou dpasser 1000 (m. temporal).

On peut distinguer trois types diffrents de fibres contractiles, les fibres contraction lente [type S (slow) ou type 1] et les fibres contraction rapide [type F (fast) ou type 2] comprenam les sous-types FR (= 2A) et FF (= 2B). Parce qu'une UM ne renferme qu'un seul type de fibres, cette classification concerne galement les UMs. Les fibres de type S sont peu f a l i gables et de ce fait sont capables de dveloppe! une puissance continue. Leurs densits en capillaires et en mitochondries de mme que leur teneur en vacuoles lipidiques (stock de substrats nergtiques) et en myoglobine (fixateur de l'oxygne) sont leves (fibres rouges), et elles possdent un mtabolisme oxydatif trs intense (p. 72). Les fibres de type F ou fibres contraction brve, se contractent trs vite, sont vite', fatigables (FF > FR) renferment beaucoup de glycogne (FF > FR) et peu de myoglobine (FF FR). La rpartition des types dpend du type de muscle : les fibres d'UMs de type S prdominent dans les muscles rouges (par ex. le m. solaire : muscle postural de la station debout), alors que les fibres de type F prdominent dans les muscles blancs (par ex. le m. gastrocnmien intervenant dans un sprint). Les diffrents types sont transformables entre eux. Lors d'une longue activit musculaire, on peut voir par ex. des fibres de type F se transformer en type S par augmentation de la concentration cytosolique en Ca2^, et inversement. L'augmentation graduelle de la force musculaire rsulte d'un recrutement plus ou moins imponant d'units motrices (recrutement diffrentiel d'UMs). Plus un muscle comporte d'UMs, plus sa contraction estfne, ainsi dans les muscles oculaires externes (env. 2000 UMs) par ex. la contraction est beaucoup plus fine que dans le m. lumbricalis (env. 100 UMs), et plus le nombre d'UMs recrutes est grand, plus la force de contraction est vigoureuse. Le nombre d'UMs recrutes de mme que le type est fonction de la nature ou du type de mouvement (mouvement contraction fine ou grossire. intermittente ou durable, activit rflexe, ou effort volontaire, etc.). De plus, la force dveloppe par chaque unit motrice peut s'lever par augmentation de la frquence d'impulsion de la fibre nerveuse (les muscles squelettiques sont ttanisables, p. 67 A).

Appareil contractile de la fibre musculaire strie La cellule musculaire est une fibre (A2) dont le diamtre varie en moyenne de 10 100 um et dont la longueur peut atteindre 15 cm dans les muscles squelettiques. (Les fibres de viande reconnaissable l'il nu, sont en fait des/aisceaux dfibres de 100 1000 um de diamtre, Al). La fibre musculaire (cellule), limite par une membrane cellulaire appele sarcolemme contient le sarcoplasme (cytoplasme), plusieurs noyaux, des mitochondries (ou sarcosomes), des rserves pour la fourniture d'O et d'nergie (p. 72) de mme qu'une centaine de myofibrilles. Chaque myofibrille (A3) est divise en compartiments de 2 iim de longueur, appel sarcomre et limit par des disques Z (B). Lorsque l'on observe ceux-ci au microscope ( deux dimensions), ils apparaissent comme une succession de bandes alternativement claires et sombres et de ligne'} (d'o le nom de muscle stri) ; ceci provient de la disposition des filaments (pais) de myosine II et (fins) d'actine (B ; myosine 1 voir p. 30). Un sarcomre est compris entre deux lignes 7. ou en microscopie trois dimensions entre deux disques Z (structure protique plane). Les 2000 filaments d'actine d'un sarcomre sont traverss en leur milieu par une ligne Z, c'est--dire qu'une moiti de chacun d'eux pntre dans deux sarcomres contigus. proximit de la ligne Z, le sarcomre n'est constitu que de filaments d'actine : c'est la bande 1 (B). La rgion dans laquelle les filaments d'actine et de myosine se chevauchent correspond la bande A. La zone H ne comporte que des filaments de myosine (env. 1000 par sarcomre); ces filaments s'paississent dans leur partie moyenne (au centre du sarcomre) pour former une ligne M (disque). Au niveau du sarcolemme, les filaments d'actine et de myosine sont ancrs une protine, la dystrophine. Un filament de myosine consiste en un paquet d'env. 300 molcules de myosine II (B). Chaque molcule possde deux ttes globulaires relies par la partie cervicale (tte + cou = sousfragment S 1 aprs protolyse) la partie caudale filiforme de la molcule (sous-fragment S2 = 2 hlices a torsades ensemble) (C). Chaque tte de myosine possde un domaine moteur avec une poche nuclotide (ATP ou ADP + P) et un sue de liaison l'actine. A la partie cervicale de cette lourde molcule (220 kDa) se trouvent deux chanes protiques lgres (light chain), une chane rgulatrice (20 kDa) et une chane lgre essentielle (17 kDa). Les modifi-

cations de forme de l'ensemble tte-cou-partie caudale permettent un basculement des ttes de myosine lors de l'interaction avec l'actine (glissements des filaments, p. 62). L'actine est une molcule protique globulaire (actine G) ; env. 400 molcules de celle-ci peuvent s'enchaner la manire d'un collier de perle pour former un polymre, l'actine F. En realit, deux protofilaments de ce type sont enrouls l'un autour de l'autre pour constituer un filament d'actine (B), celle-ci tant toujours place ct d'une protine, la nbuline. La molcule de tropomyosine qui possde une structure identique, s'enroule autour du filament d'actine et, tous les 40 nm env. vient s'y fixer une molcule de troponine (B). La troponine (TN) est compose de trois sous-units : - la TN-C qui comprend sa terminaison amine deux sites de liaisons rgulateurs pour le a2", - la TN-I qui empche, au repos, le glissement des filaments (p. 62) - la TN-T qui interagit avec la TN-C, la TN-I et l'actine. Le sarcomre comprend encore un systme filamentaire lastique (B) de plus de 1000 nm de long, form d'une protine filamentaire, la titine (= connectine). Celle-ci est constitue d'une chane polypeptidique d'env. 30000 acides amins (Pm > 3000 kDa) et constitue 10% de la masse musculaire. La titine est ancre par sa terminaison carboxyl au disque M et par sa terminaison amine au disque Z (fonction : p. 66). Le sarcolemme prsente, en de nombreux endroits, des invaginations verticales en direction des myofibniles : ce sont les tabules transverses ou systme T (p. 63). Le rticulum endoplasmique (p. 10 et ss.) est aussi un peu diffrent dans la cellule musculaire et porte le nom de rticulum sarcoplasmique (RS, p. 63 A) II est form de compartiments ferms (sans communication avec le milieu extracellulaire), disposs paralllement aux myofibrilles : ce sont les tabules longitudinaux (p. 63 A). Ils sont trs importants dans le muscle squelettique comme dans le muscle cardiaque et servent de rservoir aux ions Ca2+. Le systme T est en liaison avec les vsicules terminales des tubules longitudinaux (triades, p. 63 A, B).

Contraction de la fibre musculaire strie Excitation de la fibre musculaire. Lorsque l'actylcholine est libre au niveau de la plaque motrice, elle entrane la formation d'un courant de plaque terminale, dont la propagation lectrotonique au niveau du sarcolemme active l'ouverture des canaux Na^ (p. 56). Le potentiel d'action qui en rsulte s'tend l'ensemble des fibres musculaires (2 m/s) grce au sarcolemme et pntre rapidement dans la profondeur des fibres par l'intermdiaire du systme-T (A). Le processus qui transforme cette excitation en contraction porte de nom de couplage lectromcanique (B). Au niveau du muscle squelettique, cette raction commence lorsque le PA provoque, au voisinage des triades, l'excitation des rcepteurs la dihydropyridine (RDHP) du sarcolemme, lesquels sont sensibles aux d i f f rences de potentiel. Les RDHP sont disposs en ranges et agissent de manire directe sur la membrane du rticulum sarcoplasmique (RS) voisin o se situent les canaux a2* ou encore les rcepteurs la ryanodine (RYR1 du muscle squelettique), un sur deux d'entre eux tant associ un RDHP (B2). Les RYR1 s'ouvrent ds que le PA, directement dpendant des RDHP (phnomne mcanique), se modifie. Dans le myocarde au contraire, le RDHP dpend en partie des canaux Ca2^ du sarcolemme qui s'ouvrent lors de l'arrive du PA ce qui entrane un courant entrant de a2* extracellulaire, favorisant en consquence l'ouverture des RYR2 myocardiens ( e f f e t initiateur du a2* = amorce du a2*, B3). Grce l'ouverture des RYR1 et RYR2, un courant de Ca^ s'tablit du RS vers le cytosol ce qui augmente la concentration interne en a2* ([Ca21^) de 0,01 u.mol/1 au repos 1 u.mol/1 (Bl). Dans le muscle squelettique, l'excitation des RDHP un endroit donn est suffisante pour induire (par couplage mcanique?) l'ouverture des RYR1 dans leur totalit, ce qui augmente la qualit de la transmission. L'augmentation de la [Ca24^ permet de saturer les sites de liaison du a2* de la troponine-C, celle-ci supprime alors l'effet inhibiteur de la tropomyosine sur le glissement des filaments (D). Le mcanisme par lequel cesse la liaison actine-myosine ou le dtachement de l'ADP et du P (voir ci-dessous) n'est pas encore connu. Glissements des filaments. L'ATP, par le moyen des ttes de myosine (p. 60) et de leur activit ATPasique (moteur protique), est indispensable aux glissements des filaments et donc la contraction musculaire (p. 72).

La myosine II et les filaments d'actine d'un sarcomre (p. 60) sont disposs de telle manire qu'ils peuvent s'emboter ensemble. Les ttes de myosine se fixent aux filaments fins en formant un angle donn (Cl). Suite une modification structurale de la molcule de myosine I] au voisinage des sites de liaison des nuclotides (p. 61 C), les parties cphaliques et cervicales de la myosine accentuent leur angulation la manire d'une articulation et entranent par l mme le filament fin dans leur glissement sui environ 4 nm (C2). (En fait les deux ttes de myosine dplacent un filament d'actine voisin.) La tte se dtache alors, se distend nouveau et se trouve prte pour une nouvelle liaison l'actine lors du cycle suivant (C3). Contrairement une autre protine motrice la kinsine (pp. 42 et 58), qui interagit par ses deux ttes avec les microtubules (tous les 8 nm) la manire de deux cordages se tirant main par la main (le temps de travail reprsente 50% du cycle complet : duty ratio = part de travail = 0,5), la myosine II du muscle squelettique s'attache aux filaments d'actine grce a deux liaisons de 36 nm (lors de raccourcissements rapides) 400 nm, avant d'atteindre le site de liaison suivant (par ex. le 10e ou le 121) (C3b). Durant ce dplacement, au moins 10100 mouvements de va et vient (de 4 nm) se ralisent entre toutes les autres ttes de myosine et les filaments d'actine, ce qui signifie que la part de travail d'une tte de myosine II est de 0,1-0,01. Cette division du travail des ttes de myosine se droule de telle manire qu'il y a toujours une partie de celles-ci capable de dbuter un raccourcissement rapide. Pendant le glissement, les disques Z se rapprochent les uns des autres et le rapprochement des filaments pais et des filaments fins s'accentue. (La longueur des filaments reste inchange). La bande 1 et la zone H (p. 60) deviennent donc plus courtes. Quand la fin, les filaments pais rencontrent la ligne Z, le muscle se trouve son maximum de raccourcissement si bien que les extrmits des filaments fins se recouvrent (p. 67C). Il s'ensuit un raccourcissement du sarcomre aux deux extrmits du faisceau de myosine, mais dans des directions opposes. Cycle de contraction (C et D). La runion des deux ttes de myosine (M) d'une molcule de myosine II ncessite la fixation d'une molcule d'ATP sur le site de liaison des nuclotides L'ensemble forme alors un complexe ATP-myosine qui ralise avec la partie restante des filaments de myosine un angle d'env. 90. Dans cette situation, la liaison avec l'actine est faible L'arrive de a 2 + s u r le complexe tropomyosine-troponine entrane, par l'intermdiaire de

Vactine (A), Vactivation de l'ATPase de la myosine ce qui provoque au niveau de la myosine l'hydrolyse de l'ATP (ATP -< ADP + P,). Il s'ensuit la formation d'un complexe A-MADP-P^ (Dl). Le dtachement du P, (phosphate inorganique) de ce complexe change la conformation de celui-ci et augmente de 104 la liaison actine-myosine (la liaison devient forte); les ttes de myosine pivotent pour former un angle de 40 (D2a) ce qui provoque le glissement du filament de myosine sur celui d'actine. La libration de l'ADP amne les ttes de myosine dans leur position finale (45, D2b). L'excdent de complexe A-M reste stable ( complexe de rigidit) et peut uniquement tre rgnr par une nouvelle fixation d'ATP sur les ttes de myosine dans une liaison lche ( ramollissement du complexe ATP). La faible longation des muscles au repos est par ex. importante pour le remplissage cardiaque ou pour un faible relchement du muscle tir au cours d'un mouvement de flexion. La prsence d'ATP sur la myosine permet une plus faible liaison du complexe actine-myosine et entrane le redressement des ttes de myosine (45 - 90, D4), avant que l'ATP ne reforme le complexe M-ATP. Lorsque la [Ca2^] est > 10~6 mol/1 ce qui se produit lors de l'arrive d'un nouveau potentiel d'action, un nouveau cycle D1-D4 recommence. Comme toutes les ttes de myosine ne se dplacent pas de manire synchronise sur un filament d'actine (une faible part est en action ) la contraction se fait par saccades. La libration du Ca^ du RS se poursuit grce un repompage qui ncessite la consommation d'ATP (transport actif par le moyen de l'ATPase-Ca2*, p. 17 A et 26). Lorsque la libration du Ca2^cesse sous l'influence du RYR, la [Ca^]. s'abaisse rapidement en dessous de 10~6 mol/1, ce qui suspend le glissement des filaments (retour la position de repos, D). Aprs de brefs raccourcissements, la relaxation musculaire est acclre grce la parvalhiiiiline Cette protine arrive dans le cytosol en provenance des fibres musculaires de type F (2) (p. 58) ; elle se lie au a2* (par change contre du Mg2 +) avec une grande affinit pour la troponine, mais avec une moindre affinit que la Ca^-ATPase et joue en cela le rle d'un tampon-Ca2* lent. Le renouvellement des cycles de glissement est essentiel pour une contraction isotonique, c'est--dire pour une contraction avec racourcissement du muscle. Lors d'une contraction isomtrique trs importante (augmentation de la tension du muscle sans raccourcissement), le processus de glissement devient impossible du fait de l'existence d'une composante lastique

en srie, ce qui aboutit une stabilisation de la tension dveloppe. Le complexe A-M-ATP (D3) se transforme vraisemblablement en un complexe A-M-ADP-P^ (Dl). Dans le muscle d'un organisme mort, l'ATP n'est plus synthtis. Cela signifie d'une part, que le Ca2^ ne peut plus tre repomp dans les tubules longitudinaux, d'autre part que l'ATP ne peut plus tre la disposition des complexes A-M stables. Le muscle devient inextensible : cet tat caractrise la rigidit cadavrique ; celle-ci disparat seulement lors de la dcomposition des molcules d'actine et de myosine.

Proprits mcaniques du muscle Lorsqu'un potentiel d'action (PA) apparat au niveau du muscle, il augmente la [Ca2^ et provoque la contraction (muscle squelettique, p. 63 B; myocarde, p. 194). L'augmentation par palier de la force musculaire du muscle squelettique intervient d'une part grce aux diverses formes de recrutement d'units motrices (p. 58), d'autre part grce aux modifications de frquence du potentiel d'action. Une excitation isole provoque toujours une libration maximale de Ca2^ et une secousse isole maximale des fibres musculaires squelettiques (loi du tout ou rien). Mais comme l'excitation est trop brve pour que le glissement des filaments soit maintenu pour affecter l'ensemble des sites d'activit entre actine et myosine, une excitation isole ne provoque pas le raccourcissement maximal possible de la fibre musculaire. Le raccourcissement sera plus important si, pendant ce raccourcissement isol une seconde stimulation intervient. Un tel renouvellement des stimulations conduit graduellement la sommation (superposition) des secousses isoles (B). Si la frquence de stimulation augmente (de 20 Hz pour les muscles lents, 60 Hz pour les muscles rapides ; p. 58), on obtient la contraction maximale possible de l'unit motrice : c'est le ttanos (A). Au cours du ttanos complet, la force maximale dveloppe est, au maximum, multiplie par quatre. La concentration en a2*, qui diminue toujours lors de la superposition de deux secousses isoles, reste leve lors du ttanos. Au cours du ttanos (p. 64), si l'on mesure la dure de raccourcissement du muscle, on s'aperoit qu'elle est diffrente de cette obtenue lors de la contracture. La contracture n'est pas due la rptition des PAs, mais provient soit d'une dpoarisation locale prolonge, par ex. lors de l'augmentation de la concentration en K^ (contracture lie au K*), soit d'une inhibition pharmacologique de libration de a2* du milieu cellulaire conscutive par ex. l'action de la cafine. La contraction des fibres toniques (comme par ex. les fibres des muscles oculaires externes ou du fuseau neuromusculaire, p. 318) est une contracture. Ces fibres rpondent une stimulation non par une rponse par tout ou rien, mais leur contraction est proportionnelle ['importance de la dpolarisation locale (sans aucun PA !). Dans ce cas l'importance de la contraction est module 2 par les variations de la concentration en [a -], Le tonus (tonus rflexe) de la musculature squelettique est, en gnral, conscutif un PAs

d'units motrices isoles. Si aucune secousse isole n'est perceptible, c'est parce que les units motrices fonctionnent en dcalage de phase les unes par rapport aux autres (de faon asynchrone) et amnent les rponses des fibres individuelles fusionner en une contraction globale rgulire. Les muscles posturaux, en particulier, paraissent en tat de repos alors qu'ils sont, de manire involontaire, dans un tat de tension; lequel peut tre modifi de faon rflexe (p. 318 et ss.), pouvant tre augment par ex. par une attention plus soutenue. Formes de contraction (B). Une contraction musculaire peut tre isomtrique, ce qui signifie que la longueur du muscle reste constate mais sa tension dveloppe change. (Pour le cur on parle d'isovolumtrie, car la longueur du muscle ventriculaire c'est--dire le volume ventriculaire reste constant). D'autre part, la contraction peut tre isotonique (pour le cur on parle d'isobarie), ce qui signifie que la longueur varie mais que la tension reste constante (cur : pression constante). Lorsque la longueur et la tension du muscle changent simultanment, on parle de contraction auxotonique ', si une contraction isomtrique est suivie d'une contraction isotonique, on parle de contraction prcharge, enfin dans la situation inverse on parle de contraction postcharge. Extensibilit musculaire. Un muscle au repos peut tre tir comme un lastique, et au dbut de son extension on obtient trs peu de force (D, E, force passive de repos) ; celle-ci augmente de manire exponentielle avec l'allongement du muscle : on obtient la courbe d'iremen passif de repos (D). Lors d'un allongement trs important du muscle, le tissu conjonctif de soutien (tissu interfibrillaire) rsiste et empche le dmantlement des filaments constituant le sarcomre; mais c'est avant tout une composante lastique, la titine, molcule filliforme gante (= connectine; 1000 nm de long, Mm = 3-3,7 MDa), faisant partie du sarcomre lui-mme (6 molcules/filament de myosine), qui assure ce rle. La titine est stocke au niveau du filament de myosine dans la zone correspondant la bande A du sarcomre (p. 61 B) o elle sert positionner le filament de myosine au centre du sarcomre ; au niveau de la bande 1 elle est extensible et agit la manire d'une molcule lastique en contrariant la fois l'tirement passif du muscle et sa vitesse de raccourcissement.
L'extensibilit de la titine repose sur le renouvellement d'env. un dixime (muscle squelettique, un peu moins dans le muscle cardiaque) de l'ensemble du mobile PEVK (code de caractre pour l'ensemble pro-

line-glutamate-valine-lysine). Lors d'tirement trs


important du muscle (partie abrupte de la courbe d'tiremeni de repos, D), elle se dploie en mme temps que la partie de la chane globulaire (domaine C2 de l'immunoglobuline) mais par saccades, et cause de sa viscosit, d'autant plus vite que l'tirement s'accomplit (caractristique d'un amortissement)

zone d'activit supplmentaire (traduit par le mcanisme de Frank-Starling; p. 202). Dans le cur, l'influence de l'allongement se fait par l'intermdiaire de la sensibilit de la troponine au a2* (courbe abrupte en E2). Le muscle cardiaque a un PA plus long que le muscle squelettique (p. 59 A) si bien que lors de l'inactivation rapide des canaux Na^, g^ diminue transitoirement et que g^ augmente pendant 200 500 ms. Ce flux entrant lent de a2* se traduit par un plateau du PA, si bien que la priode rfractaire s'achve lorsque la contraction du cur est presque termine (p. 59 A) Contrairement au muscle squelettique, le muscle cardiaque n 'est pas ttanisable. II n'y a pas d'unit motrice dans le muscle cardiaque. Contrairement ce qui se passe pour le muscle squelettique, l'excitation s'tend tout le myocarde depuis les oreillettes jusqu'aux ventricules selon la loi du tout ou rien. Lu force de contraction du muscle cardiaque peut varier avec la dure du potentiel d'action, celle-ci se modifie par changements du flux de a2* entrant dans la cellule. La vitesse de raccourcissement d'une contraction (isotonique) est d'autant plus faible que la charge (force) est leve (diagramme force/vitesse ; FI). La force maximale (+ un peu de chaleur) est dveloppe lorsqu'il n'y a aucun raccourcissement. La vitesse de raccourcissement maximale (pour le biceps env. 7 m/s) et beaucoup de chaleur sont obtenues pour une charge nulle du muscle. Les faibles charges peuvent tre leves plus rapidement que les grosses (F2). L'ensemble de la production d'nergie : travail dvelopp + chaleur est plus important pour une contraction isotonique que pour une contraction isomtrique. Le travail d'un muscle est gal au produit de la force par la vitesse de raccourcissement (N m s~1 = W) (FI, surfaces colores).

II existe une troite relation entre la longueur (L) et la force ( tension, F) d'un muscle (C, E). La force globale est la somme de la force active du muscle et de la force de repos passive (voir ci-dessous). La force active dpend du nombre total de sites d'interactions entre actine et myosine et varie de ce fait en fonction de la longueur du sarcomre (C, D). La force active la plus leve F^ (isomtrique) que le muscle puisse dvelopper est obtenue pour la plus grande longueur de repos (L ; longueur du sarcomre env. 2,0-2,2 u.m ; C).'vec le raccourcissement du sarcomre (L < L ), les filaments fins se recouvrent partiellemenTet il n'est possible de dvelopper qu'une force infrieure F^ (C). Pour une longueur L = 70 % de L (longueur du sarcomre = 1,65 u.m), les filaments pais sont contigus aux lignes Z tant et si bien que F va encore diminuer. D'autre part, pour un arrangement des filaments donnant une plus grande longueur au sarcomre (L > L ), la force dveloppe est galement moindre parce que le nombre de ponts de liaisons entre actine et myosine a diminu (C). Pour un tirement correspondant 130 % de L la force de repos reprsente la part essentielfe"de la force totale (E). La courbe force-longueur correspond pour le cur au diagramme pression-volume : au lieu de prendre en considration la longueur du muscle, on mesure le volume tldiastolique et au lieu de la force, on tudie la pression ventriculaire (p. 202). La relation pression/volume peut tre modifie par l'intermdiaire de la concentration inracellulaire en a2* (variation de contractilit; p. 203 B2). Diffrences fonctionnelles essentielles entre le muscle cardiaque et le muscle squelettique (voir p. 59 A) : Le muscle squelettique est plus extensible que le muscle cardiaque ce qui signifie que pour un mme allongement la force passive de repos du muscle cardiaque est plus grande que celle du muscle squelettique (El, 2). Le muscle squelettique travaille normalement au niveau du plateau de la courbe force/longueur tandis que le muscle cardiaque travaille dans la partie ascendante (en dessous de L ), la courbe force/longueur ne possdant alorspas de plateau (C et El, 2), ce qui donne au cur, lorsqu'il se remplit davantage en diastole, une

Musculature lisse La musculature lisse (ML) est constitue de cellules en forme de fuseaux disposes en couches Elle participe a la fonctions de plusieurs organes (estomac intestin, vessie, utrus, bronches, il, etc ) et joue un rle important au niveau des vaisseaux sanguins dans la rgula tion circulatoire La musculature lisse contient une forme d actme-tropomyosine qui lui est spcifique et des filaments de myosine II (p 60) mais ne renferme ni tropomne, ni myofibniles, partie constitutive des sarcomeres (pas de stries transversales, d'ou le terme lisse), ni de systme tubulaire prononce (diffrence majeure p 59 A) Les filaments formant l'appareil contractile sont disposes approximativement dans le sens longitudinal de la cellule, attaches a des plaques en forme de disque et agissent simultanment dans les cellules de la ML pour donner une action mcanique La ML peut se raccourcir avec relativement plus de force que la musculature strie squelettique (prsentation du modle B) Le potentiel membranaire de la ML est souvent instable (par ex dans l'intestin) il change par modification du rythme avec une frquence (3 15 mm ') et une amplitude (10 - 20 mV) basses ce sont les ondes lentes Si la depolansa tion de ces ondes lentes dpasse un potentiel seuil un train de potentiels d'action (pointes ou spikes) se produit dont le nombre et la fre quence sont d'autant plus levs que la depolansation spontane est lente Environ 150 ms aprs une pointe apparat une contraction relativement lente (p 59 A a gauche) Pour des ondes pointes de frquence relativement faible on observe dj un ttanos (p 66) A la suite de ces contractions continues, il se produit dans la musculature lisse un tat plus ou moins important de contraction appel tonus Pour certains muscles lisses le splke reste longtemps en plateau et rappelle le PA du cur (p 59 A au milieu) Muscle unitaire et multi-unitaire de la ML (A) Les cellules du muscle lisse unitaire sont couples les unes les autres de manire elec tnque (gap jonctions, p 18 et 50), ce qui signifie que l'excitation se propage de cellule a cellule comme par ex dans l'intestin, l'estomac, la vessie, l'uretre, l'utrus et les vaisseaux san gums L'excitation apparat de manire auto nome au niveau des jonctions entre cellules musculaires lisses (en partie comme les cellules nodales) ce qui signifie qu'elle est indpendante de l'innervation et souvent spontane (tonus myogene) Le second type de ML dpend, de manire prdominante des stimulations du sys terne neurovgtatif (tonus neurogene), comme

par ex dans les artnoles, les canaux dfrents, l'iris les corps ciliaires et les muscles de la racine des cheveux Ce type de muscle lisse ne possde pas de gapjunctions si bien que l'exci tation reste locale, comme pour l'unit motnce du muscle squelettique on parle de muscle multi unitaire L'importance de la depolansation (depolari sation par ex conscutive a l'etirement ou due aux cellules pace makers), les agents transmet teum (par ex l'acetylcholine, la noradrenaline) et de nombreuses hormones (par ex les stro gnes, la progestrone et l'ocytocme dans l'ute rus, 1 histamine, 1 angiotensine II, l'hormone antidiuretique la serotonme la bradykmme au niveau de la musculature vasculaire) participent la rgulation du tonus Les influx entrant qu'ils soient directs ou indirects produisent un tonus lev par augmentation de la concentra tion cytosolique en a + [Ca^] >10-('n^ol/l Le courant de Ca2^ provient du milieu extracellulaire mais aussi pour une petite part des reserves intracellulaires (Bl) Le Ca2^ se lie a la calmodulme (CM, B2) et le complexe Ca^-CM promeut ensuite la contraction Rgulation de la myosine II (B3) le complexe Ca2^ CM active la kmase de la chane (chane lgre) de myosine (KCML), puis celleci va phosphoryler en un endroit donn la chane rgulatrice lgre (CRL) de la myosine et activer les ttes de myosine permettant leur interaction avec l'actine (B6) Rgulation de 1 actine (B4) le complexe Ca^-CM se lie aussi a la caldesmone (CDM) entranant ainsi le dtachement du complexe actine tropomyosine et par la-mme au glisse ment des filaments (B6) Finalement la CDM peut tre phosphorylee par l'intermdiaire de la proteme-kmase C (PK-C) (B5) Les diminutions de tonus rsultent de baisses du [Ca2^ < de 10 " mol/1 (B7) de l'activit de la phosphatase (B8) comme de la PK-C lorsque celle ci phosphoryle de nouveau un autre endroit de la CRL (B9) II existe aussi une courbe tension-longueur pour la musculature lisse ici on voit cependant que pour un allongement donne la force dveloppe diminue progressivement Cette proprit est appel plasticit du muscle lisse

Sources d'nergie de la contraction musculaire L'nergie chimique de l'adnosine triphosphate (ATP) est directement utilise pour la contraction musculaire (A et p. 40 et 64). Cependant les reserves d'ATP de la cellule musculaire ne sont pas importantes puisqu'elles ne permettent d'effectuer que 10-20 m seulement au cours d'une course de 100 m. L'ATP ncessaire pour la course doit donc tre regnr, de manire ce que la concentration intracellulaire d'ATP demeure constante, mme si la consommation augmente. Les processus suivants sont utiliss pour la rgnration de l'ATP (B) : 1. l'hydrolyse de la cratine phosphate (CrP), 2. la glycolyse anarobie et 3. l'oxydation arobie du glucose et des acides gras. Les processus 2 et 3 ncessitent un certain dlai, si bien que l'nergie chimique de la CrP ncessaire la cration rapide des ponts dans la cellule musculaire doit tre utilise. L'ADP existant et la cratine kinase mitochondriale permettent la resynthse d'ATP (et de la cratine, Cr) dans la cellule (Bl et p. 40). Les rserves de CrP, de l'ordre de 25 u.mol par g de muscle, permettent d'accomplir un exercice court mais important (de 10 20 s, par ex. une course de 100 m) avant d'tre puises. La glycolyse anarobie commence plus tardivement que l'hydrolyse de la CrP (maximum d'env. 0,5 min). Pour cela, le glycogne prsent dans le muscle est transform en acide lactique via le glucose-6-phosphate (production de 3 moles d'ATP par mole de glucose ; B2). Pour des exercices lgers, le lactate via la consommation d'ions H^ est dgrad par le cur et le foie et cette regnration anarobie d'ATP est suivie aprs 1 min environ, par une hydrolyse arobie du glucose et des acides gras produisant beaucoup plus d'nergie. Si, pour des exercices plus difficiles, cette production est insuffisante, la glycolyse anarobie commence dans le mme temps (voir ci-desous) partir du glucose sanguin (en provenance du foie : glycognolyse et noglucogense). Le gain d'nergie dans ce cas n'est que de 2 ATP/mol de glucose, alors qu'un ATP est ncessaire pour la phosphorylation du glucose. ^prolongement de l'activit n'est possible qu' partir de la rgnration arobie de l'ATP partir du glucose (2 + 34 ATP par mole de glucose) et des acides gras (B3). Le dbit cardiaque et la respiration doivent tre augments jusqu' permettre un apport nergtique suffisant aux muscles (la frquence cardiaque devient stable ;

p. 75 B). Plusieurs minutes s'coulent avant que cet tat stable ne soit atteint; pendant ce temps les besoins sont couverts d'une part par une production d'nergie anarobique, d'autre part par une augmentation de l'extraction d'O du sang et par l'utilisation rapide des rserves d'O^ du muscle (myoglobine). Le passage d'une phase l'autre est souvent peru comme un moment d'puisement et de fatigue.
La myoglobine a une affinit pour l'O, plus leve que l'hmoglobine, mais plus faible que celle des enzymes de la chane respiratoire, si bien que la liaison normale

de la myoglobine avec l'O^ est sature et cela entrane,


de manire brve, un moindre apport artnolaire en 0 et une moins bonne dlivrance d'O, au niveau mitochondnal

La puissance maximale atteinte par des athltes de haut niveau est d'environ 370 W et dpend de la rapidit de l'apport d'O, et de l'hydrolyse anarobie du glucose et des acides gras ; si cette limite est dpasse, aucun tat stable ne peut tre atteint (la frquence cardiaque par ex. continue d'augmenter; p. 75 B). L'apport nergtique peut tre temporairement augment (voir ci-dessus), mais la forte rgnration anrobique de l'ATP entrane une dgradation des lactates (consommation d'ions H^ si bien qu'il devient impossible de continuer l'exercice. La dissociation de l'acide lactique en lactates s'accompagne d'une accumulation d'ions H* (B2). Lorsqu'on se trouve 60-65 % de la puissance musculaire maximale (extraction maximale d'Oy p. 74), la concentration en lactate plasmatique augmente et quand la valeur de 4 mmol/1 correspondant au seuil anarobique est atteinte, aucune production supplmentaire d'nergie musculaire ne peut tre obtenue. Finalement, la diminution du pH systmique (acidose lactique} inhibe de plus en plus les ractions chimiques ncessaires la contraction musculaire, aboutissant un manque d'ATP et l'apparition d'une fatigue qui provoque l'arrt de l'exercice. Lors de l'hydrolyse de la CrP et de la glycolyse arobie, l'organisme peut accomplir des performances d'env. 40 s, 3 fois plus importantes que par la rgnration arobie de l'ATP, mais ce faisant il contracte un dficit d'O, qui, lors de la priode de repos conscutive l'activit physique, devra tre rembours en tant que dette d'O^. Ce remboursement sert reconstituer les reserves et permettre la dgradation des lactates dans le foie et le cur. Aprs des exercices trs difficiles, le remboursement de la dette d'O^ est pour diffrentes raisons plus important (jusqu' 201) que le dficit d'O proprement dit.

L'organisme lors de l'exercice musculaire On distingue le travail dynamique positif caractris par une alternance de phases de contraction fournissant certaines performances et de phases de relchement (par ex. lors d'une ascension en montagne), le travail dynamique ngatif, dans lequel un allongement musculaire limit (travail de freinage) alterne avec une contraction sans postcharge (par ex. lors d'une descente en montagne) et le travail de maintien statural (par ex. lors de la position debout au repos). Deux voire mme les trois types de travail sont souvent combins. Lors de l'exercice musculaire dynamique rythm (ou rpt), un travail mcanique est effectu vers l'extrieur alors qu'au cours du travail de maintien postural ce n'est plus le cas (le produit de la force par le dplacement = 0 '). Pourtant, il y a l aussi dpense d'nergie chimique (elle est totalement transforme en chaleur : conservation de l'ner gie), dont la valeur correspond au produit de la force musculaire par le temps de travail. Lors d'un travail musculaire important, les muscles ncessitent 500 fois plus d'O, que lors du repos musculaire. Simultanment, l'organisme doit vacuer les produits de dchet du mtabolisme, IT, CO, et lactates (p. 72). Ainsi, le travail musculaire provoque des actions rgulatrices du systme cardiovasculaire et de l'appareil respiratoire. Lors de l'exercice, le dbit cardiaque (QC; p. 186) augmente, passant de 5-6 1/min au repos chez un sujet sdentaire une valeur max. d'env. 20 l/min (p. 77 C). Dans ces conditions de travail, l'activit sympathique augmente non seulement la frquence cardiaque ( f ; max. env. 2,5 fois la valeur de repos ; B) mais aussi le volume systolique (VS ; max. env. 1,2 fois le volume de repos). Pour un exercice de faible ou moyenne puissance, f atteint une nouvelle valeur qui reste en plateau tant que dure l'exercice (aucun signe de fatigue), tandis qu'un exercice de puissance leve devra tre assez vite interrompu, car le cur ne peut plus atteindre le niveau de travail requis (B). L'augmentation du QC n'a pas comme seul but d'lever le dbit musculaire (A), mais vise aussi augmenter le dbit cutan (vacuation de la chaleur, p. 222), pendant ce temps, les dbits sanguins du rein et de l' appareil digestif deviennent infrieurs leur valeur de repos grce au tonus sympathique (A). La pression artrielle systolique (p. 206) augmente, la pression diastolique reste stable ce

qui se traduit par une augmentation trs mode re de la pression moyenne. Plus la masse mus' culaire est importante, plus les besoins som levs ; ceci est vrai pour un travail des bras (taillage de haies) comme des jambes (promenade en vlo). Le travail des bras est plus dan^ gereux pour des patients coronariens ou atteints d'athrosclrose crbrale que celui des jambes (danger d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire crbral). Dbit sanguin musculaire. Lors de l'exercice musculaire maximal, le dbit musculaire de 1 kg de muscle actif augmente jusqu' 2,5 Vmin (p. 213 A) ce qui correspond 10% du Qc max. Il doit donc y avoir < de 10 kg de muscles en activit maximale (< 1/3 de la masse musculaire totale). L'augmentation de la perfusion est la consquence d'une dilatation des vaisseaux qui est ralise par des mcanismes chimiques locaux (PCO, f, PO^ 1, pH 1) ou par libration de N0 (p. 212). Lors du simple travail de maintien, cette lvation de dbit peut parfois tre entrave par la contraction permanente du muscle qui comprime ses propres vaisseaux C'est pourquoi le muscle se fatigue plus vite lors du travail statique de maintien postural que lors de l'exercice dynamique (travail priodique). Lors de l'activit corporelle le dbit ventilatoire V^ s'lve (Cl) de 7,5 1/min env. au repos jusqu' 90-1201/min max. (C3). Cette augmentation est possible grce une augmentation de la frquence respiratoire (max. 40-50 min-i; C2) mais aussi du volume courant (max. env. 21). La combinaison d'une augmentation simultane de la ventilation et du QC permet d'lever l'extraction d'O, et d'augmenter la VO, de 0,3 1/min au repos jusqu' 3 1/min chez le sujet sdentaire (VO^ max., voir ci-dessous, C4 et p. 76). Pour extraire 11 d'O au repos, 25 1 d'air doivent tre inspirs, ce^quj signifie que l'quivalent respiratoire (= V^/V^) est de 25, cette valeur pouvant atteindre 40-50 pour un travail continu maximal. L'augmentation importante de VO l'exercice s'accompagne galement d'une augmentation de l'extraction d'O; dans les capillaires tissulaires (l'acidose et l'augmentation de la temprature dplacent la courbe de dissociation de l'oxy hmoglobine vers la droite; p. 129 B). L'extraction d'O, se calcule partir de la diffrence artrio-veineuse en 0 (DavO ) et du dbit sanguin (1/min). L'extraction maximale d'O; VO, max est gale : VO, max = f max VS max DavO, max VO^ max dpend du poids corporel, ce qui quivaut de manire idale la puissance fonctionnelle corporelle (p. 76).

Rendement corporel, entranement Pour mesurer le rendement corporel, que ce soit chez des sportifs afin de contrler l'entranement ou chez des malades pendant leur reducation, on emploie des mthodes standardises utilises comme preuves ou tests spcifiques : c'est l'ergomtrie. Un certain nombre de paramtres physiologiques sont utiliss, comme l'extraction d'O^ (VO;), les frquences respiratoire et cardiaque (p. 74) et la lactacidmie (A) avec des valeurs standards respectives en fonction des preuves physiques effectues (en W ou W/kg KG).
L''ergomene fahrradique permet, grce un frein, de dterminer la puissance dveloppe, en watts ; l'preuve ergomtnque sur tapis roulant inclin (angle a) permet de calculer le travail (W) effectu [masse corporelle (en kg) acclration terrestre g (en m s~2). distance parcourue (en m) - sm a 1/temps de parcours (s~1)] Dans le step-teit de Margana, le sujet effectue aussi vite que possible une preuve pour gravir des marches d'escalier ce qui permet de calculer le travail effectu comme tant le produit de masse corporelle (en kg) g (m s'2) hauteur/temps (m s"') II existe en dehors de cela des mthodes ergomtnques spcifiques aux pratiques sportives.

Dans les tests courts (10-30 s) la performance peut tre mesure partir de la quantit d'nergie anarobique trs rapidement disponible dissipe par l'organisme (cratine-phosphate, glycogne musculaire) et dans les tests de dure moyenne (30-180 s) partir des capacits de la glycolyse anarobique (p. 72). La performance arobique continue et de longue dure (avec oxydation du glucose et des acides gras libres) peut tre apprcie partir de la consommation maximale d'O, (VO max) mesure (p. 74). Ds le dbut, le mtabolisme anarobique provient de l'acide lactique qui est dissoci en lactates et en ions H\ Lors des exercices trs difficiles (aux env. de 2/3 de la capacit nergtique maximale) l'augmentation de la production nergtique arobique ne suffit pas, aussi le mtabolisme anarobique s'accrot paralllement de manire importante, ce qui se traduit par une ai idose (lactique) et une augmentation de la concentration en lactates dans le plasma (A). Tant que la production de lactates ne dpasse pas 2 mmol/1 (seuil arobique) les preuves ralises peuvent tre tolres longtemps, par contre une lactatmie suprieure 4 mmol/1 (seuil anarobique) signifie que la limite de performance est atteinte. Ce n'est pas

le lactate en lui-mme qui provoque l'interruption de l'exercice mais l'augmentation de l'acidose. La dgradation du lactate s'effectue dans le foie et le cur o il est oxyd en ions H4' et CO^ ou utilis pour la noglucogense. L'entranement permet d'augmenter et d'atteindre la capacit fonctionnelle corporelle. On distingue trois catgories d'entranement, la plupart du temps deux ou trois d'entre elles sont combines simultanment : ^'apprentissage moteur permet l'amlioration de la coordination neuromusculaire et de la motivation (par ex. la dactylographie) et bien d'autres choses qui se passent au niveau du fflVC. L'entranement d'endurance, c'est--dire des preuves submaximales et de longues dures (par ex. une course de marathon) augmente la capacit oxydative (par ex. augmentation de la densit en mitochondries) des units motrices contraction lentes (p. 58), le dbit cardiaque et par l mme la VO max (B et C). Si le poids du cur augmente, le volume systolique augmente galement (C), il en est de mme du volume courant respiratoire; ce qui a comme consquence des frquences cardiaque et respiratoire de repos plus faibles que celles du sujet sdentaire (C). Chez le sujet en bonne sant, la respiration ne constitue pas un facteur limitant de la VO; max, ce sont les performances de l'appareil cardiovasculaire. L'entranement de longue dure lve le niveau des lactates tandis que le travail musculaire est moindre et plus tardif que chez le sujet sdentaire (A). L''entranement de force, c'est--dire une preuve maximale mais seulement de courte dure (par ex. l'haltrophilie), conduit une hypertrophie musculaire (= augmentation de la taille des cellules musculaires) et une capacit glycolytique leve dans les units motrices contraction rapide (p. 58). Des performances corporelles leves inhabituelles entranent des courbatures. Ce phnomne n 'est pas conscutif une accumulation de l'acide lactique mais des microtraumatismes qui conduisent une tumfaction et la douleur ou encore des symptmes traduisant des (micro-)inflammations (D). La fatigue peut tre priphrique, conscutive l'puisement des rserves nergtiques et l'accumulation des produits du mtabolisme qui survient dans les muscles en activit et se traduit plus particulirement par l'arrt de l'exercice (p. 66). On parle de fatigue centrale lorsque par ex. une douleur conscutive l'activit physique persiste aprs l'effort dans les muscles et les articulations mises en jeu et porte ainsi atteinte la motivation.

Organisation du systme nerveux vgtatif Le systme nerveux de la vie de relation (nerfs des muscles squelettiques, de la sensibilit superficielle, des organes des sens, etc.) repond en gnral aux stimuli externes par une rponse dirige vers l'extrieur (par ex. rflexe de fuite; p. 320). Beaucoup de ses activits sont sous le contrle de la volont et se droulent consciemment. Le systme nerveux vgtatif (SNV), par contre, rgule les fonctions des organes internes, de l'appareil circulatoire, les adapte aux besoins du moment (par ex. raction orthostatique, raction de prparation l'exercice musculaire) et contrle aussi les fonctions dites vgtatives de l'organisme (p. 2). Comme ces activits chappent au contrle volontaire, le SNV est aussi appel systme nerveux autonome. A la priphrie du corps, le systme nerveux vgtatif et le systme nerveux de la vie de relation sont anatomiquement et fonctionnellement bien spars (A), alors qu'ils prsentent entre eux des liens troits au niveau du systme nerveux central (p. 266). Le SNV priphrique comporte des fibres effrentes (vers la priphrie) et des fibres affrentes (vers le systme nerveux central) qui constituent la base du systme. Ces voies provenant des rcepteurs des organes internes (sophage, tractus gastrointestinal, foie, poumons, cur, artres, vessie, etc.) constituent les affrences viscrales. Leur dnomination habituelle mentionne les nerfs que ces voies utilisent (par ex. affrences vagales). L'arc rflexe avec ses voies affrentes (viscrale et/ou somatique) et ses voies effrentes (vgtative et/ou somatique) est la base fonctionnelle du systme nerveux vgtatif. Les fibres affrentes vhiculent les sensations cutanes (par ex. les sensations nociceptives, p. 316) de mme que les informations en provenance des mcanorcepteurs et chmorcepteurs des poumons, du tractus gastro-intestinal, de la vessie, du systme vasculaire, des organes gnitaux, etc. Les fibres effrentes commandent les rponses rflexes des muscles lisses (p. 70) des diffrents organes (yeux, poumons, appareil digestif, vessie, etc.) et le fonctionnement du cur (p. 194) et des glandes. Les affrences de la peau ou des organes des sens (par ex. stimulation lumineuse) et les effrences responsables de la toux ou du vomissement sont des exemples des nombreux rapports qui existent au niveau du systme nerveux vgtatif.

Des rflexes simples peuvent se drouler l'intrieur mme d'un organe (par ex. p. 244). par contre les mcanismes plus complexes sont contrls par les centres vgtatifs suprieurs du SNC (moelle pinire, voir ci-dessous. A). L'hypothalamus est le centre intgrateur le plus lev dans la hirarchie ; il supervise le SNV dans l'laboration de ses programmes (p. 330). Le cortex crbral est aussi un centre suprieur d'intgration du SNV avec les autres systmes. Le SNV priphrique se compose de deux parties distinctes tant du point de vue anatomique que fonctionnel (A et p. 80 et s), les systmes sympathique et parasympathique. Les centres vgtatifs correspondants se situent. pour le systme sympathique dans la moelle thoracique et lombaire, et pour le systme parasympathique dans le tronc crbral (pour le yeux, les glandes et les organes innervs par 1 nerf vague) et dans la moelle sacre (pour 1 vessie, une partie du gros intestin et les organe gnitaux) (A). De ces centres, les fibres prganglionnaires partent vers la priphrie et font relais au niveau des ganglions synaptiques avec les fibres post-ganglionnaires. Les fibres pr-ganglionnaires sympathiques de la moelle pinire se terminent dans les ganglions du tronc sympathique, dans les gan glions du cou et de l'abdomen ou encore dans les ganglions terminaux. C'est ce niveau que le signal cholinergique (mdiateur : l'actylcholine ; p. 82) est transmis vers les fibres post-ganglionnaires, celles-ci vont stimuler les organes terminaux (except les glandes sudoripares) au moyen d'un signal adrnergique (mdiateur : la noradrnaline ; A et p. 84 et ss). Les ganglions du parasympathique se situent proximit voire mme l'intrieur de l'organe cible. Le neuromdiateur du systme parasympathique, au niveau ganglionnaire comme au niveau de l'organe cible, est cholinergique (A). La plupart des organes sont innervs par les systmes sympathique et parasympathique; c'est pourquoi leur rponse chacun de ces systmes peut tre oppose (antagoniste, par ex. au niveau du cur) ou complmentaire (par ex. au niveau des organes sexuels). La mdullosurrnale est une glande mixte, la fois ganglion sympathique et glande scrtion hormonale : les fibres pr-ganglionnaires sympathiques (cholinergiques, voir cidessus) provoquent la libration de l'adrnaline et de la noradrnaline dans la voie sanguine (P. 86).

L'actylcholine en tant que neuromdiateur du SNV L'actylcholine (ACh) n'est pas seulement le transmetteur au niveau de la plaque motrice (p. 56) et du SNC, mais galement celui du systme nerveux vgtatif (SNV) et mme (p. 78 et ss) de toutes les terminaisons nerveuses - pr-ganglionnaires - post-ganglionnaires parasympathiques et - de quelques terminaisons sympathiques postganglionnaires. La synthse de l'ACh s'effectue dans le cytoplasme des terminaisons nerveuses. L'actylcoenzyme A (AcCoA) se forme dans les mitochondnes Son groupement actyl se fixe sur la choline grce la choitteactyl'ransfrase. Cette enzyme est synthtise dans le soma des cellules nerveuses et transporte le long de l'axoplasme jusqu' la terminaison nerveuse (p. 42). La chotine est capte du milieu extra-cellulaire au moyen d'un transporteur; ce transport est le facteur limitant de la vitesse de synthse de l'ACh. Libration de l'ACh. Le contenu des vsicules de la terminaison nerveuse pr-synaptique est libr dans l'espace synaptique lorsque l'arrive d'un potentiel d'action nerveux (PA) vient augmenter la concentration cytosolique du a2 + (A et p. 50 et ss). L'adrnaline et la noradrnaline peuvent permettre la libration de l'ACh par l'intermdiaire des a,-adrnorcepteurs prsynaptiques (p. 84). Au niveau des fibres parasympathiques post-ganglionnaires, l'ACh, en se fixant sur des auto-rcepteurs pr-synaptiques (rcepteurs M-cholinergiques, voir ci-dessous) peut agir de la mme faon (voir B pour l'exemple voqu). Au niveau post-synaptique, l'ACh se lie des rcepteurs cholinergiques, d'autres au niveau des ganglions vgtatifs du SNV, d'autres enfin au niveau des terminaisons parasympathiques innervant les organes (par ex. le cur, le muscle lisse oculaire, les bronches, les uretres et la vessie, les organes gnitaux, les vaisseaux sanguins, le tractus digestif mais aussi les glandes salivaires, lacrymales et (innerves par le sympathique) les glandes sudoripares; p. 80 et s.). Il existe deux types principaux de rcepteurs pour l'actylcholine, les rcepteurs N (nicotine)- et M (muscarino)cholinergiques (transmission par la nicotine ou par le poison d'un champignon, la muscarine). Les rcepteurs N-cholinergiques peuvent tre diffrencis en un type nerveux N^ que l'on trouve dans les ganglions vgtatifs (A) et un type musculaire N^, que l'on rencontre au niveau de la plaque motrice (p. 56) et on peut mme dis-

tinguer d'autres sous-units. Ces diffrents types ont en commun un mme fonctionnement faisant intervenir un rcepteur cholinergique et un canal ionique, ce sont des rcepteurs ionotropes. La liaison de l'actylcholine produit un courant entrant de Na + et de a2 + et par l-mme un PPSE prcoce (p. 50 et ss.) qui, lorsque le seuil est atteint, engendre un potentiel d'action postsynaptique (A). Les rcepteurs M-cholinergiques (type M M,) agissent sur la transmission synaptique de manire indirecte par l'intermdiaire de la protine G {rcepteurs mtaborope). Le rcepteur M^-cholinergique, prsent dans les ganglions vgtatif', (A), le SNC et les cellules des glandes exocrines est actif par l'intermdiaire de la protine G de la phospholipase C. (PLC ). De plus au niveau des neurones post-ganglionnaires l'IP, (inositoltriphosphatel et le DAG (diacylgiycrine) sont librs en tant que second messager (p. 276) et produisent un courant entrant de a2 * et un PPSE tardil (A au milieu). Ceux-ci modulent la transmission synaptique, de la mme manire qu'un transmetteur peut, par le moyen d'un peptide agissant comme cotransmetteur (action de quelques minutes), gnrer un PPSE ou un PPSI peptidergique (A droite). Le rcepteur M -cholinergique, qui agit au niveau du cur, le fait par l'intermdiaire d'une protine-G^ (p. 274 et s.) qui au niveau du nud sinusal, du nud auriculo-ventriculaire comme de l'oreillette provoque l'ouverture du canal K^ et a de ce fait un effet chronotrope et dromotrope ngatif sur l'excitation cardiaque (B). De plus, la protine G inhibe l'action de l'adnylcyclase ce qui diminue le courant entrant de Ca^ dans le cytosol (B). Le rcepteur M^-cholinergique se rencontre au niveau de la musculature lisse (p. 70) ou sa liaison avec l'ACh conduit une raction identique celle des rcepteurs M^ et dclenche un courant entrant de a2 + qui conduit la contraction. Par cette reaction a2 ^-dpendante, l'activation de la NO-synthase (par ex. au niveau de l'endothlium), peut aussi provoquer, au moyen du N0, une relaxation (p. 278). L'action de l'ACh se termine par sa sparation des rcepteurs au niveau de la fente synaptique grce l'actylcholinestrase (p. 56). 50% de la choline libre est recapte par la terminaison pr-synaptique (voir un exemple enB). L'antagoniste de tous les types de rcepteurs M-cholinergiques est l' atropine, pour le type M, la pirenzpine, pour le type N.. la tubocurrine (voir aussi p. 56) et pour le type N^ le trimtaphan.

Catcholamines, neuromdiateurs adrnergiques et adrnorcepteurs Dans les neurones adrnergiques, un acide amin, la L-tyrosine, est convertie en L-Dopa (L-Dihydro-/'hnylfllamne) par un mcanisme enzymatique. La L-Dopa est le prcurseur des trois Catcholamines naturelles que sont la dopamine, la noradrnaline et l'adrnaline, qui sont synthtises dans cet ordre par voie enzymatique. Si seule la premire enzyme de la chane est prsente (L-amino-dcarboxylase aromatique) la synthse s'achve la dopamine (D), celle-ci tant le transmetteur des voies dopaminergiques du SNC et des fibres vgtatives qui se dirigent vers le rein. Si le neurone renferme galement la seconde enzyme (dopamine-fi-hydroxylase), la synthse s'achve la noradrnaline (NA). Celle-ci est, avec l'ATP, le SIH ou le NPY (voir ci-dessous) comme cotransmetteurs, le mdiateur de la plupart des terminaisons sympathiques post-ganglionnaires et des fibres noradrnergiques au niveau du SNC. Dans la mdullosurrnale (voir ci-dessous) et dans les neurones adrnergiques de la moelle pimre, la NA (au moyen de la phnylthanolamme-N-mthyltransfrase) et l'adrnaline (A) sont aussi synthtises. Les fibres nerveuses amylmiques sympathiques post-ganglionnaires sont boursoufles par des varicosits (en chapelet) (A). Ces varicosits tablissent des contacts synaptiques (pas toujours trs troits) avec l'organe cible et sont aussi le lieu de synthse et d'accumulation de la NA. La L-tyrosine est active au niveau des terminaisons nerveuses prcites (Al) ou elle est convertie en D. Cette conversion est acclre par une stimulation adrnergique (phosphorylation enzymatique par l'intermdiaire du PKA, A2) (augmentation de la fourniture de D). La D est transporte l'intrieur de vsicules chromaffnes et de l transforme en NA (A3). La NA, produit terminal de la raction, inhibe la reaction (retrocontrle ou feed-back ngatif). La libration de la NA dans l'espace synaptique se fait par exocytose ; l'arrive d'un potentiel d'action dans la terminaison nerveuse entrane l'apparition d'un courant entrant de a2 + qui joue un rle dterminant (A4 et p. 50). Les adrnorcepteurs (AR; B). On distingue quatre principaux types de rcepteurs (a -, o^-, p,-, p^-AR) diffrenciables selon leur sensibilit l'adrnaline, la noradrnaline ainsi qu' leurs agomstes ou antagonistes. Alors que l'adrnaline agit sur tous les rcepteurs, la noradrnaline n'agit qu'au niveau des rcepteurs py L'isoprnaline par ex. n'active que les p-rcepteurs et la phentolamine n'agit que sur les

a-rcepteurs. Tous les AR sont actifs par l'intermdiaire de la protine G (tableau p. 55). Les a,-rcepteurs (Bl), diviss en sousgroupes (a,^), se rencontrent dans le SNC (il,, augmentent l'activit sympathique), dans les glandes salivaires, dans le foie (ils augmentent la glycognolyse), dans les reins (ils modifient le seuil de libration de la rmne; p. 184) et dans les muscles lisses (contraction des artrioles, de l'utrus, du canal dfrent, des bronchioles, des sphincters de la vessie et du tractus gastro-intestinal, du muscle dilatateur pupillaire). L'activation des a,-rcepteurs (Bl) se fait par l'intermdiaire de la protine G et de la phospholipase C. (PLC ) via la liaison avec 'inositol-tnphosphate en tant que second messager (IP, augmente la concentration cytosolique en a2 +) et la diacylgiycrine (DAG, active la protine kinase C = PKC). De plus les a,-rcepteurs (galement par l'intermdiaire de G ) activent la dpendance a2 *-canal K * (tableau p. 55) Enfin ils hyperpolarisent par ex. la musculature du tractus gastro-intestinal et provoquent son relchement. Les a^-rcepteurs (B2), diviss en sousgroupes (cx^g,), se rencontrent notamment dans le SNC (ils augmentent l'activit sympathique, ils diminuent la pression sanguine par le moyen de la clonidine comme o^-agoniste), dans les glandes salivaires (ils diminuent la scrtion). dans le pancras (ils diminuent la scrtion d'insuline), dans le tissu adipeux (ils diminuent la lipolyse), dans les thrombocytes ou plaquettes sanguines (ils diminuent l'agrgation) et aussi au niveau de terminaisons prsynaptiques neuronales (autorcepteurs, voir ci-dessous). L'activation des a,-rcepteurs (B2) se fait par l'intermdiaire de la protine G^ (sous-unit c^) de l'adnylcyclase (dont l'activation conduit a une augmentation de l'AMPc) et augmente grce la sous-unit pf de la protine G^ (hyperpolarisation) ; au moyen de la protine G on observe galement une relaxation Ca^dpendante ([a2*], diminue). Les p-rcepteurs sont tous lis une pro tine G , dont la sous-unit o^ est libre par l'activation de l'adnylcyclase en tant que second messager. L'AMPc active la protinekinase A (PKA) qui, selon le type de cellule er bout de chane, phosphoryle les protines de manire diffrente. Ainsi, travers les prcepteurs (B3), li NA ou l'A provoquent l'ouverture du canal 2f a de type L au niveau de la membrane cellulaire du cur, ce qui augmente le a2 + et de ce fait aboutit aux effets chrono-, dromo- et tow trope positifs au niveau cardiaque. Au niveau du

L'action de la NA est stoppe (Aa-d) par diffusion de la NA de la fente synaptique vers le sang, par dgradation extraneuronale de la NA (dans le cur, les glandes, les muscles lisses, la glie et le foie) et suspension de son utilisation intracellulaire par l'intermdiaire de la catchol0-mthyltransfrase (COMT) et de la monoamine-oxydase (MAO), par recaptage de la NA (70 %) dans la terminaison nerveuse prsynaptique vers les vsicules au moyen d'un transport actif (A3), tandis que dans la cellule la NA libre est inactive par la MAO. La NA de la fente synaptique agit aussi sur les a,-rcepteurs prsynaptiques (autorcepteur!,, fifid, 7), ce qui inhibe la libration de NA des autres vsicules. Les a-rcepteurs prsynaptiques existent galement au niveau des terminaisons cholinergiques, par ex. dans le tractus gastro-intestinal (motilit diminue) et au niveau des oreillettes (effet dromotrope ngatif). Enfin il existe des rcepteurs M-cholinergiques au niveau des terminaisons noradrnergiques. Les actions opposes de ces deux types de rcepteurs permettent, d'une certaine manire, d'assurer la rgulation priphrique du systme nerveux vgtatif. La mdullosurrnale Dans les cellules de la mdullosurrnale, les influx transmis par les fibres sympathiques prganglionnaires (cholinergiques, p. 81) sont transforms en signaux hormonaux, et aboutissent dans 95 % des cellules la libration d'adrnaline (A) et dans les 5 % restants celle de noradrnaline (NA), lesquelles sont libres dans le sang par exocytose. La synthse de NA se droule de la mme manire que dans les neurones noradrnergiques (voir ci-dessus), toutefois la NA quitte les vsicules pour gagner nouveau le cytoplasme o elle est transforme en A par voie enzymatique (voir ci-dessus). L'A active s'accumule alors au niveau de vsicules (granules chromaffines) et de l, au moyen de cotransmetteur (enkphaline, NPY), sera prte pour une nouvelle exocytose. Lors de situations d'alarmes physiques ou de stress motionnels, les catcholamines libres par la mdullosurrnale augmentent beaucoup. Ainsi, certaines cellules de l'organisme qui ne sont pas innerves par les voies sympathiques participent des ractions d'alarme. En outre, la libration neuronale de NA est renforce par l'intermdiaire des p -rcepteurs prsynaptiques (A2). Les stimuli de libration de

l'adrnaline par la mdullosurrnale (conscutifs une augmentation de l'activit sympathique) sont par ex. le travail physique, le froid, la chdleur, la peur et l'nervement (le stress), la douleur, le manque d'O^ et la baisse de lu pression artrielle. Lors d'une hypoglycmie (< 30 mg/dl) par ex., la concentration plasmatique d'A augmente d'environ 20 fois et celle de NA de 2,5 fois environ, si bien que le rapport A NA plasmatique augmente. Le rle principal de l'adrnaline libre dans les situations d'alarme est de mobiliser le stock d'nergie chimique (lipolyse, glycognu lyse). Dans les muscles squelettiques, l'A permet l'absorption du glucose (p. 282) et acclre par mcanisme enzymatique la dgradation du glycogne et la formation de lactate (p. 72 et ss.) Grce au dbit cardiaque, le dbit des muscles actifs augmente et dans le mme temps le dbit et l'activit du tractus gastro-intestinal diminue (p. 75 A). Lors d'un stress, les catcholamines stimulent la libration d'hormones, aboutissant ainsi la reconstitution des stocks d'nergie puiss (par ex. ACTH ; p. 297 A). Transmission non cholinergique et non adrnergique dans le SNV On rencontre aussi d'autres peptides dans les fibres prganglionnaires sympathiques che/ l'homme, comme le GRH (gastnn-releasing hormone) et le VIP (vasoactive intestinal peptide), de mme que le NYP postganglionnaire (neuropeptide Y) et la SIH (somatostatine) qui agissent tous comme cotransmetteur. Les fibres postganglionnaires parasympathiques utilisent aussi le peptide enkphaline (substance P) et/ou le NYP comme cotransmetteur. La fonction principale des peptides dverss au niveau prganglionnaire semble tre de moduler l'excitabilit des neurones postsynaptiques Dans le SNV, l'ATP (adnosine-triphosphate) de mme que certains peptides comme le NPY et le VIP assurent d'importantes fonction!, de Iran', mission',. Le VIP et l'actylcholme se rencontreni frquemment au niveau des fibres parasympathiques (mais dans des vsicules diffrentes) des vaisseaux sanguins, des glandes endocrines et sudoripares. Dans le tractus gastro-intestinal, le VIP (conjointement avec le N0, voir ci-dessous 1 provoque le relchement des fibres musculaires criculaires ainsi que des sphincters et augmente (avec comme cotransmetteurs la dynorphine et la galanine) la scrtion gastrique. Le N0 (monoxyde d'azote) est enfin libr au niveau de terminaisons neuronales nitrogmques (p.278).

Composition et fonctions du sang Chez l'adulte, le volume sanguin est corrl avec la masse corporelle (maigre) (voir tableau) et reprsente en moyenne 3,6 1 chez la femme et 4,5 1 chez l'homme. Parmi les fonctions du sang on peut noter: le transport de nombreuses substances (0,, CO , substances nutritives, produits du mtabolisme, vitamines, lectrolytes, etc.), le transport de chaleur (rchauffement, refroidissement), la transmission de signaux (hormones), le pouvoir tampon et la dfense contre les substances trangres l'organisme et les micro-organismes. Les cellules sanguines y sont impliques (v. tabl.) et jouent un rle prpondrant, notamment les rythrocytes qui assurent le transport de l'O, et du CO et, en partie, le tamponnage du pH. Parmi les leucocytes, les granulocyle', neutrophiles sont responsables de la dfense immunitaire non spcifique, les monoc\'tes et les lymphocytes de l'immunit spcifique. Les thrombocytes, quant eux, ont une pan importante dans l'hmostase. Le rapport volume des lments cellulaires/volume total du sang constitue l'hmatocrite (Ht) (v. tabl. et C). Le plasma sanguin contient des lectrolytes, des substances nutritives, des produits du mtabolisme, des vitamines, des gaz, ainsi que des protines en solution (v. tabl.). Les protines plasmatiques (p. 92) participent, entre autres, la dfense immunitaire, au maintien de la pression oncotique qui assure la constance du volume sanguin, au transport des substances non hydrosolubles et la protection de certaines substances (comme l'hme) contre la dgradation dans le

sang et l'limination rnale. Les protines diminuent aussi l'efficacit osmotique de plus petites molcules en se combinant elles. Enfin, de nombreuses protines plasmatiques sont impliques dans la coagulation sanguine et dans U fibnnolyse. Le plasma sans fibrinogne (utilis lors de la coagulation du sang) constitue le srum Formation des cellules sanguines. Les tissus hmatopo'itiques, chez l'adulte la moelle osseuse rouge (os plats), chez le ftus galement la rate et le foie, contiennent des cellule\ souches totipotentes qui se diffrencient en cellules prcurseurs des mylocytes, des r)throcytes et des lymphocytes, sous l'influence de facteurs de croissance hmatopo'itiques (\ ci-dessous). Ces cellules souches se reproduisent elles-mmes, ce qui assure leur prennit Les lymphocytes issus des cellules prcurseurs lympoi'des acquirent leur spcificit (en partie dans la moelle osseuse, en partie dans le thymus) et, par la suite, sont forms non seule ment dans la moelle osseuse, mais aussi dans la rate et dans les ganglions lymphatiques (lymphopolse). Toutes les autres cellules pr curseurs prolifrent et mrissent dans la moelle osseuse jusqu' leur stade terminal (mylopotse), puis sont libres dans le sang. Deux hormones rnales sont impliques dans lii mylopose, savoir l'rythropoietine (v. cidessous) et la thrombopoltine qui stimule la maturation et la prolifration des mgacaryocytes et des thrombocytes qui en drivent. Pai ailleurs, il existe une srie de facteurs stimulant la croissance, ou au contraire inhibiteurs, qui contrlent la formation des cellules sanguines dans la moelle osseuse par voie paracrine. L'rythropoietine produite dans le rein et dans le foie (foie chez le ftus; jusqu' 90% dans le rein aprs la naissance) stimule la maturation et la prolifration des rythrocytes. L'hypoxie (par ex. sjour en altitude ou hmolyse. A) augmente (par bouche rgulatrice) la production d'rythrocytes et leui nombre dans le sang, ce qui y lve aussi le taux de rticulocytes (= Jeunes rythrocytes) La dure de vie des rythrocytes est d'environ 120 jours. Dans la pulpe de la rate, les rythrocytes quittent rgulirement les artrioles poui arriver, aprs passage travers des pores troits, dans le sinus de la rate (B). Au voisinage de ces pores, les rythrocytes gs sont expulss et dtruits. Leurs dbris sont ensuite phagocyts et dgrads par les macrophages de la rate, du foie et de la moelle osseuse. L'hme libr au cours de l'hmolyse est dgrad en bilirubine (p. 250). Le fer de l'hmoglobine est recycl (p.90).

Mtabolisme du fer, rythropose Les 2/3 environ de la teneur totale en fer (Fe) de l'organisme (env. 2 g chez la femme, 5 g chez l'homme) sont lis l' hmoglobine, 1/4 forme le f e r de rserve (ferntine, hmosidrine), le reste est le fer fonctionnel (myoglobine, enzymes contenant du fer). Les pertes de Fe sont d'environ 1 mg/j chez l'homme et jusqu' 2 mg/j chez la femme (menstruation, grossesse, accouchement). L'absorption du Fe est adapte aux besoins et a lieu principalement dans le duodnum. Entre 3 et 15% du Fe ingr avec les aliments sont absorbs (Al), et jusqu' plus de 25 % en cas de dficit en fer. L'apport quotidien minimum en Fe devrait donc se situer entre 10 et 20 mg/j (femme > enfant > homme). Absorption du fer (A2). Le Fe" alimentaire (hmoglobine, myoglobine, enzymes contenant du Fe ; principalement dans la viande et le poisson) est relativement bien absorb sous forme de Fe" hminique aprs fractionnement de la protine. Dans la cellule de la muqueuse, le Fe" est dtach de l'hme sous l'action de 'hmoxygnase, puis oxyd en Fe"' qui soit est transfr dans le sang, ou bien sjourne dans la muqueuse, li la ferritine, jusqu' ce qu'il repasse dans la lumire lors de la desquamation cellulaire. Le Fe non hminique ne peut tre absorb que sous forme de Fe24^. Le Fe"1 non hminique doit donc tre au pralable rduit en W* par une ferrirductase (+ acide ascorbique) au niveau de la surface luminale de la muqueuse (A2, FR). Le Fe21- est vraisemblablement absorb par symport actif secondaire par un transporteur lectrogne Fe^-H^ (DCT1 ), en comptition avec Mn2*, Co2^, Cd24', etc. Ceci implique ncessairement un pH bas du chyme qui permet (a) d'augmenter le gradient d'H* qui entrane le Fe2^ dans les cellules par la voie du DCT, et (b) de dtacher le Fe alimentaire des complexes. Le transfert du Fe dans le sang est contrl par la muqueuse intestinale. En cas de carence en Fe, l'aconitase (= protine rgulatrice du Fe) se lie l'ARNm de la ferritine et inhibe ainsi la traduction de la ferritine dans la muqueuse. De cette manire, une quantit accrue de Fe" absorb peut parvenir dans le sang. L, il est oxyd en Fe'" par la coruloplasmine (+ cuivre) et se combine 1'' apotransferrine qui assure le transport du Fe dans le plasma (A2, 3). La transferrme (= apotransferrine avec 2Fe'") pntre dans les rythroblastes ainsi que dans les cellules du foie, du placenta, et autres par endocytose grce des rcepteurs la transferrme. Aprs avoir cd le Fe aux cellules cibles l'apotransferrine redevient dispo-

nible pour capter le Fe de l'intestin ou des macrophages (v. ci-dessous). Stockage et recyclage du fer (A3). La ferritine (dans la muqueuse intestinale, le foie, la moelle osseuse, les rythrocytes et le plasma) qui constitue une poche pour 4500 ions Fe3*, est une rserve de fer (environ 600 mg) rapidement disponible, alors que le Fe combin l'/iemosidrine est plus difficilement mobilisable (250 mg de Fe dans les macrophages du foie et de la moelle osseuse). Le Fe de l'Hb ou li l'hme, libr partir des rythroblastes mal forms et des rythrocytes hmolyses, se fixe 1'' haptoglobuline ou bien Vhmopectine, d'o il est transfr par endocytose dans les macrophages de la moelle osseuse ou dans ceux du foie et de la rate, et rutilis 97 % (A3). Un dficit en fer inhibe la synthse de l'Hb entranant une anmie hypochrome microcytaire; MCH < 26 pg; MCV < 70 fl; Hb < 110 g/1. Les causes en sont : - une perte de sang (cause la plus frquente ; perte de 0,5 mg de Fe par ml de sang) -un apport de Fe ou une absorption de Fe insuffisants (croissance, grossesse, allaitement) - une diminution du recyclage (lors d'infections chroniques) ou - un dfaut d'apotransferrine (rare).
Une surcharge en fer provoque une altration du foie, du pancras et du myocarde (hmachromatoses). Si le tractus gastro-intestinal est contourn lors d'un apport de Fe (injection de Fe), la capacit de la transferrine peut tre dpasse, le fer libre provoquant alors une

Intoxication par le fer. La vitamine B,, (cobalamine) et l'acide folique sont galement ncessaires l'rythropose (B). Un dficit provoque une anmie macrocytaire (diminution du nombre d'rythrocytes, augmentation de la MCH). Elle est gnralement due l'absence du facteur intrinsque (ncessaire la rabsorption de la cobalamine) ou bien une diminution de l'absorption de l'acide folique en cas de malabsorption (p. 260). En raison de l'importance de son stock, une diminution de la rabsorption de la cobalamine ne provoque de signes de carence qu'aprs plusieurs annes. alors qu'un apport insuffisant en acide folique provoque une anmie au bout de quelques mois seulement.

Proprits hmodynamiques du
sang La viscosit r\ (= 1/fluidit) du sang est suprieure celle du plasma du fait de la prsence des rythrocytes. Elle augmente lorsque la valeur de l'hmatocrite s'lve et lorsque la vitesse du flux diminue. Cependant, les rythrocytes sont des cellules anucles, trs facilement dformables ; la faible viscosit de leur contenu, les proprits de leur membrane proches de celles d'un film liquidien et leur rapport surface/volume lev font que le sang, en particulier lorsqu'il s'coule vite, se comporte moins comme une suspension cellulaire que comme une mulsion. Dans les petites artres (0 20 um) la viscosit du sang circulant (r|^,) est, avec une valeur approximative de 4 units relatives (Ur), seulement le double de celle du plasma (r\ ^^ = 2 Ur;eau : 1Ur = 0,7 mPa s 37 C). Du fait de leur bonne dformabillt, le passage travers les capillaires sanguins et les pores de la voie splnique (p. 89 B), dont le diamtre (< 5 iim) est infrieur celui des rythrocytes circulants (7 iim), ne constitue pas un problme pour les rythrocytes normaux. Cependant, la lenteur du flux sanguin dans les petits vaisseaux provoque une augmentation de la viscosit, partiellement compense par le fait que les rythrocytes se dplacent au centre du flux sanguin (r) _ [ ; effet Fahraeus-Lindqvist ; A). Dans les artnoles (0-7 \im), r\ n'est que peu suprieure T| ^^; dans les capillaires (0 " 4 iim) elle remonte cependant. Mais la viscosit du sang peut augmenter de manire critique si (a) la vitesse circulatoire diminue trop et/ou (b) la fluidit des rythrocytes diminue du fait de l'hyperosmolant (rythrocytes en sphres hrisses de piquants), des inclusions cellulaires, d'une synthse anormale d'hmoglobine (par ex. dans l'anmie falciforme) et aussi de modifications de la membrane cellulaire (par ex. chez les rythrocytes gs) etc. Dans tous ces cas, le sang acquiert, sous l'effet de l'agrgation rythrocytaire ( formation de rouleaux), les proprits d'une suspension haute viscosit (jusqu' 1000 Ur), ce qui peut conduire rapidement l'arrt de l'coulement sanguin dans les petits vaisseaux (p. 218). Composition du plasma, rpartition des ions Le plasma est obtenu aprs sparation par centrifugation des lments cellulaires du sang rendu incoagulable (p. 89C). Le plasma est constitu d'eau dans laquelle sont dissous des

protines de poids molculaire lev (B), ainsi que des substancei neutres (glucose, ure, etc.) et des ions de faible poids molculaire (B). Toutes ces particules dissoutes s'ajoutent la concentration o\molule (osmolalit) du plasma qui est de 290 mosm/kg H,0 (p. 164 et 377). Parmi les cations, c'est le Na^, et parmi les anions, le Cl" et le HCO^, qui reprsentent la plus grande fraction de l'osmolalit du plasma. Les protines portent de nombreuses charges anioniques lectriquement efficaces (C). Comparativement, l'efficacit osmotique des protines est nanmoins plus faible car, dans ce cas, c'est le nombre des particules qui compte et non celui des charges. Les protines ne peuvent quitter le courant sanguin que dans de trs faibles proportions. Cette quantit varie selon les organes. Les capillaires hpatiques, par ex. sont relativement plus permables que ceux du cerveau. La composition du liquide interstitiel diffre alors d'une manire plus ou moins importante de celle du plasma, particulirement quant son contenu protique (C). Par contre, la composition du liquide intracellulaire est trs diffrente. En effet, K* y est le cation prdominant, tandis que les phosphates et les protines constituent la fraction principale des anions (C ; ces proportions varient d'un type de cellule l'autre). Les protines plasmatiques (B) sont constitues pour 60% d'albumine (35-46 g/1) dont le rle est de transporter de nombreuses substances dans le sang ; elle est par ailleurs le principal responsable de la pression collodoosmotique (= oncotique) (p. 208 et 378) et peut servir de rserve protique en cas de dficit protique. Les a,-, a,- et p-globulines jouent un rle dans le transport des lipides (apoprotine), de l'hmoglobine (haptoglobuline), du fer (apotransfernne), du cortisol (transcortine) et des cobalammes (transcobalamine). Les facteurs plasmatiques de la coagulation et de la fibrinolyse sont pour la plupart des protines. Les immunoglohulines (Ig, D) font partie essentiellement des y-globulines. Elles constituent les substances immunitaires du plasma (anticorps). Parmi celles-ci, l'IgG a la concentration plasmatique la plus leve (7-15 g/1) et peut traverser le plus facilement la barrire placentaire (transfert de la mre l'enfant, D). Les immunoglobulines sont constitues de deux chanes protiques lourdes spcifiques pour chaque groupe (IgG : y, IgA : a, IgM : u,, IgD : S, IgE : e) et de deux chanes protiques lgres (. ou x) q"' sont relies entre elles par des ponts disulfures et ayant une forme caractristique en Y (p. 95A).

Dfense immunitaire
Principes de base L'organisme est quip d'un systme de dfense immunitaire non spcifique ou inne et d'une immunit spcifique, acquise ou adaptative (les deux systmes sont imbriqus) contre les microorganismes (bactries, virus, champignons, parasites) et les macromolcules trangres l'organisme. Ceux-ci constituent les antignes contre lesquels le systme de dfense spcifique ragit par l'activation et la multiplication de lymphocytes T et B (ou respectivement cellules T et B) spcificit antignique. Par la suite, les cellules B se diffrencient en plasmocytes qui vont scrter les anticorps spcifiques (immunoglobines, Ig) des antignes (C). La fonction des Ig est a) de neutraliser l'antigne, b) de l'opsoniser, ainsi que c) d'activer le systme du complment (v. ci-dessous). Ces mcanismes hautement spcifiques servent la reconnaissance de l'antigne concern, par contre, son limination ultrieure est relativement non spcifique. En outre, l'antigne est gard en souvenir par des cellules T ou B mmoire ; mmoire immunologique. A partir des cellules prcurseurs lympo'ides qui ne disposent pas encore de rcepteurs antigniques, se constitue, aprs maturation respectivement dans le thymus (cellules T) ou dans la moelle osseuse (cellules B) -, un rpertoire de 10" cellules T ou B diffrentes qui peuvent rpondre un antigne prcis (monospcificit). Ces lymphocytes encore nafs circulent constamment travers l'organisme (sang - organes lymphodes priphriques - lymphe sang). Lorsqu'une cellule recirculante rencontre son antigne, le plus souvent dans les organes lympo'ides, elle se multiplie (slection clonale et prolifration), engendrant de nombreuses cellules filles monospcifiques. Celles-ci se diffrencient, selon le cas, en plasmocytes ou en cellules T armes qui, finalement, induisent l'limination de l'antigne. Les lymphocytes dots de rcepteurs dirigs contre les propres tissus de l'organisme, sont limins dans te thymus ou dans la moelle osseuse selon le cas, sitt aprs reconnaissance de leur antigne. Cette dltion clonale entrane une tolrance immunologique (centrale). De cette manire, le systme immunitaire apprend, ds la naissance, distinguer les antignes trangers de ceux propres l'organisme. Les substances avec lesquelles il est mis en contact cet instant seront reconnues durant toute la vie comme faisant partie du Soi, toutes celles rencontres ultrieurement seront trangres. Si cette distinction fait dfaut, il se dveloppe des maladies auto-immunes.

Le systme non spcifique seul - par exemple lors d'une premire infection de rougeole - est incapable de prvenir la multiplication et l'extension du virus dans l'organisme, c'est--dire la maladie. En effet, la dfense immunitaire spcifique, par les cellules T cytotoxiques (B2) et les immunoglobulines (en premier IgM, puis IgG; C3), n'entre en action que lentement (rponse primaire ou sensibilisation), mais parvient cependant entraner la destruction du germe, c'est--dire la gurison. Lors d'une deuxime infection, la production d'IgG spcifiques est immdiate (rponse secondaire) et les virus sont neutraliss ds leur intrusion, vitant ainsi une rechute : immunit. La rponse primaire et, ultrieurement, Vimmunit peuvent tre obtenues par vaccination l'aide de l'antigne : immunisation active. V immunisation passive est obtenue par injection d'immunoglobines extraites ( srum ). Dfense non spcifique La dfense non spcifique (A) est assure par des substances dissoutes dans le plasma, tels le lysoiyme et des facteurs du complment (Al), ainsi que par les cellules tueuses naturelles (cellules NK ; v. ci-dessous) et les phagocytes (principalement les macrophages issus des monocytes ayant migr dans les tissus, et les granulocytes neutrophiles; A2). Ces derniers, de mme que les monocytes et les granulocytes osinophiles proviennent de la moelle osseuse et circulent dans le corps. Ils sont attirs vers les foyers d'infection par diverses chmokines dont l'IL-8 (chimiotactisme) pour lesquelles ils disposent de rcepteurs (par ex. CXCR1 et 2 pour l'IL-8). Par la suite, ils se transforment en cellules migrantes, prtes l'attaque. Aprs adhsion la paroi vasculaire (margination), ils la traversent (diapdse), puis phagocytent le germe (phagocytose) et le dgradent grce des oxydants tels le peroxyde d'hydrogne (ILCy des radicaux oxygns (0^, OH -, 'Cy, et au monoxyde d'awte (N0), parmi d'autres, et le digrent au moyen de leurs enzymes lysozomiales (lyse). Lorsque les antignes sont de trop grande taille (par ex. des vers) les substances de dfense sont aussi libres par exocytose, (notamment des protases par les granulocytes neutrophiles et des protines cytotoxiques) par les granulocytes osinophiles. Normalement, la concentration des oxydants est maintenue basse par des enzymes rductrices telles la catalase et la superoxyde-dismutase. Ce frein disparat, principalement lors de l'activation des macrophages (v. ci-dessous et B3), afin que l'effet bactricide des oxydants soit pleinement efficace. Lors de Vinflamma-

tion (A2, 4) ainsi engendre, les cellules de dfense elles-mmes et mme d'autres cellules de l'organisme peuvent tre atteintes. L'activit phagocytaire est renforce (et seulement rendue possible pour les bactries capsule polysaccharidique) si la surface de l'antigne est recouverte d'IgM, d'IgG ou du facteur de complment C3b lopsonisalion ; Al, 2). Les phagocytose possdent en effet des rcepteurs au fragment Fc (non dpendant de l'antigne) des Ig et au C3b, par lesquels ils peuvent lier l'antigne (surtout important pour les antignes TI, v. ci-dessous). De cette manire, la phagocytose, non spcifique par elle-mme, s'intgre dans la dfense immunitaire spcifique. En outre, la protine liant le mannose (MBP) qui se fixe aux rsidus mannose de beaucoup de bactries et de certains virus, semble agir comme une opsonine non spcifique. La cascade des ractions du complment est initie par des germes opsoniss par les Ig (voie classique), mais aussi par des germes non opsoniss (voie alternative ; Al). Les composants C3a, C4a et C5a activent les granulocytes baso- et osinophiles (A4) alors que C5-C9 forment le complexe d'attaque membranaire qui cre un pore dans la membrane de certaines bactries (Gram-) entranant leur mort par cytolyse (A3). Le lysozyme (= muracidase) prsent en forte concentration dans les granulocytes (v. ci-dessus), ainsi que dans le plasma, la lymphe et diverses scrtions, y contribue galement dgradant la membrane des bactries. Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) sont spcialises dans la dfense non spcifique contre les virus, les mycobactries et certaines cellules tumorales. Elles reconnaissent les cellules infectes et tumorales leur surface trangre, et interagissent par l'intermdiaire de leurs rcepteurs Fc avec les antignes de surface de ces cellules cibles, opsoniss par les IgG (ADCC = antigen-dependent cell-mediated cytotoxicity; A3). Les cellules NK perforent la membrane des cellules cibles grce la perforine qu'elles librent par exocytose, ce qui entrane leur mort (cytolyse). Ceci enlve au virus non seulement la possibilit de rplication (appareil enzymatique de la cellule !), mais les rendent galement plus accessibles au reste du systme de dfense. Les cellules NK sont actives par les interfrons (IFN), notamment par l'IFNa et l'IFNp scrts par les leucocyte-, et les fibroblastes, et aussi par l'IFNy produit par les cellules T actives et par les cellules NK elles-

mmes. Les IFN qui sont scrts en particulier par les cellules infectes, augmentent de plus la rsistance des cellules encore non infectes aux virus Les dfensines sont des peptides, produites par les phagocytes (par formation de canaux ioniques dans la membrane des cellules cibles) et qui ont une action cytotoxique non spcifique sur des germes rsistant aux cellules NK. Les macrophages drivent des monocytes ayant migr ou qui sont demeure (avec une mobilit locale) dans les sinus hpatiques (cellules toiles de Kupjfer), les alvoles pulmonaires, sur la sreuse intestinale, dans les sinus de la rate, les ganglions lymphatiques, la peau (cellules de Langerhans), le cerveau (microglie) et sur l'endothlium (par ex. dans les glomrules rnaux). On les rassemble sous les dnominations de systme phagocytaire mononuclaire (SPM) ou de systme rticulaire endothlial (SRE). Les macrophages reconnaissent de manire non spcifique relative les composs glucidiques de la membrane des bactries, phagocytent celles-ci, puis les digrent. Pour achever la destruction des germes pathognes rests en survie dans les phagosomes, les macrophages ncessitent d'tre activs (v. cidessous et B3). Dfense spcifique cellulaire L'activation de la dfense immunitaire spcifique cellulaire par les cellules T effectrices armes est relativement lente (rponse immunitaire retarde) et suppose que l'antigne prpar (fragments de peptides) soit prsent aux cellules T naves de passage par des cellules prsentatrices d'antignes (CPA) professionnelles : prsentation (Bl). L'antigne est alors incorpor dans un site molculaire de protines de classe 1 et 11 du MHC spcifique chaque individu, ou respectivement de classe 1 et II HLA (human leucocyte antigen) chez l'homme (MHC, major histocompatibility complex, cod par un ensemble de gnes). Les CPA sont principalement des cellules dendritiques infectes par un virus et qui sigent essentiellement dans les organes lymphoi'des. La prsentation (Bl) implique une interaction entre l'ICAM (intercellular adhsion molcule) de la surface de la CPA et le LFA1 (lymphocyte function-associated antigen- 1 ) de membrane de la cellule T. Lorsque la cellule T reconnat l'antigne spcifique, la liaison est stabilise, et la cellule est active par un double signal qui induit l'expansion clonale (Bl).

Le double signal comporte 1) la reconnaissance de l'antigne (liaison HLA-I ou II) par le rcepteur de la cellule T associ son co-rcepeur (CD8 pour les cellules T cytotoxiques ou CD4 pour les cellules T helper, v. ci-dessous), et 2) un signal co-stimulateur, c'est-dire la liaison de la gtycoprotine B7 (sur la CPA) son rcepteur protique CD28 de la cellule T (Bl). Lors d'une reconnaissance de l'antigne en l'absence de co-stimulation (par ex. dans le foie, gnralement dpourvu de CPA), le lymphocyte est inactiv, c'est-dire qu'il devient anergique : tolrance des cellules T aux antignes des tissus du Soi. La cellule T peut galement recevoir le double signal CPA de la part de macrophages infects, ainsi que des cellules B qui ont fix l'antigne sur leurs rcepteurs (par ex. venins d'insectes ou de serpents, allergnes). Le double signal des CPA induit l'expression d'interleukine 2 (IL-2) ainsi que la mise en place du rcepteur IL-2 correspondant, dans la cellule T (Bl). L'IL-2 est le signal caractristique (auto- ou paracrine) de V expansion clonale de ces cellules T monospcitques. Ces cellules T se diffrencient pour former 3 types de cellules T effectrices armes, les cellules T cytotoxiques ou tueuses, les cellules T... et T.... Celles-ci ne ncessitent plus de co-stimuiation et expriment de nouvelles molcules d'adhsion (VLA-4 la place de la L-slectine) ce qui leur permet de se lier l'endothlium vasculaire au niveau des sites d'inflammation des tissus (au lieu des tissus lymphodes, comme leurs cellules mres naves). Le rle central de l'IL-2 ressort galement du fait qu'une immimo-suppression trs efficace peut tre obtenue grce des inhibiteurs de l'IL-2 tels que la cyclofporine A ou la rapamycine (par ex. lors de la greffe d'organes). Les cellules T cytotoxiques (T-tueuses) proviennent de cellules T-CD8 naves, aprs prsentation de l'antigne par l'HLA-1 (Bl), l'antigne tant collect partir du cytosol des CPA (protines virales, protines cytosoliques : prsentation endogne de l'antigne). Les cellules T-tueuses reconnaissent ensuite, nouveau, l'antigne correspondant li l'HLA-I, par leur rcepteur associ CD8, sur les cellules du corps infectes (virus), sur les cellules tumorales et sur les cellules d'organes transplants et poussent ces cellules vers la mort programme ou apoptose ou vers la ncrose. Sont associs ces processus la liaison du ligand Fas CD95 (= Fas) et la granzyme B (protase) qui, suite l'exocytose de perforine, pntre l'intrieur de la cellule cible (B2). Les cellules T-CD4 naves se transforment aprs prsentation de l'antigne par l'HLA-II (Bl), l'antigne provenant de vsi-

cules extracellulaires (bactries phagocytes ou protines de capsules virales : prsentation exogne de l'antigne), en cellules T effectrices immatures (T\^). Celles-ci se diffrencient en cellules T auxiliaires (= helper, T^), de 2 types; ou bien, des cellules T inflammatoires de type 1 (TH|) qui activent les macrophages au moyen de l'IFNy (induction de l'inflammation; B3), ou des cellules auxiliaires de type 2 (T^), ncessaires l'activation des cellules B (C2). Les cellules T^ et T^, s'inhibent rciproquement (suppression) pour que, une fois l'orientation dfinitive, un seul des 2 types prdomine (B3). Dfense spcifique humorale Elle est initie par les lymphocytes B (Cl). A leur surface sont ancrs des IgD et des monomres d'IgM, dont plusieurs la fois se lient l'antigne correspondant. Cepigeage avec les anticorps induit V interncilisation et la destruction du complexe antigne-anticorps dans la cellule B. Cependant, l'activation de la cellule B nave ncessite encore un deuxime signal. Celui-ci peut tre apport par l'antigne luimme (par ex. polysaccharide bactrien), pour les antignes dits thymo-indpendants ou TI (thymus-indpendant) et, pour les antignes dits thymo-dpendants ou TD (thymus-dependent), il provient des cellules T^ auxquelles les cellules B prsentent l'antigne fix au complexe HLA-II (C2). Lorsque le rcepteur de la cellule T associ CD4 reconnat l'antigne, la cellule T exprime sa surface le ligand CD40 (qui se lie la protine CD40 de la cellule B) et scrte en outre l'IL-4. Le ligand CD40 et I'IL-4 (et ultrieurement aussi l'IL-5 et l'IL-6) induisent la slection clonale des cellules B, leur diffrenciation en plasmocytes, ainsi que la scrtion d'IgM (C3). En outre, par suite de rearrangements de l'ADN (p. 8 et s.), l'expression de . l'IgM (chane u., p. 92) peut tre commute en celles de l'IgA (a), de l'IgG (y) ou de l'IgE (e) (commutation de classe ou d'isoype de la rgion Fc). De plus, tous ces types d'Ig qui manent d'un clone de cellules B gardent leur monospcificit pour le mme antigne. Les plasmocytes diffrencis aprs la commutation de classe ne produisent chaque fois qu'un seul type d'Ig.

Ractions d'hypersensibilit
(allergies) L'allergie est une reaction spcifique anormalement forte vis--vis d'une substance trangre l'organisme (normalement inoffensive), c'est-dire un antigne (p. 94 et ss.) qui devient alors un allergne. Les propres protines de l'organisme peuvent aussi agir comme des allergnes lorsqu'elles se lient des petites molcules qui se comportent alors comme des antignes incomplets appels haptnes. Dans ce cas, le systme immunitaire peut reconnatre l'association comme trangre et dclencher une reaction allergique. Alors que la raction immunitaire (secondaire) a normalement un effet protecteur lors d'un nouveau contact rept avec l'antigne (immunisation; p. 94 et ss.), elle provoque en cas d'allergie des lsions au niveau de cellules saines et de tissus intacts, ce qui signifie que le contact primaire aura induit une allergisation. Ceci peut galement concerner les propres protines de l'organisme qui deviennent intruses, et dclencher la production d'autoanticorps. Ces maladies appeles auto-immunes engendrent essentiellement des ractions inflammatoires qui peuvent causer diverses lsions. Types d'hypersensibilit. Le type 1 est frquent. Lors du premier contact, l'allergne internalis par les cellules B est prsent aux cellules T^, aprs quoi les cellules B se multiplient et se diffrencient en plasmocytes (p. 98). Ceux-ci produisent des immunoglobulinev ( l g ) E qui se fixent sur des maitocytes et des granulocytes basophiles par leur partie terminale Fc. Lors du second contact, les antignes se lient ces IgE disponibles sur la membrane des mastocytes (A), dclenchant une libration rapide de mdiateurs inflammatoires (histamine, leucotnnes, PAF [platelet-activating factor], etc.), qui provoquent en quelques secondes ou minutes une raction immdiate (anaphylaxie). Le rhume des foins et l'asthme par exemple, sont ainsi provoqus par l'inhalation d'allergnes prsents dans l'air. La vasodilatation induite par une raction de type 1 gnralise peut conduire au choc anaphylactique (p. 218). La raction de type II affecte surtout des cellules antigniques qui sont attaques par le systme immunitaire, qu'il s'agisse d'rythrocytes transfuss un groupe sanguin incompatible (v. ci-dessous), ou bien conscutivement la liaison S haptnes (par ex. des mdicaments) aux propres cellules de l'organisme, par ex. aux thrombocytes, ce qui peut provoquer une thrombopnie. La raction de type III (B) est provoque par les complexes (immuns) antigne-anticorps. Lorsque les anti-

gnes prsents dans l'organisme sont en excs par rapport


aux anticorps, des complexes antigne-i-anncorps solubles circulent durant une priode prolonge dans le sang (B) et

se dposent principalement dans les capillaires Les parois des capillaires sont alois attaques pai le systme du complment, ce qui engendre notamment des douleurs articu-

laires et de la fivre (ce sont des maladies \riqw, : B).

La raction de type IV a pour support les cellules T^, les cellules T-killer et les macrophages, et atteint son maximum au bout de 2 4jours (reaction d'hypersensibilit retarde). Elle est provoque principalement par des agents pathognes, des protines trangres, ainsi que par des haptnes comme des mdicaments ou des composants de plantes (par ex. le sumac vnneux). Le rejet d'organes transplants est galement une raction de type IV. Au niveau de la peau, les haptnes (par ex. le nickel des parures) provoquent des ractions de type IV sous forme d'eczmas de contact. Groupes sanguins Certains glycolipides membranaires des ryfhrocytes prsentent galement des proprits antigniques permettant de distinguer les diffrents groupes sanguins du systme ABO : groupe A (antigne A sur l'rythrocyte, anticorps anti-B dans le srum), groupe B (B, anti-A), groupe 0 (ni A, ni B, anti-A + anti-B), groupe AB (A + B, ni anti-A, ni anti-B) (C). Si, par suite d'une erreur de transfusion sanguine par exemple, A est mis en contact avec anti-A, ou B avec anti-B, les rythrocytes s'agglutinent par l'intermdiaire des IgM (agglutination) et clatent (hmolyse, Cl). Pour cette raison, il est indispensable de connatre les groupes sanguins du donneur et du receveur et de tester la compatibilit sanguine (test de compatibilit croise, C2). Les anticorps du systme ABO appartiennent la classe des IgM et sont normalement incapables de franchir la barrire placentaire. Contrairement au systme ABO, les anticorps dirigs contre les antignes des sous-groupes C, D et E du systme rhsus des rythrocytes (D prsent : Rh*, D absent : rh~), n'apparaissent qu'aprs une sensibilisation pralable. Les anticorps anti-D appartiennent la classe des IgG et peuvent donc franchir la barrire placentaire (p. 93D). Les personnes avec un groupe rtr peuvent former des anticorps contre les rythrocytes Rh^ (anti-Rh^), par ex. la suite d'une erreur de transfusion ou de la prsence d'un ftus Rh* chez une mre rh. Un nouveau contact similaire produira une importante raction antigne-anticorps entranant une agglutination et une hmolyse rythrocytaires (D).

Hmostase
Le systme hmostatique prvient les saignements. Y sont impliqus les thrombocytes, des facteurs plasmaques, ainsi que la paroi vasculaire. Leurs interactions assurent localement l'obturation de la brche vasculaire; le vaisseau ls se rtrcit, les thrombocytes colmatent la brche en 2 4 min (= temps de saignement) et, par la suite, les processus plasmatiques de la coagulation forment un solide reseau de fibrine qui se rtracte aprs la coagulation (rtraction), pour aboutir une obturation stable de la lsion. La recanalisation ultrieure de la lumire vasculaire se fait grce \Sifibrinoly,e. Les thrombocytes (TC; 170-400 . 10V[il de sang; dure de vie : 7-10 j) sont des fragments anucls issus des mgacaryocytes de la moelle osseuse. Une lsion vasculaire met nu les fibres collagnes sous-endothliales auxquelles viennent se fixer les thrombocytes, grce l'aide du facteur von Willebrand (tact. W, prsent dans la couche sous-endothliale et transport dans le plasma) (adhsion ; Al). Dans ce processus, le complexe glycoprotine (GP) GP Ib/IX de la membrane thrombocytaire fait fonction de rcepteur. L'adhsion provoque l'activation des TC (A2). Les TC scrtent alors diverses substances (A3), les unes qui provoquent l'adhsion d'autres TC (fact. W), d'autres qui ont un effet vasoconstricteur (la srotonine, le PDGF = platelet-derived growth factor, la thromboxane A^ = TXAJ, ce qui entrane un ralentissement du flux sanguin (facilite l'adhsion), ainsi que des mdiateurs qui renforcent l'activation des TC et qui attirent de nouveaux TC (ADP, TXA^, PAF = platelet-activatmg factor). Les TC activs changent aussi profondment dforme (A4) ; de disques ils deviennent des sphres avec des pseudopodes qui leur permettent de s'ancrer entre eux. Cette agrgation des TC (A5) est notamment stimule par la thrombine et stabilise grce la GP IIb/IIIa qui s'exprime la surface des TC lors du changement de forme et qui lie le fibrinogne pour former un reseau associant les TC. La GP IIb/IIIa renforce l'adhsion en permettant la fixation des TC la fibronectine sous-endothliale. Les facteurs de coagulation (B) sont prsents dans le tableau ci-dessous (demi-vie in vivo en h). A l'exception du Ca^, il s'agit de protines qui, en grande partie, sont synthtises dans le/CMC. La vitamine K est ncessaire la synthse des facteurs marqus de l'exposant K dans le tableau, en participant comme cofacteur la Y-carboxylation posttranslationnelle d'une srie de rsidus glutamate dans la partie N terminale de ces facteurs. Ces groupements y-car-

boxylgiutamiques sont de puissants chlateurs du Ca^ et permettent, par l'intermdiaire du Ca^, la fixation des facteurs de coagulation cits ci-dessus des phospholipides (PL), principalement sur la membrane des thrombocytes (fact. 3 des TC) : formation de complexes (v. cidessous). Les ions a2 + sont ncessaires dans plusieurs tapes de la coagulation du sang (B). Lorsqu'on ajoute in vitro des ions citrate ou oxalate, ou bien de YEDTA au sang, ceux-ci complexent les ions Ca2^ inhibant la coagulation. Ce procd est ncessaire de nombreux examens sanguins.

Activation de la coagulation (B, en haut). La plupart des facteurs de la coagulation sont normalement inactifs (= zymogne). Leur activation (index a) se fait en cascade, avec un effet amplificateur, ce qui permet aussi aux plus petites quantits de facteur activant de pourvoir une coagulation rapide. La coagulation peut tre dclenche par voie endogne (dans le vaisseau) ou par voie exogne (de l'extrieur). L'activation endogne (B2) dbute dans la zone de lsion de 'endohlium (charges ngatives du collagne sous-endothlial et des groupes sulfatides) par l'activation du fact. XII en fact. XIIa au contact de ces surfaces. Ce dernier active la prekallicrme (PKC) en kallicrme (KC) qui renforce l'activation du fact. XII (phase de contact avec rtrocontrle positif). Ensuite, le fact. XIIa active le fact. XI en fact. XIa qui, son tour, active le fact. IX en fact. IXa et ce dernier le fact. VIII en fact. Villa. Le fact. IXa et le fact. Villa forment avec le a2* et les PL (v. cidessus) un complexe qui active le fact. X. L'activation exogne conflue galement cet endroit (Bl). Lors d'une lsion tissulaire plus importante, la thromboplastine tissulaire (fact. III = protine membranaire de cellules non vasculaires) arrive en contact avec le sang et active le fact. VII en fact. VIIa qui, son tour, en com-

plexe avec le a2* et les PL, active le fact. X (de mme que le fact. IX). Formation de la fibrine (B, en bas). Aprs activation du fact. X en fact. Xa par le systme endogne et/ou par le systme exogne plus rapide, le fact. Xa active le fact. V et forme conjointement avec le fact. Va, les PL et le a2* un nouveau complexe (la prothrombinase ) qui transforme la prothrombine (fact. II) en thrombine (fact. lia), par coupure de la partie N terminale de la prothrombine lie aux PL par l'intermdiaire de a2*. La thrombine active non seulement (a) la transformation du fibrinogne (fact. I) en fibrine, mais aussi (b) le facteur XIII stabilisant de la fibrine, ainsi que (c) les facteurs V, VIII et XI (retraction positive). Les filaments individuels de fibrine (monomres) s'organisent en un rseau de fibrines (soluble), finalement stabilis en fibrines (insoluble) par le fact. XIIIa. Le fact. XIIIa est une transamidase qui associe les chanes glutamine et lysine des filaments de fibrine par liaison covalente. Fibrinolyse, inhibition de la coagulation Pour viter une coagulation excessive avec formation de caillots, ceux-ci risquant d'obturer de gros vaisseaux (thrombose) et d'tre vhiculs dans la circulation (embolie), les caillots de fibrine peuvent d'une part tre redissous, d'autre part, un dbordement de l'hmostase est frein ds le dbut, en partie, sous l'effet rtroactif de facteurs inhibiteurs. La plasminejoue un rle important dans la fibrinolyse (C). Elle drive du plasminogne dont les facteurs activateurs proviennent du sang (plasmakallicrine, via le fact. XIIa), des tissus (tissue plasminogen activer = tPA), de \'urine (urokinase). En thrapeutique, la tPA, la streptokinase ou la staphylokinase sont utilises comme activateurs pour tenter de redissoudre des caillots frachement forms (par ex. dans une artre coronaire). Les produits de dgradation de la fibrine (fibrinopeptides) inhibent en retour la formation de la thrombine et la polymrisation de la fibrine, empchant ainsi la poursuite du processus de coagulation. Physiologiquement, une fibrinolyse excessive est entrave par l'ct,-antiplasmine. En thrapeutique, on utilise cet effet par ex. l'acide tranexamique, l'aprotinine ou des substances analogues. L'antithrombine III (D) est la protine antithrombose plasmatique la plus importante. Elle forme un complexe avec la thrombine et les fac-

teurs IXa, Xa, XIa et XIIa, et peut donc inhiber leur activit protasique. Cette inhibition est fortement renforce par l'hparine endogne (provenant des mastocytes et des granulocytes) ou administre par injection, ainsi que par des analogues de l'hparine dont les glucosominoglycanes de l'endotnlium. Un autre mcanisme antithrombose est la liaison de la thrombine la thromhomoduline endothliale, ce qui lui confre prsent, sous cette forme, un effet anticoagulant (par rtrocontrle ngatif; D); elle transforme la proine C en protine a qui, aprs s'tre lie la protine S, inactive les tact Va et Villa (la liaison entre les protines C et S est sous la dpendance de la vitamine K). Par ailleurs, la thrombine est inhibe par l'a macroglobuline et l'a^-antitrypsine (D). L'endothlium, lui-mme, scrte l'inhibiteur de la thromboplastine tissulaire qui empche l'activation exogne de la coagulation et la prostacyrime qui empche l'adhsion des TC un endothlium normal. En cas de danger de thrombose, un traitement prophylactique peut diminuer la capacit du sang coaguler (thrapie anticoagulante) soit par injection d'hparine dont l'effet est immdiat, ou bien par administration par voie orale de drivs de la cumarine (phenprocoumone, warfanne, acnocumarol) qui inhibent dans le t'oie la y-carboxylation (v. ci-dessus) due la vitamine K et dont l'effet ne se manifeste qu'aprs la diminution des concentrations sanguines des facteurs K prsents. Des inhibiteurs de la cyclooxygnase, comme l'acide acer\!salic)!iaue (aspirine) empchent l'agrgation plaquettaire en bloquant la synthse de la TXA . La tendance aux hmorragies peut rsulter : - d'un dficit congnital en certains facteurs de la coagulation (par ex. le manque du tact. VUI entrane ce qu'on appelle {'hmophilie A), -d'un dficit acquis en ces facteurs (maladie du foie, carence en vitamine ", par ex. par destruction de la flore intestinale qui produit la vit. K.), - d'une utilisation accrue de ces facteurs (hmopahie de consommation}, - d'un manque de plaquettes ou de dfauts de celles-ci (respectivement hrombopnie ou -pathie), - de certaines maladies vasculaires ou - d'une fibrinolyse excessive.

Fonction du poumon, respiration Outre sa fonction principale, la respiration, le poumon remplit des fonctions mtaboliques. Il transforme par ex. l'angiotensme 1 en angiotensine II (p. 184) et limine certaines substances (comme par ex. la srotonme) du compartiment sanguin. La circulation pulmonaire joue en outre un rle tampon pour le volume sanguin (p. 204) et intercepte les petits caillots dans le circuit veineux, avant que ceux-ci ne provoquent des dgts dans les voies artrielles (cur, cerveau!). La respiration au sens stnct du terme, c'est-dire la respiration extrieure, consiste en un change gazeux entre l'organisme et le milieu ambiant ( respiration intrieure = oxydation des aliments, p. 228). L'organisme humain multicellulaire a besoin d'un systme de transport par convection pour assurer les changes gazeux sur de longues distances (p. 24) : flux gazeux dans l'appareil respiratoire et flux sanguin dans le systme circulatoire. Le transport des gaz sur de courtes distances (de l'ordre du iim), travers les barrires cellulaires et membranaires, se fait par diffusion (p. 20 et ss.). Ainsi, l'oxygne parvient par convection avec l'air inhal dans les alvoles pulmonaires (ventilation = aration) d'o il diffuse dans le circuit sanguin travers la membrane alvolaire, pour tre transport jusqu'aux tissus; il diffuse alors finalement vers les mitochondries l'intrieur des cellules approvisionner. Le CO^ qui est produit ce niveau parcourt le chemin inverse. Au repos, 0,3 l/min d'O^ doivent tre transfrs de l'air ambiant vers la priphrie du corps (consommation d'O^, Vy ) et 0,25 l/min de CO^ rejets l'extrieur (limination de CO,, Vo ). Ceci ncessite un dbit ventilatoire (V^. ou Vg partir de l'air expir) de l'ordre de 8 l/min, c'est--dire qu'env. 26 1 d'air doivent tre inspirs et expires pour un apport de \\ d'O^ (quivalent respiratoire = env. 26). Le V^. est le produit du volume courant (V.p env. 0,5 1 au repos) par ^frquence respiratoire (f, env. 16 min"' au repos). (Valeurs lors de l'exercice physique, p. 74.) Il faut tenir compte du fait que seuls 5,6 1 env. des 8 l/min du \ (pour f = 16 min"') parviennent dans les alvoles (= ventilation alvolaire, V^) ; le reste constitue la ventilation de l'espace mort, V., (p.114 et 120). ^ L'homme possde environ 300 millions d'alvoles, vsicules aux parois peu paisses (diamtre de l'ordre de 0,3 mm), qui se trouvent

aux extrmits des ramifications terminales de l'arbre bronchique. Ils sont entoures par un rseau de capillaires pulmonaires trs dense. Leur surface totale d'env. 100 m 2 , ainsi que la courte distance de diffusion (quelques iirn) air/sang (q. 1.7, p. 22), permettent une diffusion encore suffisante d'O^ des alvoles vers le sang et du CO^, en sens inverse (p. 120 et ss.). Ainsi, le sang peu riche en oxygne ( veineux) de l'a. pulmonaire est artrialis et gagnera nouveau la priphrie par le cur gauche. Au repos, le cur pompe env. 6 l de sang/min (dbit cardiaque, Q^) travers les poumons et la circulation gnrale. partir de la diffrence artrioveineuse en 0^ (D^yg ) entre le sang aorrtique et le mlange veineux des veines caves, soit env. 0,05 / 0/1 de sang, on retrouve le volume d'O, de 0,3 l/min (6 . 0,05 = Vg ) qui gagne la priphrie partir du poumon. l'inverse, on peut utiliser l'apport d'O^ par le poumon, donc Vg et D^,^ pour dterminer Q^ (principe de Fick) : En divisant le rsultat par la frquence cardiaque (pouls), on peut calculer le volume d'jection systolique. Dans un mlange gazeux, les pressions partielles P des divers gaz s'additionnent pour donner la pression (P,,,,^) du mlange gazeux (loi de Dalton). La part relative de chacun des gaz par rapport au volume total du mlange gazeux, c'est--dire la concentration fractionnaire F (1/1, p. 376), dtermine la pression partielle. Ainsi, on aura par ex : Py = Fg P^y Au niveau de la mer (P^ = 101,3 kPa = 760 mmHg), on peut calculer, partir de F^ = 0,209, F^ = 0,0003 et F^, + gaz rares = 0,79, les pressions partielles dans l'air sec ambiant indiques en A (en haut, droite). Si le mlange gazeux est humide, il convient de soustraire la pression partielle de vapeur d'eau P,, y de la P..ie (normalement = pression baromtrique). Ceci rduit aussi les autres pressions partielles, car P^ = F^ (P - P^ ) Lors du passage travers les voies respiratoires, l'air inspir (37 C) est entirement sature d'eau, si bien que la P^ g atteint sa valeur maximale de 6,27 kPa. De ce fait, sa P^ diminue de 1,32 kPa par rapport l'air sec (voir aussi p. 112). Les pressions partielles dans l'alvole, l'artre, la veine (sang veineux ml), les tissus et l'air expir (toutes humides) sont indiques sur la planche A.

Mcanique ventilatoire Le moteur de la ventilation, donc des changes gazeux entre les alvoles et l'air ambiant, est constitu par les diffrences de pression qui existent entre ces deux milieux. Lors de Vinspiration, la pression dans les alvoles (pression alvolaire, P^ = pression intra-pulmonaire, B) doit tre infrieure la pression baromtrique P^. de l'air environnant; lors de l' expiration, c'est l'inverse qui doit se produire. Si l'on suppose que P^ est gale zro, il s'ensuit que la P^ est ngative pendant l'inspiration et qu'elle est positive pendant l'expiration (B). Pour atteindre ces pressions, le volume pulmonaire doit augmenter lors de l'inspiration et diminuer lors de l'expiration. Ceci est assur par les mouvements du diaphragme et de la cage thoracique (Al,2). Les mcanismes intervenant au cours de l'inspiration sont a) la contraction (aplatissement) du diaphragme, b) le soulvement (augmentation) de la cage thoracique par contraction des muscles scalnes et (lors de l'inspiration force) des muscles intercostaux externes et, c) le soulvement et l'largissement de la cage thoracique par d'autres muscles dits accessoires. Les mcanismes intervenant au cours de l'expiration sont a) le rtrcissement de la cage thoracique et des poumons, mouvement passif d la pesanteur et l'lasticit propre (p. 116) ainsi que lors d'une expiration force, b) le mouvement des muscles de la paroi abdominale (sangle abdominale) qui poussent le diaphragme vers le haut et, c) la contraction des muscles intercostaux internes. Les muscles intercostaux externes, tout comme les muscles intercostaux internes, s'insrent sur deux ctes successives. Leur action antagoniste s'explique essentiellement par la diffrence de longueur de levier sur la cte suprieure ou infrieure (A3) : la distance entre le point d'insertion des muscles intercostaux externes sur la cte suprieure (Y) et l'axe de rotation de cette cte (X) est infrieure la distance entre le point d'insertion de ces muscles sur la cte infrieure (Z') et son axe de rotation (X'). Cette dernire longueur de levier X' -Z' est donc suprieure la longueur du levier X-Y, de sorte que la contraction des muscles intercostaux externes entrane un soulvement des ctes. Les muscles intercostaux internes ont une action antagoniste, ce qui conduit un abaissement de la cage thoracique lors de la contraction. Pour que les mouvements du diaphragme et de la cage thoracique puissent tre utiliss pour la ventilation, il faut que les poumons puissent

suivre ces mouvements, mais sans tre fixs entirement la cage thoracique et au diaphragme. Ceci est ralis grce l'existence d'un film trs mince de liquide se trouvant entre deux feuillets de la plvre qui recouvrent les poumons (plvre pulmonaire) d'une part, et les organes avoisinants (plvre paritale) d'autre part. Dans sa position naturelle, le poumon a tendance s'affaisser sur lui-mme du fait de sa propre lasticit et de la tension superficielle de ses alvoles (p. 118). Mais comme le liquide contenu dans la cavit pleurale n'est pas extensible, le poumon reste solidaire de la face interne de la cage thoracique, ce qui conduit une attraction. Cette pression intrapleurale (P = pression intrathoracique) ngative par rapport la pression atmosphrique environnante, peut tre mesure (de faon dynamique) par une sonde sophagienne (^ P , ), durant la respiration. L'effet d'attraction augmente lorsque le volume de la cage thoracique augmente durant l'inspiration, pour diminuer lors de l'expiration (B). Ce n'est qu'en cas d'expiration force faisant intervenir les muscles expiratoires (v. ci-dessus) que P ^ peut devenir positive. Notions d'activit respiratoire. L'hyperpne et Vhypopne dsignent, entre autres, l'amplitude de la respiration, la tachypne, la bradypne et l'apne qualifient sa frquence, sans qu'il soit tenu compte ici des demandes de l'organisme. Par contre, les termes hypo- et hyperventilation dfinissent exclusivement le rejet de COy ce qui se traduit par une augmentation ou une diminution de la pression partielle artrielle de COp Pa^p , par rapport ses valeurs normales (p. 142). La dyspne traduit la sensation subjective de gne respiratoire ; l'orthopne est une forte dyspne qui requiert une position droite du thorax.

puration de l'air Inspir


Les impurets prsentes dans l'air inspir sont retenues par le mucus tapissant les fosses nasales la cavit pharyngienne la trache et 1 arbre bronchique Les corps trangers sont phagocytes sur place par les macrophages et/ou ramens vers la trache par 1 epitlieliiim cili des bronches Les cils battent env 12 a 20 fois/s et dplacent le mucus en direction orale a une vitesse de 1 cm/min sur un film liquidien secrte par 1 epithelium Ce processus est entrave notamment en cas de mucoviscidose et chez les grands fumeurs La production de mucus est de 10 a 100 ml/J elle dpend de 1 irritation locale (fume par ex ) et de la stimulation vagale Le mucus est habituellement avale et les scrtions liquides sont reabsorbees au niveau du tractus digestif Respiration artificielle Le bouche-a-bouche est une manuvre d'urgence pratique en cas d arrt brutal de la respi ration Le patient est allonge sur le dos Le sauveteur insuffle (de bouche a bouche) de 1 air au patient dont il obture les narines (A3) Ceci lev la pression alvolaire du patient (p 108) par rapport a la pression atmosphrique qui pes sur le thorax si bien que les poumons et le tho rax augmentent de volume (inspiration) Lorsque la bouche du patient est a nouveau libre 1 air insulfle ressort grce aux forces lastiques qui retractent les poumons et le thorax (p 109 A2) (expiration) L expiration peut tre acclre par une pression exerce sur le thorax au rythme d env 16 fois/min La teneur en 0^ de 1 air expire par le sauve leur (p 107 A) suffit pour apporter au patient une quantit d 0^ satisfaisante La russite est vidente lorsque la coloration bleute (cyanose p 130) de la peau du patient fait place a une couleur ros Dans son principe le respirateur a pression positive fonctionne de la mme faon II peut tre utilise au cours d une anesthesie lorsque des mdicaments ont paralyse les muscles du malade tors d une opration L insufflation d air (inspiration) est commande par une pompe (Al) Les tuyaux expiratoire et inspirdtoire (si possible proches du patient) doivent tre bien sepa res (soupapes) sinon 1 espace mort (p 114) serait trop important Cette ventilation doit tre effectue a volume constant ( volume contrle ) ou a pression constante ( pression contrle ) Dans ces deux cas 1 efficacit de la ventilation doit tre contrle constamment (concentration des gaz expires gaz du sang etc )

Ce mode de ventilation assiste gne toutefois le retour veineux du sang vers le cur (p 204) On pallie cet inconvnient en adoptant la ventilation par pressions alternes dans laquelle la ventilation par prs sion positive est complte pdr une aspiration artificielle de 1 air au cours de Id phase expirdtoire Le respirateur a pression ngative (A2) fonc tionne suivant un principe diffrent Le malade est place dans un caisson ( poumon d acier ) jusqu a hau teur du cou Pour 1 inspiration on cre dans 1 enceinte une pression infrieure a la pression extrieure et donc aussi a la pression alvolaire Cette diffrence provoque une augmentation du volume thoracique (inspiration) La suppression de cette dpression dans 1 enceinte pro voque d nouveau une expiration Cette mthode ventila toire est surtout utilise en cas de parai) sic respiratoire chronique (par ex pour la paralysie infantile) Pneumothorax On parle de pneumothorax lorsque 1 air pntre dans la cavit pleurale (p 108) Le poumon atteint s affaisse sur lui mme du fait de sa propre lasticit et ne peut plus assurer la respiration (B) Mme le fonctionne ment de 1 autre poumon est gne car une partie de 1 air inspire circule entre le poumon sain et le poumon col labe et ne peut donc plus participer aux changes gazeux Dans le pneumothorax ferme 1 dir de 1 espace alvolaire s chappe dans la cavit pleurale que ce soit spontanment par ex dans 1 emphysme quand il y a rupture du poumon {pneumothorax spontan) ou bien suite a une blessure du poumon par ex par hyperpres sion ventilatoire force ou par barotraumatisme (p 134) Un pneumothorax ouvert (B2) est provoque a ia suite d une blessure a la cage hordcique (par ex perforation par une cote brise) Le pneumothorax a soupape (B3) constitue une menace vitale lorsque 1 air ayant pntre lors de chaque mouvement respiratoire dans 1 espace pleural ne peut plus s chapper (par ex un lambeau de peau sur la plaie se comporte comme une soupape) II s ensuit une surpression pleurale du cote atteint et secondairement aussi dans toute la cavit thoracique Active par 1 augmentation du dbit ventilatoire il se cre une pression si importante (4 kPa) qu elle conduit a une entrave croissante du remplissage cardiaque et a la compression du poumon sain Le traitement approprie consiste en une lente eva cuation de cette surpression et un arrt de 1 action de la soupape

Mesure des volumes pulmonaires


Aprs une expiration normale, le poumon et le thorax se trouvent dans une position d'quilibre, dite position de relaxation respiratoire. Lors d'une inspiration normale (au repos), 0,5 1 d'air env., le volume courant V,, est inhal. A ce volume peuvent s'ajouter 3 1 env., lors d'une inspiration force (volume de rserve inspiratoire, VRI). Inversement, partir de la position d'quilibre, 1,7 1 peuvent encore tre expirs (volume de rserve expiratoire, VRE). Ces deux rserves de volume peuvent tre sollicites lorsque (lors d'un exercice physique par ex., p. 74) le volume courant normal ne suffit plus pour assurer les changes gazeux ncessaires. A la fin d'une expiration force il reste cependant un volume de gaz d'env. 1,3 1 dans les poumons : le volume rsiduel, VR. Les sommes de ces diffrents volumes pulmonaires correspondent aux capacits. La capacit vitale (CV) dsigne le volume d'air mobilis lors d'une expiration force qui suit une inspiration force, donc la somme de V^ + VRI + VRE (= env. 5,31 pour un homme de 20 ans mesurant 1,80 m; v. ci-dessous). La CV diminue avec l'ge, tandis que le VR augmente (1,5 = 3 1). La capacit pulmonaire totale (6-7 I) est la somme de CV + VR, alors que la capacit rsiduelle fonctionnelle dsigne VRE + VR (A et p. 114). Toutes ces valeurs de volumes sont valables dans les conditions BTPS (voir ci-dessous). l'exception du VR et des capacits qui le contiennent, toutes les grandeurs indiques cidessus peuvent tre mesures l'aide d'un spiromtre (A). Cet appareil est constitu d'une enceinte remplie d'eau surmonte d'une cloche renverse. La poche d'air ainsi constitue est munie d'un conduit reli aux voies respiratoires du sujet. La position de la cloche, qui est talonne en units de volume (litres^pg, v. ci-dessous) renseigne sur le contenu gazeux du spiromtre. Lorsque le sujet respire dans le spiromtre (expiration), la cloche se soulve et, lorsqu'il est en inspiration, elle descend (A). Si l'appareil est dot d'un cylindre enregistreur avec stylet inscripteur, il s'agit d'un spirographe. On peut ainsi mesurer le dbit ventilatoire V^ (p. 106 et 118). On utilise galement le spiromtre pour mesurer la compliance (p. 116) et la consommation d'Op lors de tests respiratoires dynamiques (p. 118). Il faut souligner que les volumes et capacits indiqus plus haut varient considrablemant d'un sujet l'autre en fonction de l'ge, de la taille, de la constitution, du sexe et de la condition physique. Ainsi, la capacit vitale peut

aussi bien atteindre 2,5 ou 7 litres sans que cela soit pathologique. Pour pouvoir utiliser une partie au moins de ces facteurs, on fait appel des formules empiriques de standardisation Les valeurs normales de capacit vitale (CV) des Europens sont par ex. : hommes CV = 5,2 h - 0,022a - 3,6 ( 0,58) femmes CV=5,2h-0,018a- 4.36 ( 0,42) o h dsigne la taille (m), a l'ge (annes) et la valeur entre pdienthses l'cart-type Mme ainsi, on peut encore enregistrer des carts relativement importants par rapport la norme Les mesures des volumes pulmonaires sont d'autant plus probantes que le nombre de mesures effectues sur ld mme personne est plus lev, ce qui permet d'enregistrer des variations (par ex. lors de la surveillance de l'volution d'une maladie pulmonaire).

Espace mort et volume rsiduel


Les changes gazeux dans l'appareil respiratoire sont limits aux alvoles. Il n'y parvient qu'une partie du volume courant (V^), la fraction dite alvolaire (V^). Le reste constitue le volume de l'espace mort (Vp) car il reste dans l'espace mort, c'est--dire dans les cavits qui servent de conduits pour l'air, mais qui ne participent pas aux changes gazeux. La cavit buccale, les fosses nasales, le pharynx, la trache et les bronches forment l'espace mort anatomique (env. 0,15 1). Son volume est normalement peu prs gal l' espace mort fonctionnel. Cependant, quand il n'y a pas d'changes gazeux dans une partie des alvoles, ce dernier devient plus grand que l'espace mort anatomique (p. 120). L'espace mort fonctionne comme un conduit qui vhicule l'air inspir vers les alvoles, assurant aussi sa purification (p. 110), son humidification et son rchauffement. En outre, il constitue une partie de l' appareil vocal (p. 370) Le calcul de l'espace mort peut se faire au moyen de Vquation de Bohr (A). Le volume courant V^. expir (= V^) se compose du volume provenant de l'espace mort (Vp) et du volume alvolaire (V^) (A, en haut) Chacun de ces volumes renferme une certaine concentration fractionnaire de CO; (p 376). FL^ dans V.,., F\,^ dans V^ et la trs faible part trdcnonnaire de CO^ (donc ngligeable) dans l'air ambiant (Fl^g ) qui reste identique dans Vy Le produit des volumes totaux et de la fraction de CO; correspondante donne le volume de CO^. Le volume de CO^ dans le volume expir (= V^ - FE^p ) est en outre gal la somme des volumes de CO, dans les deux espaces (A). Pour calculer Vp, trois grandeurs doivent tre mesures : V^. l'aide d'un compteur ou d'un spiromtre, FEg et FA(-Q par un spectromtre d'absorption infra rouge. FAg se trouve dans la fraction terminale du V^ c'est--dire dans Y air alvolaire, qui peut tre obtenu en continu par ex. l'aide d'une soupape de Rahn. La capacit rsiduelle fonctionnelle (CRF) et le volume rsiduel (VR) sont respectivement les volumes de gaz qui subsistent encore dans le poumon aprs une expiration normale ou une expiration maximale (p. 112). Lors de chaque inspiration, le volume V^ (env. 0,35 1 au repos) parvient dans l'espace alvolaire, c'est--dire que seule une petite fraction des 3 1 de la CRF (12% env. au repos) est renouvele, d'o une composition gazeuse alvolaire relativement constante. Mesure. La CRF et le VR ne peuvent tre mesurs l'aide du spiromtre et doivent tre

dtermins indirectement. Pour ceci, l'une des mthodes est celle de la dilution d'un gaz traceur (B). Ce gaz peut tre, par ex. l'hlium (He) qui est peu soluble et inerte. Lorsqu'un volume donn d'un mlange gazeux air-He (par ex. FHe^ =0,1) provenant d'un spiromtre (V^ ) est inspir plusieurs fois, l'He se repartit dans les poumons (V ) et dans le spiromtre (B) et se dilue (FHe^ < FHe,,). Comme l'ensemble du volume de l'He n'a pas vari, le volume connu d'He au dbut de l'preuve (V^ pHe,,) est gal au volume final d'He (V^ + V ) FHe,. Aprs avoir mesur F^ dans le spiromtre la fin de l'preuve, on peut calculer V (B).V est gal VR lorsqu'on dbute le test partir de la position d'expiration extrme, ou CRF lorsque le thorax se trouvait initialement en position de relaxation. La mthode de dilution de gaz traceur ne permet d'enregistrer que les espaces pulmonaires qui sont ventils, alors que la plthysmographie corporelle permet le calcul de VR ou de CRF, ainsi que d'espaces pulmonaires clos (kystes par ex.). Le sujet est enferm dans une enceinte hermtique et respire travers un pneumotachographe mesurant les flux gazeux. En mme temps, on enregistre en continu les diffrences de pression lies la respiration au niveau buccal et dans l'enceinte. Ces valeurs permettent de calculer aussi bien la CRF et le VR que les rsistances des voies ariennes (= rsistance = diffrence de pression motrice/ dbit respiratoire}. La valeur du rapport du VR la capacit pulmonaire totale revt une importance clinique (p. 112). Il est normalement de 0,25 au max., un peu plus lev en ge avanc. Dans V emphysme, qui est une dilatation pathologique des alvoles, ce rapport est suprieur 0,55 et peut donc tre considr comme un reflet approximatif du degr de gravit de cette affection.

Relation pression-volume des poumons, travail respiratoire Aprs une expiration normale le poumon et le thorax sont en position de repos expiratoire (PRE). Le volume pulmonaire correspondant est la capacit rsiduelle fonctionnelle (p. 112) considre, ici, gale 0 (V ^ = 0, Al). La PRE est une position moyenne stable, dans laquelle deux forces passives se neutralisent : le thorax tend se soulever (Th) et le poumon se retracter (P). partir de la PRE, P > Th lors de l'inspiration et Th > P lors de l'expiration. Dans les deux cas, l'ensemble poumon + thorax tend retourner en PRE (A, flche bleue). Lorsque les voies respiratoires sont closes, la pression alvolaire (P^, p. 108) devient, positive (A2) ou ngative (A3). La relation entre Vpuim , et P, constitue le diagramme A o pressionr volume de l'ensemble poumon et thorax (A) : courbe de distension statique de repos poumon + thorax (A, B, courbe bleue). partir de la PRE, des volumes connus (spiromtre) sont inspirs (V^ > 0) ou expires (Vp^ < 0) la fin de chaque palier, la communication avec le spiromtre est ferme et la pression dans les voies respiratoires correspondant chacun des volumes est mesure dans
ces conditions statiques de repos (statique = mesure

Par analogie avec la courbe de distension de repos, on peut galement tracer le diagramme pression-volume lors d'une contraction maximale des muscles respiratoires (A, courbes rouge et verte) : maxima (de pressions) expiratoires et inspiratoires. Les muscles expiratoires ne peuvent provoquer qu'une pression relativement faible partir d'une position d'expiration force (V ^ <S 0) (A7), alors que le maximum de pression atteint env. +15 kPa lorsque V ^ S> 0 (preuve de Valsalva ; A5). De la mme faon, l'attraction la plus forte lors de l'inspiration (env. - 10 kPa) peut tre obtenue partir de la position d'expiration maximale (preuve de Muller; A6), mais non partir d'une position d'inspiration (A4). Si l'on mesure la courbe de distension du poumon et du thorax pendant la respiration (diagramme dynamique pression-volume, C), on obtient, au lieu d'une courbe identique pour l'inspiration et l'expiration (bleue), un ovode (rouge/vert). Ceci rsulte principalement du fait que la rsistance l'coulement de l'air R (surtout dans les voies respiratoires suprieures et moyennes) doit tre vaincue lors de l'entre de l'air dans les poumons et de sa sortie en sens inverse. Ceci signifie aussi que les gradients de pression efficaces ncessaires, AP, sont opposs (P^ < 0 en inspiration, P^ > 0 en expiration ; p. 109 B). D'o, par analogie avec la loi d'Ohm, AP = R dbit ventilatoire V, ce qui signifie que AP doit augmenter () lorsque les bronches se rtrcissent et/ou que V augmente. Travail respiratoire. Les surfaces colores A^ etAg^ comprises l'intrieur de l'ovode (C) correspondent au travail respiratoire (pression . volume; p. 374) dvelopp durant l'inspiration et l'expiration contre les rsistances Vcoulement de l'air (+ les frottements du poumon et du thorax). La surface hachure (C) reprsente le travail contre les forces lastiques du poumon et du thorax (A^). Le travail mspiratoire correspond A^ + A^^, le travail expiratoire A^ - A^y, car le travail des muscles inspiratoires (p. 108) se fait contre les forces lastiques, alors que celles-ci constituent au contraire, lors de l'expiration la force efficace (passive). Si, lors de la respiration force A^ devient suprieur \^, l'nergie musculaire (active) est galement utilise lors de l'expiration.

en arrt respiratoire, repos = muscles respiratoires relaxs) (II faut noter que durant les mesures, P ^ est respectivement compnm ou distendu [A, aires gris fonc) ) La pente de la courbe de distension de repos, AV ,,,^/AP^, dcrit la compliance (statique) (= distensibilit du volume = inverse de l'lastance) de l'ensemble poumon et thorax (B). La partie de la pente la plus forte, c'est--dire la compliance la plus leve (env. 1 1/kPa chez l'adulte) se situe entre la PRE et V ^ = 1 1, donc dans la zone de respiration normale. ce niveau, il faut que la contre-pression par unit de volume soit la plus faible. Chez les personnes ges et lors de maladies pulmonaires par ex., la pente de la courbe est moindre (compliance plus petite), c'est--dire qu'un grand effort est ncessaire pour obtenir le mme volume courant. La compliance qui vient d'tre dcrite s'applique l'ensemble poumon + thorax. On peut aussi mesurer sparment, d'une part, une compliance pour le thorax (AV^/AP ^ = 2 1/kPa), et d'autre part une compliance pour le poumon (AV^/A [P^ - P^J = 2 1/kPa (P^ tant la pression intrapleurale, p. 108).

Tension superficielle des alvoles


L'lasticit passive du poumon et du thorax (compliance; p. 116) dpend, entre autres, de la tension superficielle. Celle-ci apparat au niveau de l'interface gaz/liquide, c'est--dire sur les 100 m2 env. o s'effectuent les changes gazeux alvolaires. On peut dmontrer l'action de ces forces lors du remplissage d'un poumon, isol et collab avec a) de l'air ou b) un liquide : dans le cas (a), le poumon oppose, surtout au dbut, une forte rsistance ( pre^wn d'ouverture) qui, au moment du remplissage total de la capacit pulmonaire (p 113 A), lve ld pression alvolaire Jusqu' env 2 kPa Dans le cas (b), la rsistance - et donc aussi P^ - est 4 fois plus faible. L'exigence d'une pression plus leve dans le cas (a) est, par consquent, ncessaire pour vaincre la tension superficielle. Lorsqu'une bulle de gaz (de rayon r) est entoure d'un liquide, la tension superficielle f (N . nr1) de ce liquide appelle l'intrieur de la bulle une surpression par rapport l'extrieur (pression transmurale AP > 0). D'aprs la loi de Laplace (voir aussi p. 118) on a : [5.3] y tant normalement constant pour un liquide donn (pour le plasma par ex., 10^ N . m"'), AP est d'autant plus grand que r est petit. Lorsque, par ex., une bulle de savon aplatie apparat l'extrmit d'un cylindre, r est relativement grand (Al) et AP petit. (Il faut prendre en compte ici 2 interfaces air-liquide, si bien que, dans ce cas, la relation [5.3] devient : AP = 4Y/r.) Si l'on essaye d'augmenter le volume de la bulle, il faut tout d'abord que r diminue (A2) pour que AP augmente : il faut pour cela une pression d'ouverture relativement leve. Si le volume continue d'augmenter, r grandit nouveau (A3) et le rapport pression ncessaire/augmentation de volume rediminue. Dans son principe, l'alvole se comporte de mme. On peut aussi constater d'aprs le modle de la bulle que, si des alvoles sont relis entre eux (A4), le plus petit (AP lev) continuerait de diminuer au profit du plus grand (AP, petit) pour galiser les pressions. Dans le poumon sain, ce phnomne est vit grce un film de surfactant (surface active agent) la surface alvolaire. Ce film abaisse y, mais davantage pour les petits alvoles que pour les gros. Le surfactant est un complexe de protines et de phospholipides, dans lequel le composant majeur est la dipalmitoyl lcithine. Il est produit dans les cellules spcialises des

alvoles (dites cellules de type II) et scrt par exocytose. Chez certains nouveau-ns, ce facteur a une action insuffisante ce qui conduit des troubles graves des changes gazeux dans le poumon (syndrome des membranes hyalines). De mme, l'anomalie pulmonaire due une intoxication l'O, (p. 136) repose en partie sur une altration oxydative du surfactant : la compliance diminue, les alvoles se collabent (atlectasie) et un dme se dveloppe. Tests dynamiques respiratoires Lorsque le dbit ventilatoire est amen son maximum par augmentation volontaire du volume courant et de la frquence respiratoire (pendant 10 s) (B), il peut atteindre normalement 120 170 1/min. Cette valeur limite respiratoire revt une certaine importance clinique, par ex. pour la surveillance de l'volution des maladies des muscles respiratoires (par ex. la myasthnie grave). A l'aide du test de Tiffeneau on dtermine le volume maximal expir dans la P6 seconde (VEMS, volume expiratoire maximal seconde) qui reprsente gnralement une fraction de la capacit vitale force (CVF) (capacit relative seconde, normalement > 0,7 ; C). (La CVF est le volume qui, aprs une inspiration maximale, peut tre expir aussi rapidement et puissamment que possible ; elle est souvent infrieure la CV ; p. 112.) Le dbit expiratoire maximal (obtenu avec pneumotachographe) est de l'ordre de 101/s. Ces tests permettent de diffrencier cliniquement, entre autres, les troubles respiratoires restrictifs (diminution du volume pulmonaire fonctionnel lors d'un dme pulmonaire, d'une pneumonie ou par un obstacle la distension des poumons, la suite d'une dviation de la colonne vertbrale) des troubles respiratoires obstructifs (rtrcissement des voies respiratoires d l'asthme, une bronchite, un emphysme, ou une paralysie des cordes vocales) (C2). Tout comme la capacit vitale (p. 112), la capacit relative seconde est dtermine selon des formules empiriques qui tiennent compte de l'ge, de la taille corporelle et du sexe.

changes gazeux dans les poumons Ventilation alvolaire. Seule la fraction alvolaire (V^) du volume courant (V^) est en contact avec les alvoles, le reste (Vp) reprsentant l'espace mort (p. 114). On a donc : V^ = V^ - Vp [1]. En multipliant par la fr quence respiratoire f (min"'), on obtient : ventilation alvolaire (V^) = dbit ventilatoire (V^) ventilation de l'espace mort (V^) [1 min"']. tant donn que Vp est dfini anatomiquement, Vp (= Vp f) augmente avec la frquence respiratoire f. Pour cette raison, si pour un V^ (= V^ f ) donn on augmente la frquence (f) aux dpens du V^ (V^. [ ) ( respiration superficielle ), la grandeur V^ ncessaire aux changes gazeux diminue du fait que Vp a augment.
Exemple . Alors que pour unV^ de 8 1 miir', un V- de 0,15 1 et une frquence normale de 16 min"', leV est gal 5,6 1 min-' (= 70% deV^,), cette valeur chute 3,2 1 mm-' (= 40% deV^ i) lorsque fest multipli par 2 (et V^ est rduit de moiti) malgr un V-^ inchang.

naire sont d'env. 5,3 kPa pour 0, (Pg) et 6,1 kPa pour CO;, (PV(,Q ), il existe pour 0, un gradient moyen de pression partielle de 8 kPa de l'alvole vers le capillaire et de 0,8 kPa pour CO, en sens inverse (diffrences rgionales, voir aussi p. 122). Lorsque la PA(,Q diminue (par hyperventilation par ex.), la PA^ augmente, et inversement (quation des gaz alvolaires, p.136). Le trajet de diffusion entre les alvoles et les rythrocytes est de 1 2 |im, ce qui est suffisamment court pour qu'un quilibre de la pression partielle puisse tre atteint pendant le laps de temps o l'rythrocyte et l'alvole sont en contact (temps de contact, env. 0,75 s au repos ; A). La Pty et la Pa^ ont donc pratiquement la mme valeur dans le sang capillaire ainsi artrialis que dans l'alvole. Toutefois, par la suite, du sang veineux d'une partie des veines bronchiques et des veines de Thebesius du cur, provenant des court-circuits (shunts) artrioveineux, parvient dans les poumons : mlanges veineux extra-alvolaires (B). Ceuxci, ainsi que la non-homognit de V/Q (p. 122), provoquent une baisse de la Pa^ de 13,3 kPa (aprs passage alvolaire) env. 12,0 kPa dans l'aorte (et une augmentation de la P^)(A et p. 107). Pour la diffusion du CO,, la faible diffrence de pression (0,8 kPa) est suffisante car le coefficient de diffusion de Krogh K (p. 22) est env. 23 fois plus lev pour CO, (K^ ) que pour 0, (dans les tissus, K^ 2,5 10-16 m2 s-' Pa-i), de sorte que le CO, diffuse beaucoup plus vite que l'O,. Lors d'un travail physique (dbit cardiaque lev !), le temps de contact chute jusqu'au tiers de sa valeur de repos). S'il existe par ex. un obstacle la diffusion (v. ci-dessous), l'adaptation de la pression partielle alvolaire d'O, sera donc plus difficile lors d'un effort qu'au repos. Les troubles relatifs aux changes gazeux sont en principe dus aux causes suivantes ; la perfusion des capillaires sanguins alvolaires est diminue (par ex. lors d'infarctus pulmonaire ; B2) ; la prsence d'un obstacle la diffusion (par ex. un paississement membranaire lors d'un dme pulmonaire; B3); la non-ventilation des alvoles (par ex. lors de l'inhalation d'un corps tranger; B4). Dans les cas B2 et B3, l'espace mort fonctionnel augmente (p. 114), dans les cas B3 et B4, le sang est insuffisamment artrialis : admission veineuse alvolaire dans le sang artriel. Les troubles graduels des types B2 et B3 sont dj dcelables chez le sujet sain (p. 122).

Une respiration superficielle (lors d'une fracture de cte douloureuse par ex.) conduit donc une rduction du renouvellement gazeux alvolaire. Ceci se produit galement lorsque l'espace mort est augment artificiellement (p. 134). La consommation d'oxygne Vg se calcule partir de la diffrence entre le volume d'O, inspir en fonction du temps (V^ Fly ) et le volume d'O, expire en fonction du temps (V^, FEg ), donc V^ = V^ (Fl^ - FE^). (Au repos : Vg = env. 8 (0,21 - 0,17) = 0,321 min-'.) Le rejet de CO,, V^ , s'obtient partir de V^ FE^Q (FI(,Q a 0 !), soit env. 0,261 min-', au repos. VQ et Vpg sont multiplis par 10 env. lors d'un travail pnible. Le rapport Vg /Vp est appel quotient respiratoire (QR), il varie entre 0,7 et 1,0 selon l'alimentation (p. 228). Au niveau de l'alvole, l'change gazeux se fait par diffusion, d'aprs la loi de diffusion de Pick (p. 22, q. 1.7); les diffrences de pressions partielles entre l'espace alvolaire et les rythrocytes du sang capillaire pulmonaire constituant ici les forces motrices (A). tant donn que les pressions partielles alvolaires moyennes sont d'env. 13,3 kPa pour 0, (PAp ) et 5,3 kPa pour CO, (PA^ ) et que les pressions partielles dans le sang veineux de l'a. pulmo-

Circulation pulmonaire, rapport ventilation-perfusion l'exception de la faible quantit de sang qui parvient aux poumons par les artres bronchiques, la perfusion pulmonaire moyenne (Q) est gale au dbit cardiaque (Qc 6 1 min"'). La pression sanguine dans l'artre pulmonaire s'lve 25 mmHg env. lors de la systole et env. 8 mmHg durant la diastole et en moyenne (P) env. 15 mmHg. Jusqu'au dbut des capillaires sanguins (prcapillaires), P tombe 12 mmHg env. (P ^ ) et atteint finalement 8 mmHg seulement env. au niveau postcapillaire (P ^ ). Ces valeurs sont valables pour toutes les rgions des poumons se situant hauteur de la valve pulmonaire. Non-homognit de la perfusion pulmonaire Q. Dans les vaisseaux se trouvant au-dessous du niveau de la valve pulmonaire (vers la base du poumon), la P ^ s'lve lorsque le thorax est en position verticale, car ici la pression hydrostatique de la colonne sanguine s'ajoute (jusqu' 12 mmHg env.), alors que la P ^ diminue dans les rgions situes au dessus de la valve pulmonaire (vers la pointe du poumon) (A, zone 1). Ici, la P ^ peut mme tomber au-dessous de 0, si bien que la pression atmosphrique rgnant dans les alvoles (PA) comprime les capillaires (PA > P ^ > P ^ ; A) ; dans cette zone, Q par unit de volume pulmonaire est trs faible. Dans les rgions moyennes du poumon (zone 2, A), il peut se produire, au moins partiellement, un rtrcissement de la lumire au niveau de l'extrmit des capillaires veineux (P ^ > PA > P ^^ ), alors que la base du poumon (zone 3, A) est constamment perfuse (P > P poskap> PA). Par consquent, Q auer ""^ V prcmp ^ ^ mente, par unit de volume, depuis la pointe jusqu' la base (A, B, ligne rouge). Non-homognit de la ventilation alvolaire. De mme, pour des raisons de pesanteur, la ventilation de l'espace alvolaire (V ) par unit de volume pulmonaire, augmente galement de la pointe vers la base (B, ligne oran^e),^ toutefois un degr moindre que Q, si bien que V^/Q diminue de la pointe vers la base (B, courbe verte et chelle du haut).
/ fc

peut donc-thoriquement varier, dans les diffrentes rgions du poumon (non-homognit de V^/Q) entre 0 et oo. u s'ensuit que PAg varie entre la valeur du mlange veineux Pvg et la Pig de l'air ambiant (humidifi) (D). Ainsi VA/Q diminue fortement au repos de la pointe vers la base lorsque le poumon est en position verticale (de 3,3 0,63 ; B, courbe verte), si bien que PAy et PA^ sont respectivement de 17,6 et de 3,7 kPa dans les pointes hyperventiles, de 13,3 et 5,3 dans la zone mdiane ventile normalement et de 11,9 et 5,6 dans les bases hypoventiles des poumons. Lors d'un effort physique, ces variations sont moins marques, car Q augmente aussi dans la zone 1, suite l'lvation <kP^,. Les valeurs de V^/Q trs variables rduisent l'efficacit des poumons en ce qui concerne les changes gazeux. Malgr la P^ leve dans la pointe des poumons (env. 17,6 kPa;_D droite) et la PAg totale peu prs normale Q provenant de la zone 1 ne reprsente qu'une fraction relativement faible du Q total des veines pulmonaires. Il s'ensuit que Pg < PAg , c'est--dire qu'il s'tablit une diffrence alvolo-artrielle d'O^ d'env. 1_,3 kPa. En cas de shunt artrioveineux total (V/Q = 0), si bien que mme une oxygnothrapie ne sert rien pour les zones concernes, car ce niveau, l'O^ apport n'entre pas en contact avec le lit capillaire (situation Cl). Pour viter que V^/Q n'atteigne des valeurs extrmes, il existe toutefois un mcanisme qui rgle la perfusion alvolaire, appel vasoconstriction hypoxique. Des rcepteurs situs dans les alvoles dclenchent, par l'intermdiaire de signaux locaux, une constriction des vaisseaux sanguins affrents lorsque la PAg est trs basse. Ainsi, les rgions pulmonaires mal ou pas du tout ventiles sont shuntes, de sorte que les rgions plus productrices disposent d'une quantit de sang relativement plus importante pour le transport des gaz. Dans de nombreuses maladies pulmonaires la valeur de V^/Q peut s'carter considrablement de la normale. Ainsi, par ex. dans le poumon de choc, le shunt peut atteindre jusqu' 50% de Q. Un dme pulmonaire associ, un autre obstacle la diffusion ou une dficience du surfactant (p. 118) provoquent alors trs rapidement une insuffisance respiratoire grave.

Le rapport ventilation-perfusion moyen CVQ) l"' est de '93 env- (c2)' P0"1' ren semble du poumon, se calcule partir d'une ventilation alvolaire moyenne (V^) de 5,6 1 . min"' env. et d'une perfusion totale (Q) de 6 1. min"' env. Si, dans un cas extrme, une rgion n'est absolument pas ventile, le rapport V^/Q = 0 (Cl). l'inverse, en absence de perfusion (V^/Q -> ; C3), les conditions rgnant dans les alvoles concerns sont celles de l'air ambiant (espace mort fonctionnel, p. 120). V,/Q

Transport du CO^ dans le sang Le dioxyde de carbone (CO,) est un produit terminal du mtabolisme nergtique (p. 228). Le CO, produit dans les cellules de l'organisme est physiquement dissous et diffuse dans les capillaires sanguins voisins. Dans le sang, le CO, reste pour une faible part dissous et, pour une part plus importante, il est combin chimiquement sous forme de HCO, et de carbamae (A, en bas, flches bleues ; diffrence artrioveineuse en CO, dans le tableau). Ainsi charg de CO,, le sang vhicul dans les vaisseaux parvient jusqu'aux capillaires pulmonaires en passant par le cur droit. L, le CO est nouveau dissoci (A, flches rouges) et il diffuse dans les alvoles avant d'tre rejet dans l'air libre (A et p.106). Lors de la raction HCO, + W ^ CO, + ILO dans les rythrocytes, l'anhydrase carbonique (A5,7) joue un rle dterminant : cette enzyme permet une acclration telle de la reaction, qui normalement est relativement lente, que le court laps de temps de contact entre les rythrocytes et les alvoles ou les tissus priphriques (< 1 s) est suffisant pour la transformation du CO^ en HCO,-. Le CO- qui diffuse hors des cellules de l'organisme (A, en bas, tissus ) lve la Ppg du sang artriel (env. 5,33 kPa) la valeur veineuse moyenne de 6,27 kPa env. De ce fait, le CO, dissous dans le plasma augmente aussi. Cependant, la majeure partie du CO, diffuse dans les rythrocytes o il augmente la concentration du CO, dissous et o il est en outre combin chimiquement. Il se forme du HCO^ (A5,2) et du Hb-carbamate (A3) par liaison carbamine avec 1'hmoglobine (Hb). Pousss par la concentration de HCO,~, maintenant plus leve que dans le plasma, les 3/4 env. du HCO," quittent nouveau les rythrocytes par antiport HCO ,/Cl~ (change anionique [HamburgerShift] ; A4). Lors de la combinaison chimique du CO, dans les rythrocytes circulants, des ions H* sont librs : Formation du bicarbonate : CO^+Hp^-HCO^+H* [5.4] Liaison carbamine : Hb-NH, + CO, ^ Hb-NH-COO- + H* [5.5] L'hmoglobine constitue le principal tampon pour ces ions H+ (A6 ; v. tampons non bicarbonates, p. 140). La captation des ions H^ issus des reactions 5.4 et 5.5 empche un quilibre rapide de la raction, de sorte que de grandes quantits de CO, peuvent tre lies sous forme

de HCO," ou de carbamate. Dans ce processus, l'hmoglobine rduite (A, Hb) peut capter davantage d'ions H* que l'hmoglobine oxygne (A, oxyHb), cette dernire tant un acide plus fort. Ceci favorise la capacit de liaison du CO dans les rythrocytes priphriques ( e f f e t Haldane), du fait que l'O, y est simultanment libr, c'est--dire que l'oxy-Hb est rduite en Hb. Dans les capillaires pulmonaires, toutes ces ractions se produisent l'inverse (A, en haut, flches rouges et noires) : du fait que la P alvolaire est plus faible que celle du sang vei-2 neux, le CO diffuse dans les alvoles, les reactions 5.4 et 5.5 se dirigent alors vers la gauche, le CO, est libr partir du HCO,' et du carbamate ayant fix des ions H+ (A7 ou 8), et l'change HCO.'/CL s'inverse (A9). La roxygnation de l'Hb en oxy-Hb dans les poumons renforce ce processus par augmentation de la libration des ions H^ ( e f f e t Haldane).

Liaison du CO, dans le sang La concentration totale du CO, (= CO, combin chimiquement + CO, dissous physiquement) est de 24 25 mmol/1 dans le sang veineux ml, de 22 23 mmol/1 dans le sang artriel. Prs de 90% sont sous forme d'HCO,' (A, droite et tabl. p. 124). La teneur totale en CO;, dpend surtout de la pression partielle du CO, (PQ ). La reprsentation graphique de cette relation donne la courbe de dissociation du CO, dans le sang (v. ci-dessous). La concentration en CO, dissous physiquement dans le plasma dpend de faon linaire de la PpQ, y rgnant et est gale : \ [CO,] = a^ P^ (mmol/1 plasma) ou (ml/1 plasma) [5.6] ci^Q tant le coefficient de solubilit (de Bunsen) du CO;,. Dans le plasma 37 C : a,;;, = 0,225 mmol. 1-'. kPa-' ou, converti en volume de CO- (ml = mmol 22,26) : ct(,Q = 5 ml 1-' kPa-1. La courbe de dissociation du CO dissous physiquement obtenue est donc une droite (A, ligne verte). Par contre, le CO, combin chimiquement n'est pas en relation linaire avec l'augmentation de la P,Q , car le pouvoir tampon est rduit et seul un nombre limit de liaisons carbamines avec l'Hb est possible : on obtient pour ce CO. une courbe de dissociation incurve. La courbe de dissociation pour l'ensemble du CO, (A, lignes rouge et violette) se calcule partir de la somme du CO, dissous physiquement et du CO- combin chimiquement. L'allure de la courbe de dissociation du CO, dans le sang dpend de la saturation en 0, (Sp ) de l'hmoglobine (Hb) : pour une Pp donne, le sang entirement satur en 0, peut fixer moins de CO, que le sang dsoxygn (A, courbes rouge et violette). Lorsque par ex. le sang veineux dans les poumons se charge d'O,, le pouvoir tampon de l'Hb et, de ce fait, la fixation du CO, diminuent dans le mme temps (effet Haldane ; p. 124). Le sang veineux n'est cependant jamais compltement dsoxygn, mais reste encore satur d'une certaine fraction d'O, (suivant que l'organe concern a plus ou moins puis ses rserves en 0,), aussi la Sg du sang veineux ml est d'env. 0,75. La courbe correspondant cette valeur (A, ligne en poin-

tills) se situe entre les deux courbes correspondant une Sg = 0,00 et 1,00. La Pg rgnant dans le sang artriel est de 5,33 kPa pour une Sg de 0,97 (A, point a). Dans le sang veineux ml, la P,,n pour une S_ co^ est de 6,27 kPa env. r o; de 0,75 env. (A, point v). La courbe reliant les points a et v est appele courbe de dissociation physiologique du CO,. Le rapport entre la concentration de HCO^' et celle de CO, dissous est diffrent dans le plasma et dans l'rythrocyte (respectivement env. 20:1 et 12:1). Ceci se traduit par une diffrence de pH entre le plasma (7,40) et l'rythrocyte (7,2 env.) (p. 138 et ss.). Le CO; dans le liquide cphalorachidien Contrairement au HCO,- et H*, le CO., diffuse assez aisment travers la barrire hmatoliquidienne (Bl et p. 310), si bien que la P^ du liquide cphalorachidien s'adapte rapidement aux variations brutales de la Pp sanguine. Mais les variations (respiratoires) du pH dans l'organisme qui sont dues 0,, ne peuvent plus ds lors tre tamponnes que par les tampons non bicarbonates (TNB) (p. 144). Leur concentration dans le liquide cphalorachidien tant trs faible, une augmentation brutale de la Pp par ex. (acidose respiratoire, p. 144) fait chuter relativement fortement le pH ce niveau (Bl, pH \\). Ceci est enregistr par les chmorecepteurs centraux et corrig par une adaptation de l'activit respiratoire (p. 132). Contrairement au liquide cphalorachidien, le sang est riche en TNB (hmoglobine !), de sorte que les ions H* librs dans le sang par l'augmentation du CO, sont tamponns de manire efficace. De ce fait, la concentration relle du HCO., dans le sang (p. 146) atteint des valeurs plus leves que dans le liquide cphalorachidien, si bien que le HCO," diffuse (relativement lentement) dans le liquide cphalorachidien (B2) ; ceci entrane ce niveau une remonte du pH (car [HCO^]/ [CO,] augmente; p. 140) et donc (via les chmorecepteurs) un affaiblissement de la stimulation respiratoire, processus qui est renforc par une compensation rnale (augmentation du pH par rtention du HCO^', p. 144). Ainsi, il se produit finalement une sorte d'accoutumance aux variations chroniques de la Py normale 1 (v. aussi p. 132).

Liaison et transport de l'Odans le sang L'hmoglobine (Hb, 64500 Da) contenue dans les rythrocytes sert principalement de protine de transport de l'O , mais elle transporte aussi le CO et constitue en outre un tampon sanguin important (p. 124 et 138 et ss.). L'Hb est forme de quatre sous-units (98 % : 2a + 2(3 - HbA ; 2 % : a + 2p = HbA^), chacune contenant un groupe hme. L'hme est un complexe de porphyrine et de Fe (II). Chacun des quatre Fe (II) se combine de faon rversible une molcule d'O : oxygnation (et non oxydation) de l'Hb en oxy-Hb. Plus la Py est leve, plus il y a d'O^ fix : courbe de dissociation de l'O^ du sang (A, courbe rouge). Cette courbe a une forme en S (sigmoide), car la liaison de l'O, entrane des modifications de configuration du ttramre d'Hb, ce qui augmente nouveau l'affinit pour l'O; (coopration positive). Quand elle est totalement sature d'Op 1 mol d'Hb fixe 4 mol d'O; (ainsi, 64500 g Hb fixent 4 x 22,4 1 d'O ). 1g d'Hb peut donc transporter thoriquement 1,39 ml, in vivo env. 1,35 ml d'O, (nombre de Hiifner). La concentration totale moyenne en Hb, [Hb]^^, est d'env. 150 g/1 de sang (p. 88). cette [Hb]^^ correspond une concentration maximale en 0 de 9,1 mmol/1 de sang (ou une fraction max. d'O; de 0,203 1 Oj\ de sang) : capacit de fixation de l'O,. Celle-ci est donc dpendante de [Hb],^ (A, courbes jaune et violette).
La concentration en 0^ du sang quivaut pratiquement l'O^ li Hb, car l'O; dissous physiquement pour une P - d e 13,3 kPa ne reprsente que 1,4% de l'O, sanguin (A, courbe orange). En effet, le coefficient de solubilit ot^. = 10 u,mol. (1 plasma)-' kPa'1 est env. 22 fois plus

l'O, sont bien marques : dviation de la courbe de dissociation de l'O, de l'Hb. Une dviation droite (D-D : l'affinit 1) ou une dviation gauche (D-G : l'affinit ) rendent la partie initiale de la courbe respectivement plus plate ou plus prononce. La D-G est provoque par une baisse de la P^y, de la temprature et de la concentration du 2,3-diphosphoglycrate (2,3-DPG), ainsi que par une augmentation du pH (indpendante d'une J, P^). Le 2,3-DPG (normalement 1 mol/mol Hb) provient d'un intermdiaire de la glycolyse dans les rythrocytes, et se retrouve entre les chanes P de la dsoxy-Hb. La D-D est due une chute du pH et une augmentation de la P , de la temprature et du 2,3-DPG (B). La pression de demi-saturation en 0, (P,,, B, flche en pointills) est la Pg et correspond une Sy de 50%. P^ est une mesure pour une D-D (P^ ) et une D-G (PO 5 1 ), sa valeur normale tant de 3,6 kPa. Fonctionnellement, une D-D signifie par ex. que davantage d'Oy peut tre prlev dans le sang la priphrie (pH [ , P^y ) (effet Bohr), sans diminution de la Py m, de ce fait, rduction de la force motrice de diffusion de l'O; (B, flche en tirets). Dans les capillaires pulmonaires (pH , P^Q 1 ), on retrouve une plus forte affinit pour l'O Ceci est particulirement le cas lorsque la PAg est faible (hypoxie d'altitude par ex.) parce qu'ici la Sa^ se situe gauche du plateau de la Sp . La manire selon laquelle les variations de la concentration en 2,3-DPG interviennent dans la rgulation de l'affinit pour l'O, reste encore lucider. La myoglobine (= rservoir transitoire de l'O, dans le muscle) est un monomre et prsente, de ce fait, pour une faible Py, une courbe de dissociation de l'O, dont la pente est plus prononce que celle de l'HbA (C; fonction, p. 72). Il en est de mme pour l'Hb ftale (2a + 2"i' = HbF), de sorte que le sang de la veine ombilicale prsente une Sg de 40 70% maigre sa faible Pp (3 4 kPa). (Ceci est suffisant, car [HbF]^^ = 180 g/1.) Le monoxyde de carbone (CO) prsente une courbe de dissociation avec l'Hb dont la pente est extrmement abrupte, c'est--dire que mme un trs faible pourcentage de CO dans l'air ambiant entrane un dplacement de l'O;, de l'Hb (intoxication par le CO) (C). Lorsque le Fe (II) dans l'Hb est oxyd en Fe (III) (spontanment ou par des oxydants exognes), il se forme de la Met-Hb (normalement 1 % de l'Hb) qui n'est plus en mesure de fixer l'O, (C). Grce la Met-Hb-rductase, l'Hb-Fe (III) est nouveau rduite en Hb-Fe (II).

faible que a^ (p. 126) La saturation en 0, (Sg ) dsigne la fraction d'oxy-Hb de la [Hb]^^ ou, ce qui revient au mme, le rapport concentration d'O relle dans le sang/capacit de fixation de l'O . Pour une Pp normale du mng artriel (Pg = 12,6 kPa), Sg atteint env. 0,97 (plateau de saturation), tandis que dans le sang veineux ml (P'Vy = 5,33 kPa), So est de l'ordre de 0,73. Cette valeur veineuse varie beaucoup d'un organe l'autre (p. 130). Si l'on reporte (diffremment de A) les valeurs de Pg en fonction de Sy (B), la courbe de dissociation de l'O;, est indpendante de la [Hb] loiaic et les variatwns d'affinit entre l'Hb et

Respiration tissulaire, hypoxie L'apport d'O^ du sang aux tissus priphriques, de mme que le rejet du CO^ se font par diffusion (p. 20 et ss. et p. 106). Comme le CO, diffuse beaucoup plus facilement (p. 120), la diffusion d'O^ est limite. Elle est rendue possible par la forte densit des capillaires qui constituent une grande surface d'change (au total, env. 1000 m2) avec de faibles trajets de diffusion (max. env. 10 25 uni; A, R). La force motrice est la diffrence de pression partielle d'O^ (APg ) entre le sang capillaire et les mitochondries consommatrices d'Oy au niveau desquelles la Pg ne doit pas diminuer d'env. 0,1 kPa en dessous du seuil critique. Du fait que la Pg , aussi bien le long des capillaires que dans le sens perpendiculaire, diminue avec la distance, les cellules de l'extrmit veineuse loignes du capillaire sont les plus mal approvisionnes en 0 (cylindre de Krogh, Al) et menaces en premier par le manque d'O^ (hypoxie, v. ci-dessous) (A2, angle mortel). La consommation d'O^ d'un organe, Vg (1 0 /min) se calcule d'aprs le principe de Fick (p. 106), partir de la diffrence entre la quantit artrielle apporte (Q [0^]J et la quantit restante au niveau veineux (Q [0^) en fonction du temps, o Q = perfusion de l'organe (1/min) et [OJ = concentration en 0^ (1/1 de sang): Vo,=Q([ty.-[<U) [5.7] L'extraction d'O^ (Eg ) dsigne la fraction d'O^ utilise, Vg , par rapport l'offre (Q [Cy ^). On peut liminer Q et l'on obtient :

2. Dans Vhypoxie anmique (B2), la concentration en Hb du sang et, de ce fait, la capacit de fixation de l'O (p. 128) sont trop faibles, par ex. dans l'anmie hypochrome due un manque de fer (p. 90). 3. Une hypoxie ischmique ^(B3) est due une diminution de perfusion (Q \), de nature systmique (par ex. une insuffisance cardiaque) ou locale (par ex. obstruction vasculaire par athrosclrose ou une embolie). Ici,_ la diffrence de (1) et (2), la rduction de Q doit tre compense par une augmentation de Eg pour maintenir Vg la normale (v. q. 5.7). Ici, le transport des substrats ou des produits du mtabolisme est galement entrav, c'est--dire que dans ce cas, la glycolyse anarobie (p. 72) est peu efficace car l'apport de glucose ne peut tre assur et les ions H+ de l'acide lactique ne peuvent tre vacus.
4. Une hypoxie due de trop long', trajets de diffusion

apparat lors d'une expansion tissulaire sans augmentation correspondante du nombre des capillaires sanguins, de sorte que de nombreuses cellules se trouvent hors du rayon d'approvisionnement en 0- du cylindre

de Krogh (A, R)
5. Dans Y hypoxie cyotoxique, l'utilisation de l'O^ dans tes mitochondries est bloque malgr un apport d'O^ suffisant. L'acide cyanhydnque (HCN) par ex bloque le mtabolisme oxydatif par inhibition de la cytochrome-oxydase

^(W.-WW.

t5-8]

EQ est dpendant de la nature et de l'activit de l'organe : peau 0,04 (4%), rein 0,07, cerveau, foie et muscle squelettique au repos env. 0,3, myocarde 0,6 (valeurs au repos), et jusqu' 0,9 dans le muscle en activit intense. Une augmentation du besoin en 0, du muscle squelettique peut donc tre couverte par une augmentation de EQ de 0,3 0,9 (en plus de celle de Q ; p. 74), alors que cette possibilit est restreinte dans le myocarde. Les hypoxies tissulaires se distinguent selon leur tiologie : 1. Une hypoxie hypoxmique (A2, Bl) apparat lorsque le sang est insuffisamment oxygn, par ex. lors d'un sjour en altitude (p. 136), lors d'une hypoventilation alvolaire ou d'un trouble des changes gazeux alvolaires.

La sensibilit l'hypoxie varie suivant les tissus. Le cerveau est particulirement sensible. Cela est d'autant plus grave qu'une cellule nerveuse qui disparat n'est gnralement plus remplace. Lors d'une anoxie gnralise de l'organisme (par ex. arrt cardiaque et/ou respiratoire), la dure de survie du cerveau est le facteur limitant dans le rtablissement du sujet, aprs la fin de l'anoxie. Aprs 15 s seulement d'anoxie, le sujet perd connaissance, aprs plus de 3 min env. les premires lsions irrversibles apparaissent. Une cyanose se manifestant par une coloration violace des lvres, du lit de l'ongle, etc., apparat lorsque la concentration d'Hb rduite dans le sang artriel dpasse 50 g/1. Lorsque la quantit d'Hb totale est normale ou modrment diminue, une cyanose est un signe d'hypoxie. Quand la teneur en Hb est trs basse, le manque d'O (hypoxie anmique) peut, maigre l'absence de cyanose, tre une menace mortelle, alors que, d'autre part, une cyanose peut se rencontrer sans qu'il y ait une hypoxie significative.

Rgulation de la respiration, stimuli respiratoires La respiration est soumise une rgulation centrale. Les muscles respiratoires (p. 108) sont innervs par les nerfs des racines cervicales et thoraciques (C4-8, Thl-7). Ces motoneurones sont relis des nerfs d'origine bulbaire et cervicale (Cl-2) qui constituent les voies des neurones activit inspiratoire et expiratoire, en partie spatialement spars mais connects ensemble (Al, zones rouges et vertes) et qui forment en commun le gnrateur du rythme (= centre respiratoire) (Al). Ces groupes de neurones sont alternativement actifs et, en partie, s'inhibent mutuellement. Ils sont soumis une activation tonique c'est--dire rythmique de la formation rticule qui, d'autre part, reoit des affrences modulatnces (stimuli respiratoires) de la priphrie et des centres suprieurs (v. ci-dessous). Les stimuli respiratoires exercent, en partie par l'intermdiaire de rcepteurs, des rtroactions (p. 4) qui assurent la rgulation des pressions partielles des gaz du sang par les chmorecepteurs (v. ci-dessous), de mme que celle de l'amplitude respiratoire (expansion des poumons) par les mcanorcepteurs (A2). Ainsi, les tensorcepteurs pulmonaires, adaptation lente, situs dans les parois trachique et bronchique, engendrent le rflexe de HermgBreuer. Chez l'homme, il semble limiter l'amplitude respiratoire lorsque la ventilation est accrue. D'autres affrences arrivent partir des fuseaux neuromusculaires (p. 318) des muscles respiratoires dont ils adaptent l'activit aux rsistances pulmonaire et thoracique. Stimuli chimiques. L'ampleur de la rponse ventilatoire involontaire est, en premier lieu ajuste sur les valeurs des pressions partielles d'O^ et de CO^ ainsi que sur celle du pH du sang et du liquide cphalorachidien. La rtroaction ce mcanisme se fait par l'intermdiaire de chmorecepteurs. Les chmorecepteurs priphriques de l'aorte et de l'a. carotide (glomus aortique et carotidien ; A3) mesurent surtout la PQ du sang artriel. Si celle-ci diminue, la ventilation est accrue par voie vagale et glossopharyngienne (n. X, n. IX), de sorte que la PQ reaugmente nouveau (par ex. respiration en haute altitude ; p. 136). Une augmentation de la P,Q et une chute du pH sanguin ont, ici aussi, un effet activateur. La frquence des impulsions des rcepteurs augmente fortement ds que la PO^ chute moins de 13 kPa. Cette dpendance est potentialise par une lvation simultane de
la P Pf/nll dtl f o l l a /la l f > /,/^^^^^t^^t,^^ U+

Les chmorecepteurs centraux du bulbe rachidien ragissent une augmentation du CO^ (et une chute du pH) du liquide cphalorachidien (A4 et p. 126). Ce stimulus renforce l'activit respiratoire, ce qui entrane une chute de la P et une remonte du pH dans le liquide cphalorachidien. Cette stimulation respiratoire, principalement centrale, est aigu et trs efficace ; ainsi, le dbit ventilatoire est pratiquement dcupl lorsque la P^y monte de 5 9 kPa (courbe rponse du CO^ ; A6). Lors d'une lvation chronique de la P^ le renforcement initial de l'activation centrale diminue nouveau (p. 126). Dans ce cas, si on stimule une ventilation suffisante par respiration d'O^ au niveau des chmorecepteurs priphriques, la commande respiratoire priphrique qui subsiste encore peut galement tre abolie. L'augmentation du dbit ventilatoire durant l'exercice physique (A5) est gnre a) par une eo-innervation du gnrateur du rythme (effrences corticales collatrales motrices) ainsi que b) par les informations des propriorecepteurs de l'appareil locomoteur. D'autres stimuli respiratoires non rtroactifs exercent des influences modulatrices importantes sur le rythme respiratoire de base. Parmi ceux-ci, on compte les affrences des terminaisons sensibles l'irritation, adaptation rapide, situes dans la muqueuse bronchique, qui ragissent une diminution du volume du poumon (la frquence respiratoire augmente, rflexe de dflation ou de Head) ainsi qu'aux particules de poussires et aux gaz irritants (dclenchement du rflexe de la toux), des terminaisons des fibres C (dites rcepteurs I) dans les parois alvolaire et bronchique, qui sont notamment stimules lors d'un dme pulmonaire et provoquent, entre autres, une apne et une chute de la pression sanguine, des centres suprieurs du SNC (cortex, systme limbique, hypothalamus, pont) durant les motions (peur, anxit, joie), lors de rflexes tels que l'temuement, la toux, le billement et la dglutition, ainsi que lors d'une action arbitraire sur la respiration par la parole, le chant, etc., des barorcepteurs (p 214) qui, suite une chute de la pression sanguine, induisent une hyperpne, de la peau (stimuli thermiques) et du centre thermorgulateur. Une augmentation de la temprature corporelle (fivre par ex ) aussi bien qu'une baisse de celle-ci provoquent une hyperpne. Certaines hormones aussi influencent la respiration ; c'est le cas de la progestrone qui l'active dans la 2e partie du cycle menstruel et durant la grossesse.

Respiration en plonge La plonge est cause de problmes respiratoires pour deux raisons : d'une part, l'accs normal l'air est supprim, d'autre part, sous l'eau, l'organisme est soumis une pression environnante trs leve, du fait que la pression de la colonne d'eau (98 kPa = 735 mmHg = 1 at tous les 10 m de profondeur d'eau) s'ajoute la pression baromtrique la surface de l'eau. Lors de la plonge juste sous la surface de l'eau, les voies respiratoires peuvent tre relies l'extrieur par un tuba qui permet de respirer l'air ambiant (A). Cependant, la respiration est rendue plus difficile, car a) Vespace mort (p. 114 et 120) augmente et, b) la pression exerce par Veau sur le thorax augmente les forces ncessaires l'inspiration. La profondeur de plonge avec un tuba est limite, car 1) l'allongement du tuba augmente soit l'espace mort, soit la rsistance dans le tuba si on en rduit le diamtre et, 2) la pression de l'eau devient trop leve : la pression inspiratoire maximale que peuvent produire les muscles est d'env. ! 1 kPa (112 cimi^O) (p. 116, inspiration maximale), si bien qu' partir de 112 cm de profondeur l'inspiration est impossible (anoxie hypoxmie ; A). ^utilisation d'appareils de plonge rend encore la respiration possible pour la plonge de grandes profondeurs (Jusqu' 70 m env.). Ces appareils rglent automatiquement la pression de l'air inspir (contenu dans des bouteilles sous pression) la pression de l'eau, de sorte que le plongeur respire normalement, sans effort. Cependant l'lvation importante de la pression augmente galement la pression partielle d'azote (P^, ; B), de sorte que la quantit d'azote dissoute dans le sang est plus grande qu' la surface de l'eau (env. 7 fois, moins 60 m). Lors de la remonte vers la surface, la pression diminue nouveau et le N, supplmentaire ne reste pas en solution. Si la remonte est lente, par paliers, le N^ form rediffuse pour tre expir. Si la remonte est trop rapide, le N^ forme des bulles de gaz dans les tissus (douleurs !) et dan:, le sang, qui peuvent obstruer les petits vaisseaux sanguins crant une embolie gazeuse (maladie des plongeurs ou des caiswns ; B). A des profondeurs de plonge > 40-60 m, peut apparatre l'ivresse des profondeurs ( narcose? par le N,) et, plus de 75 m, une intoxication par l'O^ (p. 136). Lorsque l'on plonge sans aucun appareil en retenant sa respiration, la pression partielle du CO^ (P^ ) augmente dans le sang, car le CO^ produit dans l'organisme n'est pas rejet. partir d'une certaine P , la stimulation des chmorcepteurs (p. 132) donne la sensation de dyspne correspondant au signal de remonte ! .

Pour retarder ce moment, on peut, avant la plonge, diminuer la P, dans le sang (hyperventilation). Ainsi, des plongeurs entrans peuvent demeurer plus d'une minute sous l'eau. L'volution des pressions partielles dans l'alvole ainsi que l'importance et la direction des changes gazeux alvolaires pour ce type de plonge (10 m de profondeur pendant 40 s) sont indiques en C : l'hyperventilation initiale abaisse la P (C, ligne verte en trait plein) et augmente quelque peu la P^ (C, ligne rouge) dans l'alvole (et dans le sang). La plonge 10 m de profondeur double la pression sur le thorax et donc sur les alvoles, ce qui provoque une forte augmentation des pressions partielles (Py , P ^ , P^ ) des gaz. De ce fait, les alvoles librent davantage d'O dans le sang et le CO^ circule ds lors dans le mme sens (C, en bas). Lorsque la P^.y dans le sang a suffisamment augment, le signal de remonte ! se produit (v. ci-dessus). Au cours de la remonte, la Py dans le sang et l'alvole diminue rapidement (consommation d'O + dcompression) et l'change d'O alvolaire cesse. Au niveau de la surface de l'eau, la Py atteint une valeur encore tolrable. Par contre, si l'on procde une hyperventilation excessive avant la plonge, le signal de remonte ' arrive trop tard et la Pp tombe zro avant que la surface de l'eau ne soit atteinte (perte de connaissance, mort par noyade ; C, lignes en pointills).

Barotraumatisme. Au cours de la plonge, certaines cavits remplies de gaz (poumons, oreille moyenne, etc.) sont rduites de volume sous l'effet de l'augmentation de la pression (jusqu' 1/2 10 m de profondeur et 1/4 30 m). Lorsqu'on utilise des appareils de plonge, le volume d'air manquant dans les poumons est automatiquement remplac. Mais la communication entre l'oreille moyenne et le pharynx par l'intermdiaire de la trompe d'Eustache n'est ouverte qu'occasionnellement (lors de la dglutition) ou pas du tout (lors d'un rhume). Si la compensation volumique fait dfaut ce niveau lors de la plonge, l'augmentation de la pression de l'eau dans le conduit auditif externe provoque un bombement du tympan vers l'intrieur (douleur) et peut mme occasionner sa rupture. L'eau pntre et irrite l'organe d'quilibration d'un ct, ce qui conduit des nauses, des vertiges et une perte du sens de l'orientation. Pour prvenir cela, on doit de temps autre comprimer l'air hors des poumons vers l'oreille moyenne (se boucher le ne/ et comprimer). Lors de la remonte, les cavits remplies de gaz augmentent nouveau de volume. Si la remonte se fait trop rapidement (>18 m/min), donc sans aucun rejet d'air tapes rgulires, il se produit notamment des fissures dans les poumons avec pneumothorax (p. 110), des hmorragies et des embolies gazeuses souvent mortelles.

Respiration en haute altitude Au niveau de la mer, la pression baromtrique (P^) est en moyenne de 101,3 kPa (760 mmHg). A partir du pourcentage d'O^ dans l'air (Fig = 0,209), on peut calculer la pression partielle de l'O^ dans l'air inspir (Pig ), soit 21,33 kPa environ (p. 106). Au fur et mesure que l'altitude s'lve au-dessus du niveau de la mer, la P^, et donc la Pig (A, colonne 1 ), diminuent de mme que la pression partielle de l'O^ dans les alvoles (PA^ ) qui, au niveau de la mer, est de 13,3 kPa env.2 (A, colonne 2). Si la PAg, qui dtermine l'apport d'Oy descend sous le seuil de 4,7 kPa env. (35 mmHg), des troubles de la fonction crbrale apparaissent par suite d'hypoxie (p. 130). Lors d'une respiration normale, ce seuil serait atteint une altitude de 4000 m env. (A, courbe en pointill dans la colonne 2). Mais la diminution de la PQ provoque, grce aux chmorcepteurs (p. 132) une augmentation du dbit ventilatoire V^. (respiration par manque d'O^) (A, colonne 4). De ce fait, davantage de CO^ est rejet, de sorte que la P\g et, par suite aussi, la Pa^^ diminuent (v. ci-dessous). Comme on peut le voir partir de l'quation des gaz. alvolaires,

aussi une augmentation de la frquence cardiaque; un apport d'O, suffisant dans les tissus est galement assur par l'augmentation du dbit cardiaque. L'rythropoise (p. 88 et ss.) est galement stimule par l'altitude : lors d'un sjour prolong en altitude, l'hmatocrite s'lve. Cependant, cette augmentation est limite par l'lvation simultane de la viscosit sanguine (p. 92 et 188). La respiration d'O^ ( l'aide de bouteilles sous pression) permet d'atteindre des altitudes > env. 7000 m. La Pig est alors pratiquement gale la pression baromtrique (A, colonne 3). Par ce moyen, la PAp critique est atteinte partir de 12 km sans acclration respiratoire et seulement 14 km si V^, est augment. Les avions long courrier modernes volent de ce fait lgrement sous ce plafond, de faon permettre la survie l'aide de masques oxygne en cas de dpressurisation de la carlingue. Pour les sjours des altitudes > 14 km, avec apport d'O , des combinaisons ou des cabines pressurises sont indispensables (vols dans l'espace). Au-dessus d'env. 20 km sans ces quipements, le point d'bullition des liquides corporels serait atteint (A) car, cette altitude, la pression baromtrique devient infrieure la pression de la vapeur d'eau 37 C. Intoxication par l'O,

(QR = quotient respiratoire, p. 120 et 228), cette chute de PAg amne une lvation de la PAg. Ainsi, la PAp critique n'est atteinte qu'autour de 7000 m (gain d'altitude ; A). L'acclration maximale de la respiration en cas de manque d'O^ (env. 3 fois la respiration de repos) est relativement faible, lorsqu'on la compare celle (multiplie par 10) qui intervient lors d'un effort physique important en altitude normale (p. 74, C3). Ceci est d au fait que l'hyperventilation entrane une chute de la Pg artrielle (Pa^p ) dans le sang ; il en resuite une alcalose respiratoire (p. 144). Cela se traduit cependant par une diminution de la stimulation respiratoire par les chmorcepteurs centraux (p. 132), effet qui s'oppose la stimulation par les rcepteurs l'Oy L'alcalose respiratoire est nanmoins compense au bout d'un certain temps par une augmentation de l'limination du HCO,- (p. 144). De ce fait, le pH sanguin se rapproche nouveau de la normale, et la stimulation respiratoire peut alors tre mise en vidence par le dficit d'Oy L'excitation des chmorcepteurs l'O^ en altitude provoque

Si la pression partielle de l'O^ dans l'air inspire (Ply ) est suprieure la normale (> 22 kPa ou 165 mmHg), que ce soit en raison d'une augmentation de la fraction d'O^ (oxygnothrapie) ou une lvation de la pression totale pour une teneur en 0 normale (plonge, p. 134), il se produit une hyperoxie. La toxicit de l'O^ dpend de la Pip (seuil critique : > 40 kPa env. ou 300 mmHg) et de la dure de l'hyperoxie. Des lsions pulmonaires apparaissent (diminution de surfactant, p. 118) lorsque la Pig s'lve 70 kPa env. (0,7 at) pendant plusieurs jours ou 200 kPa env. (2 at) pendant 3 6 heures. Les premiers symptmes en sont la toux et des douleurs lors de la respiration. Si la Pip > 220 kPa (2,2 at), ce qui correspond env. 100 m de profondeur de plonge avec alimentation en air comprim, des crampes apparaissent, suivies d'une perte de connaissance. Les prmaturs perdent la vue s'ils sont longtemps exposs une Pl^ 40 kPa (par ex. couveuse), car dans ces conditions, le corps vitr se trouble.

pH, tampon, quilibre acido-basique La valeur du pH reprsente une mesure relle de la concentration en ions h^ (= activit des ions H^ = f^ [H*] ; p. 378) et s'exprime par : pH=-log(f,-[tT]) [6.1] Le pH du sang s'lve en moyenne env. 7,4 (valeurs normales, p. 142), ce qui correspond une activit H* d'env. 40 nmol/1. La constance du pH est particulirement importante dans l'organisme. Lorsque le pH s'carte beaucoup de la normale, des troubles du mtabolisme, de la permabilit membranaire, de la rpartition des lectrolytes, etc. apparaissent. Des pH sanguins infrieurs 7,0 et suprieurs 7,8 sont incompatibles avec la vie. Plusieurs tampons pH assurent la constance du pH dans l'organisme (p. 379). Un tampon essentiel du sang et d'autres liquides de l'organisme est le systme CO, + H,0 ^ HCO,- + f [6.2] Pour un pH donn dans une solution, le rapport des concentrations des bases tampon (ici : [HCO,-]) et des acides tampons (ici : [CO;]) est dtermin par la valeur du pK (quation d'Henderson-HasselbaIch ', A). Le systme tampon CO^/HCO^ revt une grande importance dans le sang : non seulement il peut tamponner les ions H^, mais aussi les concentrations des deux constituants du tampon peuvent varier sensiblement, indpendamment l'une de l'autre : la [CO,] par la respiration, la [HCO,-] par le foie et \es~relns (A ; p. 174). De ce fait, on parle de systme tampon ouvert (p. 140). Parmi les autres tampons du sang (= tampons non bicarbonates}, le plus important est l'hmoglobine contenue dans les rythrocytes (320 g Hb/1 d'rythrocytes ; MCHC, p. 890) : HbH ^ Hb- + H* oxy-HbH ;=- oxy-Hb- + H+ [6.3] [6.4]

Le pouvoir tampon d'une solution est dtermin par la capacit tampon (mol L' [ApH]-'). C'est la quantit d'ions H+ ou OH" qui peuvent tre ajouts par unit de volume pour un changement de pH d'une unit, c'est--dire que la valeur tampon est donne par la pente de la courbe de titrage de ce tampon (p. 380, B). La capacit tampon dpend a) de la concentration du tampon et b) du pH. Plus ce dernier est loign du pK du tampon, plus la capacit tampon est faible (p. 380). La capacit tampon du sang est d'env. 75 mmol l"' (ApH)"' pour un pH de 7,4 et une P(,Q constante. tant donn que la capacit tampon du sang dpend de la Pg , on utilise comme mesure clinique de son pouvoir tampon la concentration des bases tampon dans le sang qui, normalement, est d'env. 48 meq/1 (p. 142 et 146). Elle est la somme des concentrations de toutes les formes de tampons qui peuvent capter des ions H^ c'est--dire HCO^, Hb~, oxy-Hb", diphosphoglycrate, anions des protines plasmatiques, HPO^2", etc. Le pH du sang peut tre modifi par les facteurs suivants (A et p. 142 et s.) : des ions H+ peuvent tre directement apports soit par les aliments (vinaigre par ex.) ou par le mtabolisme, ou bien tre limins du sang (par le rein par ex., p. 174etss.); des ions OH~ sont apports avec les sels (basiques) des acides faibles lors d'une alimentation essentiellement vgtale ; la concentration en CO peut changer par ex. la suite de modifications de la production de CO^ lors du mtabolisme ou du rejet du CO^ par les poumons. Si [CO,] diminue, le pH augmente et inversement (A : [CO,] est le dnominateur de l'quation !) ; le HCO," peut tre directement limin du sang (excrtion de HCO.," par les reins ou lors de diarrhes; p. 176 et 142), l'augmentation ou la diminution de la [HCO,~] provoquant respectivement une augmentation ou une chute du pH (A : [HCO,] est le numrateur de l'quation).

L'oxy-Hb" relativement acide capte moins d'ions IT que l'Hb- rduite (p. 124). De ce fait, si de l'Hb est oxygne en oxy-Hb dans les poumons, des ions H* sont librs. C'est pourquoi, la reaction [6.2] se dplace vers la gauche, ce qui libre du CO de la liaison chimique, et provoque ainsi son rejet par la respiration.
Les protines plasmatiques ainsi que les phosphates inorganiques (H;PO^ ^ H* + HPO^2-) et organiques (dans l'rythrocyte) constituent d'autres tampons non bicarbonates. Les tampons organiques et inorganiques

intracellulaires des diffrents tissus peuvent aussi servir


de tampon.

1 Le tampon bicarbonate-dioxyde de carbone Dans toute solution tampon la valeur du pH est troitement lie au rapport des concentrations du couple tampon par l'intermdiaire de la valeur du pK^ (p. 378). Dans une solution de bicarbonate, le rapport entre la concentration en bicarbonate [HCO^] et la concentration en dioxyde de carbone [CO;] dtermine le pH (Al, quation d'Henderson-HasselbaIch). Si par ex. [HCO,-] = 24 mmoVl et [COJ = 1,2 mmol/1, le rapport [HCO,-]/[CO;] = 20. Si l'on introduit log 20 (= 1,3) et pK^ (=6,1) dans l'quation, on obtient un pH de 7,4 (A2). Si par ex. la [HCO,-] tombe 10 et la [CO;] 0,5 mmol/1, le rapport entre les deux valeurs ne varie pas, donc le pH reste inchang. Si des ions H* sont introduits dans une solution tamponne, ils se lient la base du tampon (ici HCO,-) ce qui donne l'acide tampon : HCO^ + H+ - CO^ + H f t . Dans un systme ferm (o le CO^ ne peut pas s'chapper; A3) la quantit d'acide tampon (CO^) qui se forme est exactement la mme que la quantit de base tampon (HCO,-) qui est consomme ; l'inverse est galement valable lorsqu'on ajoute des ions OH". Les valeurs initiales qui ont t indiques, savoir 24/1,2 mmol/1 pour [HCO,-]/[CO^] (A2), varient lorsqu'on ajoute par ex. 2 mmol/1 d'ions H* et deviennent 22/3,2, le pH tombant 6,93 (A3). Ceci signifie que la capacit tampon de HCO^/CO; est trs faible dans un systme ferm, puisque la valeur du pK =6,1 est trs loigne du pH fix (7,4) (p. 138'et p. 380). Mais si le CO^ qui se forme en plus est enlev de la solution (systme ouvert ; A4), seule la [HCO,-] varie lorsqu'on ajoute des ions IF (2 mmol/1). Le rapport [HCO,-]/[CO;,] (= 22/1,2) et donc aussi le pH (7,36) diminuent beaucoup moins dans ce cas que lors du tamponnage dans un systme ferm. Le pouvoir tampon du bicarbonate dans l'organisme provoque la formation d'un systme ouvert, car la pression partielle du CO, (P^y ) et donc la [COJ du plasma (= a P^ ; p. 2 126) sont rgles par la respiration (B). Normalement, la quantit de CO^ rejete est gale la quantit de CO; produite lors du mtabolisme (15000 20000 mmol/j). Il rgne dans les alvoles une PpQ constante (p. 120 et s.) qui modifie la P,g plasmatique chaque passage pulmonaire^ autrement dit, la Pa^ dans le sang artriel reste galement constante' Un apport priphrique d'ions H* provoque une augmentation de la Ppg dans le sang veineux (H* + HCO,- -> CO -^ H;0) (Bl). Le CO, supplmentaire est rejet trs rapidement par le poumon, de sorte que la

PO) artrielle ne varie pratiquement pas malgr l'addition d'ions H* (systme ouvert).
Le calcul ci-aprs montre qu'une telle augmentation du rejet de CO; n'est quantitativement pas trs, importante : par ex si la production d'ions ^ dans l'organisme est double en l'espace d'une journe (normalement 60 mmol/j), il se forme (sans tenir compte du tampon non bicarbonate) 60 mmol de CO; supplmentaires par jour, ce qui reprsente env. 0,3% seulement du rejet normal de CO; par jour.

Dans son principe, l'apport d'OH" priphrique agit de faon analogue. tant donn que OH- + CO, -- HCO,-, la [HCO,-] augmente et la P^Q du sang veineux est plus faible que la normale. Par suite de la diminution du rejet de CO , la P artrielle n'est en rien modifie (B2). Pour un pH de 7,4, le systme tampon ouvert HCO.-/CO; (Ppo constante de 5,33 kPa) intervient pour les 2/3 env. dans le pouvoir tampon du sang (p. 138). Le reste est pris en compte par les tampons non bicarbonates (principalement intracellulaires). Les tampons non bicarbonates (TNB) sont les tampons dans un systme ferm; autrement dit, leur concentration totale [base TNB] + [acide TNB] reste constante, mme aprs un tamponnage. La capacit tampon du sang est toutefois notablement modifie lorsque la concentration en hmoglobine change, tant donn que l'hmoglobine est le TNB le plus important (p. 138 et 146). Les TNB interviennent avec le systme HCO^/CO, dans les troubles du mtabolisme acido-basiqe (p. 142), mais ils deviennent les seuls tampons efficaces lors des troubles d'origine respiratoire (p. 144).

Acidows t alcaloses
La rgulation de l'quilibre acido-basique a pour premier but de maintenir le pH du sang constant (donc aussi celui de l'organisme). Les paramtres acido-basiques normaux du plasma (mesurs dans le sang capillaire artrialis) sont reports, dans le tableau ci-dessous (Ppo et [HCO,-] dans les rythrocytes, v. tabl. p.124):

L'quilibre acido-basique est assure lorsque les bilans ci-aprs sont quilibrs dans l'organisme : 1. (Apport ou production d'ions H^) - (apport ou production de HCO^) = (limination d'ions H^) - (limination de HCO,") 60 mmol/J (selon l'alimentation), 2. (Production de CO ) = (limination de GO,) a 15000 20000 mmol/j. Dans le bilan 1, la production d'ions H^ (HC1, H^SO,, acide lactique, H^PO^, etc.) et l'limination adquate des ions H* par les reins (p. 174 et ss.) jouent les rles principaux. Cependant, une alimentation vgtale par ex., peut entraner un apport important de HCO.," (mtabolisme : OH~ + CO; -< HCO,-; p. 138). Pour que l'quilibre soit rtabli, le HCO,- est limin dans l'urine (pour cette raison, l'urine d'un vgtarien est alcaline). oubles. Si le pH sanguin s'lve au-dessus de la limite suprieure de la normale (voir tabl.), on parle d'alcalose, s'il chute au-dessous de la limite infrieure on parle d'acidose. Si l'origine du trouble est une modification primaire de la PpQ du sang, il s'agit d'un trouble respiratoire (p. l44), alors qu'un changement primaire de la [HCO^] entrane un trouble mtabolique (= non respiratoire). Ces perturbations peuvent tre compenses partiellement ou (presque) totalement. Troubles mtaboliques (non respiratoires) Acidose mtabolique. Elle peut avoir les causes suivantes : 1. une insuffisance rnale ou un dfaut de scrtion tubulaire d'ions W localis, d'o une incapacit liminer les ions H1' produits (acidose rnale) ; 2. une hyperkalimie (p. 180) ; 3. une production accrue de phydroxybutirate et d'actate (diabte sucr,

jene) ; 4. une dgradation anarobie accrue du glucose en acide lactique (- lactate" + W) lors d'une activit physique intense (p. 74) ou d'une hypoxie, par ex.; 5. une production accrue d'HCl et de H^SO^ par le mtabolisme, conscutif un apport protique lev ; 6. une perte de HCO^ par le rein (acidose tubulaire rnale proximale ou utilisation d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique) ou dans les diarrhes; 7. kyperkalimie. Dans tous ces cas, il se produit avant tout un tamponnage (Al) des ions H^ excdentaires (toute perte de HCO^ par les reins ou l'intestin correspond aussi une augmentation des ions H''). Le HCO^ et les bases tampon non bicarbonates (TNB~) participent respectivement dans un rapport de 2/3 pour 1/3 ce tamponnage, le CO^ form partir du HCO^ quittant l'organisme par les poumons (systme ouvert; p. 140). La concentration standard en bicarbonate [HCO.,"]^, la concentration relle en bicarbonate [HCO.^]^^, tout comme la concentration en baies tampon [BT~] diminuent (excs de base ngatif; p. 146). La deuxime tape est la compensation respiratoire (A2) de l'acidose non respiratoire : l'abaissement du pH conduit (par l'intermdiaire des chmorcepteurs centraux) une augmentation du dbit ventilatoire et celle-ci entrane son tour un abaissement de la PpQ alvolaire et artrielle (hyperventilation; 2a). Ainsi, non seulement le rapport [HCO^]/[CCy se rapproche nouveau de la normale (20:1), mais le TNB-H aussi est retransform en TNB~ (en raison de l'augmentation du pH) (A2b). Ce processus entrane galement une consommation de HCO^ qui doit tre ncessairement compense par un rejet supplmentaire de C0_, par le poumon (A2c). Si la cause de l'acidose persiste, la compensation respiratoire devient insuffisante. Une augmentation de l'limination des ions H* par les reins devient alors ncessaire (p. 174 et ss.). Alcalose mtabolique. Elle est provoque notamment par : 1. une entre de bases (par ex. perfusion de HCO^) ; 2. l'augmentation de la dgradation des anions organiques (par ex. le lactate", l'a-ctoglutarate2") ; 3. me perte d'ions H* la suite de vomissements (p. 238) ou par hypokalimie et, 4. un dficit volumique. Le tamponnage de ce trouble volue suivant le mme schma que lors de l'acidose mtabolique ([HCO.,"]^ augmente, excs de base positif). Une compensation respiratoire par hypmentilation est toutefois limite en raison du manque simultan d'Oy Si l'alcalose n'est

pas d'origine rnale, elle peut tre corrige par une augmentation de l'limination urinaire d'ions //CO/. Troubles respiratoires Si la quantit de CO rejete est plus importante que celle produite par le mtabolisme (hyperventilation), la PQ du plasma diminue (hypocapme), ce qui 'conduit une alcalose respiratoire. A l'inverse, si la quantit de CO, rejete est trop faible (hypoventilation), la Pg plasmatique augmente (hypercapnie), ce qui donne lieu une acidose respiratoire (B). Si, lors d'une acidose mtabolique (p. 142), le HCO,- et les bases tampon non bicarbonates (TNB-) tamponnent paralllement la chute du pH, lors d'une acidose respiratoire les deux systmes tampon ont un comportement trs d i f f rent (Bl). Dans ce cas, le tampon HCO,-/CO, n'est pas efficace car, dans les perturbations respiratoires, les modifications de Pg sont la cause et non le rsultat de celles-ci; comme c'est le cas dans les troubles mtaboliques. Acidose respiratoire. Ses causes sont une rduction du tissu pulmonaire fonctionnel (par ex. tuberculose), une gne au niveau de l'change gazeux alvolaire (lors d'un dme pulmonaire par ex.), une stimulation ventilatoire insuffisante (par ex. lors d'intoxication par les barbituriques), une restriction des mouvements de la cage thoracique (par ex. suite une scoliose), etc. L'hypercapnie provoque une lvation de la concentration du CO dans le plasma ([CO^] = a PQ ), ce qui entrane une augmentation de la production de HCO/ et d'ions H* (Bl, gauche). Les ions F^ sont tamponns par les bases TNB (TNB- + W - TNB-H ; BL droite), alors que la [HCO^J^^ augmentt:'. Contrairement ce qui se passe dans l'acidose mtabolique, la [HCO^~]^ reste inchange, du moins initialement (car elle est dtermine pour une PpQ normale ; p. 146), tout comme la [BT], car [TNB-1 diminue dans la mme proportion que [HCO,-] augmente. tant donn que la [HCO,,-]^ augmente dans une proportion bien moindre que la [CO;], le rapport [HCO,-]/[CO,] est plus faible que la normale, et le pH diminue (acidose). Si l'lvation de la Ppg persiste, un processus de compensation rnale du trouble respiratoire se dclenche (B2) : aprs 1 2 jours, l'excrtion d'ions NH^ par le rein est accrue, de mme que celle d'ions W (sous forme d'acide titrable). Chaque ion NH^ excrt pargne un ion HCO/ hpatique et pour chaque ion H* scrt par la cellule tubulaire un ion HCO - est

rejet dans le sang (p. 174 et ss.). Ce processus se maintient jusqu' ce que le pH se soit nouveau peu prs normalis, malgr l'lvation de la PQ . Une fraction du HCO,- est utilise pour capter les ions H^ qui, pendant l'augmentation du pH, sont de nouveau librs partir de la raction TNB-H -* TNB- + H+ (B2, droite). Comme la compensation rnale s'installe relativement lentement, le pH est plus fortement diminu lors d'une acidose respiratoire aigu que lors d'une acidose chronique. Dans ce dernier cas, la [HCO,-]^^ peut augmenter de 1 mmol pour chaque lvation de 1,34 kPa de la PCO,Alcalose respiratoire. La cause de ce trouble est l'hyperventilation d'origine psychique ou en haute altitude (respiration par manque d'O,; p. 136), ce qui entrane une chute de la P^ plasmatique. De ce fait, la [HCO,-]^^ baisse aussi quelque peu, car une fraction du HCO,' se transforme en CO^ (H* + HCO,- - CO, + H;0) et, pour cette raction, des ions H+ sont fournis en permanence par les TNB (tamponnage : TNB-H -< TNB- + W). Pour la mme raison, la [HCO^-]^^ diminue aussi lors d'une compensation respiratoire d'une acidose mtabolique (p. 143 A en bas et p. 146). Pour que le pH se normalise (compensation), il faut qu'il y ait une nouvelle diminution de la [HCO,-]^^. Ceci est ralis par les reins qui liminent davantage de HCO,- (par diminution de la scrtion des ions H* par les tubules) (compensation rnale). Lors d'une acidose ou d'une alcalose respiratoire aigus, le CO^ passe du sang dans le liquide cphalorachidien beaucoup plus vite que les ions HCO/ et H*, et dclenche des variations de pH relativement fortes dans le LCR o les TNB sont en faible concentration (p. 126). Ces variations constituent le stimulus adquat pour les chmorcepteurs centraux (P.132).

Mesure des rapports acide-base


Pour le systme tampon HCO^/CO, l'quation d'Henderson-HasselbaIch s'crit : [6.5] Comme [CCy = a P^ (p. 126), l'quation 6.5 comprend deux grandeurs constantes (pour le plasma 37 C) savoir : le pK (= 6,1 ) et a (= 0,225 mmol 1-' kPa-'; v. aussi p. 126). Par ailleurs, l'quation 6.5 comporte trois variables : pH, [HCO^] et P(;(, . Si l'une d'elles est maintenue constante ([HCO.,"] par ex.), il en rsulte que les deux autres (P^,, et pH) sont dpendantes l'une de l'autre : si on reprsente graphiquement le logarithme de la P^y en fonction du pH, on obtient une droite (A-C et p. 382). Dans une solution de HCO,- sans aucun tampon, la [HCO.-l reste constante alors que la Pp varie en fonction des changements du pH (A, ligne continue) Pour chaque valeur de [HCO, ], on peut de mme tracer des droites de la [HCO, ] (A et B, lignes orange en tirets) qui sont parallles les unes aux autres. En A-C, l'chelle a t choisie de sorte que les pentes de ces droites forment un angle de 45 avec les coordonnes. Ces droites de la [HCO,-] ne figurent pas dans le nomogranime C {Si^f;aard-t\fider&en}, mais seulement leur intersection avec la ligne honrontale trace a partir de la valeur de P^ normale de 5,33 kPa (= 40 mmHg). Le sang contient non seulement des ions HCO, mais galement des tampons non bicarbonates (TNB) (p. 138). Donc si la P^ est modifie, les variations de pH seront comparativement moindres (p. 144) et les pentes des droites du nomogramme P^o/pK deviennent alors suprieures 45 (B, lignes verte et rouge). Cela signifie qu'un changement de la P^ s'accompagne d'une variation dans le mme'sens de la [HCO,-] (p. 144). De ce fait, on distingue dans chaque test sanguin la concentration de bicarbonate relle [HCO,-]^ de la concentration de bicarbonate standard [HCO,-]^ qui, par dfinition, correspond la P^ normale = 5,33 kPa. La [HCO,-]^ permet ainsi f'valuation de [HCO,-] indpendamment des changements de ?,,. Si la droite Ppp /pH du sang est connue, on peut dterminer [HCO,-],, et [HCO,-],.^. En effet, la valeur de la [HCO,-]^ dsigne la droite de la [HCO^-] (B, orange) qui est coupe par la droite P-o/pH du sang (B, C, verte et rouge) pour une P^ normale de 5,33 kPa (B, C, points 0 et d). Par contre, [HCO,-]^,^ sera lue sur la droite de la [HO^-] qui est co'upe au niveau de la p co,vraie- tant donn que d'ordinaire Pg normale et P^ vraie sont quivalentes, on aura

donc [HCO,-]^ = [HCO;,-],,. Si, par contre, la P^Q s'carte de la valeur normale (B, C, point c), on lit la [HCO,-]^ sur la droite de la [HCO,-] (B, C, droite 45, en tirets) sur laquelle se situe la P^ vraie (B, C, point c). Dtermination des droites P^y/pH du sang. Avec la mthode d'quilibration (Astrup) on mesure le pH trois reprises : 1. sur l'chantillon sanguin inchang, 2. aprs quilibration une Py leve (par ex. 10 kPa, C, points A et a), 3. aprs quilibration une P^ basse (par ex. 2,7 kPa, C, points B et b). Sur les droites A-B ou a-b on peut lire la Pg initiale correspondant au pH de la me'sure 1. Dans les conditions normales (C, majuscules) W0^.,!!. = ["GO,'],, = 24 mmol/1 (C, points E et D). L'exemple 2 (C, minuscules rouges) indique un trouble de l'quilibre acidobasique : la valeur du pH est trop basse et la [HCO,-]^, (C, point d) a chut 13 mmol/1 (acidose mtabolique). Pour une compensation respiratoire partielle (p. 142), la P^ est galement tombe ( 4 kPa), ce qui rabaiss la [HCO,-]^ 11 mmol/1 (C, point e). Les valeurs de base tampon totale (BT) et de l'excs de base (EB) (p. 142) peuvent tre lues en C : la diffrence entre la valeur de BT lue et la valeur normale de BT dtermine EB (par lecture directe : points F et/). De ce fait, le point G est dpendant du contenu du sang en Hb (C, [Hb]/BT). De mme, comme pour [HCO,-]^, un cart de EB par rapport la normale (0 2,5 meq/1) permet le diagnostic d'un trouble primaire mtabolique. La droite P^o/pH d'un chantillon sanguin peut aussi tre dtermine en C, lorsque 1 la P^y (sans quilibration), 2 le pH et, 3 la concentration'd'hmoglobine dans le sang sont connus. Connaissant 1. et 2., on peut marquer le point de la droite recherche (C, point c) La droite doit des lors passer par ce point, de faon ce que BT (point g) - BT^^ (qui dpend du pH) soit gal EB (point/).

Fonction et structure du rein Le principe du fonctionnement rnal consiste dans le fait que 1. au niveau du glomrule, un trs grand volume de liquide est filtr partir du sang (taux de filtration glomrulaire = TFG) dans le tubule (urine primitive) et contient, outre l'eau, les petites molcules du plasma, et que 2. par la suite, au niveau du tubule et du tube collecteur, les constituants de l'urine primitive retournent dans le sang travers la paroi du tubule (rabsorption), et ce, - dans des proportions diffrentes selon la substance (par ex. glucose S> ure) et - en quantit variable pour la mme substance (par ex. Na* ou FLO), selon le besoin (rgulation). Le reste du filtrat est limin avec l'urine (excrtion). Quelques substances devant tre limines rapidement par l'organisme (par ex. des toxines), sont la fois filtres et, de plus, transportes des cellules tabulaires et aussi l'change de substances dans la lumire du tubule : scrtion. Une des fonctions du reins est de contrler, par une reabsorption rgle sur les besoins, Y limination du sel et de l'eau pour maintenir la constance du volume et de l'oimolalit du comportement extracellulaire. En adaptant l'limination des ions H^ et HCO, leur absorption dans l'organisme ainsi qu'aux processus respiratoires et mtaboliques, le rein participe aussi la rgulation de l'quilibre acide-base. De plus, il lui incombe S liminer les produits terminaux du mtabolisme et les substances trangres (par ex. ure, acide urique ou mdicaments et toxines), mais aussi de conserver simultanment les composants essentiels (par ex. glucose, acides amins). Enfin, le rein est le site de production d'hormones (angiotensine II, rythropoietine, thrombopotine, calcitriol, prostaglandines, etc.) et joue un rle annexe dans le mtabolisme (par ex. dgradation des protines et des peptides, gluconogense, formation de l'arginine). Parties du nphron - Les corpuscules rnaux de Malpighi (diamtre env. 0,2 mm), situs dans le cortex rnal (A), sont constitus de la capsule de Bowman et du glomrule (B), lui-mme log dans la capsule qui est forme d'un feuillet parital et d'un ~ feuillet viscral spares par l'espace capsulaire dans lequel se produit la filtration de l'urine primitive (B). Une artriole (vas afferens)

amne le sang au glomrule et l, se divise en capillaires qui fusionnent nouveau pour former une artriole effrente (vas efferens}, celleci donnant naissance un rseau capillaire pntubulaire (p. 150). Ct sang, le filtre glomrulaire (B) est constitu de 1'endothlium fenestr des capillaires glomrulaires (taille des pores : 50 100 nm) ; s'y attachent, ct urine, la membrane basale et enfin le feuillet viscral de la capsule de Bowman, dont les cellules (podocytes) se terminent en digitations enchevtres appeles pdicelles. Les espaces, en forme de fentes mnages entre ces derniers, sont recouverts d'une membrane dite fente dote de pores de 5 nm de diamtre. Ceux-ci sont constitus par une protine, la nphrine, qui est fixe au cytosquelette des podocytes. Le tube proximal (A, en vert fonc) qui constitue la partie la plus longue (env. 10 mm) du nphron, est contourn dans sa partie initiale (tube contourn proximal, A3) puis se prolonge par une section droite (pars recta ; A4). L'anse de Henl dbutant par la partie terminale de la pars recta (A4 ; v. ci-dessus), se poursuit par une branche grle descendante puis par une partie terminale large descendante (dans la mdullaire rnale) (A5), une branche grle ascendante (seulement dans les anses longues) et un segment large ascendant (A6). Dans son prolongement on trouve un amas de cellules spcialises (la macula densa ; p. 184) qui jouxtent les capillaires glomrulaires du nphron concern. Seulement 20% environ des anses des nphrons dits juxtamduaires parviennent jusque dans la zone mdullaire interne. Les nphrons corticaux ont des anses plus courtes (A et p.150). Le tube distal (A, vert clair) dbute par une portion droite (= partie large ascendante de l'anse de Henl, A6) suivie par une partie contourne (A7). Le tube distal, par l'intermdiaire d'un tube fonctionnel (A8), rejoint les tubes collecteurs (A9) rpartis en une wne corticale et une zone mdullaire qui lui fait suite. Ceux-ci confluent dans le bassinet au niveau de la papille rnale. Le tractus urinaire se prolonge par deux conduits (les uretres) par lesquels l'urine parvient dans la vessie urinaire (rgulation : p. 78 et ss.), d'o elle est mise l'extrieur par Vurtre. -^

Vascularisation du rein
partir des artres arques (Al) situes la jonction du cortex et de la mdullaire, rayonnent les artres interlobulaires (A2) qui pntrent dans le cortex et dont naissent les artrielles affrentes (A3). Il s'y connecte deux rseaux de capillaires disposs en srie (A et B). Dans le premier rseau, celui des capillaires glomrulaires (p. 148), on note une pression relativement leve (B et p. 152) dpendant des diamtres respectifs de l'artriole affrente et de l'artnole effrente la sortie du glomrule (A3, 4). Le second reseau de capillaires enveloppe les tubules corticaux (capillaires priubulaires; A). Il sert l'irrigation des cellules tubulaires et aussi l'change de substances avec la lumire tubulaire (rabsorption, scrtion;?. 154etss.). Le dbit sanguin rnal important (= FSR = flux sanguin rnal), de l'ordre de 1,2 1/iiiin env. (20 25 % du dbit cardiaque), sert en premier lieu l'obtention d'un TFG lev (env. 120 ml/min). Il en resuite une trs faible d i f f rence artnoveineuse en 0, (env. 15 ml/1 de sang). La consommation d'^ (env. 18 ml/min) est utilise pour le mtabolisme oxydatif du cortex rnal (acides gras, etc.). Celui-ci a besoin de beaucoup d'ATP pour les processus de transport actif. Dans la mdullaire, le mtabolisme est principalement anarobie (p. 72). Env 90 % du FSR irriguent le cortex et, par g de tissu, les dbits sanguins dans le cortex, la mdullaire externe et interne, sont respectivement d'env. 5,0, 1,75, et 0,5 ml/min, cette dernire valeur tant encore plus leve que dans la plupart des autres organes (p 213 A) Le rein possde deux types de nphrons qui diffrent notamment par le second rseau capillaire (A) Les nphrons corticaux, dont les tubules sont vasculanses par le reseau capillaire pntubulaire, ont des anses de Henl courtes En revanche, des artnoles effrentes des nphrons juxtamdullaires ( la limite corticomdullaire) naissent des vaisseaux trs on^s (40 mm !), les vasa recta qui s'enfoncent dans la mdullaire. Ils accompagnent en partie les longues anses de Henl des nphrons JUXtamdullaires jusqu' la pointe de la papille (p. 148) Les vasa recta irriguent la mdullaire. Leur forme en pingle cheveux est importante pour la concentration des urines (p 164 et ss ) Toute modification dans la distribution du/Sux sanguin entre les capillaires des deux types de nphrons a une influence sur l'limination du NaC] en particulier. Par ailleurs, le TFG du 2e type de nphrons est augment par l'ADH On dsigne par autorgulation du FSR le fait que le flux plasmatique rnal (FPR, v. ci-des-

sous) et, la suite, le TPG ne varient gure (y compris sur un rein dnerv) lorsque la pression sanguine systmique varie entre 80 et 180 mmHg (C). Par un mcanisme encore en partie inexpliqu, la rsistance des artres interlobulaires et des artrioles affrentes - sur lesquelles sont connects les glomrules corticaux - s'adapte automatiquement la pression sanguine rgnante (B, C). Nanmoins, si celle-ci tombe en dessous de 80 mmHg, le flux sanguin diminue et la filtration cesse (C). Le FSR et le TFG peuvent tre contrls indpendamment l'un de l'autre du fait que les rsistances (en srie) dans l'artriole affrente et dans l'artriole effrente sont modifies sparment (p.152). La dtermination du FSR peut tre ralise par la mesure du flux plasmatique rnal (FPR, normalement env. 0,61/min) : pour ce faire, on dtermine le bilan quantitatif (principe de Fick) d'une substance test injecte dans le sang, qui, lors d'un passage dans le rein, est presque totalement limine, par ex. l'acide para-amino-hippurique (= PAH). On considre que la quantit de PAH/temps, entrant dans le rein par la voie artrielle, diminue de celle quittant le rein par la voie veineuse, est gale la quantit limine/temps. tant donn que : quantit/unit de temps = volume/unit de temps concentration [7.1] on obtient l'quation suivante dans laquelle : Pp^ = cne. artrielle du PAH; Pvr^ = cne. du PAH dans la veine rnale ; U = cne. urinaire du PAH ; Vu = dbit urinaire : (FPR.Pa^^)-(FPR.Pvr^)=Vu.U^ [7.2] ou FPR=V.U^(Pa^,-Pvr^) [7.3] Pvr,,^ ne constituant que le 1/10 de Pp^, n'est pas mesure en pratique, mais il en est tenu compte, car la clairance du PAH (= Vu U^yfPa^ ; p. 152) est divise par 0,9, ce qui aboutit FRP = Vu Up^/(0,9 Pa^g) [7.4] (Cependant, Pp^ ne doit pas tre trop leve, sinon la scrtion de PAH serait sature et la clairance du PAH beaucoup plus faible que le FPR; p. 161 A.) Le FSR peut aussi tre calcul l'aide de l'hmatocrite (Ht; p. 88) et du FPR : FSR = FPR/(1 - Ht) [7.5]

Filtration glomrulaire, clairance


Le volume de liquide filtr par unit de temps par l'ensemble des glomrules constitue le taux de filtration glomrulaire (TFG). Le TFG est normalement de l'ordre de 120 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle, c'est--dire env. 180 1/j. Les 17 1 env. de liquide extracellulaire changeable passent donc plus de 10 fois/j dans les tubules rnaux. Des 180 1 du TFG/j, env. 99% retournent habituellement dans l'espace extracellulaire par rabsorption tabulaire, c'est--dire que V limination fractionnelle de l'eau reprsente en moyenne 1 % du TFG, d'o une limination totale de 1 2 1/j (= dbit urinaire = Vu). (Filtration des substances dissoutes, p. 154.) Le TFG reprsente environ 1/5 du FPR (p. 150) ; cette proportion (TFG/FPR) est appele fraction de filtration (FF). La FF peut tre augmente par 1'atriopeptine (ANP ou facteur natriurtique auriculaire, FNA) par ex., qui accrot la rsistance dans l'artriole effrente (R ) et la diminue en mme temps dans l'artriole affrente (R^). De cette manire, la pression effective de filtration augmente dans les capillaires glomrulaires (v. ci-dessous), sans que la rsistance totale dans la circulation rnale, et donc le PPR, soient beaucoup modifis. La pression effective de filtration (P^) est la force motrice de la filtration. Elle se calcule partir de la pression sanguine dans les capillaires glomrulaires (P , env. 48 mmHg) diminue de la pression rgnant dans la capsule de Bowman (PB' env- ^ mmHg) et de la pression oncotique du plasma dans les capillaires (i^ , 2535 mmHg, v. ci-dessous) :

Pour mesurer le TFG, on utilise une substance indicatrice contenue dans le sang et ayant les proprits suivantes : - elle doit tre librement filtrable, - ne pas tre rabsorbe, ni scrte ultrieurement dans le tubule, - ne pas tre mtabolise dans le rein, - ne pas avoir d'effet sur la fonction rnale. Ces exigences sont remplies, par ex., par l'inuline qui se prte, aprs perfusion, la mesure du TFG. Dans certaines limites, on peut aussi utiliser la cratinine, substance endogne, normalement prsente dans le sang. La quantit d'indicateur filtre par unit de temps (A) se calcule partir de la concentration plasmatique de l'indicateur, P^ (g/1) multiplie par le TFG (1/min). La quantit d'indicateur/ temps apparaissant dans l'urine est la mme (selon les critres 2 et 3, v. ci-dessus). On l'obtient en multipliant Vu (ml/min) par la concentration urinaire de l'indicateur, U (g/1) soit : P - T F G = U -Vu, d'o: Vu U. TFG = to- (mVmin) (A). [7.8]

p^=p.,-pBo-"..p

ty-ci

Au dbut des capillaires, P^ = 48 - 13 - 25 = 10 mmHg. En raison de la FF leve, la concentration du plasma en protines et, de ce fait, la JT augmentent tout auJong du rseau capillaire (p. 378), alors que la P^ chute. (Pour cette raison, la P^, moyenne, P^, figure dans l'quation 7.7.) La filtration cesse (peu avant la fin des capillaires), lorsque 31^ atteint env. 35 mmHg, la P^, tombant ainsi zro (quilibre de filtration). Le TFG est le produit rsultant de la P^, (moyenne pour la totalit des glomrules), de la surface de fltration glomrulaire 5 (qui, bien entendu, dpend aussi du nombre de glomrules fonctionnels) et de la permabilit l'eau k du filtre glomrulaire. S . k dterminant le coefficient d'ultrafiltration Kp on aura TFG=P^-K, [7.7]

Le terme de droite de la relation 7.8 est appel clairance, indpendamment de la substance considre. Le TFG est alors gal la clairance de l'inuline ou de la cratinine. (Bien que la concentration plasmatique de la cratinine (P^) augmente avec la chute du TFG, la P n'est qu'un indicateur trs approximatif de la valeur du TFG !) On peut dfinir la clairance comme le volume de plasma totalement pur d'une substance indicatrice par unit de temps. Le quotient de la clairance d'une substance X quelconque par la clairance de l'inuline (C^/C^) est quivalent l'limination fractionnelle (= EF, p. 154) et indique quel pourcentage de la quantit d'X filtre a t limin. Lorsqu'une substance est prleve du tubule par rabsorption, EF est < 1 (Bl, par ex. Na^, CL, glucose, acides amins). Si EF est > 1, une scrtion tubulaire se sera ajoute la filtration (B2). Avec le PAH (p. 150), cette scrtion est si forte que EFp^ - 5 (= 500%). La quantit (mol/min) d'une substance X (librement filtre) totalement rabsorbe ou scrte par le rein est gale la diffrence entre la quantit filtre/temps (TPG . P ) et la quantit limine/temps (Vu . U ).

Processus de transport dans le nphron Filtration de substances. Dans le filtrat glomrulaire (p. 152), on retrouve aussi les petites molcules dissoutes dans le plasma (ultrafiltrat}. Pour dterminer la permabilit du filtre glomrulaire (p. 148), on utilise le coefficient de filrabiht, f y (= concentration dans le filtrat/concentration dans l'eau plasmatique). Le filtre laisse passer librement les substances ayant un rayon molculairer< 1,8 nm (masse molculaire < 10000 Dalton) (f^ 1,0). Les substances dont r > 4,4 nm (masse molculaire > 80000 D/ton, par ex. les globulines) ne sont normalement pas filtrables ( f y = 0). Les molcules dont r est compris entre 1,8 et 4,4 ne sont que partiellement filtrables (incompris entre 1 et 0), les particules charges ngativement passant moins bien (par ex. Y albumine : r = 3,4 nm ; f y - 0,0003). Ceci est d aux charges ngatives de la paroi du filtre glomrulaire qui repoussent les anions. Lorsque des petites molcules sont en partie lies des protines plasmatiques (liaison protique), la fraction lie aux protines ne peut virtuellement pas tre filtre (p. 24).
Pour les substances restes accroches au filtre glomrulaire, Vpuration se fait probablement par phagocytose (p. 94 et ss.) grce aux macrophages et aux podocytes, cellules msangiales du glomrule.

des jonctions serres (tight junctions ; p. 18). Dans le tube proximal, celles-ci sont relativement permables aux petits ions et l'eau, ce qui, ajout sa grande surface membranaire, rend cet pithlium particulirement adapt au transport de masse (D, colonne 2). Les portions grles des anses de Henl sont galement relativement permables, alors que le segment large ascendant et particulirement le reste du tubule ainsi que le tube collecteur font partie des pithliums semi-permables- dans lesquels peuvent se crer des gradients chimiques et lectriques nettement plus importants que dans les pithliums permables. Mesure de la rabsorption, de la scrtion et de l'excrtion d'une substance. Le fait qu'une substance filtre dans le glomrule soit ou non reabsorbe ou scrte et dans quelle proportion, ne peut tre dtermin simplement d'aprs sa concentration dans l'urine car celle-ci augmente dj du fait de la rabsorption de l'eau (p. 164). Celle-ci se mesure par le rapport des concentrations de Yinuline (ou de la cratinine) dans l'urine et le plasma, V.^fP^. Comme ces indicateurs ne sont eux-mmes ni reabsorbs, ni scrts (p. 152), leur concentration le long du tubule n'est modifie que par la rabsorption d'H^O (A). Si par ex. VJP^ = 200, le filtrat aura t concentr 200 fois pendant son parcours Jusqu' l'urine dfinitive. (Ceci quivaut a u n e limination fractionnelle de 'eau [EF^o de 1/200 ou 0,005 ou 0,5 % du TFG.) Si l'on mesure, lors des mmes analyses de plasma et d'urine ayant permis de dterminer U/P^, la concentration d'une substance X (filtre librement et ventuellement scrte), on obtient V^/Py Si l'on tient compte de U^/P,,,, on peut alors calculer l'limination fractionnelle (EF) de X (A et D, colonne 5, en %) partir de : EF, = (U/t>,)/(U,,/P,,,) [7.9] (La relation 7.9 s'obtient de mme partir de C^/CJp.152].) La rabsorption fractionnelle (RF) se calcule selon : RF = 1 - EF [7.10]

pitllliiim tabulaire. Les cellules pithliales du tubule et du tube collecteur sont des cellules polaires, c'est--dire que leur membrane luminale, ct urine, se distingue trs nettement d'un point de vue fonctionnel de la membrane basale situe ct sang. Les cellules du tube proximal (en particulier dans la partie initiale) possdent, leur ple luminal une haute bordure en brosse (= microvillosits), ce qui accrot la surface de la membrane, tandis qu'au ple sanguin la membrane basolatrale prsente de profondes invaginations (labyrinthe basai). Ces dernires sont en contact troit avec de nombreuses mitochondries (p. 9B) qui apportent l'ATP aux Na^K^ATPases (p. 26) localises dans la membrane basolatrale (de toutes les cellules pithliales). Etant donn que la quantit de substances rabsorber diminue fortement de la portion proximale la portion distale du tubule, les cellules tubulaires postproximales ne ncessitent pas de bordure en brosse. Alors que la permabilit des deux membranes est dterminante dans le transport transcellulaire (reabsorption, scrtion), la permabilit de l'pithlium dans le transport paraceltulaire dpend surtout de l'tanchit

Rabsorption dans les portions individuelles du tubule. Si l'on dtermine, par microponction de portions de tubule dfinies, les concentrations de X et de l'inuline dans le liquide tabulaire (= LT^ et LT^, A), on peut calculer, de manire analogue, la fraction de la quantit filtre non encore reabsorbe (DF) partir de (LF^\)/(LF/PJ et ainsi, la RF ayant eu lieu jusqu' l'endroit donn par 1 - DF (D,

colonne 2 et 3, en%). Le quotient LP/P calcul dans le tube proximal, pour diverses substances, est indiqu entre parenthses, colonne 2. Rabsorption et scrtion de diverses substances (mcanismes de transport, p. 16 30). Outre l'eau, de nombreuses substances inorganiques (Na^ Cl-, K^, Ca^, Mg^, etc.) et organiques (HCO^, glucose, acides amins, acide urique, ure, lactate, vitamine C, peptides, protines et bien d'autres) (C, D et p. 158 et ss.) subissent une rabsorption tubulaire (Bl, 2, 3). Des mtabohtes de l'organisme^ comme l'acide urique, le glucuronide, l'hippurate, les sulfates ainsi que des substances exognes (pnicilline, diurtiques ainsi que PAH, p. 150) parviennent dans l'urine tubulaire (C) par scrtion transcellulaire (B4). Certaines substances (V ammoniac [NH ], les ions H* par ex.) ne sont produites que par le mtabolisme de la cellule tubulaire et parviennent ensuite dans le tubule par scrtion cellulaire. Alors que le NH, diffuse passivement dans la lumire tubulaire (B5), les ions W sont scrts de faon active secondaire (B6 et p. 174 et ss.). Le moteur de la plupart de ces processus de transport est le transport de Na* et de K* par la Na^-K^-ATPase (p. 26) de la membrane basolatrale du tubule et du tube collecteur. La Na^K^ATPase pompe, par voie active primaire (c'est--dire en utilisant directement l'ATP), le Na + de la cellule (indice i) dans le sang (indice e) et le K* en sens inverse. De cette faon, se crent deux forces motrices dterminantes pour le transport de nombreuses substances (incluant Na+ et K*), notamment un gradient chimique du Na+ ([Na^ > [Na^ ) ainsi qu'un gradient lectrique (car'lK^ ^[K^) c'est--dire le potentiel ngatif de l'intrieur de la membrane (p. 32 et 44). Il convient de noter que le transport transcellulaire implique la traverse de deux membranes, en gnral par deux mcanismes diffrents. Lorsque des substances doivent tre transportes activement (c'est--dire contre un gradient lectrochimique, p. 26 et s.) travers la barrire pithliale (glucose ou PAH par ex.) l'un au moins des deux processus de transport membranaire associs doit tre actif. Interaction des mcanismes de transport. Les transports actifs et passifs sont en gnral troitement lis : t i f ) par ex. est reabsorbe passivement lorsqu'un gradient osmotique (p. 24) apparat suite la rabsorption active d'une substance dissoute (Na^ ou glucose par ex.). La reabsorption de l'eau entrane, d'une part, celle

de substances dissoutes (solvent drag; p. 24) et, d'autre part, une concentration d'autres substances dissoutes dans le tubule (v. ci-dessus) qui sont ensuite rabsorbes passivement dans le sang, le long de leur gradient de concentration (Cl", ure par ex.). Pour le transport des ions et des substances lies au ions, il faut tenir compte des influences lectriques du potentiel de membrane (v. ci-dessus) ainsi que d'un ventuel potentiel transpithlial qui reprsente une force motrice pour le transport paracellulaire des ions. Les lectrolytes faibles non ioniss ont une meilleure liposolubilit et peuvent donc passer travers la membrane plus facilement que les substances ionises (diffusion non ionique ; B2). Le pH de l'urine a donc une influence sur la rabsorption passive. La taille des molcules joue aussi un rle lors de la diffusion : plus la molcule est petite, mieux elle diffuse (p. 20 et ss.).

Rabsorption des substances organiques La quantit d'un composant plasmatique filtre par unit de temps ( load) se calcule en multipliant le TFG par sa concentration plasmatique. Du fait du fort TFG (env. 180 1/j), des quantits normes de substances passent quotidiennement dans l'urine primitive, par ex. 160 g de D-glucose. Il incombe aux systmes de rabsorption de prserver de l'excrtion les substances indispensables l'organisme. L'limination fractionnelle (EF, p. 154) de Dglucose est trs faible (EF - 0,4 %). La rabsorption, toute proche de 100%, se fait par transport secondaire actif (symport Na^-glucose) au niveau de la membrane cellulaire luminale (B et p. 29 Bl) et se situe, pour 95 % env., dans le tube proximal. Lorsque la concentration plasmatique du glucose (normalement env. 5 mmol/1) dpasse 10 15 mmol/1 (par ex., dans le diabte sucr) sa concentration dans l'urine S s'lve progressivement : glucosurie (A). Ceci f montre que la reabsorption du glucose, qui obit ^ la cintique de Michaelis-Menten, est satu rbl (p. 28). Outre cette glucosurie prrnale, on obtient galement des formes rnales dues au dfaut d'un transporteur tubulaire du glucose.
Deux systmes de transport sont impliqus dans la rabsorption du glucose, l'un, faible affinit, situ dans la membrane cellulaire luminale du tube contourn (sodium-glucose transporter, type 2, SGLT2), l'autre, forte affinit (SGLTI) dans la pars recta. Tous deux cotransportent le glucose et le Na^, SGLT2 dans un rapport de 1:1, SGLTI dans un rapport de 1:2. L'nergie ncessaire cette entre active secondaire du glucose provient du gradient lectrochimique du Na* orient vers la cellule et qui, du fait des 2 Na* du SGLTI, est le double de celui du SGLT2. Le glucose accumul dans la cellule quitte celle-ci, passivement, du ct sanguin, par diffusion dite facilite (p. 22) assure par uniport (GLUT 2 = glucose-transporter, type 2). Le galactose est galement transport par le GLUT 2, alors que le fructose, entr tout fait passivement dans la cellule, est transfre par le GLUT 5.

AA, l'HP - 1 % (0,1 % pour la L-valine 6% pour la L-histidine).


Une augmentation de l'excrtion des AA (hyperamino-acidurie) apparat au niveau prrnal lorsque la concentration plasmatique s'lve (saturation de la rabsorption ; analogie avec tabl. A) ou rnal en raison d'un transport dfaillant qui peut tre spcifique (par ex. cystinurie) ou non spcifique (par ex. syndrome de Fanconi). D'autres substances (par ex. lactate, sulfate, phosphate, dicarboxylate) sont galement rabsorbes dans le tube proximal par symport actif secondaire avec Na*, alors que Vure rediffuse passivement (p. 166). L'acide urique et l'oxalate sont simultanment reabsorbs et scrts (p. 160). Dans le cas de l'acide urique, la rabsorption domine (EF ~ 0,1) et, pour l'oxalate, c'est la scrtion (EF > I ) . Lorsque leur concentration dans l'urine s'lve, ils prcipitent du fait de leur faible solubilit (risque de calculs urinaires). Il en est de mme pour la cystme lors de la cystinurie (v. ci-dessus).

Env. 70 g des 25 acides amins (AA) du plasma sont filtrs par jour. La plupart des L-AA sont rabsorbs de la mme faon que le glucose, c'est--dire par symport actif secondaire avec le Na^, dans les cellules du tube proximal (B, et p. 29 B3). Il existe environ 7 systmes de transport diffrents au niveau du tube proximal qui, en partie, font double emploi dans leur spcificit. ^d et ^-M Peuvent varier selon la nature de l'AA et du transporteur (p. 28), donc aussi, la saturabilit et le taux de reabsorption. Pour la plupart des

Les oligopeptides (par ex., le glutathion, l'angiotensine II) sont si rapidement scinds par les peptidases luminales actives de la bordure en brosse (y-glutamyltransfrase, aminopeptidases, endopeptidases) qu'ils peuvent tre rabsorbs sous forme d'AA libres (Cl). Les dipeptides non hydrolysables dans le milieu luminal (la carnosine par ex.) sont reabsorbs en tant que molcules entires par symport (PepT2) activ par le gradient H* (p. 174) orient vers la cellule (symport-rL actif tertiaire, p. 29 B5). L'hydrolyse de ces dipeptides n'a lieu que dans la cellule (C2). Le PepT2 sert galement au transport de certains mdicaments et toxines. Protines. Maigre le faible coefficient de filtrabilit de V albumine (0,0003; p. 154), il en parvient encore, pour une concentration plasmatique de 45 g/1 env. (180 1/j 45 g/1 0,0003) = 2400 mg/j, dans l'urine primitive, alors que 2-35 mg/j seulement apparaissent dans l'urine dfinitive (EF - 1 %). L'albumine, le lysozyme, les a, et c^-microglobulines, entres autres, sont reabsorbs par endocytose lie un rcepteur dans le tube proximal (p. 28) et digrs par voie lysosomale (D). Cette reabsorption est normalement dj sature, de sorte qu'une augmentation de la concentration plasmatique en protines ou une augmentation de la permabilit glomrulaire aux protines provoque une protinurie (dans le syndrome nphrtique par ex.).
De mme, le 25-OH-calclfml qui, dans le plasma et le filtrat glomrulaire, est li la DBP (vitamin-D-binding protein), est rabsorb avec la DBP par endocytose lie un rcepteur (p. 292).

Excrtion de substances organiques Lorsque l'homme s'alimente, il absorbe aussi des substances inutiles voire toxiques. L'organisme peut, le plus souvent, dj les discerner au moment de leur absorption, que ce soit partir de leur odeur et de leur got, ou bien du fait de la spcificit des enzymes digestives et des mcanismes de rabsorption dans le tube digestif (par ex. les L-AA sont rabsorbs, mais les D-AA ne le sont pas). Une slection analogue est opre lors de l'excrtion par le foie (bile => selles) : les sels biliaires utiles sont presque totalement rabsorbs partir de l'intestin et, l'inverse, des catabolites comme la bilirubine sont en plus grande partie limins dans les selles. De mme, dans le rein, les substances inutilisables et toxiques ne sont gure rabsorbes. Il en est ainsi pour des produits terminaux comme l'ure et la cratinine. Par contre, les substances essentielles pour l'organisme (le D-glucose, les acides amins par ex.) sont rabsorbes grce des transporteurs spcifiques, donc protges de l'excrtion (p. 158). Par ailleurs, le foie et le rein sont en mesure de modifier les rsidus propres du mtabolisme ou des substances trangres (xnobiotiques), de manire pouvoir les dtoxiquer en cas de toxicit et, de plus, les liminer trs rapidement. Ces produits non modifis, ou aprs addition enzymatique d'un groupe-OH ou COOH, se combinent par ex. avec V acide glucuronique, un sulfate, un actate ou le glutathion. Les drivs conjugus ainsi forms sont, en partie, scrts dans la bile, en partie dans la lumire du tube proximal (le cas chant, aprs de nouvelles modifications). Scrtion tubulaire Le tube proximal dispose de mcanismes de transport actif pour la scrtion de nombreux produits rsiduels ou trangers. Y sont impliqus des transporteurs (carrier) d'unions organiques (A0~) et d'autres pour les cations organiques (CO*). La scrtion de telles substances permet d'lever leur clairance au-del de celle de l'inuline et, par consquence, leur limination fractionnelle (EF) plus de 1,0 (100%) (p. 152), c'est--dire de les liminer rellement (A, comparer les courbes rouge et bleue). La scrtion est sous la dpendance d'un transporteur (v. ci-dessous), et donc saturable. Contrairement aux substances rabsorbes, comme le D-glucose (p. 159 A), l'EF des AOet CO* diminue lorsque leurs concentrations dans le plasma augmentent (A : plateau de la

scrtion du PAH et inflexion de l'excrtion du PAH). Certains AOr (urate, oxalate, par ex.) et CCY (encline par ex.) sont, la fois, scrts et rabsorbs (transport bidirectionnel), ce qui se traduit par une rabsorption nette (urate, choline) ou une scrtion nette (oxalate). Parmi les anions organiques (A0~) scrts, on compte, outre les indicateurs tels le PAH (p-aminohippurate, p. 150) et le rouge phnol, des substances propres l'organisme comme l'oxalate, Yurate et Vhippurate, des mdicaments comme la pnicilline G, les barbiturates et de nombreux diurtiquet (p. 172), ainsi que des drivs conjugus (v. ci-dessus) au glucuronate, au sulfate et au glutathion. Du fait de son affinit leve pour le systme de transport, la probncide inhibe fortement la scrtion des AO-. V tape active de la scrtion des AO (B) emprunte la membrane basolatrale des cellules tubulaires proximales (enrichissement intracellulaire en AO , malgr le potentiel membranaire interne ngatif) L, se situe un transporteur large spcificit (AOT1 = organic aniontransporter, type 1) qui transfre des A0~ du sang dans la cellule tubulaire, et cela en change avec des dicarboxytdtes comme par ex le succmate2" et le 2 oxoglutarate2 (= a-ctoglutarate2 , Bl) Ce dernier provient du mtabolisme cellulaire de la glulamme (p 177 D2), ou bien il est transfr dans la cellule par transport actif secondaire (avec 3 Na*) grce au hNaDC-1 (human Nadicarboxylate transporter 1, B2) On parle alors aussi de transport actif tertiaire de A0~ La sortie des AOdans la lumire est passive ( diffusion facilite ; B3). Pour la scrtion des conjugus amphiphiles (par ex., une toxine lipophile lie au glutathion) la membrane luminale dispose en plus d'une pompe ATP-dpendante (.MRP2 = multi-drug-resistance /?rotein, type 2, B4). Parmi les cations organiques (CO*) on compte des substances propres l'organisme comme l'adrnaline, la choline, Yhistamine et la srotonine, ainsi que des mdicaments comme l'atropine, la quinine et la morphine. Contrairement la scrtion des A0~, la phase active de la scrtion des CO* (C) a lieu au niveau de la membrane luminale des cellules tubulaires proximales (enrichissement lummal, malgr le potentiel membranaire interne ngatif). On y trouve a) des transporteurs de CO* activs directement par l'ATP (mdr 1 ; transport actif primaire de CO*, Cl) et b) un changeur COVW* polyspcifique (transport actif tertiaire, C2). Le passage des CO* du sang dans la cellule se fait passivement grce un transporteur polyspcifique (OCT;C3).

Rabsorption du Ha* et du Cl" En moyenne 99% de la quantit de Na* filtre (env. 27000 mmol/j) sont rabsorbs, c'est-dire que l'limination fractionnelle du Na1', EF^ - 1 %. La proportion exacte de EF (= 0,5 5%) est rgle par Yaldostrone et d"'autres hormones (p. 170). Toutes les portions du tubule et du tube collecteur sont des sites de rabsorption du Na*. Environ 65% du Na+ filtr sont rabsorbs au niveau du tube proximal (la concentration luminale en Na* reste inchange; p. 166), 25% supplmentaires env. dans l'anse de Henl (la concentration luminale en Na^ chute fortement ; p. 157 D, colonnes 2 et 3). La reabsorption du Na^ se poursuit encore dans le tube contourn distal et dans le tube collecteur ; cette dernire portion est le sige du rglage hormonal affin de l'excrtion du Na*. Mcanismes de rabsorption du Na*. La Na-'-K'-ATPase pompe le Na* hors de la cellule et le K* dans celle-ci (A et p. 156). De ce fait, il s'tablit un gradient chimique Na^ (A2) auquel s'ajoute, par suite de la rtrodiffusion du K* (A3), un potentiel lectrique (A4). Ceci se traduit par un fort gradient lectrochimique Na*. Celui-ci constitue la force motrice pour l'entre passive de Na4' dans la cellule, qui se passe diffremment dans chaque partie du nphron (B): Dans le tube proximal, le Na+ entre passivement dans la cellule partir de la lumire tubulaire a) par antiport Na^/H* (NHE3 = NaVR-"exchanger, type 3) conduisant un change lectroneutre entre Na+ et H^ (Bl; scrtion active secondaire de W. p. 29 B4 et p. 174) ainsi que b), grce aux divers co-transporteurs de Na* pour la rabsorption active secondaire du glucose et d'autres substrats (B2 et p. 158). Ces co-transports (symports) tant en grande partie lectrognes, les membranes cellulaires luminales se dpolarisent, ce qui engendre un potentiel transpithlial luminal ngatif (PTLN) dans la portion initiale du tube proximal. Dans le segment large ascendant de l'anse Henl, le Na^ est rabsorb par symport W-2Cl--K^ (BSC = bumtanide-sensitive cotransporteur ; p. 172; B6). Le BSC est certes initialement lectroneutre, mais la recirculation du K* et son retour dans la lumire par la voie de canaux K^ hyperpolarisent la membrane luminale, c'est--dire qu'il se cre un potentiel transpithlial luminal positif'(PTLP). Dans le tube contourn distal, le Na+ est rabsorb par symport Na+-Cl~ lectroneutre (TSC = thiacide-sensitive cotransporteur ; B8 ;

Dans les cellules principales des tubules .fonctionnels et du tube collecteur, le Na" quitte la lumire au travers de canaux Na* (B9) qui peuvent tre activs par l'aldostrone et l'ADH et inhibs par le FNA (ou ANP) et les prostaglandines (p. 170). Du fait que ces 4 voies de transport passif du Na* par la membrane luminale sont couples en srie avec le transport actif du Na^ dans la membrane basolatrale (Na^-K^-ATPase), il en rsulte galement, dans ces cas, une rabsorption transpithliale active du Na*. Celle-ci constitue env. 1/3 de la rabsorption du Na* dans le tube proximal, avec une consommation de 1 ATP pour 3 ions Na* (p. 26). Les 2/3 restants de la reabsorption proximale se font passivement, savoir, par voie paracellulaire. Deux forces motrices y sont impliques a) les PsTLP dans la partie moyenne et terminale du tube proximal (B5, v ci-dessus) et dans l'anse de Henl (B7), qui, pour des raisons lectriques, poussent le Na1 et d'autres cations vers le ct sanguin de l'epithlium. b) Veau, qui, pour des raisons osmotiques, suit toutes les substances reabsorbes (incluant le Na*), entrane avec elle toutes les substances dissoutes (incluant le Na*) dont le coefficient de rflexion est < 1 suivent drag (p 24). Comme (a) et (b) sont le rsultat indirect de l'activit de la Na*-K*-ATPase, le bilan nergtique s'amliore dans le tube proximal, passant 9 Na*/ATP (pour la totalit du rein env 5 NaVATP) Le Na + quitte la cellule tubulaire proximale au niveau du ct basolatral, non seulement par l'intermdiaire de la Na^K^ATPase, mais aussi par un vvmport Na*-3HCO^ (p 174). Ici, le Na* est pouss hors de la cellule par voie tertiaire active. L'EFi est de 0,5 - 5 %. La rabsorption du C\~ a lieu, pour une bonne moiti, dans le tube proximal : le PTLN proximal prcoce entrane le CL hors de la lumire par voie paracellulaire (B3). Toutefois, la rabsorption du Cl' est plus tardive que celle du Na* et de l'H 0, de sorte que la concentration luminale en Cl" augmente. En consquence, le Cl" diffuse hors de la lumire par voie paracellulaire le long de son gradient chimique proximal moyen et tardif (B4) et engendre alors un PTLP (inversion de potentiel, B5). Dans le segment large ascendant de l'anse de Henl et dans le tube contourn distal, le Cl" pntre dans la cellule par transport actif secondaire, puis la quitte passivement par des canaux Cl~ basolatraux qui peuvent tre activs par l'ADH (B6,8).

Rabsorption de l'eau et concentration de l'urine La filtration du plasma dans les glomrules rnaux est d'environ 180 1/j (TFG; p. 152). Par contre, le dbit urinaire (Vu) est normalement de 03 2 Vj. Pour les valeurs de la tranche infrieure de la normalit on parle d'antuliurse, et de diurse pour celles de la tranche suprieure (p. 172). Les valeurs supranormales et infranormales sont respectivement dnommes polyurie et oligurie (< 0,5 1/j) ou anurie (< 0,1 1/j). L'osmolalit (p. 377) du plasma et du filtrat (urine primitive) est d'environ 299 mosm/kg FLO (= P^); celle de l'urine dfinitive (U^) peut varier, suivant les quantits d'eau absorbes et limines, entre 50 (urine hypotonique, lors d'une diurse aqueuse extrme) et 1200 mosm/kg H^O env. (urine hypertonique, par concentration maximale). La diurse aqueuse peut se solder par l'limination d'importantes quantits d'eau, sans qu'elle n'entrane avec elle de plus grandes quantits de NaCl ou d'autres substances. Ici, l'on parle d'limination d'eau libre (= clairance de l'eau libre = C^ g), grce laquelle le rein peut, par ex., normaliser une trop faible osmolalit plasmatique (p. 170). Par C^n on entend le volume d'eau/unit de temps qui pourrait tre soustrait au dbit urinaire jusqu' ce que l'urine ait la mme osmolalit que le plasma. On l'obtient partir de C^=Vu(l-[U^/P^]) [7.11]

Systmes contre-courant Un systme d'change simple (Al) est constitu par ex. de deux tubes dans lesquels de l'eau froide (0 C) et de l'eau chaude (100 C) coulent en parallle. Grce l'change de chaleur entre les deux tubes, l'eau sortant leurs extrmits est de 50 C, ce qui signifie que le gradient de temprature initial (100 C) a disparu. Dans un systme d'change contre-courant (A2), le sens du courant dans les deux tubes est invers. tant donn qu'un gradient de temprature se manifeste ds lors sur l'ensemble du systme, la chaleur peut tre change sur toute la longueur. Mis part la chaleur, certaines substances peuvent aussi tre changes travers une paroi semi-permabie, s'il existe un gradient de concentration pour elles. Si l'change contre-courant a lieu dans une anse en pingle cheveux en contact avec le milieu dont la temprature s'carte de celle rgnant l'intrieur du tube (glace, A3), il y aura passage de chaleur constant de la branche de l'anse la plus chaude vers la plus froide, et le liquide la sortie du tube sera un peu plus froid qu' l'entre. Un change contre-courant semblable se produit pour Veau dans les vasa recta de la mdul-

laire rnale (A6 et p. 150). Les conditions pralables sont l'augmentation de l'hypertonie de la mdullaire (v. ci-dessous) au voisinage de la papille et la permabilit des vasa recta l'eau. Pour des raisons d'quilibre osmotique, une fraction de l'eau coule de la partie descendante vers la partie ascendante des vasa recta en traversant la mdullaire (A4). Par la perte d'eau, tous les autres composants du sang sont de plus en plus concentrs au voisinage de la papille. Ainsi, par ex., V osmolalit plasmatique des vasa recta s'galise continuellement avec l'osmolalit de l'interstitium environnant qui augmente au voisinage de la papille. L'hmatocrite est galement croissant dans la mdullaire. A l'inverse, les substances qui, dans la mdullaire, sont passes dans le sang, diffusent de la branche ascendante dans la branche descendante des vasa recta (par ex. Y ure; C). L'change contre-courant dans les vasa recta permet donc l'irrigation sanguine ncessaire de la mdullaire sans y perturber l'osmolalit leve et, ainsi, les capacits de concentrations du rein (v. ci-dessous). Dans un systme contre-courant multiplicateur, comme il est ralis dans l'anse de Henl (v. ci-dessous), un gradient de concentration permanent se cre, par dpense d'nergie, entre les deux branches (A5). Ce gradient ainsi engendr chaque niveau entre les deux branches (effet lmentaire) est renforc par le contre-courant et devient un gradient lev le long des branches de l'anse. Ce dernier est d'autant plus lev que l'anse est plus longue et le gradient de l'effet lmentaire plus important ; il est, en outre, inversement proportionnel au carr de la force du flux dans l'anse. Rabsorption d'eau Env. 65 % du TFG sont reabsorbs dans le tube proximal (B et p. 157 D). La force motrice en est la rabsorption de particules osmotiquement actives, surtout le Ha* et le Cl~. Ceci entrane une dilution minime de l'urine tubulaire, mais l'eau suit immdiatement ce petit gradient osmolaire du fait de la permabilit du tubule (p. 154). Ici, l'H 0 peut tre rabsorbe aussi bien par voie paracellulaire que par voie transcellulaire par des canaux l'eau dans les deux membranes de la cellule (= aquaporine type 1 = AQP1). L'urine reste ainsi Isotonique le long de ce segment tubulaire. La pression oncotique (p. 378) dans les capillaires pritubulaires constitue une autre force motrice de la reabsorption de l'eau. Elle est d'autant plus leve que le volume d'eau filtre dans le glomrule aura t important. Par ce moyen, il s'tablit une cer-

taine adaptation de la rabsorption de l'R.O au TFG : balance glomrulotubuaire. Dans la branche descendante de l'anse de Henl, l'urine reste, grce la permabilit de celle-ci l'eau (AQPI), en quilibre osmotique avec l'interstitium dont l'hypertonie crot au voisinage de la papille (A5), ce qui lve la concentration de l'urine dans le sens du flux. Ceci est surtout d au NaCl, car la branche grle descendante lui est impermable. L'eau qui passe dans l'interstitium est, en grande partie, draine par les vasa recta (B). Les branches ascendantes fine et large de l'anse de Henl sont, par contre, largement impermables l'eau, mais le NaCl y est transport passivement (partie grle) et activement (partie large) vers l'interstitium (B). L'eau ne pouvant suivre, Vurine est hypotomque la sortie de l'anse de Henl. Le transport actif du NaCl dans la partie large ascendante (p. 162) produit un gradient de l'effet lmentaire (v. ci-dessus; env. 200 mosm/kg H O , A5) entre la branche ascendante de l'anse d'une part, et la branche descendante ainsi que l'interstitium de la mdullaire d'autre part. tant donn que l'osmolalit leve de l'interstitium mdullaire provoque une fuite d'eau hors du tube collecteur (v. ci-dessous), on peut considrer que ce transport actif du NaCl, utilisant l'ATP, est le moteur du mcanisme de concentration rnale. Il est rgl prcisment long terme par l'augmentation de l'ADH. Le long du tube contourn distal et, au plus lard, dans le tubule jonctionnel (prsence d'aquaponnes et de rcepteurs V^, v ci-dessous), le liquide tubulaire redevient isotonique (quilibre osmotique avec l'interstitium cortical isotonique) en prsence d'ADN (p 168), c'est- dire en situation d'anudturw Le Na+ et le Cly sont galement encore rabsorbs (p 162), cependant t'osmolaht n'en est que peu modifie, car, pour des raisons osmotiques, l'H.O passe aussi dans l'interstitium (env. 5 % du TFG), et l'ure prend une influence croissante sur l'osmolalit de l'urine (v. ci-dessous). La rgulation dfinitive du volume urinaire excrter a lieu dans le tube collecteur. Grce l'action de l'ADH (rc. V basolatraux), des aquaporines (AQP2) sont incluses dans la membrane luminale des cellules principales (impermables l'eau par ailleurs), de sorte que l'eau peut tre retire de l'urine lors de son passage par la mdullaire, l'urine devient de plus en plus hypertonique, jusqu' ce que U^ quadruple par rapport P^, c'est--dire U^/P^ ~ 4 (antidiurse max.). En V absence d'ADH, il se produit une diurse aqueuse o U /P peut chuter moins de 0,3. U devient m'me"'inf-

rieure l'osmolalit du tube distal proximal (v. ci-dessus), car le transport du NaCl se poursuit dans la partie distale contourne et dans le tube collecteur (p. 162) sans que l'eau puisse suivre. L'ure joue galement un rle important dans la concentration de l'urine. Une alimentation riche en protines accrot la formation de l'ure et augmente par ex. la capacit de concentration rnale. Environ 50 % de la quantit d'ure filtre quittent le tube proximal par diffusion (C). La branche ascendante de l'anse de Henl, le tube contourn distal et les parties initiales du tube collecteur sont trs peu permables l'ure, de sorte que, dans ces parties du nphron, la concentration de l'ure augmente constamment dans le sens du flux (C). La partie du tube collecteur au voisinage de la papille peut devenir permable l'ure du fait que l'ADH (rc. V ) induit l'inclusion de transporteurs d'ure (UT1 = transporteur d'ure de type 1) dans la membrane luminale. Ceux-ci permettent la rediffusion partielle de l'ure dans l'interstitium (o elle participe env. pour moiti la forte osmolalit), puis retourne par l'intermdiaire du transporteur UT2 dans la branche descendante de l'anse de Henl : recirculation de l'ure (C). La fraction de l'ure non rabsorbe est excrte : EF^ - 40%. Une diurse aqueuse augmente l'excrtion de l'ure, un dficit d'eau la rduit. Ce dernier processus semble, en partie, tre d une rgulation prcise des transporteurs UT2. Des troubles de la concentration de t'urine sont occasionns a) par une perfusion sanguine mdullaire trop importante (limination de NaCl et d'ure), b) par une diurse osmotique, et c) par la prise de diurtiques de l'anse (p. 172). D'autres causes sont la dficience ou le manque d'activit de l'ADH (diabte insipide d'origine centrale ou priphrique).

quilibre hydrique de l'organisme La vie est lie de faon insparable l'eau. L'eau se retrouve dans d'innombrables ractions chimiques comme produit de dpart et comme produit terminal, elle joue un rle de solvant, de vhicule, de tampon thermique, de moyen de refroidissement, etc. On la trouve non seulement dans les cellules, mais elle baigne celles-ci en tant que liquide extracellulaire. Elle offre ainsi aux cellules de l'organisme un environnement similaire constant ( milieu intrieur), comme l'ont dj rencontr les premiers organismes unicellulaires dans la mer originelle (p. 2). La teneur en eau de l'organisme, largement constante, est le rsultat d'un bilan de l'eau quilibr (A). L'apport d'eau moyen (env. 2,5 1/j) se dcompose comme suit : a) boissons, b) eau des aliments solides et, c) eau d'oxydation provenant du mtabolisme (p. 229 C). A cet apport correspond une perte d'eau quivalente par le biais : a) de l' urine, b) de l'air expir et c) de la peau (p. 223 B3), ainsi que d) de l'eau contenue dans les selles (p. 265 C). Le turnover journalier moyen de l'eau, rapport au poids corporel (PC), reprsente env. 1/30 chez l'adulte (2,5 V70 kg PC), par contre 1/10 chez le noumsson (0,7 1/kg PC), ce qui rend ce dernier sensible aux troubles de l'quilibre hydrique. Le turnover de l'eau peut considrablement augmenter, mais le bilan doit toujours tre rquilibr (rgulation, p. 170). Une hyperventilation, lors d'un sjour en altitude par ex., augmente la perte d'eau par la respiration (p. 106 et 136), une marche par grande chaleur ou le travail dans une fonderie peuvent entraner d'normes pertes d'eau par sudation (p. 222) (plusieurs litres par heure!), qui doivent tre compenses par l'ingestion de quantits d'eau (et de sels) quivalentes. Inversement, l'absorption d'une trop grande quantit de liquide doit tre quilibre par une excrtion urinaire plus leve (p. 170). Un dficit en eau provoque la sensation de soif, un mcanisme contrl par le centre de la soif situ dans l'hypothalamus. Les facteurs qui la dclenchent sont une augmentation de l'osmolalit des liquides de l'organisme et une lvation de la concentration de l'angiotensine dans le liquide cphalorachidien (p. 170). Teneur en eau de l'organisme. Suivant l'ge et le sexe, l'eau reprsente 0,46 (46%) jusqu' 0,75 (75%) du poids corporel (PC = 1,0) (B). Alors que la proportion d'eau est encore de 0,75 chez le nourrisson, elle tombe 0,64 chez un homme jeune (femme : 0,53), et

0,53 chez l'homme g (femme : 0,46). Ces diffrences entre les sexes (ainsi que les variations individuelles) sont dues essentiellement la diffrence de la masse de graisse par rapport au PC : alors que la plupart des tissus (chez l'adulte jeune) ont une teneur en eau de 0,73 en moyenne, celle-ci n'est que de 0,2 env. dans les graisses (B). Compartiments liquidions de l'organisme. Pour une teneur en eau totale moyenne de 0,6, le compartiment intracellulaire (CIC) contient env. 3/5 de cette eau (= 0,35 du PC) et le compartiment extracellulaire (CEC) env. 2/5 (= 0,25 du PC), le CEC comprenant l'espace intercellulaire (interstitium : 0,19), le plasma (0,45) et les liquides transcellulaires (lumire intestinale, liquide cphalorachidien, etc., 0,015) (C). l'intrieur du CEC, le plasma se distingue essentiellement par sa teneur en protines, alors que le CIC prsente une composition ionique trs diffrente de celle du CEC (p. 93 B). Puisque le Na+ est l'ion principal du CEC, le contenu de l'organisme en Na+ est le facteur dterminant de son volume (p. 170). Les compartiments liquidions de l'organisme sont gnralement mesurs suivant le principe de dilution des indicateurs. En supposant que la substance test S considre (qui est injecte par voie sanguine) diffuse uniquement dans l'espace mesurer (C), on aura : [7.12] o Cg = concentration de S aprs diffusion dans l'espace concern (mesure dans le sang prlev). Uinuline, par ex., est un indicateur pour la plus grande partie du CEC, l'antipyrine pour l'eau totale de l'organisme. Le CIC est donc gal l'espace antipyrine moins l'espace inuline. Le bleu d'Evans, qui se lie fortement aux protines plasmatiques, est un indicateur pour le volume plasmatique. Le volume sanguin peut se calculer ds lors partir de volume plasmatique/(l - hmatocrite) (p. 88) et le volume interstitiel partir de CEC - volume plasmatique.

Rgulation de l'quilibre hydro-lectrolytique Osmorgulation. Les liquides du corps ont - peu d'exception prs - une osmolalit d'env. 290 mosm/kg H^O. L'absorption de NaCl ou les pertes d'eau par ex. accroissent l'osmolalit dans le compartiment extracellulaire (CEC); celui-ci tant en quilibre osmotique avec le compartiment intracellulaire (CIC), il devrait en rsulter une fuite d'eau hors du CIC (p. 173 B2 et 6). Pour protger les cellules contre d'importantes variations de volume, il importe que l'osmolalit du CEC soit rgle strictement. Ceci est assure par des osmorcepteurs (surtout dans l'hypothalamus), par l'hormone antidiurtique (= ADH = vasopressine) et par le rem en tant qu'organe cible (p. 166). Dficit d'H^O (Al). Lorsque les pertes d'eau (par la sudation, l'urine, l'air expire, par ex.) ne sont pas compenses ou le sont insuffisamment, le CEC devient hypertonique '. une augmentation de l'osmolalit de seulement 1 % (= 3 mosm/kg t f l ) suffit accrotre la libration d'ADH par la posthypophyse (p. 280; Al). L'ADH rduit l'excrtion de l'eau (p. 166). De mme, l'hypertonie du liquide cphalorachidien provoque, par l'intermdiaire d' osmorcepteurs centraux de l'hypothalamus, une sensation de soifhyperosmotique qui incite combler le dficit en eau. L'hypothalamus est inform des retards dans les processus digestifs lis l'H^O par l'intermdiaire d'osmorcepteurs priphriques situs dans la rgion portale et d'affrences vagales. Excs d'H^O (A2). L'absorption de liquide hypotonique diminue l'osmolalit du CEC. Ce signal inhibe la scrtion d'ADH (p. 166). Il s'ensuit une diurse aqueuse grce laquelle l'osmolalit du plasma est normalise en < 1 h.
Lorsqu'une trop grande quantit d'eau est ingre trop rapidement, il peut se produire une intoxication par l'eau (nauses, vomissements, choc). La cause en est une forte diminution de l'osmolalit du plasma avant mme que l'inhibition de la scrtion d'ADH puisse tre efficace

le systme rnine angiotensine (SRA ; p. 184). Son activation conduit une rtention de Na*, notamment sous l'influence de l'angiotensine II (ATII rduit notamment le TFG) et de l'aldostrone (A4) ; 1'atriopeptine (ANP = atrial natnuretic peptid ou FNA = facteur natriurtique auriculaire) est libre par les cellules du myocarde auriculaire lorsque le CEC augmente de volume (donc que la pression auriculaire s'lve). Le FNA accrot l'excrtion rnale de Na+ en augmentant la fraction de filtration (p. 152) et en inhibant la reabsorption de NaCl au niveau du tube collecteur ; l'ADH. La scrtion d'ADH est stimule a) lorsque l'osmolalit augmente (v. ci-dessus), b) lorsque l'hypothalamus est inform d'une rduction (de plus de 10%) du CEC (= pression auriculaire) par les tensorcepteurs auriculaires (rflexe de Gauer-Henry), c) par l'ATII (p. 184) ; une diurse pressive (p. 172), avec limination accrue de Na^ et d'eau. Elle est due une lvation de la pression sanguine suite l'accroissement du CEC (p. 216). Dficit de sel (A3). Une hyponatrmie, pour un volume d'eau normal, diminue la scrtion d'ADH du fait de l'abaissement de l'osmolalit sanguine et augmente ainsi l'limination d'eau (v. ci-dessus). Cela se traduit par une diminution du volume du CEC et donc ainsi du volume plasmatique et de la pression sanguine (A4), entranant l'activation du SRA (v. ci-dessus), ce qui dclenche une soifhypovolmique par l'intermdiaire de l'ATII et une rtention de Na* par l'aldostrone. L'eau est alors retenue (via l'augmentation de l'ADH) en raison de la rtention du sel ; cela entrane en outre une ingestion d'eau, si bien que le volume du CEC redevient normal. L'excs de sel, pour un volume d'eau normal (A4), augmente l'osmolalit du plasma (soif) et la scrtion d'ADH (rtention d'H 0). De ce fait, le volume du CEC augmente, alors que le SRA est inhib. En outre, la libration du FNA (v. ci-dessus) et ventuellement d'une autre hormone natriurtique (ouabane?) stimule l'excrtion de NaCl et, par suite, d'H^O, ce qui normalise le volume du CEC.

Rgulation du volume, ^'absorption de NaCl est de 8 15 g/j. Une quantit quivalente doit tre limine par le rein, de sorte que le stock de Na* de l'organisme ainsi que le volume du CEC (p. 168) qui en dpend, demeurent constants. A cette rgulation volumique qui, en premier lieu, est lie au Na* (le Cl" intervient secondairement) participent principalement :

1 Diurse et diurtiques
La diurse est l'augmentation de l'limination unnaire (> 1 mVmin env.) et peut avoir les causes suivantes : La diurse aqueuse Une diminution de l'osmolalit du plasma et/ou une augmentation du volume sanguin rduisent le taux d'ADH, ce qui conduit une excrtion d'eau dite libre (p 164). La diurse osmotique apparat lorsque des substances non rabsorbables sont filtres dans le tubule (par ex le manmtol utilis en thrapeutique) Pour des raisons osmotiques, elles fixent l'eau l'liminant ensuite avec elles Ceci concerne aussi des substances rabsorbables comme le glucose lorsque leur capacit de reabsorption est dpasse du fait de concentrations plasmatiques trs leves (hyperglycmie) (p 158) La glucosune engendre par le diabte sucr s'accompagne, de ce fait, d'une diurse et, secondairement, d'une soif accrue C'est aussi le cas pour une bicarbonatune (p 176) Une diurse pressive est conscutive l'abolition de l'osmoldlite leve de la mdullaire rnale par l'augmentation de la perfusion de la mdullaire lie en gnral une lvation de la pression sanguine Les diurtiques (A) sont des mdicaments qui provoquent une diurse Ils agissent (hormis les diurtiques osmotiques, v. ci-dessus) en inhibant la rabsorption du NaCl (lalidiurtiques), ce qui entrane, comme effet secondaire, une diminution de la rabsorption de l'eau Le but thrapeutique, chez des patients atteints par ex d'dme ou d'hypertension, est de rduire le volume extracellulmre (VEC). Bien qu'en principe, les diurtiques inhibent les processus de transport du NaCl dans l'ensemble de l'organisme, leur large f p c i f u le rnale est due au fait qu'ils agissent a partir de la lumire tubulaire ou ils sont fortement concentres par scrtion tubulaire (p 160) et suite a la reabsorption de l'eau De ce fait, un dosage qui empche tout effet systmatique indsirable est suffisant Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (par ex l'actazolamide) diminuent l'change NaVH* et la reabsorption du HCO, dans le uhe proximal (p 174 et ss ) La diurse escompte est dans 1 ensemble faible, parce que, dans ce cas les portions tubulaires distales reabsorbent davantage de NaCl et que le TFG est diminue par le feedback tubuloglomerulaire (PTG, p 184) En outre, l'augmentation de l'excrtion de HCO^ provoque une ac ido^e mtabolique En clinique, ces diurtiques sont tout au plus encore utilises dans le cas d'une thrapie simultane contre l'alcalose.

Les diurtiques de l'anse (par ex. le furosmide et le bumtamde) sont trs efficaces car ils inhibent le symport Na^Cl -K* au niveau de la branche ascendante de l'once de Henl (BSC, p 162 B6), ce qui, non seulement, diminue la reabsorption du NaCl, mais, en mme temps, paralyse le moteur du mcanisme de concentration (p 166) Comme, paralllement, le PTLP (p. 162, B7) diminue, la rabsorption paracellulaire de Ca^ et de Mg2* est inhibe Comme davantage de Na^ parvient alors dans le tube collecteur, o il est galement rabsorb (p 181 B3), la scrtion couple de K^ est accrue, ce qui entrane une perte de K* qui, jointe la perte simultane de H*, provoque une alcalose hypokalimique L inhibition du BSC par les diurtiques de 1 anse au niveau de la ma<. ula densa simule une lumire tubulaire vide de NaCl au niveau de l'appareil juxtaglomerulaire, de sorte que par l'intermdiaire du FSR (p 184), le FTG est galement augmente, ce qui favorise la diurse Les thiazides inhibent la rabsorption du NaCl, principalement au niveau du tube distal (TSC, p 162 B8) et provoquent, comme les diurtiques de l'anse, une perte de K* et de H* en aval, du fait de l'augmentation de la reabsorption du Na+ qui s'ensuit L'amiloride bloque les canaux Na^ dans les cellules principales des tubules jonctionnels et du tube collecteur, ce qui entrane une diminution de l'excrtion du 1C, c'est--dire que ce diurtique conomise le K* Ceci est aussi observ avec les antagonistes de l'aldostrone (par ex la spironolactone) qui occupent les rcepteurs cytoplasmiques de l'aldostrone. Troubles de l'quilibre hydro-lectrique Un bilan hydro-lectrique dsquilibr (B et p 170) ne modifie que le compartiment extracellulaire (CEC, Bl, 4) lorsque Vosmolalit est normale. Une hyper- ou une hyposmolalit du CEC modifient la distribution de l'FLO entre le CEC et le compartiment intracellulaire (CIC, B2, 3, 5, 6) Les exemples des causes de ces troubles sont rpertoris en B Les consquences des troubles 1, 2 et 3 sont une hypovolmie, celles des troubles 3 et 5 un dme intracellulaire (notamment dme crbral) et celles des troubles 4, 5 et 6 un dme extracellulaire (dme pulmonaire !).

Rein et quilibre acido-basique La scrtion rnale d'ions W (A) sert principalement : - la reabsorption du bicarbonate filtre (B), - l'excrtion d'ions H* sous forme d'acides titrables (C) et - au transport non ionique (NH,) de NH^ (Dl, 2). Elle a principalement lieu en deux endroits (A) : 1. De grandes quantits d'ions H^ sont scrts dans la lumire du tube proximal (Al) et ceci par a) transport actif primaire par une H*ATPase et b) transport actif secondaire par antiport Na^/H^ lectroneutre (transport de NHE3, p. 162). De ce fait, \epH luminal chute de 7,4 (filtrat) 6,6 env. Pour chaque ion Wscrt, il reste dans la cellule un ion OH- qui reagit avec le CO^ pour former du HCO (acclr par AC", v. ci-dessous). Le HCO quitte la cellule pour passer dans le sang o il capte un ion W. Pour chaque ions H + scrt dans la lumire (et excrt), ce mme ion disparat du corps. 2. Dans le tubule fonctionnel et le tube collecteur (A2), des ions W sont scrts par les cellules intermdiaires de type A grce une H^/K^-ATPase et une H^-ATPase, ce qui peut abaisser le pH luminal jusqu' 4,5. En situation d'alcalose mtabolique les cellules intermdiaires de type B peuvent scrter du HCO(A3). L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme qui joue un rle essentiel partout o des ions H* quittent l'un des cts de la cellule et/ou le HCO, quitte l'autre ct, comme dans le rein (AC" dans le cytoplasme, AC'" au niveau de la membrane luminale; A, B, D), l'estomac, l'intestin grle, le canal pancratique, les rythrocytes, etc. L'AC catalyse la raction brute ILO+CO,H*+HCO,-.
Habituellement, l'acide carbonique (H^CCy est considr comme un compos intermdiaire dans cette raction, mais l'ion OH" (au lieu de Hfi) peut aussi se lier l'enzyme Ainsi, la raction brute, ci-dessus, peut tre dissocie en deux reactions : H,0 ^ OH" + f f i et OH +CO^HCO,-

ment diffuser dans la cellule, en empruntant ventuellement les canaux H^O (AQP1, p. 166). L, des ions H^ et HCO, se forment nouveau sous l'influence de l'AC"cytoplasmique (B). Les ions H* sont alors nouveau librs, alors que le HCO,- quitte la cellule du ct basolatral par symport lectrogne (hNBC = human Na^-bicarbonat cotransporter ; B) qui cotransporte 1 W avec 3 HCO,- (et/ou 1 HCO,+ 1 CO,2- ?). Le HCO,- traverse donc la membrane cellulaire luminale sous forme de CO (force motrice : AP^), alors qu'il quitte la cellule sous forme de HCO,- (force motrice : surtout le potentiel de membrane).
Une hypokalimie augmente le potentiel de membrane (rel de Nemst, p 32) et acclre le transport de HCO, , ce qui conduit une scrtion accrue d'H* et provoque

une alcalose hypokalimique Excrtion urinaire des acides. Dans le cas d'une alimentation contenant env. 70 g de protines par jour (p. 226), la production d'ions H+ dans l'organisme est d'env. 190 mmol/j. Les principales sources sont l'HCl ( partir de l'arginine, de la lysine et de l'histidine), l'H SO (de la mthionine et de la cystine), H PO et l'acide lactique (= acides fixes qui, contrairement au C0_;, ne peuvent pas tre limins par voie respiratoire). Env. 130 mmol/J d'ions H^ sont utiliss pour la dgradation d'anions organiques (glutamate", aspartate', lactate-, etc.), d'o une production nette d'ions H* d'env. 60 (40-80) mmol/j. Les ions W sont certes dj tamponns lorsqu'il sont librs, mais doivent tre excrts pour la rgnration du tampon. Le pH urinaire peut monter jusqu' 8 env. dans les cas extrmes (lors d'une importante excrtion de HCO,-), mais aussi tomber jusqu' 4,5, ce qui signifie que la concentration urinaire max. en H^ est de 0,03 mmol/1. Donc, pour un volume urinaire de 1,5 1/j, moins de 1 % seulement des ions H+ produits sous forme libre peuvent tre excrts. L'acidit dite titrable (80% de phosphate, 20% d'urate, de citrate, etc.) reprsente une forme importante d'limination des ions H+ (10 30 mmol/j) (Cl). Cette acidit est dite titrable car la quantit dW excrts sous cette forme peut tre dtermine par retitration de l'urine avec du NaOH jusqu'au pH plasmatique (7,4) (C2). Le phosphate (Pk^ = 6,8) est prsent dans le sang (pH 7,4) 80% sous forme d'HPO^2-, dans l'urine acide presque exclusivement sous forme d'H^PO^- (p. 380), c'est--dire que les ion H^ scrts ont t tamponns par l'HPO 2filtr. Le phosphate non rabsorb (= 5 20% de la quantit filtre- c. 178) caote les ions H*.

Rabsorption du bicarbonate (HCO,-; B). La quantit de HCO,- filtre par jour est de 40 fois env. celle contenue dans le sang. Pour assurer l'quilibre acide-base (p. 138 et ss.), la reabsorption du HCO,- est indispensable. Les ions H^ librs dans le tube proximal (v. ci-dessus) ragissent avec 90% env. du HCO - filtr pour donner du CO, et de l'H^O (B), raction active par l'AC'" membranaire. Le CO; peut facile-

pour moiti dans le tube proximal (pH 7,4 => env. 6,6), le reste dans le tube collecteur (pH 6,6 => 4,5 ; Cl). Lors d'une acidose, l'excrtion de phosphate, mobilis partir des os, est augmente. L'augmentation de l'excrtion d'ions EL qui en rsulte prcde une augmentation de la formation de NH/ (v. ci-dessous). Pour un apport nutritionnel normal, l'excrtion d'ions ammonium (NH/; D) est de 25 50 mmol/j et reprsente une mesure indirecte d'une autre importante forme d'excrtion d'H*. Cependant NH/ n'est pas un acide titrable. NH, ^ NH/, contrairement HPO,2- ^* H,PO/, n'exerce pas d'effet tampon dans l'organisme du fait de la valeur leve de son Pk , d'env. 9,2. Ce rle indirect repose sur une coopration entre foie et rein. Pour une alimentation normale en protines, le mtabolisme des acides amins produit des ions HCO/ et NH + en quantit approximativement quimolculaire (env. 700 1000 mmol/j). La majorit de ces composs est utilise pour la formation (ATP dpendante) d'ure dans le foie (Dl) : 2 HCO,- + 2 NH," H,N--NH, + CO, + 3 FLO 0 [7.12] Ainsi, chaque NH/ transfr du foie au rein et limin de l'organisme par l'urine pargne un ion HCO,~ qui peut tamponner un hL, ce que l'on appelle excrtion indirecte d'H* (Dl). Pour l'exportation du NH/ vers le rein, celui-ci est, en grande partie, incorpor la glutamine au niveau des hpatocytes et seule une petite fraction parvient au rein sous forme de NH libre. (Une concentration plasmatique leve en NH, ^ NH/ est toxique.) Dans le rein, la glutamine pntre dans les cellules du tube proximal par symport avec le Na*, puis est scinde en NH/ et glutamate" (= glu") par les glutaminases mitochondriales. Glu est nouveau mtabolis en 2-oxoglutarate (= d-ctoglutarate2') par une glutamate dshydrognase, avec production d'un deuxime NH/ (D2). Le NH/ ainsi form peut parvenir dans la lumire par deux voies : 1. Il est dissoci en NH, et W dans la cellule tubulaire et le NH, peut, en grande partie, diffuser (sous forme non ionique) dans la lumire, o il se rassocie avec les ions H^ scrts sparment. 2. NH/ est scrt, sous forme ionique ( la place d'H*), par l'intermdiaire d'un transporteur NHE3. Parvenu au niveau du segment pais ascendant de l'anse de Henl (D4), le NH + est reabsorb ( la place de K^ sous forme d'ion par le transporteur BSC et reste dans la mdullaire rnale o, partir de l'anse de Henl, il reintgre l'espace urinaire pour aboutir une

forte concentration (NH/^- NH, + W) au voisinage de la papille (D3). Alors que les ions H+ sont transports activement dans la lumire du tube collecteur (A2, D4), NH^ y parvient par diffusion non ionique (D4). Le gradient de NH ncessaire ce passage resuite du fait que la concentration en NH, dans la lumire est, du fait du pH trs bas dans ce segment, nettement infrieure celle du NH, dans l'interstitium. oubles de l'quilibre acide-base (p. 142 et ss.). Lors d'une acidose mtabolique, d'origine non rnale, l'excrtion de NH/ peut atteindre 3 fois la normale en 1 2 jours. Ceci repose sur une augmentation parallle de la formation de glutamine hpatique (aux dpens de celle de l'ure, v. ci-dessus) et de l'activit de la glutaminase dans le rein. Lors d'une alcalose mtabolique chronique, on note, la fois, une diminution de la production rnale de NH/ et de la scrtion dW ; simultanment, la quantit de HCO," filtr augmente (concentration plasmatique augmente, p. 144) ce qui entrane une excrtion fortement accrue de HCO. jointe une diurse osmotique (p. 172). Pour la compensation de troubles d'origine respiratoire (p. 114), il est important qu'une Ppy plasmatique leve (ou, selon le cas, rduite) induise une augmentation (ou une diminution) de la scrtion de H + et ainsi, galement de la reabsorption de HCO,-. Enfin, le trouble primaire peut tre localis dans le rein (acidose rnale), ce qui est gnralement le cas lors d'une insuffisance rnale qui provoque une acidose conscutive une excrtion diminue de H+ ou peut tre un dfaut isol : lorsque la scrtion proximale de H* esl perturbe, une grande partie du HCOfiltre chappe la rabsorption (acidose rnale tabulaire proxmialt') ; lorsque la scrtion de H+ dans le tube collecteur est perturbe, l'urine ne peut tre suffisamment acidifie (maigre un pH > 6), ce qui entrave l'excrtion d'acide titrable et de NH/ (acidose rnale tabulaire distaie).

Rabsorption et excrtion du phosphate, du Ca^ et du Mg-^ Phosphate. Pour une concentration plasmatique de phosphate normale, de 0,8 1,4 mmol/1, env. 150 250 mmol de phosphate inorganique, P, (HPO,2" " H^PO^) sont filtrs par jour et en majeure partie reabsorbs. L'limination fractionnelle (Al), qui varie de 5 20%, assure l'quilibre du bilan 1. du P^ lui-mme, 2. des ions H+ et 3. du Ca2^ Un excdent de P (dans le plasma) accrot l'excrtion du P^, un dficit de P la freine. De mme, une acidose provoque une phosphaturie et augmente ainsi l'excrtion d'ions i* (acidit titrable ; p. 174 et s.), et ceci est valable pour d'autres causes de phosphaturie. Une hypocalcmie et la parathormone augmentent galement l'excrtion de P^ (A3 et p. 290 et s.). La rabsorption du P^ a lieu dans le tube proximal (A2,3). Ici, la membrane luminale dispose d'un cotransporteur Na*-P^ (type NaP^-3) qui prend aussi en charge HPO^2" ou ILPO^' et assure la rabsorption active secondaire de Na* avec P (dans le rapport de 3:1 ?) (p. 26 et s.). Une implantation accrue de transporteurs NaP^-3 rpond un dficit de P , une hypercalcmie et un taux rduit de PTH, alors qu'un excdent de P, une acidose et une forte scrtion de PTH provoquent l'intemahsatron (down-regulation) puis la destruction lysosomale des NaP^-3 (A3) Calcium (p. 36). L'quilibre du a2* est essentiellement rgl (contrairement celui du Na^) par l'absorption intestinale du Ca^ (p. 290 et s.), cependant le rein y est associ en tant qu'organe d'excrtion. La concentration plasmatique totale (= calcium li + Ca^ ionis) est en moyenne de 2,5 mmol/1. Env. 1,3 mmol/1 sont l'tat de Ca^ ionis (= 2,6 meq/1), 0,2 mmol/1 sont lis ( du phosphate et du citrate, etc.) et le reste, env. 1 mmol/1, est li des protines plasmatiques et n'est donc pas filtrable (p. 154). L''limination fractionnelle du a2* (EF ) dans l'urine est de 0,5 3 % (Al). Le tite de rab'iorption du Ca2^ est l'ensemble du nphron (Al, 2). Environ 60% de la quantit filtre sont rabsorbs dans le tube proximal et 30 autres % dans la branche large ascendante de Y anse de Henl par voie paracellulaire, donc passivement (A4a et p. 163, B5, B7). Une grande partie de la force servant ce transfert est le potentiel transmembranaire luminal positif (PTLP). Comme celui-ci est dpendant de la rabsorption de NaCl dans la branche ascendante de l'anse de Henl, les diurtiques de l'anse (p. 172) y inhibent la reabsorption du

a2*. A ce niveau, comme dans le tube distal, la PTH stimule la rabsorption du a2* qui se fait alors par voie transcellulaire active (A4b) : entre passive dans la cellule par les canaux Ca^, du ct luminal, sortie active a) par une Ca^-ATPase (transport actif primaire de a.2*) et b) grce l'antiport 3Na + /lCa 2+ (transport actif secondaire de Ca2^). L'acidose inhibe la rabsorption du Ca2^ pour des raisons non lucides. Les calculs urinaires les plus frquents sont forms de phosphate de calcium ou d'oxalate de calcium. Lorsque le Ca^, le P ou l'oxalate sont levs, le produit de solubilit est certes dpass, cependant, des complexeurs du calcium (le citrate, par ex.) et des inhibiteurs de la cristallisation (la nphrocalcine, par ex ) permettent, normalement, un certain niveau de sursaturation de l'urine Lorsqu'ils font dfaut, ou bien si l'urine est fortement concentre en Ca2^ en P^ et en oxalate (ce qui est la cas lors d'une forte antidiurese !), des calculs unnaires peuvent se former. Dans le plasma, le magnsium (0,7 1,2 mmol/1) est en partie li aux protines, ce qui fait que sa concentration dans le filtrat n'est que de 80% de la concentration plasmatique. ^'limination fractionnelle du Mg2* (EF,^) est de 3 S % (Al, 2), cependant, contrairement au Ca21^, seulement 15 % de la quantit filtre sont prlevs dans le tube proximal. Env. 70 % du Mg2^ sont reabsorbs par voie paracellulaire dans la branche paisse ascendante de 1''anse de Henl (A4 et p. 163, B5, B7). 10% supplmentaires sont rabsorbs dans le tube distal par voie transcellulaire (A4b), vraisemblablement comme le Ca 2 ^(v. ci-dessus). L'hypermagnsmie, l'hypercalcmie, l'hypervolmie 'et les diurtiques de l'anse (v. ci-dessus) augmentent l'excrtion du Mg2^ alors que les dficits volumiques, de Ca^ et de Mg^, ainsi que la PTH et d'autres hormones qui agissent au niveau de la branche ascendante paisse de l'anse de Henl, inhibent son excrtion. Le rein possde des rcepteurs des cations diva lents comme le Ca^ et le Mg^ (p 36) Leur activation inhibe, entre autres, la rabsorption de NaCl dans l'anse de Henl, ce qui (de faon similaire aux diurtiques de l'anse) diminue la force permettant la rabsorption paracellulaire des cations et de ce fait inhibe la rabsorption de Mg^ qui est trs importante dans ce segment.

quilibre du potassium Environ 100 nunol de K* sont absorbs chaque jour (besoin minimal : 25 mmoVj), dont 90% sont excrts par Y urine et 10% par les fces. La concentration plasmatique en K^ est de 3,5 4,8 mmol/1, alors que dans les cellules (sous l'action de la Na^-K^-ATPase) la concentration en K* est 30 fois suprieure (A); ainsi, 98% env. des 3000 mmol d'ions K^ de l'organisme se trouvent dans les cellules. Bien que la fraction extracellulaire ne reprsente qu'env. 2% de la quantit totale, elle n'en est pas moins importante car a) elle rgle le bilan potassique et b) des variations relativement faibles du K^ cellulaire (sortie ou entre) peuvent provoquer d'normes variations de la concentration plasmatique en K^ (notamment des risques de troubles du rythme cardiaque!). De ce fait, la rgulation de l'homostasie du K^ doit assurer sa distribution entre le compartiment intracellulaire (CIC) et le compartiment extracellulaire (CEC), ainsi que Y quilibre entre l'absorption et l'excrtion. La concentration du K* extracellulaire peut tre rgle en aigu par un dplacement des ions K* entre le CEC et le CIC (A). Ce processus relativement rapide empche ou freine par ex. une augmentation dangereuse de K* dans le CEC (hyperkalimie) lorsque d'importantes quantits de K^ sont apportes de l'extrieur (alimentation) ou libres dans l'organisme (par ex. par une hmolyse soudaine). Ce dplacement des ions K* est principalement sous contrle hormonal. Ainsi, la scrtion postprandiale d'insuline stimule la Na^-K^- ATPase et distribue ainsi le K^ ingr (aliments animaux et vgtaux) aux cellules de l'organisme. Il en est de mme dans le cas de l'hyperkalimie indpendante de la nourriture qui, d'elle-mme, active la scrtion d'insuline. De faon analogue, l'adrnaline augmente l'absorption cellulaire du K^, surtout lors de l'exercice musculaire et suite un choc car durant ceux-ci le taux plasmatique de Is^ s'lve. L'augmentation du taux d'adrnaline dans ces deux situations assure le retour du K* dans telles ou telles autres cellules. L'aldostrone, galement, lve la concentration intracellulaire du K^ (v. ci-dessous). Les variations de pH influencent les mouvements du IC entre le plasma et les cellules (A) du fait, notamment, qu'une alcalose acclre l'antiport NaVH^ alors qu'une acidose le ralentit (A). Il en resuite que l'acidose diminue l'entre de Na^, ralentit la Na^-K^-ATPase et accrot la concentration extracellulaire du K* (trs fortement lors de l'acidose mtabolique : de 0,6 mmol/1 pour une chute de pH d'une

unit). Les alcaloses entranent une hypokalimie. La rgulation de fond du bilan potassique de l'organisme est principalement assure par le rein (B). Le K^ est librement filtr au niveau du glomrule et normalement rabsorb en grande partie (rabsorption nette); mais la quantit excrte peut, le cas chant, dpasser la quantit filtre (scrtion nette, v. ci-dessous). Environ 65% de la quantit de K* filtre sont reabsorbs le long du tube proximal (donc le mme pourcentage que pour le Na* et l'FLO), indpendamment de l'apport de K^ (Bl et p. 157, col. 2). Ce transport se fait en majeure partie par voie paracellulaire, donc passivement. Le solvent drag (p. 24) et le potentiel transpithtial luminal positif (PTLP, Bl et p. 162) dans les segments moyen et terminal du tube proximal, en constituent les forces vectrices. 15% supplmentaires de la quantit de K* filtre quittent la lumire tubulaire par voie trans- et paracellulaire, au niveau de l'anse de Henl (B2). La quantit de K* excrte est dtermine dans le tubule joncionnel et le tube collecteur : suivant les besoins, la rabsorption du K4^ peut se poursuivre, ou bien il peut y tre scrt. Lors d'un apport lev de K*, l'limination fractionnelle du K^ (EF^) peut largement dpasser les 100% dans les cas extrmes et, en cas de dficit de K* diminuer jusqu' un minimum de 3 5 % (B). Mcanismes cellulaires. Les tubules jonctionnels et le tube collecteur disposent de cellules principales (B3) qui peuvent rabsorber le Na^ et scrter le K\ Le K^ accumul dans la cellule (au moyen de la Na^K^-ATPase) peut quitter celle-ci par des canaux K* des deux cts de la cellule, o le gradient lectrochimique du K* est dterminant pour la sortie du K\ De plus, sur la membrane cellulaire luminale des cellules principales, il y a des canaux Na* travers lesquels le Na* peut diffuser de la lumire jusque dans la cellule (p. 162). Cette entre dpolarise la membrane luminale env. - 20 mV, alors que la membrane basolatrale garde son potentiel de repos normal d'env. - 70 mV (B3). Il en rsulte une force motrice plus importante (E^ - E^; p. 32) pour la sortie du K^ du ct de la lumire que du ct oppos ; celle-ci favorise la sortie de Is^ dans la direction de la lumire (il y a scrtion). C'est la raison principale du couplage entre la scrtion du K^ et la rabsorption du Na* : plus la rabsorption de Na^ est importante au niveau des cellules principales, plus la scrtion de 1C est leve.

D autre part 1 augmentation de la concentration de Na* dans la cellule suite a sa reabsorption semble ralentir 1 change 3 Na^Ca2* au niveau de la membrane basola terale de la cellule ce qui lev la concentration intracellulaire en Ca^ qui est a 1 origine de 1 ouverture des canaux K du cote luminal Les cellules intermdiaires de type A (B4) sont non seulement en mesure de scrter les ions H* mais aussi de reabsorber activement le K*, au moyen de la H /K ATPase prsente dans la membrane lummale comme c est le cas dans les cellules bordantes de 1 estomac Facteurs modifiant la scrtion de K* (C) 1. Une augmentation de 1 apport de K1' provoque une lvation de la concentration plasmatique et cellulaire du K qui en retour augmente la force motrice chimique pour la scrtion de K* 2 pH sanguin 1 alcalose augmente la concentration intracellulaire du K* (v ci dessus) alors que 1 acidose aigu la diminue et en cons quence aussi dans les cellules rnales ce qui rduit 1 excrtion du K Toutefois dans 1 acidose chronique 1 excrtion de K* continue de crotre Ceci est du au tdit que a) 1 mhibi tion de la Na* K ATPase par 1 acidose diminue la reabsorption proximale du Na ce qui augmente le flux urmaire distal (v point 3) et que b) 1 hyperkaliemie provoque une libration d aldosterone (v point 4) 3. S il y a une augmentation de la vitesse du flux unnaire dans le tube Jonctionnel et le tube collecteur conscutive par ex a une augmentation de 1 apport en Na* a une diurse osmotique ou a toute autre forme d inhibition antrieure de la reabsorption de Na le K1' excrte augmente (v par ex perte de K* lors de 1 administration de certains diurtiques p 173) L explication probable est que 1 excrtion de K4' est limite par une concentration lummale donne en K* donc qu un plus grand volume par unit de temps peut entraner avec lui plus de K* dans le mme temps 4 L aldosterone provoque une rtention de Na^ qui conduit a une augmentation du volume extracellulaire (p 184) a une lvation moderee de la scrtion de H (le pH cellulaire augmente) et a une excrtion accrue de K* De plus dans les cellules cibles elle augmente 1 activit Na K* ATPasique et entrane a plus longue chance par ex dans le cas d une adaptation au K* (v ci dessous) une augmenta tion du nombre de mitochondnes Mcanismes cellulaires La forte reabsorption de Na* est obtenue par une synthse accrue de protines de

transport (AlPg aldosteron mduced proteins) (= action d origine genomique elle dbute 1/2 heure a 1 heure aprs son induction et 1 effet maximal est atteint au bout de quelques heures) L aldosterone augmente la reabsorption du Na depolanse de ce tait la membrane luminale (B3) et renforce ainsi la force motrice de la scrtion de K* en augmentant en mme temps la conductance au K grce a 1 lvation du pH cellulaire Ces effets provoquent une scrtion accrue du K II existe aussi une ai tu n trs rapide (s a min) non gefw nuque de 1 aldosterone sur la membrane cellulaire dont le rle n est pas lucide En cas d augmentation chronique de 1 apport en K la capacit du mcanisme excrteur du K augmente (adaptation au K ) Mme dans le cas d une fonction rnale rduite 1 appareil tubulaire restant encore fonc tionnel assure par celte adaptation 1 quilibre du bilan potassique Par ailleurs dans ce cas plus du tiers de 1 excrtion du K peut tre pris en charge par le colon L aldosterone fait partie des minerolocortico(stero)ides et est produite dans la wne glome ruiee de la corticosurrencile (CS) (D et p 294 et s ) Son rle essentiel est de rgler le transport du Na* et du K* (v ci dessus) au niveau du rein de 1 intestin et d autres organes (D) La scrtion d'aldosterone est stimule par a) une dimi nution du volume sanguin et de la pression sanguine (par 1 intermdiaire de 1 angiotensine I I p 184) et b) une h\perkahemie (D) L ACTH stimule la synthse d aldosterone (p 297 A) alors que 1 atnopeptine (ANP) inhibe sa libration (p 171 A4) Des concentrations normales de cortisol un glucocor ticoide ne peuvent agir sur le rcepteur de 1 aldoste rone que du fait qu il est transforme en cortisone par une 11 f t hydrox\^tcroide mdoreductase au niveau des cellules cibles de 1 aldosterone L hyperaldosteromsme peut tre d origine pn maire (tumeurs de 11 CS produisant de 1 aldosterone syndrome de Conn) ou '(. nucitre (lors d insuffisance volumique p 184) I! s ensuit une rtention de Na accompagne d une augmentation du volume extracel lulaire et de la pression artrielle des pertes simulta nes de K et une alcalose hypokaliemique En cas d insuffisance surrenalienne {maladie d Addi^(n) 1 absence d aldosterone provoque une forte augmenta tion de i excrtion du Na ivec rtention du K* ce qui conduit associe a un dficit en glucocorticoides une situation dont le pronostic est vital

Rtroaction tubuloglomrulaire. Systme rnine angiotensine L appareil juxtaglomerulaire (AJG A) comprend a) les pailles de 1 artern. I f c f f ( rente (avec des cellules granulaires contenant de la remne et mnt-ivLLs p ir le sympathique) et de 1 arteru 11 t f f e r e n l i pioches du glo merule b) les cellules dites de la mut-uU dcn\ (MD) 1 extrmit distafe du segment ascendant de i anse de Henle du mme nephron et c) les cellules interstitielles extraglomcrulaires iP( Iki^cn = coussinet polaire A) L AJG est implique 1 localement dans la rtro action (feedback) tuhuloglomerulaire (FTG) au niveau du nephron isole par 1 intermdiaire de 1 angiotensine II (ATII) et 2 au niveau syst mique dans la formation de 1 ATII systme remue angiotensie (SRA) FTG La filtration glomerulaire reprsentant journelle ment 10 fois le volume extiaccllulaire global (p 168) 1 excrtion de sel et d eau doit etic ajuste prcisment par rapport a 1 apport Pour diverses raisons le TFG du nephrm iwe (TGFN) et donc aussi la quantit de NaCl qui est filtre par unit de temps peuvent changer brutalement Si cette dernire est trop importante les mcanismes de reabsorptK n du NaCl situes distale ment risquent d tre dbordes avec de trop grandes pertes d H 0 et de NaCl dins 1 urine si elle est trop rduite on aura une rtention non dsire des deux sub stances Les quantits de NaCl et d H^O reabsorbees dans le tube proximal dterminent la vitesse du flux de 1 urine tubulaire dans 1 anse de Henle Plus la reabsorp tion en amont a t faible plus le passage a travers 1 anse ascendante large est rapide et 1 urine d autant moins dilue a ce niveau (p 162) et plus la concentra tion en NaCl est leve au niveau de la macula densa [NaCI]^ Si la [NaCl]^ devient trop leve le TGF est rduit en 1 espace de 10 s par constnction de 1 art affrente et inversement (rtroaction ngative) Le signal de transduction de [NaCl].... sur la constnction n est pas connu cependant les rcepteurs ATII y jouent un rle essentiel Un couplage trop ngide entre le TFGN et la [NaCI]^^ par 1 intermdiaire du FTG serait toutefois fatal des 1 ins tant ou la [NaCl]^ s est modifie suite a des troubles chroniques au niveau du pool du NaCl et donc aussi du volume extracellulaire (VEC) a long terme une aug mentation du VEC rduit la reabsorption proximale du NaCl ce qui augmente la [NaCl]..p entranant une rduction du TFG et de ce fait le VEC va continuer d augmenter C est 1 inverse lorsque le VEC est insuffi sant Pour viter ceci la courbe rponse [NaClJ^^TFGN est dcale dans un sens sous 1 action du N0 lorsque le VEC est trop lev (le TFGN est accru pour une mme [NaCl]yp) et en sens inverse lors d une rduction du VEC par 1 intermdiaire de 1 ATII locale SRA Lors d une chute aigu de la prs sion sanguine rnale moyenne en dessous de 90 mmHg env la libration de rnine est accrue par 1 intermdiaire des barorecepteurs rnaux et aussi de ce fait la concentration plasmatique

systenuque de remne La rnine est une pepti dase qui scinde 1 angiotensine I de son substrat 1 angiotensmogene (provenant du foie) Cette enzyme de conversion de 1 angiotensine (angio tensine convertmg enzyme = ACE) produite notamment dans le poumon dtache deux acides amins de 1 angiotensine I pour donner naissance (30 a 40 min aprs la chute de prs sion sanguine) a 1 ATII (B) Rgulation du SRA (B) Par 1 intermdiaire de rcepteurs a, adrenergiques le seuil de prs sion sanguine dclenchant 1 augmentation de la scrtion de rnine peut tre relev la scrtion de base de remne est augmente par le biais des rcepteurs p, adrenergiques Les deux pnni i paux effecteurs du SRA sont 1 ATII et 1 aldosterone dont la scrtion par la corticosurrenale est stimule par 1 ATII (v ci dessous) Ces deux hormones augmentent soit directement (rapide ment v ci dessous) soit indirectement (plus lentement v ci dessous) la remonte de la pression sanguine (B) ce qui par la suite nor malise la scrtion de remne De plus 1 ATII et 1 aldosterone inhibent la scrtion de remne (rtroaction ngative) Une diminution de la pression artrielle moyenne dans un seul rein (par ex suite a une stnose de 1 artre rnale concerne) augmente galement la libration de remne par ce rein ce qui conduit a une hypertension systemique dite rnale En plus des actions de l'ATII sur la structure myocardique et vasculaire (surtout par le biais des rcepteurs AI ) on observe des e f f e t s rapides (e r ) et des e f f e t v lents (e 1 ) (B) Vaisseaux 1 ATII est un trs puissant vaw constricteur et de ce fait constitue une subs tance pressive qui agit via 1 endothelme sur les artenoles (e r ) SNC 1 ATII agit galement sur 1 hypothala mus et provoque ainsi une vasoconstriction par le biais d une stimulation du centre > circula toire (e r ) L angiotensine dclenche en outre une scrtion accrue d ADH et le mcanisme de la soif au niveau de 1 hypothalamus et stimule le besoin de NaCl (e 1 ) Rein par son action vasoconstnctnce sur 1 artenole affrente et/ou efferente 1 ATII contribue de faon importante a la rgulation de la perfusion du rein et du TGF (e 1 pour 1 au toregulation p 150) En outre 1 ATII stimule directement la reabsorption du Na^ dans le tube proximal (e 1 ) Surrnale 1 ATII stimule la synthse de 1 al dosterone au niveau du cortex (e 1 p 182) elle agit aussi sur la libration d adrnaline dans la medulla (e r )

Vue d'ensemble Le cur propulse le sang partir du ventricule gauche dans les vaisseaux artriels de la circulation sy\tmique (guind circulation) jusqu'aux vaisseaux capillaires priphriques. Le sang revient au cur droit par le reseau veineux, puis il est nouveau propuls du ventricule droit vers le poumon d'o il revient au cur gauche (circulation pulmonaire ou petite circulation) (A). Le volume total de sang, de 4,5-5,5 1 (environ 7% de la masse corporelle maigre; Tabl. p. 88), se trouve environ 80 % dans le systme basse pression, c'est--dire dans les veines, dans le cur droit et dans les vaisseaux de la petite circulation (A, gauche). Grce sa grande extensibilit et s,a forte capacit, le systme basse pression sert de rservoir de sang et peut tre mobilis par constriction des veines (p. 218). Si l'on augmente la volmie globale (par ex. par une transfusion sanguine), plus de 99% du volume transfus se rpartit dans le systme basse pression et moins de 1 % dans le systme artriel haute pression. Inversement, une diminution de la volmie se traduit presque exclusivement par une rduction de volume du systme basse pression. Dans les conditions cardiaques et pulmonaires normales, la pression veineuse centrale (4-12 cm H.,0) est une mesure utile pour surveiller le volume sanguin. Le dbit cardiaque (Qc) est le produit de la frquence cardiaque par le volume d'jection systolique, ce qui donne, environ 70 [min"'] 0,08 [1] c'est--dire 5,6 1/iiiin (= 3,4 1/min par m2 de surface corporelle) pour un sujet normal au repos. Une lvation de la frquence et/ou du volume systolique peut augmenter considrablement le Qc. Le Qc se partage entre plusieurs organes placs en parallle sur la circulation systmatique (A, valeurs de Q), compte tenu, d'une part, de Y importance vitale de chacun d'eux et, d'autre part, de leur besoin instantan (v. aussi p. 213A). Une irrigation suffisante du cerveau (environ 13 % du Qc de repos) est essentielle, non seulement du fait de son importance vitale, mais aussi parce qu'il est trs sensible un manque d'O^ et, que les cellules nerveuses dtruites ne peuvent tre remplaces. De mme, l'irrigation du muscle cardiaque par les artres coronaires (environ 4 % du Qc, au repos) ne doit pas chuter, car il en rsulterait une dfaillance de la pompe cardiaque et, par voie de consquence, de celle de toute la circulation. Les reins reoivent peu prs 20 25 % du Qc. Cette irrigation tout fait exceptionnelle

compte tenu de leur poids (seulement 5 % du poids corporel) s'explique par leur rle de contrle et d'puration. En cas de choc circulatoire (p. 218), le dbit rnal peut chuter en faveur d'un maintien de la circulation cardiaque et crbrale. Lors d'un_ effort musculaire intense, jusqu' 3/4 du Qc peut irriguer les muscles squelettiques. Durant la digestion, le tractus digestif reoit de mme, une importante fraction de Qc. Il est donc vident que ces deux groupes d'organes ne peuvent recevoir simultanment un dbit maximal de sang. L'irrigation de la peau (env. 10% du Qc, au repos) intervient principalement dans la thermolyse. Elle est augmente lorsque l'organisme produit beaucoup de chaleur (travail corporel) et/ou lorsque la temprature ambiante est leve ; au contraire, elle peut tre rduite au profit des organes vitaux (pleur, par ex. dans l'tat de choc;p.218). La circulation pulmonaire, quant elle, reoit l'ensemble du dbit cardiaque car elle est place en srie sur la grande circulation (A). Les artres pulmonaires conduisent le sang veineux pauvre en 0 aux poumons o il s'enrichit en 0^ ( s'artrialise). En outre, par les artres bronchiques une petite quantit de sang artnalis vient de la grande circulation pour alimenter le tissu pulmonaire. Tout ce sang retourne au cur par les veines pulmonaires. La rsistance l'coulement dans la petite circulation ne reprsente qu'une fraction de la rsistance priphrique totale (RPT) dans la grande circulation, ce qui fait que le ventricule droit doit exercer une pression moyenne (env. 15 mmHg = 2 kPa) nettement plus faible que le ventricule gauche (100 mmHg = 13,3 kPa). Les petites artres et les artnoles sont les principaux responsables de la RPT dans la grande circulation (A, en haut droite), d'o leur dnomination de vaisseaux rsistifs.

Rseau vasculaire et coulement


du sang Dans le systme circulatoire le sang est propuls dans l'aorte partir du ventricule gauche et revient au cur droit par les veines caves qui aboutissent l'oreillette droite (A). Dans ce circuit, la pression sanguine moyenne passe de 100 mmHg dans l'aorte environ 2-4 mmHg dans les veines caves (A2), d'o une diffrence de pression artrio-veineuse (AP) d'environ 97 mmHg (valeurs pour la circulation pulmonaire : p. 122). La loi d'Ohm de l'lectricit (tension = puissance . rsistance) peut s'appliquer la circulation : AP=Q-R(mmHg) [8.1] o, Q = flux sanguin total (1. min"'1) et R = rsistance l'coulement. La relation [8.1] s'applique aussi bien la perfusion d'un organe (R = rsistance de l'organe) qu' la^circulation systmatique dans son ensemble o Q est l'quivalent du dbit cardiaque (Qc ; p. 186) et R la rsistance priphrique totale (RPT; au repos env. 18 mmHg min 1~1). L'aorte et les grosses artres rpartissent le sang vers la priphrie et exercent une fonction Windkessel sur le flux sanguin : leur paroi se distend durant la phase d'jection (p. 190) sous l'effet de la forte pression systolique et, de ce fait, une partie du volume ject est emmagasin dans la lumire ainsi largie du vaisseau. Apres la fermeture de la valve aortique, la paroi se retracte et restitue l'nergie permettant au flux sanguin de progresser mme durant la diastole. L'aorte et les artres transforment ainsi grce leur lasticit (compilante = AV/AP^; v. ci-dessous) le flux discontinu du sang puis au niveau de la portion initiale de l'aorte en flux continu. Vitesse d'coulement V et dbit sanguin Q. partir d'une surface de section de 5,3 cm' pour l'aorte et de 20 cm2 pour l'ensemble des artres qui en drivent (AS), on peut dterminer, en tenant compte d'un Qc de 5,6 1/mm (= 93 cmVs) au repos, une vilesse moyenne d'coulement V de 18 cm/s dans l'aorte et de 5 cm/s dans les artres (A3), sur toute la dure du cycle cardiaque Etant donn que l'aorte n'est approvisionne avec du sang que lors de la phase d'jection du ventricule gauche, V et Q sont nettement plus levs au niveau de la racine de l'aorte durant cette phase (valeurs maximales, au repos V = 95 cm/s, Q = 500 cmVs). D'aprs la loi de Hagen-Poiseuille R = 8 1 r|/(ir r4) fo.2] la rsistance l'coulement (R) dans un tube dpend de la longueur du tube (1), de la viscosit (j) du liquide (p. 92) et de la puissance quatre du rayon interne du tube (r4). Ainsi une

diminution de 16% du rayon (par ex. des artrioles) suffit pour doubler la rsistance ! Les petites artres et les artrioles sont dans leur ensemble responsables de prs de 50% de la RPT (vaisseaux r s i s t i f s ; Al et p. 187 A), car leur rayon individuel relativement petit exerce sur la RPT une influence (R ~ 1/r*) nettement suprieure celle de leur surface de section totale (R ~ r2). La moindre modification du rayon de ces vaisseaux a un grand effet sur la RPT (p. 212 et ss.); il en rsulte une chute considrable des pression!, sanguines ce niveau. Le diamtre de chaque artriole, et plus spcialement des sphincters prcapillaires dtermine galement le flux sanguin dans les capillaires d'aval, c'est--dire la distribution du sang dans les capillaires et, par l mme, l'importance de la surface d'change. Les capillaires, bien qu'ayant un rayon bien plus faible (donc une R plus leve que les artrioles), ne participent que pour 27 % la RPT car leur nombre est considrable (Al et p. 187 A). Les capillaires et les veinules postcapillaires sont le site d'changes de liquides et de soluts entre le sang et l'espace extracellulaire; compte tenu de la trs faible vitesse du sang ce niveau (0,02-0,1 cm/s ; A3) et de leur surface d'change considrable (environ 1000 m 2 ), ainsi que de l'extrme mifueur de leur paroi, ces vaisseaux sont bien adapts ce rle d'change. Cette minceur de la paroi est en relation avec le faible rayon de ces vaisseaux (Laplace, v. ci-dessous). La pression transmurale P^[N/m 2 ], c'est-dire la diffrence de pression au niveau de la paroi d'un corps creux (= pression l'intrieur de la paroi diminue de la pression de l'environnement) correspond la pression laquelle la paroi doit rsister. La tension de la paroi T |N/m) qui en rsulte est dtermine par le rayon intrieur r [m] : loi de Laplace. Pour les organes creux cylindriques tels les vaisseaux sanguins : P^ = T/r (ou encore P,^ = 2T/r) [8.3a/b] Ici, T reprsente la tension totale de la paroi, quelle que soit son paisseur. Une paroi paisse rsiste cependant mieux qu'une paroi fine une P donne Poui detL'innner la tension S exerce sur la surface de section de la paroi (c'est--dire la sollicitation des lments staictuiels en N/m2), il faut tenir compte de l'paisseur de la paroi, ce qui tait que la relation (8 3a/b) s'exprimera par ; P =S w/r (ou encore P = 2S n/r) [8.4a/b] Les veines ont pour fonction de collecter le sang et de le ramener vers le cur. Elles reprsentent une part essentielle du systme basse pression et, du fait de leur volume global considrable (A6), joue un rle important comme rservoir de sang : vaisseaux capacitifs (p. 186).

Phases du fonctionnement cardiaque (cycle cardiaque) La frquence cardiaque au repos est de 6080/min. Les quatre phases de l'activit des ventricules se succdent en moins d'une seconde (A) ; ce sont : la phase de mise en tension (I) et la phase d'jection (II) de la systole, la phase de relaxation (III) et la phase de remplissage (IV) de la diastole. Ces phases mcaniques de l'activit cardiaque sont prcdes par la stimulation lectrique des oreillettes ou des ventricules selon le cas. Les valves cardiaques assurent l'coulement unidirectionnel dans le cur, notamment des oreillettes vers les ventricules (phase IV) et des ventricules vers l'aorte ou l'artre pulmonaire selon le cas (phase II). Durant les phases 1 et III, toutes les valvules sont fermes (A, en haut). L'ouverture et la fermeture des valves dpendent des pressions de part et d'autre de celles-ci. Cycle cardiaque. la fin de la diastole ventriculaire (phase IVc), la dpolarisation du nud sinusal (dbut de l'onde P de l'ECG; Al, phase IVc et p. 196 et ss.) provoque la contraction des oreillettes (A4, phase IVc), puis l'excitation atteint les ventricules (complexe QRS de l'ECG). La pression ventnculaire augmente (A2, en bleu) et dpasse celle des oreillettes, ce qui provoque la fermeture des valves cuspides (mitrale et tricuspide). La diastole prend fin ce moment : le volume ventriculaire en fin de diastole ou volume tldiastolique (V^p) au repos est en moyenne de 120 ml environ (A4), plus prcisment 70 ml/m 2 de surface corporelle (SC). C'est alors que dbute la phase de mise en tension (phase I, env. 50 ms) pendant laquelle les ventricules se contractent (toutes les valves tant fermes : contraction isovolumtrique ; 1" bruit du cur, A6) ; la pression monte alors trs rapidement (A2, en bleu). Quand la pression dans le ventricule gauche dpasse la pression aortique au-del de 80 mmHg (ou pour le ventricule droit celle de l'artre pulmonaire audel de 10 mmHg environ), les valves sigmoi'des (aortique et pulmonaire) s'ouvrent (A2). Ceci marque le dbut de la phase d'jection (phase II, au repos env. 210 ms) durant laquelle les pressions dans le ventricule gauche et l'aorte atteignent un maximum d'environ 120 mmHg (= pression systolique). En dbut de phase (lia) la plus grande fraction du volume systolique (V^) est expulse rapidement (A4) et la vitesse d'coulement au niveau de la racine de l'aorte atteint un maximum (A5). Par la suite, l'excitation du myocarde cesse (onde T de l'ECG, Al)

et la pression ventriculaire commence diminuer (le reste du V^ est vacu plus lentement, phase IIb) pour finalement devenir infrieure celle de l'aorte et celle de l'artre pulmonaire selon le cas, ce qui entrane (peu aprs) la fermeture des valves sigmodes (2e bruit du cur, A6). Au repos, le V^ est en moyenne de 80 ml (plus prcisment 47 ml/m2 de SC) et, de ce fait, la fraction de sang jecte (= VyV^) est au repos de 0,67. Il reste donc dans le ventricule un volume d'environ 40 ml appel volume ttsystohque (A4), Alors dbute la phase diastolique avec sa phase de relaxation isovolumtrique (phase III, 60 ms). Pendant ce temps, les oreillettes se sont nouveau remplies sous l'effet prpondrant de l'aspiration ralise par Y abaissement du plancher valvuaire d l'jection ventriculaire (chute de la pression veineuse centrale (PVC) de c x; A3). La pression ventriculaire chute brusquement (A2) et la pression auriculaire s'est leve durant ce temps (onde v de la PVC), ce qui entrane la reouverture des valves cuspides. La phase de remplissage (phase IV, au repos env. 500 ms) dbute alors. Le sang s'coule trs rapidement des oreillettes dans les ventricules (chute y de la PVC ; A3) de sorte que ceux-ci ( frquence normale) se remplissent 80% en seulement le quart de la dure de la diastole (phase de remplissage rapide, [IVa] ; A4). Puis le remplissage se ralentit (IVb), et finalement les oreillettes se contractent (phase IVc et onde a de la PVC ; A2, 3). Pour une frquence cardiaque normale, la contraction des oreillettes intervient pour environ 15 % dans le remplissage des ventricules. frquence cardiaque plus leve la dure du cycle cardiaque est diminue, principalement aux dpens de la diastole, et de ce fait la contraction auriculaire participe quantitativement davantage au remplissage ventriculaire. L'activit intermittente du cur produit une onde pulsatile (ou de pression), qui s'tend travers le rseau artriel avec une certaine vitesse : vitesse pulsatile (aorte 3-5 m/s, artre radiale 5-12 m/s). Celle-ci est notablement plus leve que la vitesse du flux sanguin qui est au maximum de 1 m/s dans l'aorte, et d'autant plus grande que les parois des vaisseaux sont rigides.

Formation et conduction de l'excitation dans le cur Le cur comporte des cellules (fibres) musculaires qui produisent et propagent des impulsions (systme de formation et de conduction de l'excitation), ainsi que des cellules qui rpondent ces impulsions par une contraction (travail du myocarde). La gense de l'excitation sige dans l'organe lui-mme contrairement ce qui se passe pour le muscle squelettique : on parle de rythme spontan ou d'autonomie du cur. D'un point de vue fonctionnel, le myocarde - auriculaire et ventriculaire est un syncitium, c'est-dire que les cellules ne sont pas isoles les unes des autres, mais relies entre elles par des gap junctions (p. 16 et s.). Une excitation qui nat quelque part dans les oreillettes ou dans les ventricules, conduit une contraction complte des deux oreillettes ou des deux ventricules, selon le cas (contraction par tout ou rien). L'excitation du cur nat normalement au niveau du nud sinusal qui constitue le pacemaker du cur. La propagation de l'excitation (A) s'tend partir de ce point aux deux oreillettes et au nud atrioventriculaire (nud AV) et aboutit, aprs avoir chemin le long du faisceau de His et de ses deux branches (Tawara), au rseau de Purkinje qui conduit l'excitation au myocarde ventriculaire. L, elle parcourt le myocarde de l'intrieur vers l'extrieur et de la pointe jusqu' la base, ce qui peut tre suivi sur l'organisme intact l'aide de l'ECG (C; p. 196etss.). Le potentiel des cellules du nud sinusal est un potentiel pacemaker (Bl, en haut) caractris par l'absence de potentiel de repos membranaire stable. Cependant, aprs chaque repolarisation, ce potentiel, dont la valeur la plus ngative est le potentiel diastoique maximal (PDM; environ - 70 mV), raugmente (prpotentiel, PP) jusqu' atteindre le potentiel seuil (PS, environ - 40 mV) au-del duquel se produit un potentiel d'action (PA). Les modifications (ultrieures) de conductance ionique (g) de la membrane plasmique et, de ce t'ait, des courants ioniques (I ; p. 32 et ss.) sont dterminants de ce PA (B, en bas) : partir du PDM, on observe d'abord une augmentation non slective de la conduction, et une entre (Ip f pour funny ) de cations qui entrane une lente dpolarisation. Quand le PS est atteint, g^ augmente rapidement, accompagne d'une entre de Ca2^ (L.J plus importante qui est l'origine de la monte brutale de la pente du potentiel. Durant l'overshoot du PA des valeurs positives, g^ augmente fortement, entranant un flux sortant 1^ ce qui permet la repolari-

sation de la cellule pacemaker jusqu' son PDM. Chaque potentiel d'action du nud sinusal produit normalement un battement cardiaque, ce qui signifie que la frquence des impulsions de ce pacemaker dtermine la frquence des battements. Celle-ci peut tre ralentie lorsque - la pente du PP diminue (B3a) - le PS se dplace des valeurs moins ngatives (B3b) - le PDM devient plus ngatif, de sorte que la remonte du PP dbute plus bas (B3c), ou que - la repolarisation suivant le PA a un dcours temporel plus lent. Les trois premires situations ont en cominun le fait que le seuil est atteint plus tard. Toutes les parties du systme excitateur et conducteur du cur ont la capacit de se dpolariser spontanment, cependant le nud sinusal tient le rle prpondrant dans l'excitation normale du cur (rythme sinusal : 60-100/min). Ceci tient au fait que les autres partie de ce systme ont une frquence propre plus basse que celle du nud sinusal (v. tableau en C ; causes : PP et repolarisation plus lents, voir ci-dessus). C'est pourquoi l'excitation venue du nud sinusal touche les zones situes en aval, avant qu'elles ne se soient spontanment dpolarises jusqu' leur potentiel seuil propre. Si, toutefois, la propagation de l'impulsion sinusale se trouve interrompue (p. 200), la frquence propre des parties distales du systme excitateur et conducteur va s'imposer : le cur bat alors au rythme du nud AV (40-55/min), ou une frquence encore plus basse fixe par un pacemaker (ventriculaire) dit tertiaire (25-40/min). Alors que les nuds sinusal et AV sont caractriss par un PA phase ascendante relativement lente (A) dont l'origine principale est l'entre du Ca2^, le myocarde actif des oreillettes et des ventricules possde des canaux Na* tensodpendants, dit rapides, qui permettent une entre brve mais brutale de Na^ dclenchant un PA caractris par une monte relativement rapide, comparativement au PA pacemaker (A). Entre les PA successifs, on note un potentiel de repos stable, ce qui signifie qu'il ne se produit pas de PP, ni, de ce fait, d'excitation spontane dans le myocarde actif. La dure relativement longue du PA myocardique sous forme d'un plateau (p. 59A) a un rle important. Les parties du myocarde excites en premier sont encore rfractaires lorsque l'excitation parvient aux dernires parties du myocarde, ce qui empche celle-ci de tourner en rond dans le myocarde (reentry). Ceci est galement valable pour les frquences cardiaques trs leves ou trs basses, du fait que

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la dure du PA se calque sur la frquence cardiaque (B2). Le PA provoque l'ouverture des canaux a2* voltage-dpendants (rcepteurs la dihydropyridine) de la membrane des cellules myocardiques, ce qui induit une entre de a2* partir de l'espace extracellulaire (p. 63B3). Ceci augmente la concentration locale du cytosol en Ca2^, suivie de l'ouverture des canaux Ca2^ du rticulum sarcoplasmique (avec des sites rcepteurs la ryanodine), sous l'influence du a2*, ce qui en libre le Ca2^ stock. Ce flux de Ca24' vers le cytosol realise le couplage lectromcanique (p. 62) de la contraction cardiaque. Par ailleurs, la concentration cytosolique en a2* est rgle par un rtrotransport actif de a2* dans son site de stockage (via la Ca^-ATPase), ainsi que vers l'espace extracellulaire. Cette sortie est assure, aussi bien par une Ca^-ATPase que par un changeur 3 Na^/Ca2^ qui est activ par le gradient lectrochimique transmembranaire de Na*, donc indirectement par la Na^-K^-ATPase. Le cur peut battre sans innervation extrieure en raison de son autonomie, pourtant Vinnervation est ncessaire l'adaptation de la fonction cardiaque la demande variable de l'organisme. Les caractristiques suivantes de la fonction cardiaque peuvent tre modifis de manire nerveuse (ainsi que par l'adrnaline plasmatique) : -la frquence de la formation des impulsions par le pacemaker, donc la frquence des battements du cur (effet chronotrope), - la vitesse de conduction de l'excitation, spcialement dans le nud AV (effet dromotrope), -l force de contraction musculaire, c'est-dire la contractilit du cur (effet inotrope). Ces modifications de l'activit cardiaque sont provoques par l'actylcholine (ACh) libre par les fibres parasympathiques du nerf vague (via les rcepteurs cholinergiques M, des cellules pacemaker), ainsi que par la noradrnaline (NA) libre par les fibres sympathiques cardiaques et par l'adrnaline (A) circulante (via les rcepteurs p,-adrnergiques; p. 84 et ss.). La NA et l'A augmentent la frquence des impulsions du nud sinusal (effet chronotrope positif), alors que l'ACh la diminue (effet chronotrope ngatif). Ceci resuite d'une modification de la pente du PP et d'un changement du PDM des cellules du nud sinusal (B3a et 3c). La diminution de la pente du PP et le PDM ngatif sous l'influence de l'ACh proviennent d'une augmentation de g^; l'augmentation de la pente du PP sous l'influence du systme sympathique (et de l'adrnaline) provient d'une augmentation de g^ et d'une diminution de g^. Seules la NA et l'A exercent une action chronotrope sur le reste du systme d'excitation, ce qui leur confre un rle dcisif dans une ventuelle prise en charge de la gense de l'excitation par le nud AV ou par le pacemaker tertiaire (voir ci-dessus). L'ACh libre partir du tronc gauche du nerf vague retarde la conduction vers le nud AV, alors que NA et A l'acclrent : l'effet dromotrope est respectivement ngatif et positif. De ce fait, le PDM et la vitesse d'ascension du PA sont principalement modifis (B3c et B4). Il faut aussi signaler le rle important jou par les modifications de g,; et g^. Alors que la NA et l'A exercent leur action chrono- et dromotrope sur le systme de conduction, ces mdiateurs ont un effet inotrope positif direct sur le myocarde actif. L'augmentation de la contractilit est due l'augmentation de l'entre de a2* induite par les rcepteurs p, adrnergiques, ce qui fait monter la concentration du a2* dans le cytosol des cellules myocardiques. Cette entre de Ca^ peut tre inhibe pharmacologiquement par des bloquants des canaux a2* (galement connus sous le nom d'antagonistes calciques). La contractilit est en outre augmente par une prolongation de la dure du PA (entre de a2* durant le plateau), ainsi que par l'inhibition d'une Na^-K^ATPase, par exemple par les glycosides cardiaques digitaline et strophantine (=> plus faible gradient de Na* au niveau de la membrane cellulaire => moindre force motrice pour l'changeur 3NalyCa2+ =s- sortie de Ca^ rduite => concentration du cytosol en a2* augmente). Lorsque la frquence cardiaque est rduite, l'entre de Ca^ par unit de temps est faible (peu de PAs), ce qui offre relativement plus de temps pour la sortie de Ca2^. De ce fait, la concentration cytosolique moyenne en Ca1* se trouve rduite, donc la contractilit reste relativement diminue. Par ce mcanisme, le nerf vague peut, sans doute indirectement, exercer une action inotrope ngative. Le sympathique agit l'inverse.

lectrocardiogramme (ECC)

Le trac de l'lectrocardiogramme visualise les diffrences de potentiels lectriques (quelques mV) qui rsultent de l'excitation du cur. Il peut renseigner sur la position du cur, la frquence des battements, la gense et le rythme des excitations, l'extension des impulsions, ainsi que sur leurs perturbations ventuelles, mais il n'apporte aucune information directe sur la contraction, ni sur la fonction pompe du cur. Les potentiels de l'ECG naissent la limite entre les zones excites et celles non excites du myocarde. Un myocarde non excit ou totalement excit se manifeste par un potentiel ECO nul (= ligne de base). Pendant la progression du front d'excitation travers le muscle cardiaque, se constituent des potentiels de formes diverses qui se distinguent par leur taille et leur direction. Ces grandeurs orientes sont des vecteurs : ils sont reprsents graphiquement par des flches dont la longueur exprime la valeur absolue du potentiel et dont l'orientation indique la direction du potentiel (pointe de la ^ flche : +). Comme dans un paralllogramme de 1 composition de vecteurs force, on peut dterminer un vecteur somme ou rsultant (A, flche rouge). Ce vecteur varie tout au long du cycle d'excitation, tant en taille qu'en direction; il en rsulte que la pointe de la flche du vecteur rsultant dcrit une trajectoire en lacets (A) que le vectocardiogramme visualise sur l'cran d'un oscillographe. Le dcours temporel du vecteur somme obtenu partir des drivations des extrmits et de la paroi thoracique peut ainsi tre visualis pour chaque plan de drivation de l'ECG. Une drivation parallle au vecteur somme exprime l'extension maximale de celui-ci (onde R : env. 1-2 mV), alors qu'une drivation orthogonale ce vecteur ne provoque aucune dviation. Les drivations standards I, I I et I I I de Einthoven (C) sont des drivations bipolaires et se situent dans le plan frontal. Dans les drivations unipolaires de Goldherger (aVR, aVL, VF; D), situes galement dans le plan frontal, l'une des extrmits (par ex. le bras droit pour aVR) est drive par rapport aux deux autres lectrodes qui sont relies ensemble. Ce procd augmente (aVR = augmented) l'amplitude des dflexions. Les drivations unipolaires prcordiales de la paroi thoracique V^ - V^ de Wflson (F) se situent peu prs dans le plan horizontal. Associes celles prcdemment dcrites, elles donnent une image tridimensionnelle du vecteur rsultant. V^ - V^ sont enregistres partir du thorax, le long d'une ligne peu prs horizontale (F). L'lectrode indiff-

rente est constitue par trois drivations de; extrmits relies ensemble par des rsistance' (5 ki). Ces drivations precordiales permetten de visualiser tout particulirement les vecteurs i orientation dorsale qui ne produisent que de< dflexions minimes, sinon nulles, dans le plar frontal. Etant donn que le vecteur QRS moyer (v. ci-dessous) pointe vers le bas, en arrire et E gauche, le vecteur QRS est le plus souveni ngatif en V, - V, et positif en V, - Vy
Pour des cas spciaux on peut obtenir des drivation; partir de l'sophage, de la partie droite du thoras (Y,, - V^) et de la partie gauche du dos (V, - V,) (F2)

Le trac de l'ECG (B et p. 195C) comporte plusieurs dflexions (= ondes) dont l'incursior vers le haut est note +, et vers le bas -, spares par des espaces (= segments) et des intervalles. inonde P (amplitude < 0,3 mV, dure < 0,1 s) traduit la dpolarisation des oreillettes, Leur repolarisation n'est pas visible, car elle disparat dans les dflexions suivantes. L'onde Q (amplitude < 1/4 de R, < 0,04 s), Vonde R el Y onde S (R + S > 0,6 mV) forment ensemble le complexe QRS (< 0,1 s) (on l'appelle ainsi, mme s'il manque une composante). Le potentiel du vecteur QRS moyen se calcule (en tenant compte du signe) par la somme des amplitudes des ondes Q, R et S (par convention la premire onde positive du complexe QRS est note R, ce qui signifie que R ainsi que les deux ondes ngatives Q et S ne sont pas synchrones sui toutes les drivations). Le complexe QRS traduit la dpolarisation des ventricules ; l'onde 7 reflte leur repolarisation. Bien que la dpolarisation et la repolarisation soient des vnements opposs, l'onde T est normalement du mme signe que l'onde R (+ dans la plupart des drivations), ce qui indique que la dpolarisation et la repolarisation ne sont pas symtriques (v. QRS et T en p. 195 C : flches vectorielles dans le mme sens, malgr une polarit inverse lors de la repolarisation). L'espace PQ (oreillettes totalement dpolarises) et l'espace ST (ventricules totalement dpolariss) sont proches de la ligne 0-mV. L'intervalle PQ (dbut de P dbut de Q; < 0,2 s; B) correspond au temps de conduction via le nud AV. L'intervalle QT (dbut de Q jusqu' fin de T), donc la dure globale de la dpolarisation et de la repolarisation des ventricules, est dpendante de la frquence cardiaque et sa valeur de 0,35 0,45 s pour une frquence de 75/min. Les six drivations frontales (Einthoven et Goldberger) s'inscrivent; avec leur signe, dans le cercle de Cabrera (E). partir de deux drivations synchrones au moins (de prfrence trois ;
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G) du cercle de Cabrera, on peut construire la projection du vecteur rsultant dans le plan frontal et, par exemple dterminer le vecteur QRS moyen (C3 et G, flche rouge) qui correspond peu prs l'axe anatomique du cur ( axe lectrique du cur) dans les conditions normales de propagation de l'excitation. Les positions normales de l'axe lectrique du cur s'tendent chez l'adulte d'environ +90 - 30 (G, H). On distingue le type droit : a = +120 +90 (frquent chez l'enfant, il peut tre dj pathologique chez l'adulte), le type vertical (a = +90 +60 ; Gl). le type Indiffrent (a = +60 +30. G2) et le type gauche (a = + 30 - 30 ; G3). En pathologie, dominent la rotation axiale droite (a > +120), lors d'une hypertrophie du ventricule droit, et la rotation axiale gauche (a plus ngatif que -30), lors d'une hypertrophie du ventricule gauche. Un infarctus du myocarde tendu peut galement modifier l'axe lectrique du cur. Une onde Q pathologique (II), c'est--dire d'une dure > 0,04 s et d'une amplitude > 25% du QRS total, est le signe minent d'un infarctus transmural (qui s'tend toute la paroi du ventricule). Elle apparat en l'espace d'un jour env. et rsulte du fait que le myocarde ncros ne transmet aucun signal lectrique, donc qu'au moment o cette portion de myocarde devrait subir une dpolarisation (durant les premires 0,04 s), le vecteur d'excitation subsiste dans la paroi saine du cur, situe en face. Le vecteur 0,04 s indique donc le site de l'infarctus, ce qui, par ex. lors d'un infarctus affectant la paroi antrieure, s'exprime par une onde Q fortement ngative dans les drivations Vy \y et aVL (et une onde R rduite). Des ondes Q pathologiques peuvent encore tre dceles aprs quelques annes (12, 3), mais ne sont pas la preuve d'un infarctus aigu. Une surlvation de l'espace ST de l'ECG dsigne une zone ischmique, mais pas (encore) ncrose du myocarde. On peut l'observer : 1. lors d'une ischmie du myocarde (angine de poitrine), 2. au tout dbut d'un infarctus transmural, 3. lors d'un infarctus non transmural, et 4. dans les secteurs en bordure d'un infarctus transmural de quelques heures quelques jours (M). Un ou deux jours aprs un infarctus, l'espace ST se normalise, mais Y onde T s'inverse pour quelques semaines (15 et 2). Perturbations lectrolytiques et excitabilit cardiaque Une hyperkalimie lgre relve le PDM dans le nud sinusal et entrane, de ce fait, un chronotropisme positif. Lors d'une forte hyperkalimie, un PDM plus positif entrane une inactivation des canaux Na* (p. 46), c'est--dire que la pente et l'amplitude du PA dans le nud AV sont diminues (effet dromotrope ngatif). En outre, g^ augmente, de sorte que le PP s'aplanit (effet chronotrope ngatif; p. 193, B3a) et que la repolarisation du myocarde s'acclre, avec une chute du Ca2^ intracellulaire. Dans le cas extrme, il y a arrt de l'activit pacemaker ( paralysie du cur). Une hypokalimie modre engendre des effets chronotrope et inotrope positifs (p. 193, B3a). Une hypercalcmie augmente vraisemblablement g^ et, de ce fait, abrge le PA myocardique. ECG. Les modifications des concentrations de 1C ou de a2* snques entranent des modifications de l'excitabilit du myocarde et se rpercutent sur le trac de l'ECG : Si [K*] > 6,5 mmol/1 (hyperkalimie), l'onde T s'accrot en amplitude et devient plus pointue, les troubles de la conduction augmentent la dure de l'intervalle PQ et le QRS devient empt et, dans les cas extrmes on assiste une pause cardiaque. Si [K^] < 2,5 mmol/1 (hypokalimie), on constate un sous-dcalage de l'espace ST, une onde T biphasique (d'abord +, ensuite -) et une onde U positive supplmentaire (apparat aprs T). Si [Ca^] > 2,75 mmoVl (hypercalcmie), l'intervalle QT se raccourcit aux dpens de l'espace ST. Si [Ca^] < 2,25 mmol/1 (hypocalcmie), l'intervalle QT s'allonge.

Troubles du rythme cardiaque i Les troubles du rythme (arythmies) sont le ; rsultat de perturbations dans Information ou la conduction de l'excitation cardiaque et sont diagnostiqus par l'examen de l'ECG. Les troubles de la formation de l'excitation modifient le rythme sinusal. Lorsque la frquence sinusale dpasse 100/min (par ex. exercice, excitation psychique, fivre [augmentation de 10 battements/min pour 1 C], hyperthyroclie, etc.), on parle de tachycardie sinusale (A2); lorsqu'elle tombe en-dessous de 60/min (lors de l'hypothyrodie par ex.), il s'agit d'une bradycardie sinusale. Dans les deux cas, le rythme est rgulier, alors qu'il oscille lors de Varythmie sinusale, ce qui se produit surtout chez les adolescents et est li la respiration : l'inspiration acclre le rythme, l'expiration le ralentit. Excitations ectopiques. Mme lorsque l'excitation a lieu normalement dans le sinus (excitation nomotope, A), des excitations anormales dites ectopiques (= hroopes} peuvent natre d'un foyer dans l'oreillette (atrial), dans le nud AV (nodal) ou dans le ventricule (ventriculaire). Une dpolarisation d'un foyer atrial frquence leve provoque une tachycardie auriculaire (onde P remplace par une ligne de base irregulire) qui peut entraner le ventricule jusqu' une frquence de 200/min. Au-del, seule chaque 2e ou 3e excitation est transmise, les impulsions intermdiaires arrivant lors de la priode rfractaire de portions du systme conducteur o les potentiels d'action (PA) ont la dure la plus longue (gnralement le rseau de Purkinje) et, qui ainsi, agissent comme filtre de frquence. Pour des frquences auriculaires jusqu' 350/min, on parle de flutter auriculaire et, audel, jusqu' 500/min, il s'agit de lbrillation auriculaire. L'excitation ventriculaire est alors totalement irrgulire (arythmie totale). La tachycardie ventriculaire est le rsultat d'une succession rapide d'excitations (ectopiques) ventriculaires qui dbute par une extrasystole (ES, v. ci-dessous et B3). Le remplissage et les possibilits d'jection du cur diminuent. Il peut en rsulter une fibrillation ventriculaire, c'est--dire des pulsations haute frquence, non coordonnes, au niveau des diffrentes parties du myocarde (B4). En l'absence de mesures thrapeutiques, cette situation a les mmes consquences funestes qu'un arrt cardiaque, car la circulation est interrompue. La fibrillation ventriculaire nat principalement lorsqu'une extrasystole survient dans la priode vulnrable du PA qui la prcde (priode rfraclaire relative, contemporaine de l'onde T de l'ECG,

p. 193A). Les PA apparaissant durant cette phase : a) montrent une pente moins accentue et sont de ce fait transmis plus lentement, et b) sont de plus courtes dures. L'ensemble de ces proprits dtermine les possibilits de l'excitation myocardiquc rpte de parvenir dans des zones toujours r-excitables {r-entre). La fibrillation ventriculaire peut aussi rsulter d'une lectrociition, et peut tre traite avec succs l'aide d'un choc lectrique adquat {dfibrillateur}. Extrasystoles (ES). Si les impulsions d'un foyer ectopique auriculaire ou fu-nlal (= supraventriculaire) sont conduites aux ventricules ceux-ci peuvent, de ce fait chapper au rythme sinusal : arythmie supraventricuaire. Lors d'une ES auriculaire, l'onde P de l'ECG est dforme, mais le complexe QRS est normal. Lors d'une ES nodale, la stimulation auriculaire est rtrograde : l'onde P devient ngative et est, soit masque par l'onde QRS, soit apparat juste aprs ce complexe (Bl droite). Dans les ES supraventriculaires, le nud sinusal se dpolarise aussi assez frquemment, en consquence l'intervalle entre l'onde R de l'ES (= R^) et l'onde R conscutive normale est augment par une dure requise pour que l'impulsion se dplace du foyer ectopique jusqu'au nud sinusal : c'est la pause post-exrasystolique. On a alors R^R > RR et (RRp + R^R) < 2 RR (Bl). Lors d'une ES ventriculaire (B2, 3), le complexe QRS de ES est dform. Pour une frquence sinusale basse, l'excitation sinusale conscutive est transmise normalement aux ventricules : on parle d'ES interpose (B2). Pour une frquence sinusale plus leve, l'impulsion sinu.sale arrive pendant la priode rfractaire du myocarde, aussi seule l'impulsion sinusale ultrieure sera efficace : on a alors une pause compensatoire. Ici RRgg + Rp^R = 2 RR. Troubles de conduction de l'excitation : bloc AV. Dans le bloc AV du 1" degr, on a un simple ralentissement de la conduction (intervalle PQ > 0,2 s) ; dans le bloc du 2' degr, seule une excitation sur 2 ou 3 franchit le nud AV ; dans le bloc du 3' degr on a un bloc complet. Ce dernier se traduit par des pauses cardiaques temporaires (syndrome d'Adam-Stockes); cependant des entraneurs ventriculaires assurent alors l'excitation des ventricules (bradycardie ventriculaire avec frquence auriculaire normale). Il s'ensuit une indpendance totale entre le complexe QRS et l'onde P (B5). La frquence cardiaque dcrot jusqu' 40-50/min lorsque le nud AV assure le rle de pacemeker (B5) et jusqu' 25-40/min lorsque les pacemakers tertiaires (ventriculaires) fixent la frquence. Un pacemaker artificiel est alors l'indication thrapeutique formelle. Un bloc de branche (trouble de conduction dans les branches de Tawara) se traduit par une importante dformation du complexe QRS car la portion du myocarde affecte est excite par des voies anormales partir du ct sain.

Relation pression-volum*
ventriculaire La dpendance entre la longueur et la tension d'un muscle (p. 66 et s.) correspond, au niveau du cur, la relation volume ventriculaire (qui exprime la longueur du muscle)-pression intrarentriculaire (qui exprime la tension du muscle). Si l'on reporte les variations du volume et de la pression durant tout un cycle cardiaque sur un diagramme pression/volume, on obtient le diagramme du travail du cur (Frank 1895) (Al, points A-D-S-V-A pour le ventricule gauche).
Pour construire le diagramme du travail, il faut connatre les courbes pression/volume suivantes : La courbe d'tirement au repos. Elle indique les pressions qui se forment passivement (en l'absence de contraction musculaire) pour divers volumes de remplissage du ventricule (Al et A2, courbe bleue). La courbe des maxima isovolumtriques (Al et A2, courbe verte). Elle est obtenue exprimentalement puisque - pour diffrents volumes de remplissage - la variation de pression ventriculaire maximale est mesure en situation de volume ventriculaire constant (isovolumique, c'est--dire en l'absence d'jection cardiaque) (A2 ; flches verticales). La courbe des maxima isotoniques (Al et A2, courbe violette). L'jection est contrle exprimentalement de manire ce que - pour diffrents volumes de remplissage - la pression reste constante durant la diminution du volume (isotonie ; A2, flches horizontales). La courbe de maximum auxotonique (courbe MA ; Al et A2, courbes orange). La systole (p. 190) comprend une phase de contraction isovolumtnque (Al, A-D), qui est suivie par une phase d'jection auxotonique (le volume diminue mais la pression continue de s'lever) (Al, D-S). Ce type mixte de contraction porte le nom de contraction postcharge (p. 67B). Pour un volume de remplissage donn (Al, point A) son maxi- . rnum change (Al, point S), celui-ci dpendant de la pression aortique tldiastolique (Al, point D), mais tous ces maxima sont situs sur la courbe MA. Cette dernire est la ligne qui relie le point isovolumtnque et le maximum isotonique (Al, respectivement points T et M) correspondant un remplissage donn (point A).

avec l'ouverture de la valve aortique. Pendant la phase d'jection, le volume ventriculaire dcrot d'un volume quivalent au volume d'jection (Vp;), alors que la pression continue crotre du moins au dbut (p. 188 ; loi de Laplace, relation l8.4b] : ?,, t, car r [ et w ). Lorsque la pression maximale est atteinte (pression systolique; Al, point S), le volume ne change pratiquement plus, mais la pression chute jusqu' devenir infrieure la pression aortique, ce qui entrane la fermeture de la valve aortique (Al, point K). Durant la phase de relaxation, la pression chute (volume constant) jusqu' 0 (Al, point V). Il ne reste dans le ventricule que le volume tlsystolique (V^; dans l'exemple = 60 ml). Durant la phase de remplissage, la pression ventriculaire monte nouveau peu peu (selon la courbe d'tirement de repos). Travail du cur et puissance du cur tant donn que le travail [J = N m] = pression [N m"2 = Pa]. volume [m3], la surface dlimite dans le diagramme pression/volume (Al, surface ros) exprime le travail-pression-volume (travail-P-V) fourni par le ventricule gauche durant la systole ( 13 300 Pa 80 10-6 m1 = 1,07 J ; ventricule droit : 0,16 J). La plus grande partie du travail P-V systolique est fournie directement par le myocarde lors de sa contraction active, une petite fraction est fournie par la reaction passive et lastique du ventricule sa distension lors du remplissage. Ce travail de remplissage diastolique (Al, surface bleue en dessous de la courbe bleue) est fourni en partie (indirectement) par le myocarde ventriculaire, mais en partie aussi par le myocarde auriculaire, par les muscles respiratoires et par les muscles squelettiques (p. 204, retour veineux). Travail total. En addition au travail P-V systolique des deux ventricules runis (au repos env. 1,2 J), le cur doit fournir 20% (0,24 J) de surplus de travail pour l'onde pulsatile (distension des parois des vaisseaux; p. 188, Windkessel). Le travail ncessaire pour / 'acclration du flux sanguin est trs faible au repos (1 % du travail P-V), mais augmente pour des frquences cardiaques leves. La puissance totale dveloppe au repos (f = 70/min = 1,17 s) par l'ensemble du cur est d'environ (1,45 J 1,17 s-') =1,71 watt.

Si l'on reporte les valeurs de pression et de volume d'un cycle cardiaque effectif la manire d'un diagramme de travail tabli en fonction de la pression et du volume, on obtient pour le ventricule gauche le cycle suivant (Al et p. 190) : le volume tldiastolique (V^.p) est, par exemple, de 125 ml (Al, point A). Durant la phase de contraction, la pression ventriculaire augmente de manire isovolumtrique (toutes les valvules sont fermes) jusqu' ce qu'elle atteigne la pression diastolique aortique (ici par ex. 80 mmHg ; Al, point D), ce qui concide

Rgulation du volume d'jection cardiaque Tandis que l'adaptation de l'activit cardiaque aux besoins de l'organisme est sous contrle extrinsque, l'adaptation du volume d'jection (V^) aux modifications de remplissage (lies la position du corps, la respiration) et de la pression aortique est un mcanisme autonome et dpend de Vtirement tldiastolique du myocarde (tirement au repos, p. 66 et s.) : c'est le mcanisme de Frank-Starling. Il a aussi pour but d'galiser simultanment les volumes d'jection des deux ventricules afin d'viter toute stase dans les circuits pulmonaire et systmique. Lorsque le remplissage (prcharge = preload; Al) augmente, le dbut de la phase de mise en tension reprsente sur la courbe d'tirement de repos est dplac vers la droite (Al, point A^). De ce fait, le volume tldiastolique (V^p) augmente, de mme que le Vgg, ainsi que le travail du cur; le volume tlsystolique (V^) augmente lui aussi un peu. Lorsque la pression aortique (postcharge = afterload ; A2) augmente, la valve aortique ne s'ouvre que pour une pression ventriculaire donne plus leve (A2, point D^). Pendant une phase transitoire d'adaptation, le volume d'jection est moindre (V^). Il s'ensuit que le V^ augmente pour atteindre V.p^. Le remplissage diastolique suivant dplace alors le dbut de la phase de mise en tension vers la droite (A2, point A ). Le volume d'jection se normalise alors (V^,) malgr l'augmentation de la pression aortique (D^). Le V^ est alors relativement beaucoup augment (V.^). Lorsqu'une modification de l'activit cardiaque est indpendante de la prcharge ou de la postcharge, on parle de contractilit modifie ou d'inotropie. Ainsi la contractilit est augmente par l'action inotrope positive de la noradrnaline ou de l'adrnaline, ainsi que par l'augmentation de la frquence cardiaque (voie |3,-adrnergique, action inotrope positive; p. 194). L'un de ces effets est de dplacer les maxima isovolumtriques vers le haut (A3, courbe verte). Le cur peut alors travailler contre une pression plus leve (A3, point D.), et/ou (aux dpens du V^.g) augmenter le Vp^ (A3, Vp^). Alors qu'une variation de l'tirement passif au repos ne modifie que la force de contraction du ventricule (p. 203, B l ) les effets inotropes positifs accroissent galement la vitesse de contraction du myocarde (p. 203, B2). L'lvation maximale de la pression isovolumtrique (dP/dt max) est galement employe en clinique pour mesurer la contractilit.

Retour veineux Le sang venant des capillaires se rassemble dans les veines et est ramen vers le cur. Les forces de propulsion du flux veineux sont (B) : a) le rsidu de pression artrielle maintenu au-del du rseau capillaire (vis tergo; soit env. 15 mmHg), b) V e f f e t de succion d l'abaissement du plancher valvulaire lors de la contraction cardiaque, c) la pression exerce sur les parois des veines lors de la contraction des muscles squelettiques (pompe musculaire), les valvules prsentes dans les veines empchant tout mouvement contre-courant, d) durant l'inspiration se produisent simultanment une hyperpression dans l'abdomen et une dpression dans la cage thoracique (pression intrapleurale, P ^ ; p. 108), conduisant une dilatation veineuse dans le thorax et une aspiration du sang (p. 206). Lors d'un changement de position, de la position couche la position debout par ex. (orthostatisme), les vaisseaux des jambes se surchargent sous l'effet de la colonne de sang, c..d. sous l'effet de la pression hydrostatique. Cela entrane une dilatation veineuse, du fait de l'extensibilit des veines bien suprieure celle des artres, et une rtention d'environ 0,4 1 de sang. Cette quantit de sang est en quelque sorte retire du volume sanguin directement utile la circulation ou volume de sang central. Il en rsulte une baisse du retour veineux au cur gauche et une chute du volume d'jection systolique donc du dbit cardiaque. Pour viter une trop forte chute de pression sanguine conscutive ce changement de position (c'est--dire pour viter un colapsus hydrostatique}, la rsistance priphrique et la frquence cardiaque augmentent de manire rflexe (rflexe orthostatique; p. 7, E et p. 212 et s.). La rtention du sang dans les jambes est plus importante lors de la simple station debout que lors de la marche (pompe musculaire). Inversement, lors de la station debout, il se produit une baisse de pression dans les veines cphaliques. Cependant, le point indiffrent de la pression veineuse ne se modifie pas en dessous du diaphragme lors des changements de position. La pression veineuse centrale (pression dans l'oreillette droite, normalement de 012 cmH 0 [0-9 mmHg]) dpend surtout du volume de sang. Sa mesure est utile pour surveiller, en clinique, les variations du volume sanguin (par ex. lors des perfusions). Une augmentation de la pression veineuse centrale (> env. 20 ciru-LO [15 mmHg]) se produit en cas d'insuffisance cardiaque, lorsque l'effet pompe du cur est insuffisant; ceci se rencontre en pathologie, et dans les conditions physiologiques, lors de la grossesse.

Pression artrielle Lorsqu'on parle de pression sanguine, il est question, en fait, de la pression artrielle systmique Dans l'aorte, celle-ci augmente durant la phase d'jection systolique Jusqu' une valeur maximale, la pression systolique (P ), pour descendre, durant la diastole et la phase de mise en tension (valve aortique ferme), jusqu' une valeur minimale, la pression diastolique (P ) ( A l e t p 191, A2) La diffrence Pg - P^ constitue la pression diffrentielle Elle est fonction du volume d'jection systolique (V ) et de la tompliance (capacitance = AV/AP, p 188) des artres Pour un V^ donne et une compliance des vaisseaux diminue, Pg augmente davantage que Pp, c'est--dire que la pression diffrentielle augmente (ce qui est frquent lors du vieillissement, v ci-dessous) II en est de mme, lorsque pour une compliance donne, le V^ augmente
Si la rsistance priphrique totale (RPT p 188) augmente et que le V^ est jecte aussi rapidement que prcdemment P^ et P^ augmentent dans la mme proportion et la pression diffrentielle reste inchange Toutetois 1 augmentation de RTP allonge gnralement la dure d jection et le rapport augmentation du volume artriel/coulement priphrique durant 1 jection diminue En consquence P^ augmente moins que Pp et l pression diffuentielle diminue

Bien que la pression moyenne diminue de l'aorte jusqu'aux grandes artres, la pression systolique dans les grandes artres (par ex l'a fmorale) est gnralement plus leve que dans l'aorte (comparer Al et A2) Ceci est d a leur moindre compliance (v aussi vitesse de l'onde pulsatile.p 190) On peut mesurer la pression artrielle directement l'aide d'une aiguille place dans le flux sanguin Par rapport l'aorte, la courbe de pression artrielle dans les artres priphriques est dcale par la dure de propagation de l'onde de pression ou onde pulsatile (3-10 m/s, p 190) et de forme diffrente (Al, 2, courbes de pression retranscntes) En pratique, la pression artrielle est mesure indirectement ( hauteur du cur) par la mthode de Riva Rocci (B)
Un brassard gonflable, relie a un manomtre, est plac autour du bras et un stthoscope au niveau du pli du coude en regard de 1 artre numrale Le brassard est gonfle a une pression largement suprieure a ld P, maximale (le pouls radial disparat ') Ensuite l'on dgonfle peu a peu le brassard (2 a 4 mmHg/s) II apparat un premier bruit {bruits dt. Korotko\\ ) synchrone de la rapparition du pouls qui situe la limite de la P, (1e lecture) Ce bruit s amplihe d abord pour s attnuer rapidement et devenir plus sourd lorsque la pression du brassard chute au dessous de la P,, (2e lecture) Sources d'erreurs de mesure de la pression artrielle. Lorsqu'on renouvelle la mesure la pression du brassard doit tre au pralable totalement supprime durant 1 a 2 min sinon le barrage veineux risque de simuler une P^ accrue La largeur du brassard devrait galement tre suprieure de 20% au diametie du bras, un brassard relativement trop troit (bras de sujets ayant une surcharge pondrale ou bras d athlte, mesure au niveau de la cuisse) simule galement une P plus leve

Valeurs normales. Jusqu' l'ge de 45 ans, on note normalement au repos (position assise ou allonge), une Pp de 60-90 mmHg et une P de 100-140 mmHg Entre 45 et 60 ans d'ge et au-del de 60 ans, des P^ respectives jusqu' 150 mmHg et jusqu' 160 mmHg sont considres comme normales (C) Une pression artrielle parfaitement rgule (p 212) est indispensable pour l'approvisionnement des tissus
Une pression artrielle trop faible (hypotension) peut conduire a un tat de cho< (p 218) a 1 anoxie (p 130) et la mort tissulaire Une pression artrielle trop leve chroniquement (hypertension p 216) est elle aussi nuisible car les vaisseaux sanguins en souffrent (en particulier au niveau du cur du cerveau des reins, et de la peau)

La pression artrielle moyenne (durant le dcours temporel du cycle cardiaque) permet de dterminer la perfusion priphrique (p 188)
Cette pression peut tre estime a partir d un enregistrement graphique de la courbe de pression artrielle (A) (par ex par cathetensme artriel) ou mieux en rduisant l amplitude des oscillations enregistre sur cette courbe jusqu' ne laisser apparatre que leur trace moyen

La pression sanguine est beaucoup plus basse dans l'artre pulmonaire que dans l'aorte (p 186) Une autre particularit de la circulation pulmonaire est la minceur relative des parois des vaisseaux ainsi que la grande souplesse de leur environnement (tissu pulmonaire rempli d'air) Une augmentation du dbit du ventricule droit entrane, de ce fait, une dilatation des vaisseaux pulmonaires, c'est a-dire une diminution de leur rsistance (D) Ceci vite qu'une augmentation du Qc (par ex durant l'exercice) ne provoque une trop forte lvation de pression dans les artres pulmonaires Les vaisseaux pulmonaires font en mme temps fonction de rservoir pour absorber les variations transitoires du volume sanguin (p 204)

!
1 Processus d'changes au niveau de l'endothlium L'approvisionnement et l'puration des cellules se t'ait au niveau des capillaires et des veinules postcapillaires (vaisseaux d'changes; p. 188). Leur paroi endothliale comporte des pores fonctionnels de petite taille (env. 2-5 nm) ou plus grands (20-80 nm, principalement dans le l'oie et les reins), qui correspondent des fentes intercellulaires ou des fenestrations de l'endothlium. La permabilit de l'endothlium est trs variable selon les organes. Alors qu'il permet le libre passage de l'eau et des ions inorganiques, l'endothlium est largement impermable aux cellules sanguines et aux grosses protines. Certaines grosses molcules peuvent toutefois traverser cette barrire par transcytose ou grce des transporteurs (p. 26 et s.). Filtration et rabsorption. Au niveau de l'ensemble des sites vasculaires d'changes de l'organisme (sauf les reins), 20 litres de liquide filtrent vers le milieu interstitiel en 24 heures. 18 litres sont reabsorbs par jour, c'est--dire retournent dans les capillaires. La diffrence, soit 2 1/j, retourne dans le circuit sanguin par la voie lymphatique (A). Le taux de filtration (ou de rabsorption) Qy est dtermin partir du coefficient de filtration K, (= permabilit l'eau k . surface d'change S) de l'endothlium, et de la pression effective de filtration P^ (Q, = P^, K,). Le K, est plus lev dans la branche veineuse du systme d'changes (plus large et k >) que dans la branche artrielle. La rabsorption ncessite donc un trajet plus court ou bien une diffrence de pression moindre que la filtration initiale (A). P^ est la diffrence entre la diffrence de pression hydrostatique AP et la diffrence de pression oncotique An; (osmotico-colloidale) entre l'intrieur et l'extrieur de la paroi capillaire (loi de Slarling; A), o AP = pression sanguine dans les capillaires (P ) - pression du liquide interstitiel (P^, normalement 0 mmHg). Par rapport au cur, AP est d'environ 30 mmHg l'extrmit artrielle des capillaires systmiques et chute 22 mmHg l'extrmit veineuse. An (env. 24 mmHg; A) s'oppose AP ; il en rsulte que la filtration (P = +6 mmHg) se change en rabsorption lorsque P^ devient ngative (dans les poumons, AP n'est que de 10 mmHg, d'o une P^ trs basse). An existe du fait que la concentration en protines (surtout l'albumine) est plus leve dans le plasma que dans le milieu interstitiel (AC ^ 1 mmol/1) et augmente lorsque le coefficient de reflexion pour les protines plasmatiques (o ^) est proche de 1,0, donc que la permabilitiT ces protines devient de plus en plus rduite (A"=",-R-T-AC^;p.377). En dessous du niveau du cur, la pression hydrostatique de la colonne de sang s'ajoute la pression dans la lumire des capillaires (environ + 90 mmHg dans les pieds '). La station debout (surtout) au repos conduit des taux de filtration levs compenss par aulorgulation a) car du fait de la sortie d'eau, la concentration en protines dans les capillaires augmente aussi (chute normale au niveau des capillaires glomrulaires ; p. 152), ainsi donc que An, et b) parce qu'une filtration amplifie augmente P^, ce qui diminue AP. Lorsque la quantit de filtrat dpasse la somme du volume rabsorb et du retour dans la lymphe, il se produit des dmes, une ascite dans la rgion portale, un dme pulmonaire dans la petite circulation. Parmi les causes d'dmes. on peut noter (B) : Une augmentation de la pression sanguine l'extrmit artrielle des capillaires (Bl), suite une vasodilatation prcapilldire (P f ) , surtout lorsqu'elle est associe a une augmentation de la permabilit aux protines (o ^ l, d'o AJT ,1,), par ex. lors d'inflammations ou d'une anaphylaxie (histamine, bradykinme. etc.). Une augmentation de la pression veineuse (P ^ l'extrmit des capillaires (B2) qui, par ex., peut tre cause localement par une thrombose veineuse ou au niveau systmique par l'insuffisance cardiaque (dme cardiaque). Une stase portale provoque une cifctte. Une diminution du taux des protines (surtout l'albumine) plasnutiques qui s'accompagne d'une chute trop importante de AJI (B3 et p. 379, A) et dont la cause est une perte rnale de protines (protmurie), une insuffisance de la synthse protique dans le foie (lors d'une cirrhose par ex.) ou bien un catabolisme lev des protines plasmatiques pour couvrir les besoins nergtiques de l'organisme dans le cas d'une carence en protines {dme de faim) Une diminution du flux lymphatique (B4) pouvant conduire des dmes locaux, soit par compression (tumeurs), interruption (oprations), destruction (radiothrapie), ou par barrage (bilharziose) des voies lymphatiques. Une augmentation de volume (compliance) du tissu interstitiel favorise la formation d'dmes, de mme une pression hydrostatique leve dans les membres infrieurs peut causer des dmes des chevilles (B, photo). Diffusion. Les flux d'eau travers la paroi capillaire entranent certes des particules dissoutes ( solvent drag; p. 24), toutefois les changes de maboies par diffusion (p. 20) ont quantitativement le rle prpondrant dans ces transferts. L'existence d'une diffrence de concentration d'une substance donne entre le plasma et le liquide interstitiel conduit une diffusion nette de cette substance (par ex. Oy CCy.

Approvisionnement du myocarde
en 0,
Le myocarde est perfus par les deux artres coronaires qui partent de la racine de l'aorte. L'artre coronaire droite (env. 1/7 du dbit sanguin) approvisionne, normalement, la plus grande partie du ventricule droit, la coronaire gauche (6/7 du dbit sanguin) irrigue le ventricule gauche (A). La part des deux artres dans l'irrigation du septum est variable.

Le dbit de perfusion coronaire (Q ) est phasique : au cours du cycle cardiaque, il varie trs fortement du fait de la forte pression des tissus extravasculaires durant la systole (B, C). Alors que le Q^ au voisinage de l'picarde ainsi que dans les grosses branches des artres coronaires situes dans cette zone ne sont pas dffects, les vaisseaux voisins de l'endocarde du ventricule gauche sont comprims durant la systole, car, pendant cette phase, la pression extravasculaire (- pression dans le ventricule gauche, Pyg) dpasse la pression dans la lumire des artres (C). La perfusion du ventricule gauche est donc essentiellement limite la ' diastole (B, au milieu). Ceci concerne beaucoup moins le ventricule droit du fait de la faible pression ventriculaire (Pyp) (B, C). La consommation d'.O, (V^) du myocarde est gale au produit du Q^ par la diffrence de concentration artrioveineuse en Oy (Ca-Cv) Lorsque le besoin en 0^ est accru (D, droite) l'augmentation de la V^ du myocarde ne peut, pour l'essentiel, tre assure que par une augmentation du Q^, c'est--dire par une vasodilatation, car pour le cur, (Ca-Cv)p, = 120 ml/1 de sang, ce qui est relativement lev et, de ce fait, le taux d'utilisation d'O; (Ca-Cv)^/Ca^ = 120/210, d'env. 60% dj au repos, ne peut tre que peu augment. Dans le myocarde, l'adaptation de l'apport d'O, aux besoins d'O, se fait, en premier lieu, par une modification de la rsistance vasculaire (D, gauche). Dans les conditions normales, la rsistance des vaisseaux coronaires (distaux) peut diminuer jusqu' 1/4 de sa valeur de repos (rserve coronaire). De ce fait, le Q (environ 250 ml/min au repos) peut tre multipli par 45, et ainsi assurer les besoins en 0^ qui sont 4 5 fois suprieurs lors d'une activit physique intense.
Si la lumire des grosses artres coronaires est rtrcie en cas d'artriosclrose, la pression sanguine diminue en aval de la stnose, ce qui induit une autorgulation (v. ci-dessous) par vasodilatation des vaisseaux distaux. Ceci provoque, dj au repos et selon l'importance de la stnose, l'utilisation d'une partie (ou la totalit) de la

rserve coronaire, de sorte qu'un besoin accru en 0 (D) ne peut plus tre totalement couvert par un apport d'O^ plus lev (D) : c'est l'insuffisance coronaire. Le besoin en 0^ du myocarde augmente, d'une part, avec la performance du cur (travail/temps plus lev, p. 202 et s.), donc pour une frquence plus le\e et/ou une contractilit suprieure, par ex. lors d'un exercice corporel (D, droite), d'autre part, avec le produit de la tension le la paroi (S^) par la dure de la systole (= tension'me index}. Etant donn que S , = P r /2w (Laplace, p. 188, relation 8.4b), la Vy, est plus leve pour une forte pression ventnculaire'et un petit volume d'jection systolique que pour une faible pression ventriculaire et un important volume systolique, bien que le travail (P V) soit identique. Dans le premier cas, la puissance du cur est diminue, c'est--dire que pour une p vm P11" leve, par ex. dans l'hypertension, la consommation d'O^ est suprieure pour le mme travail (D, droite). Du fait que le myocarde travaille en arobie, un besoin lev en 0; exige une rponse vasodilatatnce rapide. Cette autorgulation du diamtre des vaisseaux coronaires est contrle par plusieurs facteurs :

Facteurs mtaboliques. Par leur effet vasodilatateur : (a) un manque d'Oy car l'O^, a un effet vasoconstricteur; (b) l'adnosine; l'AMP ne peut plus tre suffisamment rgnr en ATP lors d'un dficit en Op de sorte que les concentrations d'AMP et d'adnosine (produit de son catabolisme) augmentent dans le myocarde. L'adnosine agit, via les rcepteurs A sur la paroi musculaire des vaisseaux et les dilate (augmentation de l'AMPc); (c) l'accumulation de lactate et d'ions H* (issus du mtabolisme anarobie du myocarde) ; (d) la prostaglandine 1 . Facteurs endothliaux. L'ATP (par ex. des thrombocytes), la bradykinine, l'histamine et l'actylcholine ont un effet vasodilatateur. Cependant, ils agissent indirectement, du fait qu'ils induisent dans l'endothlium la scrtion de monoxyde d'azote (N0) qui, ensuite, diffuse dans les cellules musculaires et conduit une vasodilatation (p. 279 E). Facteurs neurohumoraux. L'adrnaline ainsi que la noradrnaline libre par les terminaisons nerveuses sympathiques ont une action vasodilatatrice au niveau des rcepteurs p adrnergiques des vaisseaux coronaires distaux.
Selon les disponibilits, le myocarde peut utiliser le glucose, les arides gras libres, le lactate, entre autres, comme substrats nergtiques pour s'enrichir en ATP. Les trois substrats, rpartis selon leur part respective dans l'utilisation d'O^ ( coefficient d'extraction de /'O,), interviennent le plus souvent au repos,, chacun pour un tiers. Lors d'une activit physique, l'organisme consomme surtout le lactate en provenance des muscles squelettiques, o il n'est pas utilis (A,

p. 72 et 282).

Rgulation de la circulation Le rle de la rgulation circulatoire est de garantir l'approvisionnement en sang quelles que soient les conditions ambiantes et l'activit de l'individu (p. 74). Pour ce faire, il faut que a) l'activit cardiaque et la pression sanguine soient soumises une rgulation optimale (homostasie), b) que chaque organe puisse bnficier d'une perfusion sanguine minimale, c) qu'une rpartition du dbit sanguin au profit des organes en activit (par ex. les muscles) et aux dpens des organes au repos (dans cet ex. : le tractus digestif) soit assure, car une perfusion maximale simultane de tous les organes dpasserait les capacits du cur (A). Le contrle de la perfusion des organes se fait d'abord par une modification du diamtre des vaisseaux. L'tat de tension (tonus} de la musculature des vaisseaux est sensible : 1. des facteurs locaux (B2a/b), 2. des signaux nerveux (Bla/b) et, 3. des signaux hormonaux (B3a/b). La plupart des vaisseaux sont, au repos, dans un tat de tension moyenne (tonus de repos). La dnervation provoque une dilatation partielle des vaisseaux ; il s'tablit un tonus de base. Celui-ci resuite de dpolarisations spontanes de la musculature lisse des vaisseaux (p. 70). Rgulation locale de la circulation (autorgulation) Elle a deux fonctions : Dans certains organes, l'autoregulation sert assurer une perfusion constante en rponse aux variations de pression artrielle (par ex. vasoconstriction lors d'une augmentation de la pression artrielle dans le rein; p. 150). La deuxime fonction de l'autoregulation est d'ajuster la perfusion l'activit de l'organe, c'est--dire en fonction de son activit mtabolique (autorgulation mtabolique). Ainsi, dans le cas du muscle cardiaque ou du muscle squelettique par ex., la perfusion peut augmenter de plusieurs fois la valeur de repos (A et p. 210). Mcanismes de l'autoregulation Effet myogne (dpendant de la musculature des vaisseaux, Bayiiss) : une distension de la paroi des petites artres et des artrioles sous l'effet d'une augmentation de la pression sanguine provoque une contraction de leur musculature vasculaire (B2a), par ex. dans les reins, le tractus gastrointestinal et le cerveau, mais pas dans la peau et les poumons. Un manque d'O^ provoque gnralement une

vasodilatation ce qui veut dire que la perfusion et donc le transport d'O^ augmentent en fonction de l'accroissement de la consommation d'O du tissu. Par contre, dans le poumon, une PO rduite dans l'environnement du vaisseau se traduit par une vasoconstriction de ce dernier (vasoconstriction hypoxique ', p. 122). Rponse mtabolique (chimique) locale : une augmentation locale de la concentration de mtabolites tels que le COy les ions H*, l'ADP, l'AMP, l'adnosine ainsi que les ions K* dans l'interstitium a un effet vasodilatateur surtout au niveau des artrioles prcapillaires. Ceci accrot la perfusion, effet qui, non seulement, amliore l'approvisionnement en substrats et en Oy mais acclre aussi l'vacuation de ces mtabolites. L'irrigation sanguine du cerveau et du myocarde (p. 210) est presque exclusivement sous contrle mtabolique local. Ces effets mtaboliques ajouts ceux de la carence en 0 expliquent qu'aprs un blocage de l'irrigation sanguine (garrot, etc.) l'augmentation de la perfusion peut tre multiplie par 5, ds que le blocage est lev (hypermie ractionnelle). Diverses substances vasoactives (par ex. les prostaglandines) parmi celles cites ci-dessous, interviennent galement dans l'autoregulation. Contrle hormonal de la circulation Les hormones vasoactives ont une action propre sur la musculature des vaisseaux sanguins (par ex. l'adrnaline), ou bien elles induisent localement la libration de substances dites vasoactives (par ex. N0, endothline, etc.) qui agissent par voie paracrine sur le lieu de leur libration (B). Le monoxyde d'azote (N0) a un effet vasodilatateur. Il est notamment produit par Vendothlium, suite la liaison de 1' actylcholine (rcepteurs M), de l'ATP, de l' endothline (rcept. ETg) ou de l'histamine (rcept. H^) la membrane des cellules endothliales (p. 278). Le N0 diffuse dans les cellules musculaires voisines dont il supprime l'activit tonique et donc dilate les vaisseaux. L'endothline-1 peut, d'une part, librer le N0 dans l'endothlium via les rcepteurs ETg (vasodilatation, v. ci-dessus), d'autre part, elle a un effet vasoconstriteur par les rcepteurs ET^ de la musculature vasculaire. Ainsi, si par ex. l'angiotensine I I ou l'ADH (= vasopressine ; rcept. V,) se lient la membrane des cellules endothliales, celles-ci librent l'endothline-1 qui diffuse vers les couches musculaires voisines et provoque leur contraction via les rcepteurs E1\.

L'adrnaline, scrte par la mdullosurrnale (p. 86), a un effet vasoconitricteur (rcept. a^ adrnergiques) concentration leve; faible concentration, elle est vasodilaatrice par l'intermdiaire des rcepteur', f^-adrnergiques au niveau des muscles squelettiques, du myocarde et du foie (C). Physiologiquement, son action est principalement fonction de la prdominance de l'un ou de l'autre type de rcepteurs. Dans les vaisseaux rnaux et cutans, par exemple, les rcepteurs cii-adrnergiques sont prdominants. Eicosanodes (drives de l'acide arachidonique; p. 269) : la prostaglandine (PG) F^ les thromboxanes A^ et B^ ont un effet vasoconsIncleur, alors que les PGE^ ET PGI^ sont vasodilatatrice',. L'EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor) identifi comme 11,12epoxyeicosatrienat (11,12-EET) et dont la scrtion dans l'endothlium est stimule par la hradykinine (v. ci-dessous), possde galement un effet vasodilatateur. Il agit en ouvrant les canaux K* des cellules musculaires des vaisseaux et les hyperpolarise de ce fait, ce qui diminue leur concentration cytosolique en Ca2^ La bradykinine et la kallidine qui sont scindes partir des kininognes du plasma, par l'enzyme kallicrine, ainsi que l'histamine, ont un effet vasodilatateur. Toutes trois ont galement une influence sur la permabilit vasculaire (par ex. lors d'inflammations) et sur la coagulation du sang. Contrle nerveux de la circulation Le contrle nerveux de la perfusion des organes (Bl a/b) s'exerce surtout au niveau des petites artres et des grandes artrioles (p. 188), celui du retour veineux du sang au cur (p. 204) s'effectue au niveau des veines (modification de leur fonction capacitive). Dans les deux cas, la voie rgulatrice est gnralement le sympathique (Bla et p. 78 et ss.), dont la noradrnaline est (sauf dans les glandes sudonpares) le mdiateur postganglionnaire. Elle se lie aux rcepteurs a^ adrnergiques des vaisseaux et exerce un effet vasoconstricteur (B). La cessation du tonus sympathique engendre une vasodilatation (Bib). Les vaisseaux des glandes salivaires (scrtion accrue) et des organes gnitaux (rection) qui se dilatent sous l'effet de stimuli parasympathiques ayant comme intermdiaires des substances vasoactives (la bradykinine ou le N0 ; v. ci-dessus), constituent des exceptions. En outre, certains neurones librent du CGRP (calcitomn gene-related peptide) qui est un puissant vasodilatateur. La coordination nerveuse de la perfusion

des organes se fait principalement par deux voies : (a) par coactivation d'origine centrale (par ex. lors d'une activation d'un groupe musculaire, le cerveau envoie aussi des impulsions aux centres rgulateurs de la circulation), ou (b) par voie rflexe partir des organes dont l'activit et le mtabolisme sont modifis. Lorsque des influences locales et nerveuses sont en conflit, par exemple lors de la stimulation sympathique durant le travail musculaire, les influences mtaboliques locales prdominent, ce qui entrane une vasodilatation dans le muscle actif, alors que le sympathique restreint la perfusion des autres muscles .squelettiques. La perfusion de la peau est essentiellement sous le contrle du systme nerveux; d'une part, elle intervient des fins thermorgulatrices (p. 224), d'autre part, lors d'un dficit du volume sanguin, une vasoconstriction des vaisseaux cutans permet de mobiliser le sang au profit des organes vitaux comme le cur et le SNC (pleur cutane lors d'une centralisation de la circulation; p. 218). Lorsque la temprature est trs basse, la vasoconstriction d'ongine thermique au niveau de la peau est priodiquement leve (raction de Lewt\) pour viter des

lsions cutanes Le rflexe d'axone joue un rle important dans ce mcanisme : par ex une impulsion affrente venant de la peau retourne la priphrie par des fibres nerveuses effrentes. L'rythrodermie due au grattage (dermographi^me) est provoque par un mcanisme analogue. Le contrle central de la circulation (C), incombe au SNC o il sige dans le bulbe et dans le pont. Ces zones reoivent les informations transmises par les rcepteurs de la circulation. Il s'agit des rcepteurs du systme haute pression (rcepteurs sensibles l'tirement ou la pression dans l'aorte et dans les a. carotides ; Rp en C), des rcepteurs du systme basse pression (rcepteurs sensibles Vtirement dans la veine cave et dans les oreillettes ; R^ et Rg en C) et de ceux du ventricule gauche (R^ en C). Ces rcepteurs valuent la pression artrielle, la frquence du pouls (Rp et R^) et la pression de remplissage du systme basse pression (par l mme le volume sanguin) : les rcepteurs A (R^) ragissent principalement lors de la contraction auriculaire et les rcepteurs B (Rg) lors du remplissage passif (C2). Lors de perturbations de ces grandeurs, les zones rgulatrices concernes du SNC ( centres circulatoires) rpondent par l'envoi d'impulsions vers le cur et les vaisseaux (D et p. 5 C2). Dans le centre circulatoire se trouve, en position latrale, une zone pressogne (C, >

en rouge), dont les neurones (voies bleues) envoient continuellement des impulsions au cur et aux vaisseaux par le systme sympathique ; celui-ci exerce donc une action stimulante sur le cur (frquence, force de contraction) et (principalement) une action vasoconstrictrice (tonus de repos). Les zones pressognes sont en liaison troite avec des neurones situs en position plus mdiane (champ dpressogne ; C, en bleu) ; ces deux zones sont aussi relies aux noyaux du nerf vague (C, en vert), dont l'excitation conduit une diminution de frquence et de la vitesse de conduction dans le cur (C, voies orange). Les impulsions affrentes des rflexes homostatiques circulatoires (D3 a/b) passent par des voies qui vont des barorcepteurs de l'aorte et du sinus carotidien vers les centres nerveux (C, voies vertes) ; ces impulsions assurent en premier lieu la stabilit de la pression artrielle (rgulation de la pression sanguine). Une hyperpression aigu augmente la frquence des impulsions affrentes et active le champ dpresseur, dont la rponse rflexe (dpressive) provoque une diminution du dbit cardiaque (Qc) via le nerf vague, ainsi qu'une inhibition de l'innervation sympathique, ce qui entrane une vasodilatation et, en consquence, une diminution de la rsistance priphrique totale (RPT) (D4 a/b). Ces deux effets conduisent une chute de la pression qui tait anormalement leve. A l'inverse, une forte chute de la pression sanguine active les zones pressognes, ce qui entrane une augmentation du dbit cardiaque et de la RPT, de sorte que la pression se rtablit. C'est grce aux proprits des rcepteurs sensibles aux diffrences de pression (p. 312 et s.) que cette rgulation de la pression sanguine peut s'effectuer lors de variations aigus de pression, c'est--dire qu'elle attnue les fluctuations brutales de pression qui se produisent par ex. lors de changements posturaux du corps (position couche/debout) du fait de nouvelles rpartitions du sang. Le retour veineux modifi par ces processus conduirait des oscillations importantes de la pression si ces rflexes d'homostasie circulatoire n'avaient pas lieu (raction orthostatique', p. 204). De mme, une diminution de la PO, ou une augmentation de la PCO^ (liaisons croises avec le centre respiratoire) du sang conduisent une raction pressogne, c'est-dire une lvation de la pression artrielle indispensable dans ces cas. Cependant, si la pression sanguine est leve de manire chronique (hypertension, v. ci-dessous), cette pression excessive est soumise une stabilisation par ces rflexes circulatoires, ce qui empche les hypotenseurs d'agir

sur l'hypertension chronique, mais ils contribuent plutt la fixer. Une augmentation transitoire du retour veineux (par ex. lors d'une perfusion intraveineuse) conduit aussi une stimulation de l'action cardiaque (D, droite). La signification physiologique de cette action rflexe, appele rflexe de Bainbridge, n'est pas vidente. Il complte sans doute le mcanisme de Frank-Stariing (p 202et&.) Hypertension L'hypertension caractrise une lvation chronique de la pression artrielle systmique. En rgle gnrale, le critre dcisif est l'obtention d'une pression diastolique suprieure 90 mmHg pour des mesures rptes effectues au repos par la mthode de Riva-Rocci (p. 206). Le non-traitement ou un traitement inadquat provoque une surcharge du ventricule gauche qui doit travailler plus et s'hypertrophie, ce qui conduit la longue une insuffisance ventriculaire gauche. En outre, l'hypertension constitue un facteur de risque d'athrosclrose et ses consquences (infarctus du myocarde, attaque, lsion rnale, etc.), et aboutit une diminution de la dure de vie d'une part importante de la population. L'hypertension peut avoir pour cause : a) une augmentation du volume du compartiment extracellulaire (VEC), accompagne d'un retour veineux plus important, d'o une lvation conscutive du dbit cardiaque (hypertension de volume) ou, b) une augmentation des rsistances priphriques (hypertension de rsistance) Comme les diffrents types d'hypertension provoquent des lsions des parois artrielles dont les rsistances augmentent, l'hypertension de type 'a' se transforme dans le temps en type 'b' ; il s'tablit donc, quelle que soit l'origine de l'hypertension, un cercle vicieux Le VEC devient plus important si l'entre de NaCl (et d'eau) est suprieure la sortie Une des causes de la forme la plus commune d'hypertension appele essentielle ou hypertension primaire pourrait tre Y apport alimentaire gnralement trop riche en NaC surtout chez les patients dits sensibles au sel. Une hypertension de volume se produit galement si, conscutivement une insuffisance rnale par ex., un apport relativement faible en NaCl ne peut plus tre quilibr, ou si une tumeur surrnale produit de manire incontrle une trop grande quantit d'aldostrone, amenant ainsi une rtention de Na+ D'autres causes importantes de l'hypertension artrielle sont le phochromocytome, tumeur produisant des catcholammes qui induisent la fois une augmentation du Qc et de la RPT, ainsi que l'hypertension rnale (suite une stnose rnale par ex.) Dans ce dernier cas, la libration de rnme est accrue ce qui augmente la pression sanguine par le systme rnineangiotensine (p 184)

Choc circulatoire
On entend par choc (circulatoire) l'installation et l'extension d'une dfaillance circulatoire aigu ou subaigu gnralise avec perturbation de la microcirculation et diminution de la perfusion des organes d'importance vitale. La cause du choc est principalement une diminution du dbit cardiaque (Qc) ayant pour origine : Une diminution du volume sanguin (choc hypovolmique) : entrane une chute de la pression veineuse centrale et une restriction du retour veineux; il s'ensuit une diminution du volume d'jection systolique (mcanisme de Frank-Starhng). Les causes de l'hypovolmie peuvent tre une hmorragie (choc hmorragique) ou une autre perte de liquide vers l'extrieur, par la voie du tractus gastro-intestinal (saignements, vomissements abondants, diarrhes persistantes), par voie rnale (diabte sucr, diabte insipide, diurse importante), ou par la peau (brlures, forte sudation sans apport d'eau). Une perte de liquide ver1, l'intrieur peut galement provoquer un choc hypovolmique, notamment par saignements internes ou rtention de grands volumes liquidions par ex. lors d'une occlusion intestinale. ^ Choc cardiognique : une dfaillance cardiaque peut notamment tre cause par un infarctus aigu du myocarde, par une insuffisance cardiaque aigu dcompense, ou par une gne du remplissage du cur. Ici, l'inverse du choc hypovolmique, la pression veineuse centrale est augmente (choc congestif). Des causes hormonales, entre autres une insuffisance surrnalienne, un coma diabtique ou un choc hypoglycmique (par ex. en cas de surdosage de l'insuline). Une dilatation vasculaire priphrique (sans pleur) avec stockage du sang en priphrie peut tre la cause d'une rduction du Qc, comme lors du choc anaphylactique (allergie alimentaire ou mdicamenteuse, piqre d'insectes) dans lequel des substances vasoactives comme l'histamine sont libres. Symptmes. Le choc cardiognique et le choc hypovolmique s'accompagnent d'une chute de pression artrielle (pouls filant), d'une lvation de la frquence cardiaque, ^pleur avec sueur froide (non observe dans le cas de choc conscutif une vasodilatation), d'une diminution du dbit urinaire (oligurie) et de forte soif. Le dficit volumique peut tre calcul grossirement par le quotient frquence du pouls (mi^'/pression sanguine systolique (mmHg), dnomm index de choc : jusqu' 0,5 = valeur normale ou perte de sang < 10%; jusqu' 1,0 = perte de sang < 20-30 % : choc imminent; jusqu' 1,5 = perte de sang > 30-50% : choc manifeste. La plupart de ces symptmes sont l'expression des moyens d'action rgulateurs de l'organisme contre le choc imminent (A). Pour cela,

des mcanismes d'action rapides, visant raugmenter la pression artrielle, et d'autres plus lents, pour faire face l'hypovolmie, se compltent mutuellement. Rtablissement de la pression sanguine (A, gauche). La chute de pression artrielle diminue l'activit des barorcepteurs artriels, ce qui conduit une lvation du tonus sympathique (Al, p. 214). Le dbit cardiaque est alors driv vers les organes vitaux (artres coronaires, cerveau) par vasoconstriction artrielle cutane (la peau plit), digestive, rnale (oligurie) : centralisation de la circulation (A2). La vasoconstriction des vaisseaux veineux capacitifs, d'origine sympathique (augmente le remplissage cardiaque), la tachycardie et Vinotropisme positif compensent en partie la diminution antrieure du dbit cardiaque. Rtablissement du volume sanguin (A, droite). La chute de pression artrielle et la vasoconstriction priphrique, lors du choc imminent, abaissent la pression defdtration au niveau des capillaires; de cette manire, le liquide interstitiel est drain vers le circuit sanguin. Par ailleurs, les volorcepteurs des oreillettes enregistrent l'hypovolmie [pression auriculaire amoindrie), ce qui freine la scrtion d'atriopeptine (= ANF) par le myocarde auriculaire et, par voie rflexe, provoque une libration d'ADH (rflexe de Henry et Gauer) (p. 170) qui a une action vasoconstrictive (rcept. V^) et induit une rtention d'eau (rcept. V ). La chute de pression sanguine rnale augmente la production de rnine, dclenchant la mise en jeu du systme rnine-angiotensinealdostrone (p. 184). Plus tard, les rythrocytes perdus seront remplacs (production accrue d'' ryhropotine par le rein ; p. 88) et les protines plasmatiques le seront galement grce une synthse accrue dans le foie. Lorsque l'organisme n'est plus en mesure de dtourner le choc naissant, sans intervention extrieure (perfusion etc.), par ses propres mcanismes homostatiques compensatoires, la situation voluera en choc manifeste. Si la pression systolique reste durablement < 90 mmHg. ou la pression moyenne < 60 mmHg (ce qui peut aussi se produire malgr la restitution volumique), l'hypoxie entrane des dgts organiques qui, l'extrme, peuvent aboutir des dfaillances multiorganiques trs critiques.

qu'aprs le dpart de ces artres que le sang veineux du ductus arteriosus dbouche dans l'aorte. La partie infrieure du corps ne dispose, Le placenta maternel remplit plusieurs foncde ce fait, que d'un sang relativement pauvre en tions l'gard du ftus : il sert d' intestin 0^ (saturation = 0,3 ; A). La plus grande partie (fourniture de nutriments, en partie par transport de ce sang retourne vers le placenta par l'artre actif), de rein (puration de\ cataholites), et ombilicale, o il se recharge en Oy enfin de poumon pour la fourniture d'O^ et Lors de la naissance, l'alimentation et l'pul' puration du COy Maigre la dviation vers la ration par le placenta cessent brusquement. La gauche (par rapport l'adulte) de la courbe de PCO^ du sang augmente de ce fait, ce qui stidissociation de l'O., de l'hmoglobine ftale mule fortement les centres respiratoires (par le (p. 129 C), sa saturation en 0^ n'atteint que biais des chmorcepteurs ; p. 132). Le mouve60% dans le placenta (A, 0,6). ment inspiratoire ainsi provoqu cre une Le sang est reparti dans le ftus en fonction dpression dans le thorax, ce qui entrane, d'une des besoins particuliers de chaque organe : les part, une aspiration du sang contenu dans le plaorganes non encore ou peu fonctionnels, comme centa et dans la veine ombilicale ( transfusion les poumons, sont pratiquement exclus. Le placentaire) et, d'autre part un dphssement dbit cardiaque ftal (pour les deux ventrides poumons. Le dplissement des poumons et cules la fois) est d'environ 0,2 1/mm/kg de l'augmentation de la PO, alvolaire t'ont chuter poids corporel, la frquence cardiaque passe la rsistance de la circulation pulmonaire (l'irrie de 65/min (5 semaine) 130 160/min. Envigation augmente, la pression diminue ; Bl, 2) ron 50% du sang venant du cur vont vers le alors que la rsistance de la grande circulation placenta, le reste alimente le corps (35 %) et les augmente du fait de l'auto-amputation du poumons ( 15 %) du ftus. Le cur gauche et le territoire placentaire au niveau du cordon ombicur droit sont pratiquement branchs en lical. Une modification du flux sanguin dans le parallle; un montage en srie comme chez ductus arteriosus se produit alors (dsormais : l'adulte n'est pas ncessaire ce stade. shunt gauche-droit). La circulation pulmonaire Trajet du sang ftal (A). Aprs s'tre art- .. reoit encore, pendant quelques jours aprs la rials dans le placenta, le sang retourne vers le naissance, du sang de l'aorte. Le remplissage de ftus par la veine ombilicale d'o il est drain l'oreillette droite est rduit (suppression du sang par le ductus venosus (canal d'Arantius), une placentaire), tandis que celui de l'oreillette partie tant drive vers le foie. l'abouchegauche s'accrot (la perfusion des poumons ment dans la veine cave infrieure, ce f,ang se augmente). La chute de pression qui s'tablit mle au sang veineux venant de la partie infentre les oreillettes gauche et droite, ainsi que la rieure du corps. Conduit par des replis spciaux diminution du taux de prostaglandines vasodilade la veine cave, ce sang arrive dans l'oreillette tatrices provoquent la fermeture du foramen droite d'o il passe directement dans l'oreillette ovale, environ 2 semaines aprs la naissance. Le gauche au travers d'un orifice de la paroi interductus arteriosus (canal artriel) et le ductus aunculaire (foramen ovale), puis dans le ventrivenosus se referment galement peu peu. Par cule gauche. De plus, dans l'oreillette droite, se ces modifications nonatales les circulations situe un carrefour (avec un faible mlange de pulmonaire et systmique sont alors places en sang) avec le sang veineux drain par la veine srie. cave suprieure, lequel s'coule dans le ventriSi le foramen ovale ou le ductus arteriosus cule droit. Seulement 1/3 du volume d'jection restent ouverts, il se produit des courts-circuits de ce sang aboutit dans le poumon (haute rsisqui surchargent le cur (shunts). Dans le cas tance du circuit pulmonaire car les poumons ne o le foramen ovale reste ouvert (malformasont pas encore dplisss et vasoconstriction tion de la paroi interauriculaire) il se cre un hypoxique ; C et p. 122) ; les 2/3 restants passent circuit : oreillette gauche -* oreillette droite par le ductus arteriosus ou canal artriel dans (= shunt gauche-droit) - ventricule droit (surl'aorte (shunt droite-gauche), dans laquelle, du charge de volume!) - poumon - oreillette fait de la faible rsistance pripnque (plagauche ; si le ductus arteriosus reste ouvert il centa), la pression sanguine est relativement se cre le circuit suivant : aorte - a. pulmofaible, n'atteignant que 65 mmHg en fin de naire (= shunt gauche-droit) - poumon (surgrossesse. charge de pression !) -* aorte. Le sang partiellement artrialis du ventricule gauche irrigue les artres cphaliques (le cerveau est trs sensible un manque d'O !) et la partie suprieure du corps (A). Ce n'est

La circulation avant et la naissance

Bilan des changes thermiques L'homme est un tre vivant homotherme (temprature rgule) dont la temprature reste constante mme lorsque la temprature ambiante varie. Cette constatation n'est valable que pour les parties profondes du corps (temprature du noyau 37 C). Les membres et la peau ( enveloppe corporelle) sont eux pratiquement polkilohermes (temprature variable, p. 225, A). Le maintien d'une temprature constante du noyau n'est possible que s'il existe un quilibre entre quantits de chaleur produite et reue d'une pan, quantit de chaleur perdue d'autre part : c'est la thermorgulation (p. 224). La production de chaleur dpend des change', d'nergie (p. 228). Au repos, la thermogense est due pour environ 56 % aux organes internes et pour environ 18 % aux muscles et la peau (A2 en haut). L'activit physique augmente la production de chaleur dans une telle proportion que la part relative aux muscles s'lve, tant en valeur absolue qu'en valeur relative, et peut atteindre 90% de la production de chaleur globale (A2 en bas). Le maintien de la chaleur corporelle peut ncessiter une production de chaleur supplmentaire par des mouvements volontaires du corps ou encore au moyen du frisson thermique et (chez le nouveau-n) par thermogense sans frisson partir de la graisse brune (p. 225). Un signal avertisseur de froid est transmis de la peau, via l'hypothalamus et les fibres nerveuses sympathiques, vers le tissu adipeux et va induire la liaison de la noradrnaline aux p^-adrenorcepteurs des cellules adipeuses, entranant par l'intermdiaire de l'AMPc : 1) une stimulation de la lipolyse, 2) l'activation d'une lipoprotinelipase (augmentation des acides gras libres ; p. 254, LPL) et l'augmentation des thermognines (= UCP1, p. 230). La thermognine est un monotransporteur d'ion H^ prsent dans la partie interne de la membrane mitochondriale qui court-circuite le gradient d'ions H+ de cette membrane (p. 17, B2), et par l mme augmente la respiration cellulaire (production de chaleur) grce une production accrue d'ATP. La chaleur produite l'intrieur du corps est vhicule par le courant sanguin et transporte vers la surface du corps. Ce flux thermique interne n'est possible que si la temprature cutane est infrieure celle du noyau. Le transport de chaleur vers la peau dpend essentiellement du dbit sanguin cutan (p. 224). Plusieurs mcanismes interviennent dans la dperdition de chaleur (flux thermique externe) (B) :

1. Radiation thermique (Bl et C). La quantit de chaleur perdue par radiation est fonction, entre autres, de la temprature ( la puissance quatrime) de l'metteur. Ceci est valable, d'une part pour le revtement cutan, d'autre part pour les tres vivants et objets de l'environnement. Si ceux-ci sont plus chauds que la peau, le corps en recevra de la chaleur, s'ils sont plus froids (ou s'il n'y a pas de corps metteur : ciel nocturne), la peau pourra perdre de la chaleur radiante dans cette direction.
La radiation ne ncessite aucun support matriel pour le transport de chaleur, elle est peu influence par la temprature de l'air qui est un mauvais metteur. Ainsi, maigre la prsence d'air chaud dans une pice, la chaleur peut tre transmise une paroi froide; inversement, on peut recevoir la chaleur radiante mise par le soleil (malgr le vide sidral) ou par une lampe mfra rouge (malgr l'dir froid).

2. Conduction de chaleur de la peau l'air ambiant. Pour qu'elle ait lieu, l'air doit tre plus froid que la peau, donc un gradient thermique est ncessaire. Ce type de dperdition de chaleur est fortement acclr par le dplacement de l'air rechauff par la peau, celui-ci pouvant se faire par exemple par une ascension de l'air chaud ou au moyen du vent (convection ; B2 et C). 3. Les mcanismes 1 et 2 ne sont plus assez efficaces aux tempratures ambiantes leves ou lorsque l'activit physique est intense; dans ces conditions, la chaleur doit tre limine par vaporation (B3 et C). Pour que l'vaporation ait lieu, l'eau ncessaire ce mcanisme doit tre amene la surface cutane par un mcanisme de diffusion {perspiration insensible) ou encore par l'activit des glandes sudoripares (B3. p. 78 et ss. et p. 225, D). Chaque litre d'eau vapore (mais pas celle qui s'coule sur la peau) entrane une dperdition de chaleur de 2428 kJ. Pour des tempratures ambiantes suprieures 36 C (C, droite), seule l'vaporation peut assurer la dperdition de chaleur. Pour des tempratures ambiantes encore plus leves, l'organisme reoit de la chaleur supplmentaire par radiation et conduction (+ convection). Pour compenser cet apport extrieur, il faut augmenter en consquence la dperdition thermique par vaporation. Pour que la chaleur produite puisse tre limine par vaporation, il faut que l'air ambiant soit relativement sec (dserts, sauna). Si l'atmosphre est trop humide (par exemple dans la fort tropicale), les tempratures ambiantes suprieures 33 C sont trs difficilement supportes, mme au repos.

Thermorgulation Le rle de la thermorgulation est de maintenir constante la temprature du noyau (A) une valeur de consigne, et ce en dpit des quantits de chaleur reues, produites ou perdues (p. 222). Cette valeur de consigne de la temprature est en moyenne de 37 C et prsente des variations circadiennes d'env. 0,6 C (min. vers 3 h, max. vers 18 h; p. 381, A). Cette valeur de consigne est contrle par une horloge interne (p. 334). Un dcalage plus long terme de la valeur de consigne s'observe durant le cycle menstruel (p. 299, A3) et lors de la fivre (v. ci-dessous). L'hypothalamus (p. 330) est le centre de contrle de la thermorgulation. ce niveau se trouvent des thermorcepteurs centraux qui enregistrent la temprature du noyau central. L'hypothalamus reoit des informations complmentaires venant de la moelle pinire et des thermorcepteurs priphriques cutans (p. 314). Dans l'hypothalamus, la temprature du noyau (temprature relle) est compare la valeur de consigne, et s'il existe une diffrence entre elles, l'hypothalamus met en uvre les mcanismes de rgulation (D et p. 4 et s.). Si la temprature centrale dpasse la valeur de consigne (par ex. lors d'un exercice physique), dans un 1er temps le flux sanguin cutan augmente et donc le transfert de chaleur du noyau vers la peau augmente grce une vasodilatation des vaisseaux sanguins cutans ; au niveau des doigts, on observe une ouverture des anastomoses artrioveineuses. Non seulement le volume chaleur/temps augmente, mais plus encore le transport chaleur/temps, ce qui diminue les changes de chaleur par contre-courant entre artres et veines satellites (B). Au niveau des extrmits, le retour veineux des veines profondes est dvi vers le rseau veineux superficiel. Dans un 2 temps, la production sudorale s'lve, ce qui refroidit la peau et, par l'intermdiaire du transfert de chaleur, cre une modification du gradient de temprature noyau-peau ncessaire aux pertes de chaleur. La mise en jeu de la scrtion sudorale a pour origine les rcepteurs centraux au chaud. (Dans ce cas, les rcepteurs de la peau ne peuvent rendre compte d'un rchauffement puisque leur environnement est de fait devenu plus froid.) Les voies nerveuses effrentes vers les glandes sudoripares sont sympathico-cholinergiques (D). L'acclimatation des environnements plus chauds (tempratures tropicales) ncessite souvent 1 an. Les caractristiques d'une telle acclimatation sont : 1) une augmentation de la scrtion sudorale, 2) une diminution de la concentration sudorale en lectrolytes, 3) une augmentation de la sensation de soif et donc des apports hydriques.

Si la temprature corporelle tombe en dessous de la valeur de consigne, on observe une rduction de la dperdition (vasoconstriction de l'enveloppe corporelle, A gauche), et une augmentation de la production de chaleur par augmentation de l'activit musculaire volontaire et du frisson thermique (D). Le nourrisson se refroidit trs vite du fait de son rapport surface/volume lev mais dispose aussi d'une rgulation par thermogense sans frisson (p. 222). Lorsque survient un refroidissement de l'environnement, les 3 mesures de temprature sont effectues par les thermorcepteurs cutans (p. 314), avant que la temprature centrale ne chute. Entre la temprature ambiante pour laquelle nous transpirons et celle pour laquelle commence le frisson thermique, se situe une zone troite de temprature appele temprature de neutralit thermique qui, lorsque nous sommes assis, au repos et peu vtus, se situe entre 2732 C. A l'intrieur de ces limites, la thermorgulation s'effectue grce aux variations du dbit sanguin cutan. L'troitesse de cette zone montre que l'importance du comportement est essentielle pour la thermorgulation : habillement adapt, recherche de l'ombre, chauffage des habitations, etc. Pour les tempratures extrmes, seul un comportement appropri permet la rgulation de la temprature (C). Le fait que la zone de neutralit thermique soit perue comme agrable est purement subjectif. Cette zone de neutralit est ralise, pour 95% de la population, lorsque nous sommes sans activit et vtus d'une tenue de bureau lgre dans l'atmosphre d'une pice o la temprature de l'air et du rayonnement (mur) est d'env. 23 C, la vitesse du vent < 0,1 m/s et l'humidit relative d'env. 50%. La temprature de confort ne dpend pas seulement de la temprature de l'air mais galement de l'habillement, de l'activit corporelle, du chauffage, du vent et de l'humidit ambiante. Elle se situe 28 C pour un sujet dvtu et au repos ; elle est plus leve dans Veau, variant selon l'paisseur de la couche adipeuse sous-cutane (isolateur thermique) de 31 C (couche paisse) 36 C (couche mince). La fivre est provoque par des substances particulires, les pyrognes exognes (par ex. endotoxmes bactriennes) ou endognes (diverses mterleukmes et autres cytokines des macrophages), qui agissent au niveau de l'hypothalamus et provoquent la libration de prostaglandmes PCF-, dclenchant la raction de fivre. Au cours de la fivre, la thermorgulauon s'effectue un niveau plus lev, ce qui signifie que la valeur de consigne est dcale vers le haut De ce fait, la tempratuie corporelle est lelativement trop froide au dbut (d'o le frisson musculaire fivre wec frissons) ; lors du dcours de la fivre, la valeur de consigne redevient normale alors que la temprature corporelle est trop chaude ce qui entrane vasodilatation et sudation.

Nutrition Une alimentation convenable doit apporter l'organisme suffisamment d'nergie, un minimum de protines et de glucides, des substances minrales (y compris des oligo-lments), les acides gras et les acides amins essentiels et des vitamines. En outre, l'organisme doit disposer d'une quantit d'eau suffisante. Pour assurer un transit intestinal normal, particulirement dans le clon, l'alimentation doit contenir de', fibre',, c'est--dire des constituants non digestibles des plantes (cellulose, lignine, etc.). Les besoins nergtiques quotidiens, quivalents la dpense nergtique et l'activit (1 J/s = 1 W = 86,4 kJ/j), dpendent d'un grand nombre de facteurs et varient considrablement mme au repos (mtabolisme de repos). On a donc dfini un mtabolisme de base qui est mesur 1) pendant la matine, 2) jeun, 3) au repos, en position couche, 4) temprature corporelle normale et, 5) dans une ambiance de confort thermique (p. 224). Sa valeur varie en fonction du sexe, de l'ge, du poids et de la taille corporelle; chez l'adulte elle s'lve en moyenne environ 7 MJ/j (= approximativement 80 W). L'activit physique augmente les besoins nergtiques : pour une activit normale, il faut environ 11 MJ/j (= 127 W), pour une activit professionnelle pnible, environ 15 MJ/j (= 175 W) chez une femme, et chez un homme environ 20 MJ/J (= 230 W), pour 70 kg de poids corporel. Ces besoins nergtiques d'activit reprsentent des moyennes sur un certain nombre d'annes. Mais en une seule journe, un travailleur de force peut dvelopper jusqu' un maximum de 50 MJ/J (= 600 W). Dans les comptitions sportives (le marathon par ex.) il est possible de dvelopper jusqu' 1600 W pendant 2 heures, bien que le niveau mtabolique journalier soit beaucoup plus faible. Les besoins nergtiques sont couverts par les protines, les lipides et les glucides qui sont les trois substances de base de l'alimentation (B, et traits de biochimie). Les besoins minima en protines indispensables l'quilibre azot sont de 0,5 g/kg de poids corporel (apport minimal), dont pour moiti de protines animales (viande, poisson, lait, ufs), afin d'assurer un apport ncessaire en acides amins essentiels (histidine, isoleucine, leucine, lysine, mthionine, phnylalanine, threonine, tryptophane, valine; et chez l'enfant, l'arginine). Ceux-ci sont en quantit insuffisante dans la plupart des protines vgtales ce qui diminue de moiti leur valeur biologique .

Les besoins nergtiques restants sont couverts par les glucides (amidon, sucre, glycogne) et les lipides (graisses et huiles animales et vgtales) qui, en tant que substances nergtiques, peuvent dans une large mesure se substituer l'une l'autre : la part des glucides dans l'nergie fournie par les aliments peut tre ramene 10% (contre 60% normalement). sans qu'il y ait de troubles du mtabolisme D'autre part, les lipides ne deviennent plus indispensables, lorsqu'un apport en vitamines liposolubles (vitamines A, D, E, K) et en acides gras essentiels (par ex. acide linolique) est assur. En moyenne, les lipides (1/3 sous forme d'acides gras essentiels) reprsentent environ 25-30% de l'apport nergtique (A), proportion qui peut augmenter pour des besoins nergtiques levs (environ 40% pour un travailleur de force). Compte tenu des conditions de travail plus faciles du monde occidental, l'apport alimentaire y est trop riche en nergie (lipides au lieu de glucides). Il faut y ajouter la consommation d'alcool (environ 30 kJ/g). Cet apport nergtique excessif occasionne souvent une surcharge pondrale. L'organisme ncessite l'apport de toute une srie de substances minrales : en particulier l'apport de calcium (800 mg/j ; p. 290 et s.), de fer (10-20 mg/j ; p. 90), d'iw/e (15 mg/j ; p. 288) doit tre suffisant. Un grand nombre d'autres oligo-lments (As, F, Cu, Si, V, Sn, Ni, Se, Mn, Mo, Cr, Co) sont galement indispensables, mais sont apports en quantit suffisante par une alimentation normale. En quantit excessive, ils peuvent tre toxiques. Les vitamines (A, B^, By By B|;, C, Dy Dy E, H, K,, Ky acide folique, nicotinamide, acide pantothnique) sont des composs organiques dont l'organisme a besoin pour le mtabolisme (gnralement sous forme de coenzymes) et qu'il ne peut synthtiser lui-mme ou seulement en quantit insuffisante. Bien que les quantits gnralement ncessaires soient trs faibles, un apport insuffisant peut entraner des signes de carence spcifique (avitaminose) comme l'hmralopie (vitamine A), le scorbut (vitamine C), .le rachitisme (vitamine D = calciol; p. 292), l'anmie (vitamine B^ = cobalamme; acide folique ; p. 90), le bribri (vitamine B^ = thiamine), des troubles de la coagulation (vitamine K; p. 104). Inversement, un apport excessif de certaines vitamines (A, D) peut entraner des manifestations toxiques.

Dpense nergtique et calorimtrie Le mtabolisme transforme l'nergie chimique des aliments en nergie chimique de mtabolites endognes, comme la cratine phosphate et surtout l'adnosme triphosphate (ATP). L'nergie de l'ATP peut ensuite tre utilise pour un travail mcanique (muscles), pour la synthse de nombreuses substances comme les protines de structure, les enzymes, l'ure, entre autres, ainsi que pour l'tablissement de gradients de concentration (Na4', K^ a2"*", etc.) dont l'nergie potentielle permet, par ex., l'excitation lectrique des cellules ou le transport actif secondaire d'autres substances. Tous ces processus nergtiques librent toujours de la chaleur (p. 38 et s.). Lorsque les aliments sont totalement oxyds (brls), c'est--dire dgrads en CO et tf), en prsence d'O^ (p. 39, C), leur contenu nergtique biologique utile correspond leur valeur calorifique physique (VC ^ ). La VC ^ est dtermine l'aide d'un calorimtre de ^ combustion (A), rservoir d'e-iu, isol de l'extrieur. qui renferme une chambre de combustion dans laquelle on introduit une certaine quantit de la substance alimentaire considre qui est ensuite brle (avec de l'O^). La chaleur ainsi dgage est absorbe par l'eau environnante dont le rchauffement permet ainsi de mesurer la VC recherche Dans l'organisme, les lipides et les glucides sont galement entirement dgrads en CO + H^O en prsence d'Oy Leur valeur calorifique physiologique (VC . ) est donc identique la VC ^ . Elle est en moyenne de 38,9 kJ/g pour les lipides et de 17,2 kJ pour les glucides digestibles (p. 227, A). Par contre, les protines ne sont pas totalement dgrades dans l'organisme, elles le sont seulement jusqu'au stade de l'ure qui fournirait nouveau de l'nergie s'il y avait combustion complte. De ce fait, les protines ont une VC (23 U/g) suprieure leur VC , py 0 (en moyenne 17,2 kJ/g) (p. 227, A). " Au repos, l'nergie apporte l'organisme sous forme de nutriments est principalement transforme en chaleur, car l'activit physique externe est infime. Le dgagement de chaleur ( temprature du corps constante) correspond alors une dpense d'nergie l'intrieur de l'organisme (par ex. activit des muscles cardiaque et respiratoires ; transport actif des substances, etc.). La quantit de chaleur dgage par le corps peut tre mesure directement par calorimtrie dite directe (B).

Ici, l'animal exprimental est plac dans un rcipient, une enceinte d'eau ou de glace, isole de l'extrieur, absorbe la chaleur qui doit tre mesure et dont la quantit peut tre calcule partir de l'augmentation de la temprature du liquide ou de la quantit d'eau rsultant de la fonte de la glace Chez l'homme, la dpense nergtique peut tre dtermine plus simplement par calorimtrie indirecte. Ici, la consommation d'O (VO,, p. 120) permet de calculer la dpense d'nergie. Pour cela, il faut connatre l'quivalent calorique de l'aliment brl. L'quivalent calorique (EC) se calcule partir de la VC ^ ^ et de la quantit d'O^ ncessaire l'oxydation. Pour brler 1 mol de glucose, il faut 6 mol d'O, (6 22,4 1) (C). La VC ^,du glucose est de 15,7 kJ/g. Ainsi, 180 g de glucose fournissent une quantit de chaleur de 2827 kJ pour une consommation d'O, de 134,4 1 soit 21 kJ/1 0,. Cette valeur reprsente l'EC du glucose dans les conditions standard (C). En moyenne, l'EC des diffrents glucides est de 21,15 kJ/1 0,, celui des lipides est de 19,6 kJ/1 Oy celui des protines est de 19,65. Les valeurs correspondantes 3 C sont de 18,8 (glucide-,). 17,6 (lipides), 16,8 (protines) kJ/l Oy Ainsi, pour calculer la dpense d'nergie partir de l'EC, il faut connatre la nature des aliments qui sont oxyds. cet effet, on peut utiliser le quotient respiratoire (QR = VCO/VO,, p. 120). Pour une consommation exclusive de glucides il est gal 1,0, comme on peut le voir partir de la raction suivante : Cf^+60^ 6CO,+6rLO [10.1]

Pour la tripalmitine qui est un lipide, la raction est la suivante : 2 C,,H,,gO, + 145 0, 102CO,+98HO [10.2]

Pour ce lipide le QR est de 102/145 = 0,7. tant donn que la part des protines est relativement constante, il est possible d'attribuer un quivalent pour chaque QR compris entre 0,7 et 1 (D). La dpense nergtique resuite finalement du produit EC VO;. Une alimentation base de protines lve la dpense nergtique, plus que le glucose par exemple (action dynamique spcifique). Ceci est d au fait que pour la production d' 1 mol d'ATP parti! de protines (acides amins), 98 kJ sont ncessaires contre 74 kJ partir du glucose. La disponibilit d'nergie libre des acides amins est donc infrieure celle du glucose.

quilibre nergtique, poids corporel Les dpts de graisse sont de loin le plus grand rservoir d'nergie du corps. Pour maintenir leur masse constante (mcanisme lipostatique), l'apport et la dpense d'nergie doivent tre accords prcisment, long terme (A) La rgulation de cette homostasie nergtique correspond la rgulation du poids corporel (PC), quand on considre que le poids corporel d'un individu est largement en rapport avec la masse de ses dpts adipeux La normalit, comme l'insuffisance et l'excs pondral sont habituellement dtermins par l'index de masse corporelle (IMC = BMI en anglais) IMC = PC [kg]/(taille [m])2 [103]

referme la boucle rgulatrice. Ces processus impliquent la mdiation de neurotransmetteurs au niveau hypothalamique (B) : D'une part, la leptine stimule la scrtion d'a-MSH (a-mlanostimuline hormone) dont le prcurseur est une mlanocortme (= MC) produite par les cellules POMC (p 280) Via des rcepteurs MC4 (MC4-R), localiss dans diverses aires de l'hypothalamus, l'a-MSH inhibe la pnse alimentaire et augmente le tonus sympathique et la dpense nergtique L'effet stimulateur d' MSH sur la dpense nergtique est mal connu D'une part, il semble que l'activit quo tidienne des muscles squelettiques, ainsi que le tonus musculaire soient inconsciemment augmentes D'autre pan, on a rcemment dcouvert dans les muscles sque lettiques et dans le tissu adipeux blanc, des protines appeles uncoupling proteins (type UCP2 et UCPI) qui augmentent la permabilit de la membrane interne des mitochondnes aux ions H^, provoquant le deconnec tage de la chane respiratoire, et orientant davantage la transformation de l'nergie chimique en chaleur (et moins en ATP) Ces protines qui pourraient s'exprimer sous l'action de l'a-MSH, agissent donc de faon tout a fait similaire a la thermogemne (= UCP1, p 222) D'autre part la leptine inhibe la scrtion de NPY (= neuropeptide Y) dans l'hypothalamus, ce qui accrot la faim et l'apptit, augmente le tonus parasympathique et rduit la dpense nergtique Dficit en leptine. Entre autres, le NPY augmente (B) la scrtion de gonadolibnne (GnRH) Ceci peut provoquer une amnorrhe chez les femmes extrmement amaigries Lors de dfection des gnes initiateurs de la production de leptine (gne ob de l'obsit) ou du rcepteur de la leptine (gne db du diabte), la cros sance pubertaire est affecte et les patientes develop pent une adiposit prcoce Outre la rgulation a long terme des dpts grais seux par la leptine, interviennent d autres neurotrans metteurs de peptides inities postrieurement Certains augmentent la prise alimentaire, agissant en tant que stimulateurs de l'apptit (euroxignes) (par ex eurexine A et B noradrenaline [recept a 2]), alors que d'autres la diminuent, et sont donc anorexignes (par ex la CCK, le CHR, CART [cocame-and ampheta mme-regulated transcnptJ l'insuline la serotonme etc ) Certains peptides sont des signaux de satit (par ex CCK, GLP 1 [glucagon-hke peptide amide], la somatostatine le glucagon, le GRP [gastrin-releasing peptide]), c'est -dire que ces peptides de la satit limitent en association avec les stimuli gustatifs et la distension de la paroi stomacale, la quantit de nourriture ingre par repas

Par rapport a la plus longue esprance de vie, le poids normal correspond a un IMC de 19-24 chez la femme, de 20-25 chez l'homme Les valeurs plus leves (IMC > 24 ou 25 surpoids, IMC > 30 adiposit = obsit) rduisent l'esprance de vie, car un IMC trop lev est souvent associe audiabete sucre (type II), a l'hyperten" sion et aux maladies cardiaques Les facteurs prpondrants dans la rgulation (p 4) des dpts de graisse, ou du poids corporel sont (B) le centre rgulateur, l'hypothalamus, qui intervient double sens, avec le systme limbique, le cortex crbral et le tronc crbral auxquels il est reli, les informations affrentes sur le volume du dpt de graisse, principalement transmis par la leptine, hormone protique de 16 kDa, produite par les cellules adipeuses, et dont la concentration augmente avec la masse graisseuse ; les signaux effrents par lesquels a) une forte concentration de leptine (= entrept graisse rempli ) rduit la pnse alimentaire et accrot la dpense d'nergie et, b) un taux rduit de leptine (= entrept a graisse vide ) augmente la pnse alimentaire et diminue la dpense nergtique (B) La leptine se lie aux rcepteurs de la leptine du type b (Ob-Rb) de l'hypothalamus (notamment les noyaux dorso- et ventromdians, le noyau latral, le noyau paraventnculaire, le noyau arqu), tandis que certains neurones avec Ob-Rb se situent devant la barrire hmatoencphalique (en outre, les lymphocytes T et les cellules B du pancras possdent galement des rcepteurs Ob-Rb) Effets de la leptine. La leptine entrane une perte de poidv qui (contrairement la faim primaire) se limite des dpts graisseux, ce qui

Tractus gastro-intestinal : vue d'ensemble, dfense immunitaire, dbit sanguin Pour assurer les besoins mtaboliques et nergtiques de l'organisme (p. 228 et s.), les aliments doivent tre dglutis, mixs et fragments (digestion), puis absorbs travers la muqueuse intestinale (absorption). Les trois couches musculaires du tube digestif participent au mlange et au transport du contenu intestinal. Les transits dans l'sophage, dans l'estomac et dans les diverses parties de l'intestin varient d'un individu l'autre et sont troitement lis la composition des aliments (valeurs moyennes, A). Les aliments solides sont mastiqus et mlangs la salive. Celle-ci a un rle lubrifiant et de dfense immunitaire (voir ci-dessous) et contient des enzymes. L'sophage transporte rapidement le bol alimentaire dans l'estomac. Le sphincter infrieur s'ouvre alors brivement, mais empche par ailleurs un reflux partir de l'estomac. L'estomac proximal sert principalement de site de stockage de la nourriture absorbe. Son tonus la fait progresser dans l'estomac distal o elle est brasse (fragmente et mulsionne) et o les protines sont dnatures par le suc gastrique. Il incombe aussi l'intestin distal de scinder le chyme en portions. En outre, l'estomac scrte le facteur intrinsque (p. 90). Dans l'intestin grle, les enzymes produites par le pancras et par la muqueuse intestinale scindent les constituants alimentaires en particules absorbables. Les ions HCO^ du suc pancratique sont ncessaires pour neutraliser l'acidit du chyme. Les sels biliaires, livrs par la bile, sont indispensables la digestion des lipides. L'intestin grle est galement le site de l'absorption des produits de la digestion (monosaccharides, ammoacides, dipeptides, monoglycrides et acides gras libres), ainsi que de l'eau, des substances minrales et des vitamines. Avec la bile scrte par le foie, des produits de dgradations (par ex. la bilirubine) parviennent dans les selles. De plus, le foie a des fonctions multiples dans le mtabolisme ; ainsi, entre autres, il constitue une station intermdiaire incontournable pour presque toutes les substances absorbes partir de l'intestin (veine porte, voir ci-dessous) et il intervient dans la dtoxication de nombreuses substances trangres (biotransformation) et de sous-produits du mtabolisme pour ensuite les liminer. Le gros intestin est le dernier site de reabsorption de l'eau et des ions. Il est colonis par des bactries et constitue avec le Ciciiin et le

rectum les lieux de stockage des fces jusqu' la dfcation ultrieure. Dfense immunitaire. La surface intrieure du tractus digestif, bordant la lumire intestinale, d'environ 100 m2, doit tre dote d'un systme immunitaire trs efficace (p. 94). Ainsi, les constituants salivaires comme la mucine, Yimmunogobuline A (Ig A) et le lysozyme empchent la pntration de germes ; le suc gastrique a une action bactricide. Le tube digestif possde aussi son propre tissu lymphatique immunocomptent, les plaques de Peyer. Des cellules M ( membraneuses ) spcialises, situes dans l'pithlium de la muqueuse, permettent aux antignes luminaux d'accder aux plaques de Peyer qui, en coopration avec des macropliages, peuvent rpondre en scrtant des Ig A (p. 98). Les Ig A passent dans la lumire intestinale par transcytose (p. 30) ; grce un composant de scrtion auquel elles s'attachent dans l'pithlium, les Ig A sont protges contre les enzymes digestives. L'pithlium muqueux contient en outre des lymphocytes intrapithliaux (LIE) apparents aux cellules T-Killer (p. 98) qui communiquent rciproquement avec les entrocytes voisins par l'intermdiaire de substances agissant en tant que signaux. Les sinusodes du foie renferment des macrophages (cellules toiles de Kupjfer) qui forment un autre bastion de la dfense immunitaire. Enfin, la colonisation du gros intestin par la flore intestinale protge de la propagation des germes pathognes. Chez le nouveau-n la muqueuse du tube digestif est surtout protge par les Ig A provenant du lait maternel. Trois branches principales de l'aorte abdominale assurent la vascularisation de l'estomac, de l'intestin, du foie, du pancras et de la rate (= env. 30% du dbit cardiaque). L'irrigation de l'intestin est sous le contrle de rflexes locaux, du systme nerveux vgtatif et d'hormones Elle est largement indpendante de la pression sanguine totale (autorgulation), augmente fortement aprs les repas (transmetteurs : actylcholine, VIP = vasoactive intestinal peptide, etc.) et diminue lors de l'activit physique (noradrnaline, etc.). Le sang veineux charg de substances absorbes dans l'intestin passe par la veine porte et arrive au foie. Une partie des constituants lipidiques rabsorbs se retrouvent dans la lymphe intestinale et parviennent dans la circulation gnrale aprs avoir contourn le foie.

Intgration nerveuse et hormonale


La motilit, les scrtions, l'irrigation et la croissance du tractus gastro-intestinal (TOI) sont rgules par les hormones et les messagers action paracrine du TGI, ainsi que sous contrle nerveux. Dans les plexus myentrique et sous-muqueux se dclenchent des rflexes endognes (systme nerveux entrique ; SNE) ; l'activit du SNE est module par Vinnervaion extrinsque. Rflexes endognes. Les rflexes locaux, troitement limits, sont induits par les tensorcepteurs de la paroi de l'sophage, de l'estomac et de l'intestin, ou par les chmorcepteurs de l'pithlium de la muqueuse, provoquant soit une contraction, soit un relchement des fibres musculaires voisines. Les rflexes, ascendants en direction orale (env. 2 mm), ou descendants (2030 mm) sont transmis par l'intermdiaire d'interneurones et assurent, entre autres, la progression du contenu intestinal : rflexe pristaltique. L'innervation extrinsque du TGI (p. 78 et s.) est assure par le parasympathique (pour l'sophage infrieur et Jusqu'au clon ascendant), par le sympathique ainsi que par des fibres viscro-affrentes (via les nerfs sympathiques ou parasympathiques) qui, entre autres, conduisent les influx affrents des rflexes supra-locaux. Le SNE peut certes fonctionner indpendamment de l'innervation extrinsque, mais cette dernire l'avantage (a) de faire communiquer rapidement entre elles des portions du TGI relativement loignes les unes des autres, par voie nerveuse par les ganglions abdominaux (affrences viscrales courtes) ou par le SNC (affrences viscrales longues), (b) de subordonner les fonctions du TGI celles de l'ensemble de l'organisme, (c) de transmettre au cerveau des processus qui se passent dans le TGI, voire de les rendre conscients (par ex mal au ventre) Neurotransmetteurs. Dans le TGI, comme ailleurs aussi, le systme nerveux vgtatif libre la noradrnaline (NA) et 1' actylcholme (ACh), cette dernire partir de fibres prganglionnaires comme de fibres postganglionnaires (= entriques; p. 78 et s.). Autres neurotransmetteurs du SNE. Ce sont, entre autres le VP fvawactive intestinal peptide) responsable du relchement des muscles lisses circulaires et longitudinaux du TGI, les met- et leu-enkphalines qui renforcent la contraction des sphincters sophagien, pylonque, et ilocacal, le GRP (= gasirm-releasingpeptide) qui stimule la libration de la gastnne ; le CGRP {calcionm gene-related peptide), qui provoque, entre autres, la libration de SIH

Toutes les hormones endocrines (= transportes par la circulation systmique) du TGI sont des peptides et sont produites par les cellules endocrines de la muqueuse. On peut noter une similitude de structure entre (a) la gastrint et la cholcystokinine (CCK) d'une part et. d'autre part, entre la scrtine et le GIP (ainsi que le glucagon, p. 282 et s., et le VIP, voir cidessus). Les hormones de la mme famille ont, de ce fait, dose leve (c'est--dire pharmacologique), des effets trs similaires. La gastrine se rencontre sous une forme courte (G 17 avec 17 a. a.) et une forme longue (G 34 avec 34 a. a.), G 17 reprsentant 90% de la gastrine antrale. Elle est produite dans l'antre de l'estomac et dans le duodnum (Al) et libre par voie nerveuse par le GRP, ainsi que sous l'effet de la distension de la paroi stomacale et la prsence de fragments de protines dans l'estomac, alors qu'un pH < 3,5 dans la lumire stomacale ou duodnale inhibe sa scrtion (Al) Ses principaux effets sont la production d'acide et la croissance de la muqueuse de l'estomac (A2). La CCK (33 a. a.) est produite dans la totalit de la muqueuse duodnale. La prsence de longues chanes d'acides gras, d'acides amins et d'oligopeptides dans la lumire duodnale stimule sa scrtion (Al). La CCK provoque la contraction de la vsicule biliaire, inhibe la vidange de l'estomac et stimule la croissance du pancras ainsi que ses scrtions d'enzymes et (via la scrtine, voir ci-dessous) d'HCO.," (A2). La scrtine (27 a. a.) est produite dans le duodnum sous l'effet prpondrant de l'acidit du chyme dans la lumire (Al). La scrtine inhibe la scrtion d'acide et la croissance de la muqueuse de l'estomac, stimule la scrtion d'HCO^ (potentialise par la CCK, voir ci-dessus) et la croissance du pancras, ainsi que le flux de bile dans le foie (A2). Le GIP (glucose-dependen msuinoropic peptide, avec 42 a. a. ; antrieurement : gastric inhibitory peptide = entrogastrone). Le GIP est produit dans le duodnum et dans le jjunum, et libr par la prsence de fragments protiniques, lipidiques et glucidiques (glucose !) (Al). Il stimule la scrtion d'insuline (c'est pourquoi le glucose par voie orale libre plus d'insuline que par injection !) et inhibe la scrtion acide (A2). La motiline (22 a. a.) provient de l'intestin, sous influence nerveuse, et agit sur la mobilit interdigestive (Al, 2). Les messagers action paracrine du TGI sont, entre autres, Vhistamine, la somatostatine et les prostaglandines.

Salive La composition de la salive met en vidence son rle : les substances mucilagineuses (mucines) lubrifient les aliments et les rendent ainsi dglutissables ; elles facilitent aussi les mouvements de la mastication et de la parole. Les substances alimentaires sont en partie dissoutes dans la salive, ce qui constitue les conditions de l'efficacit des enzymes digestives et du stimulus gustatif (p. 338). La salive a aussi un rle important dans l'hygine buccale et dentaire. Pauvre en NaCl et hypotonique, elle convient aussi pour le rinage intermittent des rcepteurs du got (NaCl !) lors des repas. La salive sert aussi de liquide obturateur des lvres lors de l'allaitement. La digestion des glucides (amidon) peut commencer ds la mastication grce Va-amylase (= ptyaline), alors que l'immunoglobulme A et le lysoz.yme servent la dfense immunitaire (p. 94 et s.). La forte concentration de HCO ^ tamponne la salive Jusqu' un pH de 7 qui correspond au pH optimal de l'amylase et permet la salive dglutie d'alcaliniser le suc gastrique acide qui peut parvenir dans l'sophage (p. 238). La forte scrtion salivaire prcdant le vomissement, protge de mme l'mail dentaire de l'endommagement par les acides gastriques. Etant donn que la production salivaire est troitement lie la teneur en eau de l'organisme, la bouche et la gorge deviennent sches en cas de carence en eau; ceci contribue la sensation de soi/qui est importante pour l'quilibre hydrique de l'organisme (p. 168 et 184). Taux de scrtion. En fonction du degr de stimulation, le dbit salivaire est de 0,1 4 ml/min ( 10-250 uJ/min par glande, B) ce qui reprsente 0,5-1,5 V]. Pour un dbit de 0,5 ml/min, 95% de la salive provient des glandes parotides (salive aqueuse) et des glandes submaxillaires (salive riche en mucines) ; le reste est scrt par les glandes sublinguales et les glandes de la muqueuse buccale. La formation de la salive comporte deux tapes : les acini des glandes salivaires produisent la salive primaire (A, C) dont la composition lectrolytique est similaire celle du plasma (B) et qui subit ensuite des modifications dans les canaux excrteurs (salive secondaire). La formation de la salive primaire dans les acini (Cl) est assure au moyen du transport transcellulaire de Cl~. Le Cl-, prlev dans le sang, est transfr dans les cellules acineuses par un mcanisme de co-transport actif secondaire Na^-K-^CL, puis passe (conjointement avec HCO^) dans la lumire au moyen de canaux anioniques. Ceci provoque un potentiel

luminal transpithlial ngatif qui amne galement le Na^ dans la lumire (diffusion paracellulaire), suivi par l'eau pour des raisons osmotiques. La salive secondaire se forme dans les canaux excrteurs. ce niveau, le Na^ et le Cl" sont rabsorbs, tandis que les ions K* et HCO," (grce l'anhydrase carbonique) sont scrts (A). Comme la rabsorption de NaCl dpasse la scrtion de KHCO,' et que la permabilit des canaux l'eau est rduite, la salive devient hypotonique (jusqu' des valeurs trs infrieures 100 mosm/kg HO, B). Lorsque le flux augmente fortement, ces processus se rinversent, et la composition de la salive secondaire s'approche de celle de la salive primaire (B). La production de salive est dclenche par voie rflexe (D). Les stimuli sont notamment, l'odeur et le got des aliments, le contact avec la muqueuse buccale et la mastication, ainsi que la nause. Les rflexes conditionns jouent galement un rle (ils doivent faire l'objet d'un apprentissage : un fait anodin, comme par exemple le bruit des assiettes avant un repas peut, par la suite, constituer lui seul un stimulus suffisant). Sommeil et dshydratation inhibent la scrtion de salive. La stimulation de la scrtion est sous contrle sympathique et parasympathique (C2): La noradrnaline induit, par l'intermdiaire des rcepteurs 82-adrnergiques et de l'AMPi une scrtion de salive trs visqueuse et riche en mucine. L'actylcholme provoque (a) via les rcepteurs Mi-cholmergiques et l'IP^ (p. 82 et p. 274), une lvation de la concentration cytosolique de Ca^ dans les cellules acineuses. Il s'ensuit, d'une part, une augmentation de la conductibilit du canal anionique luminal avec production d'une salive aqueuse et, d'autre part, une augmentation de l'exocytose des protines salivaires ; (b) via les rcepteurs M,-cholinergiques, l'ACh engendre, la contraction de cellules myopithliales autour des acini, ce qui exprime le contenu de ces derniers; (c) l'ACh stimule la scrtion de kallicrines qui, partir du kininogne plasmatique, librent la bradykinine. Celle-ci, associe au VIP (p. 234), provoque la dilatation des vaisseaux des glandes salivaires. Cette vasodilatation est ncessaire, car la salivation maximale dpasse la valeur du flux sanguin local au repos.

1
Dglutition
La couche musculaire de la paroi sophagienne est en partie strie (le 1/3 suprieur), en partie lisse Lors de la dglutition, la langue pousse le bol alimentaire vers l'arrire-bouche (Al) , par rflexe, s'opre alors l'obturation de la cavit nasale (A2), la respiration est suspendue, les voies respiratoires sont obtures par l'piglotte (A3), et le sphincter sophagien suprieur s'ouvre (A4) Le bol alimentaire est entran vers l'estomac par une onde pnstaltique de l'oesophage (A5, Bl,2) S'il advient que le bol alimentaire s'attache sur les parois d'aval, la distension cet endroit produit une onde pnstaltique secondaire Ds le dbut de la dglutition, le sphincter sophagien infrieur s'ouvre par un rflexe vago-vagal (relaxation rceptive, B3) induit par scrtion neuronale de V1P et de N0, d'ordinaire, il reste gnralement ferm et constitue une barrire contre le reflux du suc gastrique agressif (pepsine et HC1) La motilite sophagienne est le plus souvent tudie par des mesures de la pression dans la lumire, il en est de mme de la progression de l'onde pnstaltique (Bl, 2) Au niveau du sphincter infrieur, la pression est d'environ 20-25 ininHg au repos, lors de la relaxation rceptive elle chute a quelques mmHg a peine, c'est adire la pression qui rgne dans l'estomac proximal (B3), ce qui indique l'ouverture du sphincter En cas de dysfonctionnement de la relaxation rceptive, les aliments peuvent s engorger dans 1 sophage (achalmie) La pression sphinctorielle est diminue par le VIP, la secrtine la CCK, le N0 le GIF (p 214) et la progestrone , elle est augmente par 1 ACh, la gastnne (empche le reflux durant l'activit digestive motrice de l'estomac), la motilme (empche le reflux durant l'activit motrice interdigestive), ainsi que par une pression intra-abdonnnale leve (compression, adiposit) du fait que le sphincter uLsophagien se situe en partie dans la cavit ventrale (pression de l'extrieur). Un reflux sporadique de suc gastrique dans l'sophage distal est un vnement physiologique banal, que ce soit lors d'une pression fortuite sur l'estomac plein, lors de la dglutition (ouverture du sphincter durant plusieurs secondes) ou lors des dites ouvertures iansitoires du sphincter qui peuvent durer jusqu' 30 s et font partie du rflexe du rot Le reflux acide abaisse fortement le pH dans l'sophage distal La protection de la muqueuse sophagienne aprs un reflux est ncessaire et est assure comme suit 1 La clearance volumique, c'est--dire le revidage rapide du volume de reflux dans l'estomac par le rflexe pnstaltique de l'sophage, un volume de 15 m) ne demeure (sauf de petits restes) que 5-10 s dans l'sophage 2. Les restes de suc gastrique subsistant aprs la clearance volumique gardent leur faible pH, il n'est augment que par paliers, lors de chaque acte de dglutition, c'est--dire que la salive avale assure le tamponnage du rsidu acide . clearance du pH. Vomissement Le vomissement, dont la nause, l'augmentation du flux salivaire, etc. sont les prodromes (C), est principalement un rflexe de dfense, mais peui aussi constituer, par ex s'il est d une pression crbrale leve, un signe clinique important (hmorragies ou tumeurs crbrales). Le centre de vomissement situ dans le bulbe rachidier (medulla oblongata) au niveau de la formation rticule est sous contrle de chmorcepteurs de l'area postrema au plancher du IVe ventricule (ione d'activit sensorielle), o la barrire hmato-encphalique est plus permable Cette zone est active, notamment par la nicotine, des toxines, ainsi que par des antagonistes de la dopamine telle l'apomorphme {emeique thrapeutique) Les cel Iules sensorielles sont, en outre dotes de rcepteurs aux neurotransmetteurs qui assurent leur contrle nerveux Par ailleurs le centre du vomissement peut tre active par des excitations inhabituelles de l'organe de l'equili bration (cmepathie) par une distension excessive de l estomac ou de l'intestin, par une vacuation gastrique retarde, ainsi que par Y inflammation d'organes abdo mmaux Au cours du premier tiers de la grossesse, nauses et vomissements sont frquents (vomius mautinus} et peuvent exceptionnellement engendrer des troubles lies au vomissement (hyperemesis gravidarum) Lors du vomissement, le diaphragme est bloque en position inspiratoire et les muscles abdominaux se contractent brusquement Simultanment le duodnum se contracte et les sphincters sophagiens se relchent, ce qui a pour effet d'exercer une pression sur l'estomac dont le contenu est expuls vers l'extrieur via l'sophage Les consquences du vomissement chronique sont attnbuables a la wus alimentation, ainsi qu'a la perte de suc gastrique accompagnes par celles de la salive dglutie des boissons ingres et aussi des scrtions de 1 inlestin grle En plus d'une hypoio!emie la perte d'acidit gastrique (10-100 mmol d'ions H^/l de suc gastrique) provoque une airalose mtabolique, encore aggrave par une h\pokaliemie K^ est perdu aussi bien lors du vomissement (aliments, salive, suc gastrique) qu avec l'ure {hypcralderosteronmie induite par l'hypovolemie, p 180 et s )

Estomac : structure et motilit L'cesophage dbouche dans lefundu-i, situ au niveau ' du cardia; le fundus est suivi du corps et de V antre. L'extrmit infrieure de l'estomac (pylore) s'abouche au duodnum (A). D'un point de vue fonctionnel, on fait une distinction entre l'estomac proximal et l'estomac di\ttii (A) La taille de l'estomac dpend de son remplissage, c'est surtout l'estomac proximal qui augmente de volume (A, B). La paroi de 1'e.stomac comporte une couche musculaire longitudinale externe (seulement au niveau des courbures, elle rgle la longueur de l'estomac), une puissante musculature circulaire et une couche interne de fibres musculaires s'tendant obliquement. La muqueuse des glandes tabulaires gastriques est constitue de cellules principales (CP) et de cellules bordantes (CB) (A) qui produisent les constituants du suc gastrique (p 242) La muqueuse gasmque contient en outre des cellules endocrine1; (notamment scretnces de gastnne dans l'antre) et des cellules accessoires (A) mucus. Les zones proximale et distale de l'estomac ont une importance fonctionnelle (A). La dglutition d'un bol alimentaire entrane non seulement l'ouverture du sphincter infrieur de l'sophage (p. 238), mais aussi court terme un relchement de l'estomac proximal (relaxation rceptive) par un rflexe d'accommodation vago-vagal de manire empcher la pression interne de monter au fur et mesure du remplissage. Sous l'effet de la contraction tonique de l'estomac proximal - qui sert avant tout de rservoir - le contenu gastrique est alors lentement entran vers l'estomac distal. Au niveau de la limite suprieure de ce dernier (au tiers suprieur du corps), se trouve une zone pacemaker (v. ci-dessous). Une stimulation locale de la paroi de l'estomac (en partie par voie rflexe, en partie par action de la gastrine ; Dl) engendre, partir de l des ondes pristaltiques - particulirement fortes dans l'antre - qui cheminent jusqu'au pylore. Ces ondes provoquent la progression du chyme vers le pylore (C5,6,1) o il est comprim (C2, 3) et nouveau refoul aprs fermeture du pylore (C3, 4). Durant ce cycle, les aliments sont brasss, mlangs au suc gastrique et partiellement digrs, en outre les graisses sont mulsionnes. Par ailleurs, les cellules pacemaker (= cellules interstitielles de Cajal) de l'estomac distal sont le sige de variations de potentiel (ou ondes lentes; p. 244) qui se produisent toutes les 20 secondes environ et dont la vitesse (0,5 4 cm/s) et l'amplitude (0,5 4 mV) augmentent au fur et mesure qu'elles se rapprochent du pylore. Ce faisant, l'activit du potentiel de stimulation des zones distales de l'estomac est dpasse (un peu comme dans le cur) par un stimulateur situ plus haut, en raison de sa frquence plus faible.

La frquence des contractions qui suivent cette onde d'excitation dpend de la somme des influences neuronales et humorales. La gastrine augmente la frquence des stimulations et des rponses. D'autres hormones comme le GIF inhibent directement cette motilit, tandis que la somatostatine ( S I H ) agit indirectement en inhibant la scrtion de GRP (Dl et p. 234). Dure de sjour des aliments dans l'estomac. Les aliments solides restent dans l'estomac, jusqu' ce qu'ils .soient transforms en particules en suspension < 1 mm de diamtre (chyme) ; ce n'est qu'aprs qu'ils peuvent passer dans le duodnum. Le temps ncessaire pour que 50% de la quantit ingre aient nouveau quitt l'estomac est de 10 20 min pour Veau. Ce temps augmente pour les aliments solides en fonction de leur consistance et de l'intensit du pristaltisme, et peut atteindre 1 4 heures (dure de sjour des glucides < celle des protines < celle des lipides). L'vacuation gastrique dpend surtout du tonus de l'estomac proximai et du pylore. La mouline favorise l'vacuation (le tonus de l'estomac proximal augmente; le pylore se dilate). L'vacuation diminue lorsque le pH du chyme diminue et lorsque son osmolalit ainsi que son contenu en acides gras libres chane longue et en acides amins (aromatiques) augmentent Cette rgulation est assure par des chmorcepteurs des entrocytes et des cellules bordure en brosse situs dans la muqueuse duodnale, des rflexes entrogastriques et des hormones : CCK, scrtme, GIF et gastrine (p. 234 ; D2). La plupart du temps, le pylore reste cependant ouvert (libre vacuation de chyme terminal). Il se contracte seulement 1. la fin de la systole antrale (v. ci-dessus) afin de retenir les aliments solides et, 2. durant les contractions duodnales, afin d'empcher un reflux des sels biliaires qui agressent l'estomac. Nanmoins, si cet vnement survient, le reflux d'acides amines libres normalement absents dans la lumire gastrique, produit la fermeture rflexe du pylore (D2). Les matires indigestibles (os, fibres, substances trangres) ne quittent pas l'estomac pendant la phase digestive. Ce n'est qu'au cours de la phase interdigestive qui suit que des ondes contractiles particulires parcourent l'estomac et le duodnum, au rythme d'une horloge interne, une fois toutes les 1 heure 30 environ (= migrating motor complex, en anglais, ou MMC), ce qui provoque l'vacuation gastrique des substances indigestibles, ainsi que le refoulement vers le gros intestin des bactries ayant migr par voie rtrograde dans le duodnum. Cette phase de nettoyage est rgule par la nwtilme.

1 | Suc gastrique
; L'estomac scrte 3 4 litres de suc gastrique par jour. Ses principaux constituants sont produits par diffrents types de cellules dans les glandes tabulaires du fundus et du corps : les pepsinognes et les lipases (p. 260) sont labors dans les cellules principales, HC1 et \e facteur intrinsque dans les cellules bordantes, la mucine et le HCO, dans les cellules accessoires du col des glandes et de la surface de la muqueuse. Les pepsines interviennent dans la digestion des protines en tant qu'endopeptidases. Elles sont formes par scission partir de leurs prcurseurs, les pepsinognes, puis libres des cellules principales, par exocytose, pH < 6, dans la lumire des glandes et de l'estomac. L'actylcholine libre par rflexe local, en partie sous l'influence des ions H+ (et de ce fait indirectement par la gastrine), est le principal vecteur de leur production. Acidit du suc gastrique. Une scrtion maximale d'HCl abaisse le pH du suc gastrique jusqu' environ 0,8. Il est tamponn par le chyme jusqu' env. 1,8 4, ce qui constitue des valeurs voisines de celles du pH optimal d'action de la plupart des pepsines et des lipases. Un pH bas contribue en outre la dnaturation des protines alimentaires et agit comme bactricide. Scrtion d'HCl (A). Sous l'action d'une H*/K*-KTPase dans la membrane luminale des cellules bordantes, les ions W (changs contre K4') vont multiplier leur concentration dans la lumire gastrique par 107 (transport actif primaire, Al et p. 26). Le K* retourne dans la lumire par un canal K* de la membrane luminale. Pour chaque ion H* scrt, un ion HCO," (provenant de CO^ + OH", sous l'effet de Vanhydrase carbonique, AC), quitte la cellule du ct sang o il est chang contre un ion Cl" par un transporteur d'unions (A2). Il en rsulte une accumulation intracellulaire d'ions Cl" qui passent dans la lumire par un canal Cl~ (A3). Ainsi, chaque ion H^ scrt est accompagn par l'arrive d'un ion Cl' dans la lumire. Lors de l'activation des cellules bordantes (v. ci-dessous), des canalicules (B2) dont les parois possdent une bordure en brosse dense et qui s'enfoncent profondment l'intrieur de la cellule, s'ouvrent dans la lumire gastrique. Cet norme accroissement de la surface de la membrane cellulaire du ct luminal, avec ses nombreuses molcules EL/lC-ATPase, permet une augmentation maximale de la scrtion gastrique d'ions H^, qui passe de 2 mmol/h environ au repos plus de 20 mmol/h.

Le dclenchement de la scrtion du suc gastrique (B) permet de distinguer des influences (phases) nerveuses, gastriques et intestinales (Bl). L'ingestion d'aliments conduit, par voie rflexe, une scrtion de suc gastrique, les nerfs gustatifs, olfactifs et optiques constituant les branches affrentes de ces rflexes en partie conditionns (p. 236). Une carence en glucose dans le cerveau peut aussi dclencher ce rflexe. Le nerf el't'rent est le nerf vague. L'actylcholine (ACh) active directement les cellules bordantes dans le fundus (rcepteurs cholinergiques My B2) ; dans l'antre, elle agit sur les cellules G par l'intermdiaire des neurones GRP (gastrin-releasing peptide) pour y induire l;i scrtion de gastrine (B3) qui, nouveau, active les cellules bordantes via leurs rcepteurs CCK Les cellules H ou cellules ECL (enterochromaffin-like) des glandes du fundus sont galement actives par la gastrine (rc. CCKg) mais aussi par voie cholinergique et |3, adrnergique (B2) : elles librent Vhistamine qui stimule les cellules bordantes voisines par voie paracrine (rcepteurs H,). La scrtion d'acide est galement sous influences locales du fait qu'elle est stimule par la gasrine libre par contact avec le chyme, dans l'antre ainsi que dans le duodnum (Bl et p.235 A). L'inhibition de la scrtion du suc gastrique est sous la dpendance des facteurs suivants : (a) un pH < 3,0 dans la lumire antrale inactive les cellules G (rtroaction ngative: Bl, 3) et active simultanment les cellules D qui scrtent la SIH (p. 234). Celle-ci, de son ct, inhibe, par voie paracrine, les cellules G de l'antre (B2, 3) et les cellules H du fundus (B2). (b) Le CGRP (p. 234), scrt par voie neuronale, active les cellules D dans le fundus et dans l'antre (B2,3). (c) La scrtine et le GIP d'origine duodnale (p. 234) influencent la scrtion de suc gastrique par voie rtrograde (Bl). Ainsi le duodnum adapte la composition du chyme gastrique ainsi que sa quantit aux besoins de l'intestin grle. La protection de la muqueuse de l'estomac contre l'agression par le suc gastrique est assure par (a) la couche de mucus et (b) la scrtion d'HCO,' par les cellules accessoires sous-jacentes de la muqueuse gastrique. Le HCO," diffuse dans la couche muqueuse et tamponne l'acide qui y pntre partir de la lumire de l'estomac. La scrtion d'HCO^" est stimule par les prostaglandines PGE^ et PGL. Les mdicaments anti-inflammatoires, par ex.. inhibent la cyclooxygnase 1 et de ce fait la production de PG (p. 269), diminuent la protection de la muqueuse et peuvent favoriser l'apparition d'ulcres gastriques.

Intestin grle : structure et motlllt


L'intestin grle a pour fonction essentielle de terminer la digestion des aliments et d'absorber les produits de dgradation conjointement avec l'eau les electrolytes et les vitamines Structure L intestin grle (environ 2 m de long m vivo) comprend trois segments le duodnum a la sortie de 1 estomac se prolonge par le jjunum suivi par 1 ilon qui s abouche avec le gros intestin L intestin grle est recouvert extrieurement par le pritoine (membrane sreuse Al) du dessous se trouvent successivement une couche musculaire longitudinale (A2), le plexus m\entenque (Auerbach A3) une couche musculaire circulaire (A4) le pews sous muqueux (Meissnel AS) et enfin la muqueuse (A6) recouverte de cellules epttheliaies (A13-15) Les vaisseaux sanguins et lymphdtiquts (A8 et 9) ainsi que les nerfs (A10) par viennent a 1 intestin grle par 1 intermdiaire du mesen tere (A7) La surface de 1 epithelium bordant la lumire intestinale reprsente environ 300 a 1600 fois (plus de 100 m ) celle d un tube cylindrique lisse environ 3 fois pour les valvules conniventes (1 cm de haut) de la muqueuse et de la sous muqueuse (vahuies de Kerc knng Ail) 7 a 14 fois pour les plissements de 1 pi thelium (villosites A12) et 15 a 40 fois pour la bordure en brosse (A13) des enterocvies Anatomie microscopique et fonction. En plus des enterocytes de reabsorption (A14) les villosites sont tapisses des cellules cahciformes (A15) dont le mucus forme une couche lisse et de protection a la surface de l'epithelium A la base des villosites 1 epithelium prsente des dpressions appeles cryptes de Lieherkuhn (A16) On y trouve a) des cellules indiffrencies et mitotiques d ou proviennent les cellules villeuses (v ci-dessous) b) des cellules a mucus c) des cellules endocrines et paracnnes qui sont informes de la composition du chyme par des cellules chemosensonelles voisines qui ensuite librent leurs hormones dans le sang ou bien leurs messagers paracnnes dans 1 espace interstitiel (p 234) ainsi que d) des cellules contribuant a la dfense immunitaire (p 232) Les glandes de Brunner du duodnum sont situes plus profondement encore (tela submucosa) dans la paroi intestinale et librent dans la lumire un produit de scrtion riche en HCO^ Les bords des villosites sont constamment repousss tandis que de nouvelles cellules se reproduisent a partir des cryptes Ainsi 1 ensemble de 1 epithelium de 1 intestin grle est renouvel en 3 a 6 jours (mue) Les cellules epitheliales repoussees se dsintgrent dans la lumire intestinale ou elles librent leur contenu par exemple des enzymes et du fer

La motilit de l'intestin est sous le contrle du systme nerveux entenque autonome et module; par des hormones ainsi que par l'innervation extnnseque (p 234) L'intestin est parcouru loca lement (sur 1 a 4 cm) par des mouvements peu dulaires (musculature longitudinale) et d segmentation rythmique (musculature circulain.) qui contribuent tous deux au mlange du contenu intestinal et mettent celui ci en contact troi avec l'epithelium de la muqueuse Ce contact es encore facilite par le mouvement propre des villosites (lamina musculans mucosae) Pdr contre les ondes penstaltiques rflexes (30 120 cm/min) trs marques en priode mterd] gestive (p 240) propulsent le contenu intestinal (env 1 cm/mm) en direction du gros intestin En stimulant des tensorecepteurs le contenu intestinal (bol alimentaire B) dclenche un rflexe pristaltaque qui, simultanment ressem la lumire en amont du bol alimentaire et 1 largi en aval En mme temps les motoneurones choli nergiques soumis a une excitation trs longue (d type 2) et stimules par des interneurones activent la musculature longitudinale et circulaire respeai vement avant et aprs le passage du bol Paralleli ment a cette activation la musculature circulalK est inhibe en aval (accommodation) et stimule en amont (B p 234) Comme 1 estomac 1 intestin est dote de cel Iules pacemakers (cellules interstitielles de Cajal) dont le potentiel de membrane varie de 10 a 20 mV et la frquence de 3-15/mm ondes lentes (Cl) Des influences nerveuses, endo cnnes ou paracnnes peuvent augmenter (= potentiel moins ngatif) ou abaisser le niveau d ensemble des potentiels de ces ondes Des que le sommet de l'onde atteint le potentiel seuil (environ -40 mV) des sries de potentiels d'action (salves de spikes) sont dclenches (C2) Lorsque la base de 1 onde atteint a son tour le potentiel seuil le dclenchement des spikes se prolonge (C3) et engendre une contraction durable du muscle (spasme) Propagation de l'excitation. Les salves de spikes se propagent dans les cellules muscu laires par l'intermdiaire de gap junctions (p 70) de sorte qu elles se contractent rythmi quement a frquence gale (ou infrieure) La propagation de l'excitation du cte anal s arrte cependant aprs une certaine distance (zoni pacemaker D) des cellules plus distales (avec une frquence propre plus basse) prennent le relais de la fonction pacemaker C est la raison pour laquelle le penstaltisme du duodnum se propage seulement dans la direction anale

Pancras La partie exocrine du pancras produit chaque jour 1-2 litres de suc pancratique qui s'coule dans le duodnum. Il contient essentiellement des ions bicarbonates (HCO^) qui servent neutraliser (pH 7-8) le chyme riche en HC1 en provenance de l'estomac, ainsi que les prcurseurs (en majeure partie inactifs) des enzymes digestives qui sont ncessaires la digestion des protines, des lipides et des glucides dans l'intestin grle. La formation du suc pancratique prsente des similitudes avec celle de la salive, du fait qu'il est form en deux tapes et que la scrtion de Cl~ par transport actif secondaire dans les acini est suivie par un flux passif d'ions Na1' et d'H,0 (p. 236). Cette scrtion primaire a une composition en lectrolytes analogue celle du plasma (comparer Al et 2). Elle contient aussi les enzymes digestives et d'autres protines (exocytose ; p. 30). Dans les conduits de sortie, le HCO,~ vient s'ajouter la scrtion primaire, suivi passivement par le Na* et Veau. Ainsi la concentration du suc pancratique en HCO^~ augmente au-del de 100 mmol/1, alors celle du Cl" diminue simultanment (A3). Les concentrations en Na^^ et en K^ ainsi que l'osmolalit restent inchanges par rapport au plasma (comparer Al et 2) ; c'est l que le suc pancratique et la salive se diffrencient (p. 237 B). Durant la phase digestive l'essentiel du volume de suc pancratique provient de la scrtion canalaire (A3). Dans la membrane lummale des cellules canalaires, le HCO^ est scrt par un changeur d'amon^ qui prlve en mme temps du Cl" partir de lumire (Bl). Pour viter une diminution de la quantit de HCOg" scrt du fait d'une moindre disponibilit de Cl", celui-ci recircule vers la lumire par un canal Cl dont la scrtine provoque l'ouverture (via l'AMPc et la protine kinase A = PKA) (B2). La mucoviscidose (fibrose cysique) rend la fonction de ce canal (dnomm CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) inoprante, ce qui altre gravement la fonction pancratique Le HCO," provient de la raction C(X + OH~ catalyse par l'anhydrase carbonique. Pour chaque ion HCO, scrt, un ion t^ quitte la cellule vers le sang grce un changeur NaVH"^ (B3). La scrtion du suc pancratique est contrle (C) par des fibres cholinergiques (nerf vague), ainsi que par deux hormones : la cholcystokinine (CCK; renforce l'influence vagale par l'intermdiaire des rcepteurs CCK^ des fibres cholinergiques dans les acini) et la scrtine (Al, 3, B, C et p. 234). La scrtion de

CCK est inhibe dans une boucle de rtroaction par la prsence de trypsine dans la lumire intestinale (D). La scrtine augmente les scrtions de HCO., et d'eau dans les conduits de sortie, alors que la CCK et I' actylcholine (ACh) notamment, additionnent leurs effets pour augmenter la concentration cytosolique du a2*. Les hormones influencent galement l'expression gmque des enzymes pancratiques Les enzymes pancratiques sont indispensables la digestion. Leur pH optimal est de 7 8. Lorsque la scrtion d'HCO^ est insuffisante (par ex. dans le cas de mucoviscidose), le chyme reste trop acide, ce qui entrane une insuffisance digestive (maldigestion). Les enzymes de la protolyse sont des piotases qui sont scrtes sous une forme inacti\e (pro-enzymes) : le trypfinogfie, le chymott\p\inogne, la pro-lasase et les pro-carbox\pepu doses A et B. Leur activation se ralise ensuite dans l'intestin o une entropeptidase transforme en premier lieu le trypsinogne en trypsine (D) qui, son tour, active le chymotrypsinognc en chymotrypsine, ainsi que d'autres pro-enzymes pancratiques comme l'lastase et les carbox\peptidases. Lorsque cette activation a dj lieu a l'intrieur du pancras, l'organe s'autodigeie (ncrose pancratique aigu). La trypsine, la chymotrypsine et l'lastase rompent certaines liaisons peptidiques l'intrieur de la molcule protique : ce sont des endoprotases. Parcontie, les carboxypeptidases A et B sont des exopepadases : elles dtachent les acides amins de l'extrmit carboxyterminale de la protine. Digestion des glucides. Va-amylase, scrte dj sous forme active, scinde l'amidon et le glycogne en oligosaccharides, maltose, maltotriose, a-dextrine limite. Leur dgradation ultrieure est ralise par les enzymes de l'pithlium de l'intestin grle (p. 259). L'enzyme la plus importante pour la digestion des lipides est la lipase pancratique (p. 252 et s.). Elle est galement scrte sous forme d'enzyme active et scinde les triglycrides en 2-monoglycrides et en acides gras libres. Pour tre active, elle ncessite la prsence d'autres enzymes, les colipases qui sont formes (aussi sous l'action de la trypsine) partir des pro-colipases du suc pancratique En outre, les sels biliaires sont indispensables la digestion normale des lipides (p. 248) Parmi les autres hormones pancratiques on peut noter : la (pro)phospholipase A^, la (pro) lastase, les RNases, les DNases et une carboxylestrase non spcifique.

Bile Les constituants de la bile sont, outre l'eau et les lectrolytes, les sels des acides biliaires, la bilirubine, du cholestrol, de la lcithine (= phosphatidylcholine), la bilirubine, des hormones strodes, des mdicaments, etc. (A). Les sels biliaires interviennent dans la digestion des lipides, alors que la plupart des autres constituants de la bile sont limins de l'organisme avec les fces (fonction d'excrtion du foie; p.250). Formation de la bile. La bile (env. 0,7 1/j) est scrte directement des cellules hpatiques dans les canalicules biliaires (A). Les hpatocytes possdent dans leur membrane sinusodale et canaliculaire de nombreux transporteurs qui, respectivement, absorbent les constituants de la bile partir du sang et les transfrent dans les canalicules. Les sels biliaires (SB). Le cholate et le chnodsoxycholate, appels SB primaires, sont synthtiss dans le foie partir du cholestrol. Les SB secondaires qui en drivent (par ex. le dsoxycholate, le litocholate) sont forms par action bactrienne dans l'intestin. Les sels biliaires sont conjugus dans le foie avec la taurine ou la glycine, scrts dans la bile sous cette forme et servent la formation de micelles dans la bile et dans l'intestin (A). Transporteurs des SB. Les SB conjugus sont absorbs par les cellules hpatiques partir du sang des sinusodes par cotransport actif secondaire avec le Na+ (NTCP = Na^taurocholate cotransporting polypepride) et sont transports dans les canalicules par voie active primaire contre un fort gradient de concentration grce un transporteur ATP-dpendant (hBSEP = human bile sait export pump = cBAT = canalicule bile acid transporter). Les SB non conjugus sont immdiatement rabsorbs dans les conduits biliaires (cycle cholhpatique), alors que les SB conjugus ne sont rabsorbs qu'aprs leur utilisation dans la digestion des lipides (p. 252), partir de l'ilum terminal (symport-Na*), et retournent dans le foie : cycle entrohpatique (B). Le stock total ou pool de sels biliaires de l'organisme (2-4 g) recircule (selon la richesse de l'alimentation en lipides) environ 6 10 fois par 24 h, tant donn que 20 30 g de SB sont journellement ncessaires l'absorption des lipides. Le cycle entrohpatique provoque une forte augmentation du taux de sels biliaires dans la veine porte durant les phases digestives. Ceci a deux consquences : (a) une inhibition de la synthse de SB dans le foie (cholestrol-7a-

hydroxylase; rtroaction ngative; B) et, ^ mme temps, (b) une augmentation de la s r r f , tion de SB (et de lipides) dans les canalicule^ laquelle s'adjoint par effet osmotique une scr^ tion simultane d'eau, ce qui augmente le flu^ biliaire : cholrse sels biliaires dpendante (C). Il existe aussi une cholrse sels biliaiic^ indpendante (C) qui est la base de la scrtion canaliculaire d'autres composants de la bile aussi bien que de la scrtion d'HCO^ et d'H,Q dans les conduits biliaires situs en aval. L'action cholrtique du nerf vague et de la scrtuie s'exerce ce niveau. Vsicule biliaire. Lorsque le sphincter entre le canal choldoque et le duodnum est ferm, la bile produite de faon continue parvient dans la vsicule biliaire o elle est concentre jusqu' 1/10 et stocke (D). L'pithlium de la vsicule biliaire rabsorbe surtout l'eau conjointement avec le Na^ et le CL (Dl), ce qui aboutit un concentr des constituants biliaires spcifiques (sels biliaires, bilirubine, cholestrol, phosphatidylcholine, etc.). Lorsque l'organisme a besoin de la bile pour la digestion des lipides (ou au passage d'une onde pristaltique inteidigestive, p. 240) la vsicule biliaire se contracte (D2) et son contenu se mlange par portions au chyme duodnal. Le cholestrol est transport dans la bile sous forme de micelles qu'il forme avec la lcihine et les sels biliaires. Une modification dans les rapports du mlange de ces trois substances (E), au profit du cholestrol, peut provoquer une prcipitation des crisaii\ de cholestrol, ce qui constitue une des causes de la formation de calculs biliaires. Le point rouge et le point vert (en E) symbolisent deux exemples de mlanges dans la solution micellaire. La contraction de la vsicule biliaire est dclench par la CCK (p. 234) et par le plexus nerveux de la paroi vsiculaire lorsque celui-ci est stimul par les fibres vagales prganglionnaires (D2). Aux concentrations physiologiques, la CCK n'agit pas directement sur la musculature vsiculaire, mais parce qu'elle augmente la scrtion d'actylcholine par l'intermdiaire de rcepteurs neuronaux CCK^. Le CGRP (p 234) et la substance P Cp. 86) scrts par des fibres sensorielles semblent avoir une action similaire, alors que le sympathique inhibe la contraction vsiculaire \ia les rcepteurs a.-adrnergiques de fibres choiinergiques Outre les acides gras et les fragments peptidiques du chyme (p. 234), le jaune d'uf et le MgSO, sont des stimuli particulirement efficaces pour la scrtion de la CCK (cholagogues).

Fonction d'excrtion du foie, bilirubine Le foie assure la detoxication et l'excrtion de nombreuses substances principalement lipophiles issues du mtabolisme (par ex bilirubine ou hormones steroides) ou bien absorbes partir de 1 intestin (par ex un antibiotique le chloramphenicol) Ceci ncessite une biotransformation dans un premier temps des groupements reactifs OH NH, ou COOH sont rattaches aux substances hydrophobes par voie enzymatique (notamment monooxygenases), ce qui permet, dans une seconde tape la conjugaison de ces substances avec de l'acide glucuromque, de l'actate, du glulathion de la glycine ou du wlfate Ces produits de conjugaison, solubles dans 1 eau sont dgrades ultrieurement dans les reins et limines dans 1 urine (par ex sous forme d'acides mercaptunques pour les substances conjugues au glutdthion) ou bien sont secrtes dans la bile par les hepatocytes, pour tre limines par la suite dans les fces Les hepatocytes possdent dans leur membrane canahculaire divers transporteurs le plus souvent ATP dpendants comme le MDR1 (multidrug rsistance protem 1) pour des metabolites relativement hydro phobes surtout cationiques le MDR3 pour la phosphatidylcholine et le cMOAT (= canalicular multispecific orgamc anion transporter = MRP2 = multidrug rsistance protem 2) pour des substances conjugues au glu tathion au glucuronide et au sulfate ainsi qu a de nombreux autres anions organiques Sources de bilirubine et conjugaison. La bilirubine provient a 85 % environ de l'hmoglobine des erythrocytes, le reste est issu d autres protines de l'heme comme, par exemple les cytochromes (A, B) Lors de la dgradation de l'hmoglobine (principalement par les macrophages) les constituants de la globme et le fer (p 90) sont scindes et, a partir du noyau porphinque se forment par tapes successives la biliverdine puis la bilirubine de couleur jaune (35 mg pour 1 g d hmoglobine) La bilirubine libre (bilirubine indirecte), difficilement soluble, est toxique du fait de sa liposolubilit Elle est donc lie a l albumine dans le sang (2 mol de bilirubine/1 mol d'albumine) mais elle est absorbe dans la cellule hpatique sans 1 albumine (A) La, l'utilisation du glucose, de l'ATP et de l'UTP permet la formation de 1 UDP-glucuronide catalyse par la glucuronyltransferase ainsi que sa (double) conjugaison avec la bilirubine (v ci dessus) La bilirubinediglucuronide hydrosoluble ainsi obtenue est

scrte dans les canalicules biliaires par trans port actif primaire (cMOAT = hBSEP, v ci dessus et p 248) L'excrtion de la bilirubine par la bile est de 200 a 250 mg par jour dont 85 % sont elimi ns avec les fces Dans l'intestin la bilirubine est dgrade (par les bactries) en stercobilino gne (incolore) (B) qui est partiellement oxyde en 'tercobiline (fces de couleur marron) Envi ron 15% de la bilirubine diglucuronide sont deconjugues et retournent sous cette forme lipo phile (en partie en tant que stercobilmogene) de l'intestin au foie (cycle enterohepatique) Une petite fraction (env 1 %) passe dans la circula tion gnrale et est excrte sous forme d'umbi linogene (= stercobilinogene v ci-dessous) par le rein (B) Lors d une lsion des cellules hepa tiques cette excrtion rnale augmente Normalement la concentration plasmatique en bilirubine est de 17 iimol/1 ( = 1 0 mg/1) Lorsqu elle dpasse 30 iimol/1 (= 18 mg/1) envi ron la conjonctive de l'il (sclrotique) et ensuite la peau deviennent Jaunes il s'agit d'un ictre Les causes de l'ictre peuvent tre rparties en trois groupes 1 Ictre prehepatique une augmentation de 1 hemo lyse par ex peut provoquer un accroissement tel de 11 scrtion et de la concentration plasmatique de ld bili rubme qu il dpasse les capacits d excrtion du foiL Chez ces patients la concentration en bilirubine non conjugue ( indirecte ) en particulier est leve 2 L ictre intrahepatique est provoque (a) par une lsion des cellules hpatiques provoque par exemple par des poisons (amanite} ou par inflammations {bip i tite) avec perturbation du transport et de la cornu^ ns( n de la bilirubine (b) par une absence totale (syndiome de Cngler NaJjar) ou une immaturit du systeniL de glucuroconjugaison et par 1 hmolyse dans 1 ictre du nouveau ne (c) par inhibition de la glucurony transie rase par les steroides par ex (d) par un trouble cong mtal (Dubin Johnson) ou par une inhibition (par des mdicaments ou des hormones steroides par ex ) de 11 scrtion de bilirubine dans les canalicules biliaires 3 L ictre posthepatique est du a un obstacle sur ILS voies excrtrices de la bile comme les calculs biliaires ou une tumeur Cette forme est caractrise par une augmentation de la concentration sanguine en biliru bine conjugue (< directe ) et en phosphates ail: i imes qui sont aussi un constituant normal de la bile Dans les cas 2a 2d et 3 la concentration de la biliru bine conjugue augmente aussi dans 1 urine (coloration fonce) Dans le cas 3 en particulier les fces sont en outre dcolores car 1 intestin ne reoit plus de bihru bine, ce qui empche toute formation de stercobiline

Digestion des lipides La quantit de lipides consomms (beurre, huile, margarine, lait, viande, charcuterie, uf, noix, etc.) varie beaucoup selon les individus ( 10 250 g/j) et est en moyenne de 60 100 g/j. Les graisses neutres ou triglycrides, reprsentent la majeure partie (90%) ; s'y ajoutent des phospholipides, des esters du cholestrol et les vitamines liposolublei A, D, E, K. Les lipides sont gnralement absorbs plus de 95 % dans l'intestin grle. Les lipides sont peu hydrosolubles. Leur digestion et leur absorption dans le milieu aqueux du tube digestif et leur transport dans le plasma (p. 254) font de ce fait appel des mcanismes particuliers (A). Les triglycrides peuvent certes tre absorbs en faibles quantits sans tre scinds, mais la dgradation emymatique des graisses alimentaires est une condition pralable une absorption normale. Pour permettre une action enzymatique optimale, il faut qu'il y ait une mulsification mcanique pralable des lipides (surtout par la motricit de l'estomac distal, p. 240), car les gouttelettes graisseuses relativement petites dans une mulsion (1-2 iirn; Bl) offrent aux lipases une surface d'action importante (par rapport la masse lipidique). Les enzymes suivantes interviennent dans la digestion des lipides : Les lipases proviennent des glandes sublinguales^ d\ifundus de l'estomac (cellules principales et cellules mucipares) et du suc pancratique (A et p. 246). Environ 10 30% des lipides sont dj scinds dans l'estomac (pH acide optimal pour l'activit des lipases sublinguales et stomacales), 70 90% dans le duodnum et le jjunum suprieur (pH 7-8, optimal pour les lipases pancratiques). Les lipases agissent au niveau de l'interface huile/eau (B). Pour exercer son activit lipolytique (max. 140 g lipides/min), la lipase pancratique requiert la prsence de Ca2^ et d'une colipase qui rsulte de l'action de la trypsine sur une pro-colipase provenant du suc pancratique. La lipase pancratique scinde les triglycrides (1" et 31 liaison ester; p. 227, B) en acides gras libres (AGL) et en 2-monoglycrides, grce un apport d'eau.
Autour de l'enzyme se forme alors une phase iwtrope visqueuse contenant simultanment des zones aqueuses et des zones hydrophobes (B2) En cas d'excs de a2* ou de concentrations trop faibles en monoglycrides, une partie des acides gras se transforme en savons de a2* qui chappent l'absorption et sont excrts.

cratique) scinde, en prsence de sels biliaires et de a2*, la 2e liaison ester des phospholipide\ (surtout la phosphatidylcholine = lcithine) des micelles. Une carboxylestrase non spcifique (= lipase non spcifique) du suc pancratique agit galement sur les micelles et n'attaque pas seulement les esters de cholestrol (d'o aussi le nom cholestrol-ester[hydrol]-ase), mais aussi les trois liaisons esters des triglycrides et les esters des vitamines A, D et E.
Il est intressant de noter que cette lipase est prsente aussi dans le lait maternel (et pas dans le lait de vache), ce qui apporte simultanment au nourrisson que la mre allaite, la graisse du lait et son enzyme de digestion L'enzyme est instable la chaleur; la pasteurisation diminue donc considrablement la digestion des lipides du lait chez les nouveau-ns

La phospholipase A^ (active par la trypsine partir de la pro-phospholipase A^ du suc pan-

Sous l'action conjugue des sels hiliane\ (p. 248), des micelles se forment spontanment dans l'intestin grle partir des monoglycrides, des AGL chane longue et d'autres lipides (B3). Par contre, les AGL chane courte sont relativement polaires et ne requirent pas de sels biliaires, ni de micelles pour tre absorbes Grce leur petite taille, de 20 50 nm seulement (et un rapport surface/volume environ 50 fois plus grand que celui des gouttelettes graisseuses mentionnes plus haut), les micelles peimettent un contact troit entre les produits de dgradation des graisses lipophiles et la parui intestinale et sont donc une condition indispensable une absorption normale des lipides. Les rgions polaires des molcules participant la formation des micelles (principalement les sels biliaires conjugus, les monoglycrides et les phospholipides) sont ici tournes vers le milieu aqueux et les rgions apolaires le sont vers l'intrieur de la micelle. Les lipides apolaires dans leur ensemble (par ex. les esters du cholestrol. les vitamines liposolubles, mais aussi les substances toxiques lipophiles) sont loges l'intrieur de la micelle. Durant ces processus, ces lipides sont toujours enrobs dans un milieu lipophile (appele/m d'hydrocarbones) et atteignent ainsi finalement la bordure en brosse (galement lipophile) de la membrane des cellules absorbantes de l'pithlium intestinal. A ce niveau, les lipides sont absorbs passivement (les AGL en partie par un transporteur) dans les cellules muqueuses. L'absorption des lipides se termine normalement la fin du jjunum, tandis que les sels biliaire': librs des micelles ne sont absorbs que dans l'ilon distal et sont ensuite rutiliss (cycle entorohpalique ; p. 249 B).

Rpartition et stockage des lipides

Les lipides sont transports dans le sang sous forme de complexes molculaires sphriques (micromulsions), les lipoprotines (LP) (A). Leur enveloppe externe est constitue de lipides amphiphiles (phospholipides, cholestrol) ainsi que d'apolipoprotines, leur noyau interne renfermant des lipides hydrophobes, les triglycrides (TG), les esters du cholestrol (Choesters). Les LP se diffrencient par la taille, la densit ( density pour la nomenclature), la composition en lipides (A), le mode de formation ainsi que par leurs apolipoprotines (Apo). Ces dernires servent d'lments structuraux aux LP (par ex. Apo AU et -B48), de ligands (par ex. Apo B 100 et -E) pour les rcepteurs des LP dans la membrane des cellules cibles (rcepteurs B ou E), ainsi que d'activateurs d'enzymes (par ex. Apo AI et -Cil). Les chylomicrons transportent les lipides, surtout les triglycrides, de l'intestin vers la circulation priphrique (via la lymphe intestinale) (D), o leur Apo Cil active les lipoprotinelipases (LPL) endothliales qui scindent des acides libre', (AGL) partir des TG. Ces AGL seront capts principalement par les muscles et les cellules adipeuses (D). Dans le foie, les restes des chylomicrons (-remnants) se lient des rcepteurs par l'intermdiaire de Y Apo E, subissent une endocytose et librent leurs TG restants, leur cholestrol et leurs Cho-esters (B, D). Le foie exporte le cholestrol et les TG ainsi imports ou nouvellement synthtiss vers la priphrie dans les VLDL (very low density LP) dont l'Apo Cil active les LPL pour librer les AGL (D). Ensuite, l'Apo Cil tant puis, l'Apo E est expos. Il subsiste des rsidus de VLDL ou IDL (intermediate density LP) qui, pour moiti, retournent au foie (liaison avec l'Apo E aux rcepteurs LDL, v. ci-dessous) o ils sont rechargs puis quittent nouveau le foie en tant que VLDL (B). L'autre moiti des IDL est transforme en LDL (low density LP) au contact des lipases hpatiques (d'o perte de l'Apo E et exposition de l'Apo B100). Les 2/3 de ces LDL se dchargent de leur cholestrol et de leurs Cho-esters dans le foie, et 1/3 les livrent aux tissus extrahpatiques (B), avec dans les deux cas, la liaison ncessaire de l'Apo B100 aux rcepteurs LDL (v. ci-dessous). Les HDL (high density LP; B) changent . certaines apolipoprotines avec les chylomicrons ' et les VLDL et se chargent des surplus de cholestrol dans les cellules extrahpatiques et dans le sang. l'aide de leur Apo Al, elles activent

l'enzyme plasmatique LCAT (lcithine-cholest rol-acyl transfrase qui contribue en partie l'estrification du cholestrol) et livrent du cho lestrol et des Cho-esters, notamment au foie e aux glandes productrices d'hormones stroide (ovaire, testicules, corticosurrnale) qui poss dent des rcepteurs HDL. Triglycrides

Les TG contenus dans les aliments sont hydro lyses dans le tube digestif en AGL et en 2-moni) glycrides (MG) (C et p. 252). Les acides gras chane courte sont relativement hydrosolubles e peuvent donc parvenir sous forme libre jusqu'a foie par la veine porte, alors que les produit hydrophobes de la digestion des lipides, don les acides gras chane longue et les monoglv crides, sont nouveau synthtiss en TG dan le rticulum endoplasmique lisse de l muqueuse intestinale (C). Pour ce faire, de protines de liaison transfrent les AGL de l membrane cellulaire au lieu de synthse Comme les TG ne sont pas hydrosolubles, il sont ensuite intgrs dans des chylomicrons (\ ci-dessus). Ceux-ci sont librs par exocytos dans l'espace extracellulaire ; de l, ils passen dans la lymphe intestinale (contournement du foie!) et. Finalement dans le plasma sanguin systmique (C, D). En raison de sa teneur en chylomicrons, le plasma devient trouble pen dant 20 30 minutes aprs un repas riche en graisses. Le foie synthtise lui aussi des TG pour cela, il prlve les AGL ncessaires dans l plasma, ou les labore partir du glucose. Le TG hpatiques sont intgrs dans les VLDL (\ ci-dessus) et dlivres tels quels dans le plasm (D). Cette exportation dans les VLDL es cependant limite, ce qui, lors d'une surabon dance d'AGL ou de glucose (D), peut conduir un dpt de TG dans le foie (cirrhose grais seuse). Les acides gras libres (AGL) constituent de substrats riches en nergie pour le mtabolisme nergtique (p. 228). Les AGL sont transport dans le sang, principalement sous forme de TG (dans les lipoprotines) et sont scinds parti des TG des chylomicrons tout comme ceux de VLDL, par les lipoprotine-lipases (LPL) d l'endothlium capillaire de nombreux organe (notamment tissu adipeux et muscles) (D) L'Apo Cil de surface de ces deux lipoprotine joue ici le rle d'activateur des LPL. L'insuline qui est scrte aprs un repas, active les LPL (D), ce qui stimule la brusque dgradation de TG alimentaires rabsorbs, ^'hparine (prove nant par ex. de l'endothlium ou des granulo cytes basophiles) intervient galement dan

l'activit des LPL ce qui contribue a clarifier le plasma dont 1 aspect laiteux est d aux chylomicrons (facteur de clarification ) Dans le plasma les AGL sont lies a 1 albumine et atteignent ainsi les cibles suivantes (D) ^ le myocarde les muscles squeleiques les reins et d autres organes ou ils sont oxydes (poxydation) en tant que source d nergie dans les mitochondnes et transformes en CO, et H,0 les adipocytes (D) ou les TG sont a nouveau synthtises a partir des AGL et stockes En cas de besoins nergtiques accrus ou de diminution de 1 apport alimentaire les AGL sont nouveau hydrolyses dans 1 adipocyte a partir des TG (lipolyse) et transportes par voie sanguine la ou ils sont ncessaires (D) L adrnaline le glmagon et le cortisol stimulent la lipolyse 1 insuline 1 inhibe (p 282 et s ) , le/oie ou les AGL peuvent tre oxyds ou nouveau synthtises en TG Cholestrol De mme que les TG les esters du cholestrol (Cho-esters) font partie des lipides apolaires Leur transport (B) dans le milieu aqueux de l'organisme n est possible que par incorporation dans les LP (ou par liaison a une protine) et leur utilisation dans le mtabolisme ne peut se faire qu aprs transformation en molcules polaires de cholestrol De la mme manire que les TG le sont pour les AGL les Cho esters constituent la forme de reserve et parfois la forme de transport du cholestrol Les Choesters se trouvent dans le noyau de toutes les LP avec le taux le plus lev (42%) dans les LDL (A) Le cholestrol n est pas seulement un constituant essentiel des membranes cellulaires (p 14) mais aussi le prcurseur de substances aussi importantes que les s e l f biliaires (B et p 248) et les hormones steroides (p 294 et ss ) Les pertes quotidiennes de cholestrol dans les fces (sous forme de coprosterol) et par l peau exfolie sont de 1 ordre de 0 6 g alors qu elles sont de 0 5 g dans les sels biliaires Ces pertes (moins le cholestrol des aliments) doivent tre compenses par une resynthese permanente (intestin foie) (B) Le cholestrol est absorb avec les aliments en partie sous forme libre et en partie sous forme estenfiee (B en bas droite) Avant d tre reabsorbes les Cho esters sont transformes en cholestrol par la carboxyesterase pancratique non spcifique et absorbes sous cette forme dans 1 intestin grle suprieur (B en bas) La cellule muqueuse contient une enzyme qui estenfie a nouveau une partie du cholestrol (ACAT [Acyl CoA cho-

lestrol-acyltransfrase]), si bien que les chyle microns renferment aussi bien du cholesten que des Cho esters (A) Le cholestrol et lt Cho esters des rsidus de chyomicrons (v c dessus) parviennent dans le foie ou les lipa\( acides des lysosomes hydrolysent a nouveau le Cho esters en cholestrol Ce cholestrol peu conjointement avec celui d autres source (LDL HDL) suivre les voies ci aprs (B) excrtion dans la bile (p 248) 2 transformi tion en sels biliaires (p 249 B) 3 incorpor tion dans les VLDL a partir desquels se former des IDL et finalement des LDL, sous 1 actio des LPL (B a gauche) Ces dernires livrent 1 cholestrol et les Cho esters aux cellules ayai des rcepteurs LDL (foie et cellules extrahepc tiques B en haut) La densit des rcepteurs la surface cellulaire est rgle en fonction de besoins en cholestrol Les LDL sont absorbe dans les cellules par endocytose et les enzyme lysosomiales scindent les Cho esters en choie' terol (B en haut a droite) Ce dernier est donc la disposition de la cellule pour une integratio dans la membrane ou pour la synthse steroi dienne Lorsque le cholestrol est en excs il s produit (a) une inhibition de la synthse du chc lesterol (3 HMG CoA reductase) et (b) un activation de 1 ACAT (v ci-dessus) qui estenfi le cholestrol et le stocke Une augmentation des lipides du sang (hyperhpopp teinemie) peut concerner le cholestrol (> 2(K 220 mg/dl de srum un adulte sur cinq en Allemagne les triglycrides ou les deux a la fois Dans i h\per cil lesteroemc familiale qui est la forme la plus grive taux de cholestrol pldsmdtique est fortement auginm! des la naissance ce qui provoque dj des infarcti chez les adolescents Les causes sont des deficiencL gntiques des rcepteurs de haute affinit des LDL 1 cholestrol senque augmente d une part du fait de 1 diminution de 1 absorption par les cellules des LD riches en cholestrol et d autre part suite a une secu tion accrue de cholestrol par les cellules extrahep tiques parce que du fait de la diminution d 1 absorption des LDL 1 inhibition par la 3 HMG Co^ reductase est supprime La consquence est une lia son plus importante des LDL aux rcepteurs (de faib! affinit) appels rcepteurs Scavenger qui sont la caus du dpt de cholestrol dans les macrophages la pc et les paroi vasculaires L hypercholesterolemie edonc un facteur de nsque d artriosclrose et de malt dies coronaires

Digestion et absorption des glucides et des protines Les glucides couvrent env les 2/3 des besoins nergtiques (p 226) L amidon (polysacchande) reprsente une bonne moiti des glucides (incluant 1 amylose et 1 amylopectine) ingres avec les aliments suivi par le sucre de canne (= saccharose = sucrose) et le sucre du lait (lactose) La digestion des glucides commence dj dans la bouche (Al et p 236) la salive contient de la ptyahne une a amylase qui a pH neutre, est capable de scinder 1 amidon en ohgosaccha rides (matose matotnose a dexnne limite) Ce processus de digestion se poursuit dans 1 es tomac proximal mais il est stoppe dans 1 esto mac distal par 1 acidit du suc gastrique Une a amylase parvient a nouveau dans le chyme alimentaire au niveau du duodnum avec le suc pancratique (p 246) Le pH optimal 8 lui per met d achever la digestion des polysacchandes jusqu aux oligosacchandes cites plus haut L absorption proprement dite des glucides ne peut se produire que lorsqu ils sont transformes en monosacchandes L hydrolyse du maltose, du matotnose et de 1 a dextnne limite doit donc se poursuivre A cet effet la bordure en brosse de la membrane luminale des enterocytes renferme des maltases et des isomaiases Le glucose qui est le produit terminal est absorbe (comme dans le tube rnal p 158) dans la cel Iule muqueuse (cotransport actif secondaire avec du Na A2 et p 29 Bl) et immdiate ment aprs transporte passivement dans le sang portai par le transporteur du glucose GLUT2 (< diffusion facilite p 22) L hydrolyse du lactose du saccharose et du trehalose est assu ree par d autres enzymes de la bordure en brosse la lactose la saccharose (= sucrase) et la trehalase Le galactose ainsi forme (a partir du lactose) est absorbe par le mme mcanisme de transport que le glucose alors que le fructose (issu du saccharose) ne peut traverser la mem brane luminale des enterocytes que par transport passif (GLUT5)(A2) Si la lactase fait dfaut le lactose ne peut pas tre hydrolyse et ne peut donc pas tre reabsorbe 11 en rsulte des diarrhes car pour des rdisons osmotiques le lactose retient 1 eau dans la lumire intestinale et les bactries intestinales le transforment en substances toxiques La digestion des protines commence dans 1 estomac (Bl) L HCl dnature les protines et active les pepsinogenes pour les transformer en 8 pepsines diffrentes Celles ci sont des endo peptidases qui a pH 2 5 scindent les protines

au niveau de la tyrosine ou de la phnylalanine de la chane peptidique Les pepsines sont 1 nouveau mactivees dans l intestin grle (pH 7 8) En change les prcurseurs d autres pro teases provenant du pancras parviennent jusqu au duodnum ou ils sont actives (p 246) Les trois endopeptidases trypsine chymotrvp sine et elastase fragmentent la molcule pro teique en peptides plus courts En outre les carboxy peptidases A et B (formes dans le pan cras) ainsi que les dipeptidases et les amino peptidases de la bordure a brosse de la muqueuse attaquent les protines par la partie terminale de la chane pour les scinder finale ment en tn ou dipeptides et (principalement) en acides amins individuels Ces trois produits de dgradation sont absorbes dans le duodnum et dans le Jjunum Les divers acides amins sont (comme dans le rein p 158) absorbes par plusieurs systmes spcifiques de transport (B2) Les L amino acides neutres et < acides parviennent depuis la lumire intestinale Jusque dans la tel Iule muqueuse par symport actif secondaire couple au Na* puis de la sont transportes passi vement vers le sang portai par diffusion facili tee Les acides amins canoniques basiques (argmine lysine ornithine) ont leur propre sys terne de transport (Na indpendants 9 ) de mme que les acides amins acides > (acide glutamique et acide aspartique) qui sont de| i dgrades dans la cellule muqueuse Les acides amins < neutres empruntent plusieurs sys ternes de transport II existe une srie de troubles congnitaux de l'ab sorption de groupes spcifique', d acides amins qui sont souvent combines a des troubles similaires au niveau du tubule rnal (amino acidunes rnales lors d une cystinune par ex) Les di- et tnpeptides peuvent tre absorbes sans transformation par un systme de co trans port (Pep Tl ) qui active un gradient H oriente vers la cellule (B2) et qui est de nouveau mis en route par une scrtion d H* (symport actii tertiaire p 29 B5) Les acides amins sont gnralement beaucoup plus rapidement absor bes sous la forme de di et tnpeptides que sous forme libre et sont ensuite hydrolyses en acides amins libres dans la cellule

Absorption des vitamines Les cobalamines (vitamines B,,) sont synthtises par des microorganismes et constituent des lments indispensables de 1 alimentation des animaux suprieurs Les principales sources de cobalamines sont d origine animale ce sont le toie les reins la viande les poissons les ufs et le lait Etant donne que les cobalamines (CN-, OH methyl- adenosyl cobalamme) sont des molcules relativement grosses et difficilement liposolubles 1 absorption intestinale ncessite la mise enjeu de son propre mcanisme de trans port (A) Au cours du passage dans 1 intestin et dans le plasma les cobalamines sont lies divers types de protines de transport 1 le f a i leur intrinsque (FI) (forme par les cellules bordantes) dans la lumire intestinale 2 la tianscobalamme I I CCII) dans le plasma 3 la protine R dans le plasma (TCI) les granulocytes (TCIII) la salive la bile le lait etc Les cobalammes sont dtaches des protines alimentaires par 1 acide gastrique et essentiellement lies a la protine R de la salive et aussi ( un pH lev) au FI (Al) Dans le duodnum la protine R est digre par la m/Mme la cobalamme est libre puis reprise par le FI (rsistant a la trypsme) La muqueuse de 1 ilon terminal renferme des rcepteurs trs spcifiques pour le complexe cobalamine FI elle fixe le complexe et 1 absorbe dans ses cellules par endocytose Cette opration ncessite la prsence d ions a2 et un pH > 5 6 (A2) La densit des rcepteurs et donc 1 absorption augmentent pendant la grossesse Dans le plasma la cobalamme est lie aux TCI II et III (A3) La TCII sert essentiellement au transport vers les cellule s qui se renouvellent rapidement dans 1 organisme (rcepteurs TCII endocytose) La TCIII (provenant des granulocytes) apporte la cobalamme en excs et les drives de la cobalamme indsirables jusqu au foie (rcepteurs TCIII) ou ils sont stockes ou excrtes avec la bile La TCI (demi vie env 10 J) sert de reserve a court terme pour les cobalamines du plasma Une alimentation exclusivement vgtale ou des troubles de 1 absorption des cobdiammes provoquent de graves symptmes de carence comme 1 anmie pemi cieuse des lsions de la moelle epimere (myelose funiculaire) etc Ces troubles n apparaissent qu au bout de plusieurs annes car la quantit stocke dans 1 orga msme reprsente environ 1000 fois la quantit Journalire ncessaire c est a dire 1 [^g (p 90) Sous sa forme metaboliquement active (acide tetrahycirofolique) 1 acide folique ou acide pteroyi-glutamique (Pte-Glu,) est indispen-

sable, la synthse de l'ADN (besoins quoti diens 0 1 a 0 2 mg) Les aliments contiennent de 1 acide folique sous des formes ayant a la place d un acide pteroyi-glutamique (Pte Glu ) Jusqu a 7 rsidus de^lutamyle (chanes -pepti diques) (Pte GlUy) Etant donne que seul le Pte Glu peut tre absorbe dans la lumire intestinale (jjunum proximal) (B) il faut que la chane polyglutamyle soit raccourcie par des enzymes spcifiques (pteroyl polyglutamati. hydrolases} avant 1 absorption Elles sont prob i blement localises au niveau de la membrane lummale de la muqueuse intestinale L absoin tion du Pte-Glu est assure par un mcanisme de tran sport ai tif spcifique Par la suite dans la cellule muqueuse le Pte Glu forme de I acide 5 methyl tetrahydrofolate (5-Me H Pte Glu,) et d autres metabolites (B) Lorsque ceux ci sont dj prsents dans les aliments ils sont aussi absorbes dans la lumire intestin le selon le mcanisme de transport cite plus haut II en va de mme pour le methotrexate qui est un mdicament a action cytostatique 1 a methyl cobalamine est indispensable a la trans formation du 5 Me IL Pte-Glu, en acide tetn hydrofolique metaboliquement actif Les reserves d acide folique dans 1 organisme (7 mg environ) suffisent a repondre aux besoins durant quelques mois (carence p 90) Les autres vitamines hydrosolubles (B [thiamme] B [riboflavine] C [acide ascor bique] et H [biotine macme]) sont absorbes par un mcanisme de symport actif secondane avec le Na* donc de faon tout a fait similaire au glucose ou aux acides amins (C) Le lieu de reabsorption est le jjunum et pour la vitamine C 1 ilon Les vitamines B^ (pyndoxal pyn doxine pyndoxamine) ne sont probablement reabsorbees que passivement (simple diffusion) La reabsorption des vitamines liposolubles (A [retmol] D [cholecalciferol] E [tocophe roi] K [phylloqumone] K^ [farnoqumone]) tout comme la reabsorption des lipides (p 252) ncessite la formation de niicelles Les meca nismes d absorption restent inexpliqus (en par tie saturables et dpendants de 1 nergie) Le transport dans le plasma s effectue pres incor poration dans des chylomicrons et des VLDL (p 254 et s )

Rabsorption de l'eau et des substances minrales L'homme ingre en moyenne / 5 l d'eau (boissons, aliments) par jour Par ailleurs quotidiennement 7 1 sont dverses en plus dans le tube digestif avec la salive, le suc gastrique, la bile, le suc pancratique et le suc intestinal Etant donne que seulement 0,1 I/J est excrte avec les fces il faut donc que le tube digestif en reabwrbe au minimum 84 I/J Cette rabsorption d'eau a lieu principalement dans le jjunum, dans 1 ilon et aussi, pour une faible part, dans le clon (A) Les mouvements d'eau a travers la paroi de l'intestin sont conditionnes osmotique ment Lorsque des particules osmotiquement efficaces comme Na^ et Cl sont absorbes 1 eau suit (B) , au contraire, si des substances sont scrtes dans la lumire ou si des aliments non reabsorbables sont ingres avec les substances, l'eau s'coule alors vers le ple luminal Ainsi des substances difficilement reabsorbables (sulfate, sorbitol polyethyleneglycol, par ex ) agissent comme des laxatifs La force motrice de reabsorption de l'eau rside surtout dans la rabsorption du Na* du Cl" et de substances organiques (B) Les concentrations luminales de t^s" et de Cl diminuent constamment du duodnum au clon Celle du 1W est de 145 mmol/1 au dpart de 125 dans l'ilon (C) et de 40 environ dans le clon Dans l'intestin le Na* est absorbe par plusieurs mcanismes la pompe Nef K*ATPase sur le cte basolateral de la cellule (B, D) est dans tous les cas 1 lment moteur essentiel (p 26) Cotransport du Na* avec des substances organiques (p 28 et 258) dans le duodnum et dans le jjunum se produit un flux passif de Na* dans la cellule qui est utilise simultanment pour le transport actif secondaire du glucose, des acides amins, des phosphates etc dans la cellule (Dl) Ce transport est electrogene (p 28) d ou un potentiel transmembranaire ngatif du cte luminal (PTN^, p 162) entranant le Cl hors de la lumire par voie paracellulaire (D2) Transport parallle du Na* et du Cl dans 1 ilon le Na^ luminal est absorbe par change contre des ions H^ (D3) et de mme, paralllement, le Cl par change contre du HCO^ (D4), dans la lumire H* et HCO, , reagissent pour former 1LO + CO^, Ce transport lectroneutre assure la majeure partie de la reabsorption du Na*, du Cl etderLO Diffusion du Na^ principalement dans le clon, le Na^ est aussi absorbe au moyen de canaux Na* a travers la membrane lummale (D5) Ce transport de Na+ est dpendant de 1 al-

dostrone(p 182) et galement lectrogne Le PTNZ, (v ci dessus) rsultant attire le Cl- hors de la lumire (D2) ou bien provoque la scre tion de IC Une scrtion de Cl se produit aussi dans les cellules epitheliales des cryptes de Lieherkuhn (p 245 A16) (comme dans les acmi des glandes salivaires p 236) Le flux de Cl vers la lumire accompagne par Na+ el H.O est active par 1 AMPc et sous contrle nerveux LI hormonal (VIP = vasoactrve intestinal peptide prosi i glandmes) Les rles de cette scrtion d fLO pour raient tre Id liqufaction d un chyme trop visqueux et une recirculation de 1 H O (cryptes -* lumire - villo sites - cryptes) afin de stimuler la reabsorption ck substances mal dissoutes La toxine cholrique bloqui la GTPase de la protine Gs ce qui maintient une aug mentation maximale du taux d AMPc Du fait de 1 di. croissement de la scrtion de Cl le Nd+ et de grandis quantits d edu sont dverses dans la lumire ce qui provoque de trs fortes diarrhes (jusqu a 1 1/h ') Outre le HCO, du suc pancratique, le HCO, est galement secrte dans la lumire de l'intestin grle et du gros intestin (A) Le K* est secrte par les cellules des kryptes du colon sous contrle de 1 aldovterone (concentration lummale du K* env 90 mmol/1 ') puis reabsorbe au niveau de la surface epithehale par 1 intermdiaire d une H*/K* ATPase (mme mcanisme que dans 1 es tomac p 243 A) Le rapport IC secrete/ls^ reab sorbe, contrle par 1 aldosterone, dtermine Li perte de K^ (A et p 180) Lors des diarrhes, il se produit des perte i de K^ et de HCO, (hypoka hernie et acidose mtabolique p 142) Alors que les fces sont pauvres en Na^, Cl et en H,0, elles renferment en moyenne 1/3 du 2 a * absorbe Le Ca21^ est reabsorbe dans la par tie suprieure de l'intestin grle (A) avec l'aide d'une protine de liaison du calcium (calcium bmding protein = CaBP) Le calcitnol aug mente la synthse de CaBP et stimule ainsi 11 reabsorption du Ca^ (p 292) alors qu'une carence en vitamine D ou certaines substances qui donnent avec du Ca2^ des composes inso lubies (phytme oxalate, acides gras) reduiseni la reabsorption du Ca2^ Tout comme le Ca2^ le Mg2'1' est reabsorbe dans l'intestin alors que k fer (Fe) est soumis a un mode de reabsorption spcial (p 90)

Gros intestin, dfcation, fces


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La dernire partie du tube digestif est constitue du gros intestin (cacum et colon 1 3 m de long env ) et du rectum La muqueuse du gros ntestin se caractrise par la prsence de profondes invaginations (cryptes) recou \ertes essentiellement par des cellules muqueuses appeles cellules cahciformes Une partie des cellules uperficielles (avec une bordure en brosse) sert a 1 ab s rption Le gros intestin a deux fonctions principales II sert de lieu de stockage pour le contenu intesti nal (1 stockage cEecum et colon ascendant '' stockage rectum) A son niveau se poursuit galement la reabsorption de 1 eau et des elec tiolytes (p 269) de sorte que les 500 a 1500 ml de chyme qui apparaissent chaque jour dans le feros intestin sont concentres a 100 200 ml environ Le gros intestin n est pas indispensable a la vie De grandes parties peuvent tre enle vees par ex suite a des tumeurs

| \ L eau introduite artificiellement dans le rectum (lave \ men} peut tre reabsorbee Les mdicaments (wpposi '; toire^) diffusent galement dans le sang a travers la i paroi intest nate Les substances ainsi apportes sont donc soustraites a 1 influence de 1 dcide gastrique et des enzymes en outre elles contournent le foie Motilite Au niveau du gros intestin on peut observer des mouvements locaux de brassage caractrises par de fortes constnctions transver sales (contractions haustraef) ainsi que des onde', penstaltiques anterogrades aussi bien que rtrogrades (pacemaker dans le colon transverse) ce qui permet aux fces prsentes dans le colon de pouvoir tre galement stockes dans le caecum Par ailleurs des mouvements de masse se produisent 3 a 4 fois par Jour (A) Ces mouvements se dclenchent habituellement aprs les repas ils sont dus a un rflexe gastro colique et a des hormones gastro intestinales Sur des raiograp es on peut observer le droulement type des mouvements de masse aprs absorption d un chyme contenant de la baryte (iuhitance de ntraste) (Al A8) on administre le produit de contraste a 7 h (Al) a 12 h la substance se trouve dj dans les der mres boucles de 1 ilon et dans le caxum Le dbut du repas de midi acclre la vid mge de 1 ilon (A2) 5 minutes plus tard un tranglement se forme a t extre mite de la substance de contraste (A3) puis peu aprs le colon transverse est rempli pu- la substance de contraste (A4) qui est aussitt a nouveau segmente et donc malaxe par des c wsirtUi ns rranscrsale', (A5) Quelques minutes plus tard (toujours pend nt le repas) 1 intestin se resserre brusquement autour de la partie la plus avance du contenu intestinal et 1 entrane trs rapidement (A6 8) jusque dans le sigmoide

Bactries intestinales A la naissance le tractus intestinal est strile mais durant les premires semaines de la vie il est colonise par des bacte ries (anaerobies) ingres oralement Le gros intestin de 1 adulte contient 10 ' a 10' bactries par ml de contenu intestinal 1 ilon environ 10 Le pH peu lev dans 1 estomac constitue une barrire a la prolifration bactrienne si bien que dans la partie initiale de 1 intestin grle le nombre de bactries est trs faible (0 lOVml) La prsence de bactries dans 1 intestin augmente 1 activit de la dfense immunitaire intestinale ( inflammation physiologique ) et leur metabo lisme est important pour 1 hte Elles degra dent les glucides indigestibles (par ex la cellulose) ou les disacchandes qui n ont pas t absorbes en amont (par ex le lactose) en chanes courtes absorbables sous forme d acides gras et en un mlange de LOZ (mthane H^ CO ) Ln outre elles synthtisent la vitamine K L anus est normalement ferme Plusieurs structures y sont impliques (Bl) la valvule de Kohirausch qui s insre entre deux valvules superposes les muscles puborectaux le sphmc ter anal interne a motricit involontaire le sphincter anal externe a motricit volontaire et enfin un corps erectile veineux Le tonus du sphincter interne (muscle lisse) est sous contrle sympathique a adrenergique alors que le sphincter externe (muscle strie) se contracte tomquement sous contrle du nerf honteux Dfcation Lorsque le rectum suprieur (ampoule rectale) est rempli par le contenu intes tinal les rcepteurs de pression sont stimules (B2) ce qui dclenche par voie rflexe le rel i chement du sphincter interne (accommodation via les neurones VIP) et le renforcement du tonus du sphincter externe ainsi qu un besoin fcal Si 1 on s y soumet le rectum se raccourcit les muscles puborectaux et le sphincter anal externe se relchent tandis que les muscles circulaires du colon descendant du sigmoide et du rectum se contractent pour expulser les fces avec 1 aide de la sangle abdominale (B3) La frquence des dfcations varie beaucoup (de 3 fois/jour a 3 fois/semaine) et dpend de la quantit de fibres indigestibles (par e\ cellulose lignine) qui a t ingre Des evacu tions trop frquentes de selles liquides (dia rhees) peuvent provoquer des troubles de mme que des dfcations trop espaces (constipatic n opinitre) Selles (fces, C) En moyenne 60 a 80 g de selles sont vacues par Jour (> 200 g diai rhee) Elles sont constitues pour 1/4 environ de matires sches dont 1/3 proviennent de bactc ns qui sont les htes du gros intestin

Systmes d'intgration de l'organisme Chez les organismes multicellulaires, au contraire des unicellulaires, les diffrents groupes cellulaires et organes spcialiss doivent tre intgrs et coordonns (p. 2). Chez les mammifres, les systmes nerveux et hormonal assurent ces fonctions ; il faut y ajouter la transmission de l'information- dans le systme de dfense immunitaire (p. 94 et s.). Grce ces systmes, les signaux sont transmis respectivement par voie lectrique et humorale (A). Les signaux nerveux et hormonaux servent au contrle et la rgulation (p. 4) du mtabolisme et du milieu intrieur (circulation, pH, quilibre hydrolectrolytique, temprature, etc.), ainsi qu' la croissance et la maturation de l'organisme, aux fonctions ncessaires pour la reproduction et enfin, aux rponses de l'organisme face au milieu extrieur. Dans ces processus de contrle et de rgulation, les informations des rcepteurs sensoriels des organes internes, de l'appareil locomoteur et des organes des sens sont impliqus, de mme que les facteurs psycho-motionnels et autres. Dans de nombreux cas, les signaux interviennent dans des mcanismes de rtroaction au sein de l'organisme (P. 4). Les nerfs sont spcialiss dans la transmission rapide de signaux, gnralement gradation fine. On distingue un systme nerveux central (SNC ; p. 310 et ss.) des systmes nerveux priphriques. Ces derniers comprennent : le systme nerveux somatique qui conduit les signaux des organes des sens vers les centres (affrences) et contrle les muscles squelettiques (effrences), le systme nerveux vgtatif priphrique (= autonome) (p. 78 et ss.) qui contrle essentiellement la circulation, les organes internes, les fonctions sexuelles, etc. Il est complt par : des affrences viscrale's, c'est--dire des fibres nerveuses qui transmettent les signaux des organes internes vers les centres et qui, le plus souvent, empruntent les mmes nerfs que les fibres vgtatives (par ex. le n. vague) et, le systme nerveux entrique qui intgre les fonctions locales de l'sophage, de l'estomac et de l'intestin (p. 234). Les hormones, ainsi que la cytokine et la chmokine du systme immunitaire (p. 94 et ss.), et les neurotransmetteurs (v. ci-dessous) sont des messagers. Les hormones servent essentiellement la transmission lente et continue des signaux. Les hormones endocrines utilisent le systme circulatoire pour parcourir de

plus grandes distances dans l'organisme. Les hormones et autres substances messagres qui n'agissent que sur des cellules voisines ont une action dite paracrine, celles qui retroagissent sur le type cellulaire lui-mme producteur de messager sont appeles autocrines. Les hormones proviennent de glandes, de tissus ou cellules producteurs d'hormones (en partie aussi de cellules nerveuses : cellules neuroendocrines} et ont comme organe effecteur ou organe-cible, soit une glande hormondie subalterne (hormones glandotropes) soit un tissu non endocrinien (hormones agianotropes). Les cellules-cibles possdent des sites de liaison spcifique l'hormone correspondante (rcepteurs) et la lient avec une haute affinit, c'est--dire que de trs faibles concentrations hormonales (10~6 - 10~12 mol/1) sont suffisantes pour transmettre le signal. Grce ses rcepteurs, la cellule-cible choisit , parmi les nombreux messagers qui lui parviennent simultanment, le signal qui lui convient. En troite collaboration avec le systme nerveux, les hormones contrlent la nutrition, le mtabolisme, la croissance, le dveloppement corporel et la maturation psychique, les mcanismes de la reproduction, V adaptation l'effort et l'quilibre du milieu intrieur (homostasie) de l'organisme (A). La majorit de ces fonctions essentiellement vgtatives se trouvent sous le contrle central de l'hypothalamus, luimme influenc par les centres suprieurs du cerveau (p. 330). Les substances libres au niveau des synapses chimiques du systme nerveux, impliques dans la transmission de l'information aux fibres nerveuses postsynaptiques, aux muscles ou aux glandes, sont appeles mdiateurs ou neurotransmetteurs (p. 50 et ss.). Certains neuropeptides librs au niveau presynaptique atteignent galement l'environnement plus lointain des synapses et exercent, de ce fait, une action paracrine .

Les hormones Les hormones sont des substances chimiques messagres de 1 organisme qui assurent la transmission d'informations dans la rgulation des fonctions organiques et des processus mtaboliques (p 266) Les hormones endocrines c est a dire celles qui sont distribues dans 1 organisme par voie circulatoire sont synthtises dans des glandes endocrines (hypophyse thyrode parathyroide surrnale lots pancratiques ovaire testicule) ou dans des cellules endocrines dissmines de manire diftuse (dans le SNC la thyrode - cellules C - le thymus 1 oreillette le rein le foie le tractus gastro intestinal etc Les hormones para( nnes c est a dire ag ssant sur les cellules du voisinage (hormones tissulaires ou mdiateurs, v LI dessous) sont galement scrtes par des cellules a localisation dissmine Les neurones scrtent galement des hormones telles 1 adrnaline 1 ocytocme 1 adiuretine Certaines substances du systme immunitaire (par ex la thymosme et diverses cytokines) ont galement une action endocrine On distingue d aprs leur structure chimique et leur biosynthese trois groupes d hormones 1 Les hormones peptidiques hydrophiles (A en bleu fonce) et les hormones glycoproteiques (A en bleu clair) sont stockes dans des granules secrtaires et libres par exocytose en cas de besoin Par splicing alternatif et modification post transcnptionnelle (p 8 et s ) un mme gne peut engendrer des hormones diffrentes (par ex la POMC p 280) 2 Les hormones steroides (A en jaune), ainsi que le calcitnol chimiquement apparente, sont lipophiles et issues du mtabolisme du cholestrol (p 294 et 292) Elles ne sont pas stockes mais leur synthse est accrue en cas de besoin elles quittent les cellules endocrines vraisemblablement par 1 intermdiaire d un transporteur de la famille des OAT (p 160) 3 Les drives de la tyrosine issus du meta bolismc (A en orange) regroupent (a) les catecholamines hydrophiles (dopamine adrnaline, noradrenalme p 84) ainsi que (b) les hor mones thyrodienne', lipophiles (T3 et T4, p 286) Transport. Dans le sang les hormones lipophiles des groupes 2 et 3b sont fixes a des protines les corticodes par ex a une globuline et une albumine de liaison du cortiwl la testostrone et les strognes a la globuline de liaison des hormones sexuelle et T3 et T4 a 1 albumine et deux autres protines plasmiques (p 286)

Les rcepteurs (sites d'attache) des hor mones glycoproteiques et peptidiques ainsi qu des catecholamines sont des protines trans membranaires (p 14) qui lient spcifiquemen une hormone donne du cote extrieur de la membrane Pour de nombreuses hormones de <.e groupe un messager intracellulaire (second messager) est libre du cote intrieur de la membrane suite a cette liaison et transmet le signal hormonal dans la cellule Ces seconds (et en partie troisimes) messagers peuven tre par exemple 1 AMPc le GMPc 1 mosito tnphosphate le diacylgiycerol le Ca^ ou le N0 (p 274 et ss ) Certaines hormones peptidiquis (insuline prolactme atriopeptme et de nom breux facteurs de croissance) se lient du cote extrieur a des rcepteurs membranaires dont ILS parties molculaires cytoplasmiques acquiren alors un pouvoir enzymatique (p 278) Au contraire les hormones steroides parviennen par elles mmes dans 1 intrieur de la cellul (p 278) ou elles se fixent a des protines recep nces cytoplasmiques et atteignent ainsi le noy lu cellulaire ou elles influencent la transcription (effet sur le genome) II en est de mme pour T T4 et le calcitnol Une cellule cible peut possder plusieuis rcepteurs diffrents aussi bien pour des hor mones diffrentes (par ex 1 insuline et le gluc i gon) que pour la mme hormone (par ex les rcepteurs a, et |^ pour 1 adrnaline) Hirarchie des hormones (A) Dans de nombreux cas une stimulation nerveuse dan le SNC induit une libration d hormone En premier lieu 1 hypothalamus intervient commi relais neurohormonal (p 280 et 330) II trans forme le signal nerveux en une libration d hormones par 1 hypothalamus lui mme e dans le lobe postrieur de l hypophyse (LPH neurohypophyse) qui lui est connecte nerveust ment ou (secondairement) dans le lobe anc rieur de l hypophyse (LAH adenohypophyse 1 Les hormones glandotropes du LAH comman dent des glandes endocrines priphriques (A en haut en vert) a partir desquelles est libre 1 hormone effectnce (A) Dans ces relais li signal original peut non seulement efe ampli f i e mais aussi tre module plusieurs foi (P 272) Hormones hypophysaires. La libration de hormones du LAH est commande par des hor mones de rang suprieur qui stimulent (relea sing hormone RH) cette libration ou l< freinent (inhibitmg hormone I H ) (A et tableau) La plupart des hormones du LAH sont glando tropes (p 280) Les deux hormones du LPH (ADH ocytocme) sont libres par des signaux nerveux (p 280)

p'autres hormones endocrines largement ndependantes de 1 axe hypothalamo hypo,,n\saire sont les hormones pancratiques, la 'arathormone la calcitomne et le calcitnol, \ anf, lotni^ine et 1 aldosterone (p 182 et s ), 1 frythiopixetine (p 88) ainsi que les hormont ' h1"11'0 intestinales (p 234) La scrtion d atnopeptine est commande par des signaux de pression (p 170) celle de la mla tonine par des atferences nerveuses (stimuh lumineux t p 334) De nombreuses hormones dites tissulaires ou des mdiateurs ont (comme quelques unes des hormones cites ci dessous par ex 1 angiotensme II) une action paracnne dans les glandes endocrines et exocrines dans la paroi gastrique ainsi que lors de processus inflammatoires La bradikimne (p 214 et 236), 1 histamme (p 100 et 242) la serotonine (= 5hydroxytryptamine p 102) et les eicosanoides en font partie Chez 1 homme les eicosanoides (du grec EIKOOI = vingt [atomes de C]) dont font partie les prostaglandines (PG) les tromboxanes (TX) les leucotnenes et les epoxveicosatn nes sont synthtises a partir de 1 acide ara chidonique (AA) (Les PG drives de 1 AA portent 1 indice 2 ) L AA provient de 1 alimentation (viande) ou est synthtise a partir d'un acide gras essentiel 1 acide linoleique Dans l'organisme 1 AA est estenfie comme composant de la membrane cellulaire phospholipidique de laquelle il est libre grce a une phospholipase A^ II existe trois voies principales pour la synthse des eicosanoides a partir de 1 AA 1 La voie de la cyclooxvgenase (COX) par 1 intermdiaire des COX 1 et COX 2 1 AA est transforme en PGG^ dont denve la PGH^ a partir de laquelle sont formes les composes biologiquement actifs PGE^ PGD^ PGF, PGI, (= prostacycime) et TXA; Les COX 1 et COX-2 sont inhibes par des anti inflammatoires non steroidiens comme 1 aspirine 2 La voie de la lipoxygenase par 1 intermdiaire de la 5 lipoxygenase (surtout dans les granulocytes neutrophiles) 1 AA produit (par l'intermdiaire du 5 HP ETE = 5 hydroper oxyeicosatetraenoate) le leucotnene A^ dont drivent les leucotnenes C,, D^ et E^ Le rle de la 12 lipoxygenase (dans les thrombocytes) est mal connu alors que la 15 lipoxygenase pro duit les lipoxynes (LXA^ LXB^) actives sur les vaisseaux sanguins 3 La cytochrome P^ epoxygenase induit la production des epoxyelcosatnenates (EpETrE = EE) Quelques effets typiques des eicosanoides

La PGE^ relaxe les muscles bronchiques et vasculaires (et maintien le ductus artenosus et le foramen ovale ouverts p 220) induit la contraction des muscles intestinaux et utrin protge la muqueuse gastrique (p 242) inhibe la lipolyse augmente le TFG intervient dans la reaction de fivre (p 224) sensibilise les termi naisons nerveuses nociceptives (douleur') et augmente la permabilit vasculaire (mflamma tion ') La PGD^ induit la contraction du muscle bronchique La PGI^ (= prostacycline) pro dulte dans 1 endothelium a un effet vasodilata teur et inhibe 1 agrgation des thrombocytes alors que la TXA^ (dans les thrombocytes) sti mule celle ci et a une action vasoconstnctnce (p 102) Le 11,12-EpETrE a un effet vasodila tateur(=EDHF p 214)

Signaux humoraux : rgulation et effets Les hormones et autres signaux humoraux srient rguler (p. 4) le processus par lequel la rponse un signal influence, par voie de retour, l'metteur du signal (par ex. la glande hormonale) : rtroaction (angl. feedback). La rapidit de la rtroaction dpend de la vitesse du cntaiwil^me de la substance metrice '. plus vite elle est dgrade, plus rapide et ainsi plus flexible sera la rgulation. Dans la rtroaction ngative, l'metteur du signal (par ex. l'hypothalamus, production de CRH) ragit la rponse par voie de retour (dans cet ex. : la concentration plasmatique en cortisol, Al) en freinant la chane reactionnelle CRH = ACTH => corticosurrnale (CS) et, de ce fait, la libration de cortisol. L'hormone du LAH peut galement exercer une inhibition rtroactive sur l'hypothalamus (A2), de mme que l'hormone effectue sur le LAH (A3). Par ailleurs, le taux d'un mtabolite (par ex. le glucose sanguin) contrl par l'hormone, peut luimme tre le signal de rtroaction (dans ce cas, inhibition de la scrtion de glucagon, stimulation de la scrtion d'insuline ; B). La rtroaction concerne aussi les signaux nerveux (circuits de contrle neuroendocrine!,), par ex. la rgulation de l'osmolalit du plasma (p. 170). Dans la rtroaction positive, la rponse amplifie le signal original, ce qui conduit a une rponse elle-mme amplifie et ainsi de suite (v ci-dessous : rgulation autocnne) Les hormones de rang suprieur contrlent non seulement la synthse et la libration de Vhormone effectnce, mais aussi la croissance des glandes endocrines priphriques. Si par exemple, la concentration de l'hormone effectnce dans le sang reste encore trop faible malgr une synthse et une libration maximales par les cellules glandulaires prsentes, ces cellules vont se multiplier jusqu' ce que la quantit de l'hormone effectrice synthtise soit suffisante pour inhiber la glande de rang suprieur correspondante (par ex. la formation des goitres ; p. 288). Une telle hypertrophie compensatrice d'une glande endocrine priphrique peut aussi s'observer, par ex., aprs ablation partielle; de la glande. Les hormone', acmmisree', artificiellement (par ex la cortisone) prsentent la mme action mhibitnce sur la libration des hormones de rang suprieur (dans l'exemple, l'ACTH et la CRH) que l'hormone libre normalement (dans l'exemple, le cortisol) par la glande

priphrique (ici, la corticosurrnale). L'administration chronique d'une hormone effectrice entrane ainsi une inhibition et une lgression du site de production normal de cette hoi mone atrophie compensatrice. On appelle phnomne de rebond ( rebound), une libration, passagrement subnormale, d'une hormonf de rang suprieur (par ex l'ACTH) en rponse une interruption de la production de l'hormone priphrique. Parmi les principales actions des hormones endocrines et paracrmes, ainsi que des autres substances humorales mettnces de signaux, on dnombre le contrle et la rgulation des activits en^matiques, soit par modification de la configuration des enzymes (mcanismes allostriques) ou bien par inhibition ou stimulation (induction) de la synthse enzymatique ; des processus de transport, par ex. des modifications du nombre ou du taux de synthse de canaux ioniques ou de transporteurs ainsi que. respectivement, leur probabilit d'ouverture et leur affinit; de la ( roissance (v. ci-dessus), donc notamment la stimulation de la division cellulaire (prolifration) ou la mort programme de cellules (apoptose), par diffrenciation ou ddiffrencia tion des cellules ; de la scrtion d'autres hormones. Le contrle peut se faire par voie endocrine (par ex. libration de cortisol par l'ACTH, A5), par l'intermdiaire de liaisons courtes de type. portai au sein de l'organe (par ex. action de la CRH sur la libration d'ACTH, A4, ou du cortisol de la CS sui la synthse d'adrnaline dans la mdullosurrenale, A6), ou par voie paracrine (par ex. effet de la somatostatine [SIH] sur la scrtion d'insuline et de glucagon ; B). Lorsque les cellules possdent des rcepteurs pour leurs propres signaux humoraux, elles mettent des signaux autocrines. Ceux-ci servent la rtroaction ngative sur la cellule elle mme, comme pour stopper rapidement la libration d'un mdiateur (par ex. la noradrnaline. p.84), la coordination de cellules semblables, pai ex. pour la croissance, la rtroaction positive sur la cellule scrtrice elle-mme et de cellules semblables entre elles. Ainsi, un signal unique et faible peut tre amplifi, par ex. lors de la production d'eicosanodes ou l'expansion clonale des cellules T (p. 96 et s.).

Transmission cellulaire de signaux messagers extracellulaires

Les hormones ainsi qu une srie d'autres signaux humoraux comme les neurotransmetteurs (p 55 et 82) les cytokmes et les chemokmes (p 94 et ss ) jouant le rle de messagers (first messenger) parviennent par 1 espace extracellulaire Jusqu a la cellule cible concerne Celle ci possde des rcepteurs (recep ) spcifiques au messager correspondant qu'ils fixent avec une haute affinit Les messagers glycoproteiques et peptidiques ainsi que les catecholaniiiic.s se fixent sur le cote extrieur de la membrane de la cellule cible Suite a la liaison hormone rcepteur (avec quelques exceptions comme 1 insuline et la prolactine p 278) et a certaines reactions entre les protines (et parfois aussi les phospholipides) membranaires il y a libration de seconds messagers a 1 intrieur de la cellule, qui y transmettent le signal Parmi ceux ci on distingue 1 adenosme et la guanosme monophosphates cycliques (AMPc GMPc) 1 mositol1 4 5 tnphosphate (/P,) et le 1 2 diacylgiycrol (DAG) ainsi que le a + Bien que spcifique de 1 action du messager a la nature des rcepteurs de la cellule cible beaucoup de substances messagres peuvent avoir le mme second messager De plus la concentration de (.elui ci peut tre augmente par un messager mais diminue par un autre Les cellules possdent souvent diffrents types de rcepteurs pour un mme et seul messager L'AMPc comme second messager Pour qu une rponse cellulaire faisant intervenir l'AMPc ait lieu la membrane de la cellule cible doit contenir en plus du rcepteur une protine G(uanyl nucleotid bindmg) stimulatnce et/ou mhibitnce G^ ou G^ (Al) Ces protines G sont formes de 3 sous untes a (ou a ) p et 7 et sont donc des heterotnmeres Au repos la sous unit a est lie a la guanosme diphosphate (GDP) Lorsque le messager ragit avec le rcepteur le complexe M R se lie a la G^ GDP (ou G GDP A2) La GDP est alors remplace par la GTP cytosolique et au mme instant le complexe (3v et le complexe M R se dtachent (A3) Ce processus requiert du Mg2* L a GTP ainsi forme active 1 adenylcyclase du cte intrieur de la membrane (la concentration de 1 AMPc cytosolique augmente) tandis que 1 d,GTP 1 inhibe (la concentration de l AMPc chute A3)

Les substances messagres activant la G, (lvation de l'AMPc) sont les suivantes ACTH adenosini (recep A ^ A ^) adiuretine = vascpressine (recep V ) adrnaline et noradrenalme (reLep p P;) calcitonini CGRP CRH dopamine (recep D D,) FSH gluc i gon histdmme (recep HJ ocytocme (recep V v c dessus) diverses prostaglandines (recep DP IP EP EP^) serotomnc = 5 hydroKytryptamme (recep 5 HT 5 HT,) secretine VIP ain i que (effet partiel) TRH el TSH etc Les substances messagres activant la G, (chute de l'AMPc) sont en partie les mmes que celles cites ci dessus mais agissent sur un rcepteur diffrent On trouve acetylcholine (r cep M M ) adenosme (recep A A ) adrnaline et noradrenaline (recep a ) angiotensine II chemokme dopamine (it-cep D D D^) GABA (recep GABA^) glutamate (recep mGLU^ mGLU^g) meldtonme neuropeptide ^ opiolde serotomne = 5 hydroxytryptamme (ret-ep 5 HT,) somatostatine etc Effets de l'AMPc. L AMPc active les protine kinases de type A (PKA = A-kinase) respon sables de la phosphorylation des protines (sui tout des enzymes ou des protines membranaire incluant les rcepteurs eux mmes) (A4) L i rponse de la cellule dpend de la nattire de 11 protine phosphorylee qui est elle mme contro lee par les protines kinases prsentes dans ] i cellule-cible Certaines protines sont activeLs par la phosphorylation d autres sont inactivees Ainsi par exemple 1 APMc exerce (par 1 intermedian d une PKA) une double action glycogenolvtique 1 phosphorylation inactive la glycogene synthetase qi catalyse la formation du glycogene tandis qu ell active la glycogene phosphoryldse qui stimule la degra dation du glycogene Toute la chane de signaux a partir de la liaison du messager jusqu a la rponse cellulaire constitue la transduction Dans cette chane IL signal est (a) influence par d autres signaux et (b) amplifie de plusieurs puissances 10 uni seule molcule d adenylcyclase active peut former de nombreuses molcules d AMPc et de PKA dont chacune peut tour a tour phospho ryler de trs nombreuses molcules d enzymes La connexion de kinases supplmentaires dans la chane transductionnelle engendre des cas cades entires de kinases (v ci dessous) qui ren forcent encore le signal initial et qui en memt. temps servent a des actions rgulatrices supple mentaires L interruption de la chane de signaux (A a droite) est due a 1 activit GTPa'iique de la sous unit a qui hydrolyse le GTP auquel elle est lie en GDP et en P (AS) et qui va reformer avec pY, le tnmere protine G En outre

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1 AMPc est inactiv par une phosphodiesterase en 5 AMP (A4, 6) de mme les protines antrieurement phosphorylees peuvent tre dephosphorylees par des phosphatases (A4) De plus le rcepteur peut tre inactive par phos phorylation ce qui le rend insensible en pr sence de fortes concentrations de messager (devensibilisatton) La toxine cholrique bloque la GTPase De ce fait 1 action de rupture de cette dernire sur 1 adenylcy clase (A5) est supprime et la concentration d AMPc augmente jusqu a des valeurs extrmes (v les conse quinces sur la cellule intestinale p 262) La toxine pertussique (coqueluche) inhibe ld protine G suppn mwi s m e f f e t inhibiteur sur 1 adenylcyclase et pro voque par la mme une augmentation de 1 AMPc intiacellulaire Celle ci peut aussi tre due a 1 activation directe de 1 adenylcyddse par ld forscholme L mhibt tion de ld raction AMPc t 5 AMP par la theophyl line ou par la cafine prolonge ld dure de vie de 1 AMPc et dinsi 1 effet du messager correspondant Par 1 intermdiaire des G^ G et d autres pro teines G (G^) (avec ou sans intervention de 1 adenylcyclase) des canaux ioniques peuvent tre mis en jeu Ainsi par ex certains canaux a + sont actives par des protines G et macti ves par des protines G^ alors que certains canaux K^ sont actives aussi bien par des pro teines G que par (le complexe Py) des protines G (par ex v p 83B) Dans la famille des pro teines G on compte aussi la G^ des rcepteurs olfactifs la transducine des btonnets de la rtine (p 348 et s ) ainsi que 1 a-gustducme des rcepteurs gustatifs (p 338) L'IP^ et le DAG comme seconds messagers Par suite de la liaison de messagers - utilisant cette voie de transduction - a leur rcepteur extracellulaire la sous unit a est libre (comme celle de la protine G v ci dessus) de l'heterotnmere de la protine G et active la pho'iphohpaie C | (PLC-P) prsente a la face interne de la membrane cellulaire (Bl) La PLC (3 scinde le phosphatidyl mositol 4 -5diphosphate (PIP,) contenu dans la couche interne de la membrane cellulaire en inositol 1 4 5 tnphosphate (?3) et en diacylgiycenne (DAG) qui en tant que seconds messagers parallles ont des effets diffrents et cooprent aussi en partie (Bl) L ?3 hydrophile atteint via le cytoplasme les sites de stockage du a2* (surtout le RE p 36) ou il se lie aux canaux Ca^ provoquant leur ouverture (B2) De ce fait le a2* passe des sites de stockage dans le cytoplasme ou il peut constituer un troisime messager dans un grand nombre de fonctions cellulaires, notarn ment en interagissant avec les signaux AMPc dpendants Une majorit des effets du a2* sont modules par la calmoduline qui lie le a2 (par ex v p 70) Le DAG lipophile reste dans la membrane cellulaire ou il exerce deux fonctions Le DAG est transforme par la phospholipase A-2 (PLA 2) en acide arachidomque qui a son tour est metabohse en etcosanoides (B3 et p 269) Le DAG active une protine hnase C (PKC a Kinase C) celle ci est a2* dpendante (d ou le C) du fait que le Ca^ libre par 1 IP, (v ci des sus) est ncessaire a la translocation de la PKC du cytoplasme dans la couche intrieure di ld membrane cellulaire (B4) La PKC ainsi active phosphoryle toute une srie de protines sur leurs restes serine ou threonine Le PKC induit pdr ex une cascade de phosphorylations successives (torte amplificdtion du signal v ci dessus) aboutissant finalement a la phophorylation de la MAP (mitogen dctivdted protein) kmase qui pntre dans le noyau cellulaire et y active un facteur de transcnpt un Elk 1 Une autre protine rgulatrice des gnes NF KB est galement libre par ces processus de phospht r\ la tion par la PKC De plus la PKC stimule 1 dntiport NAVH ce qui augmente le pH cellulaire si ndl important pour bon nombre d vnements celluhiris Les messagers activant l'IP^ et le DAG sont L itre autres 1 acetylcholme (recep M M ) 1 ADH = \ so pressme (recep V ) 1 adrnaline et la noradren il ne (recep a ) ld brddykinine ld CCK 1 endothehne la gastrme la glutamine (recep mGLLJ mGLU ) la GRP 1 histamme (recep H ) le leucotnene la neiro tensme 1 ocytocme diverses prostaglandines (n- ep FP TP EP^) la serotonme = 5 hydroxytryptan me (recep 5 HT^) ld tachykmine le thromboxane A et (effet partiel) la TRH et la TSH L'interruption de la chane de signaux est ici aussi due a 1 inactivation de la protine G (hydrolyse du GTP) par 1 action des phospha tases (v ci dessus) et a la dgradation de 1 ?3 Rcepteurs enzymes membranaires des messagers Ces rcepteurs agissent (sans 1 intervention de protine G) avec leur domaine cytoplasmiquc en tant qu enzyme qui est active par la liaison du messager au domaine extracellulaire du rcepteur On peut les ranger comme suit en cinq classes 1. Rcepteurs guanyl-cyclases qui transfor ment le GTP en GMPc second messager qui a >

heat shock proteins, HSP) du rcepteur, apre^ son tour, active la protine kinase G (PKG) (v ci-dessus) C'est, par ex , le rcepteur de quoi le complexe hormone protine rceptrice. (H R) migre dans le noyau cellulaire (trons/o V atnopeptine cation) ou il induit la transcription de certains 2. Rcepteurs tyrosine kiniises (C) qui gnes (induction) ou bien l'inhibe II s'ensuit phosphorylent des protines sur les groupe une synthse de protines accrue (par ex Alp ments OH des rsidus tyrosine Parmi eux, p 182) ou amoindrie qui sera alors responsable on compte les rcepteurs a 1 insuline et a de de la rponse cellulaire finale (D) nombreux facteurs de croissance (growth factors) comme par ex E(pidermal)GF PDGF, / La triiodotyronine (T3, p 286 et s ) et le N(erve)GF, F(ibroblast)GFs, H(epatocyte)GF, calcitriol (p 292) se fixent a leur protine I(nsulm)GF 1 rceptrice respective dans le noyau cellulaire (rcepteur nuclaire) Les rcepteurs des deux L information provenant de la fixation du messager est hormones sont des facteurs de transcription souvent transmise (pour EGF et PDGF par ex ) grce a actives par les hormones et induisent, dans le la dnnensation des domaines extracellulaires des recep cas du calcitnol notamment, la protine de li n teurs (dimensdtion Cl => C2) et du fait que leurs son du calcium qui est implique dans Vabwip domaines cytoplasmiques se phosphorylent mutuelle tion intestinale du a2* (p 262) D pres des ment (autophosphorylation, C2) Dans d autres cas donnes rcentes, les hormones steroides et le par ex pour 1 mwlme et 1 IGF 1 le rcepteur est dj calcitnol pourraient aussi agir sur les fonctions initiaiement un heterotetramere (a.p,) qui aprs son cellulaires par voie non genomique autophosphoryldtion phosphoryle une premire pro teme {insulin recepor substrale 1 RS 1) celle ci N0 comme molcule signal active alors des protines cibles possdant un domaine SH2 (C3) Dans les neurones mtrogenes et dans l'endothe hum, le N0 (monoxyde d'azote) est libre par 3. Rcepteurs srine/thronine kinases, par l'activation de la NO-synthtase (NOS) neuio ex le rcepteur TGF f S , qui agissent comme nale ou endotheliale par le complexe Ca^-L il ceux du groupe 2, saut que la phosphorylation modulme (E) Bien que le N0 n'ait qu une ne se fait pas sur des rsidus tyrosine, mais, demi vie de quelques secondes, il diffuse si comme pour les kinases C (v ci dessus) sur les rapidement dans les cellules voisines (par ex de groupements OH des rsidus senne ou threo l'endothelium dans les cellules musculaires des mne des protines cibles vaisseaux) qu'il peut y activer la guanylykv4. Rcepteurs associs aux tyrosine kinases clase cytoplasmique qui transforme le GTP en caractrises par l'association du rcepteur a une GMPc (E) La GMPc, en tant que second mis protine (surtout de la famille Src) a activit sager, active la protine kinase G (PKG) qui tyrosine kinasique qui, alors seulement, phosdiminue la [a2*], selon un processus encore phoryle le rcepteur Les rcepteurs de la STH mal connu ce qui provoque une vasodilatation de laprolactme de 1'erythropoielme et de nom (des artres coronaires, par ex ) breuses cytokines en font partie La vasodilatation induite par le GMPc au niveau des 5. Rcepteurs tyrosine phosphates qui artres profondes du pnis provoque 1 rection qui dtachent le phosphate des restes tyrosine (par peut tre therapeutiquement prolonge par le fait qUL ]d ex celui du recep CD45 intervenant dans l'ac dgradation du GMPc peut tre retarde par des inhihi tivation des cellules T) teurs de la phosphodiesterdse type 5 spcifique du GMPc (par ex sildnafilcitrate = Viagra) Hormones rcepteurs intracellulaires Les hormones steroides (p 270 rectangles jaunes), le calcitnol et les hormones thyrodiennes ont en commun avec les autres hormones la spcificit de la rponse cellulaire, bien que le droulement de la chane des reactions soit diffrent Elles traversent facilement la membrane cellulaire grce a leur bonne lipo solubilit Les hormones stroides trouvent dans leurs cellules-cibles respectives la protine cytoplasmique de liaison (D) Cette liaison provoque le dtachement de protines inhibitnces (appeles

Systme hypothatamo-hypophysaire Dans l'hypothalamus, 1 des signaux humoraux priphriques (par ex des hormones circulantes comme le cortisol) peuvent tre commutes en etterences nerveuses et 2 des afferences nerveuses en messages endocriniens (neurosecrtion) Le 1" type de transfert est possible notamment du fait que ! hypothalamus est voisin des organes circumventriculaires (OVLT [organum vasculosum laminde terim nalis] 1 emmene mdiane 1 organe subfomical la neurohypophyse) structures qui ne constituent pas de bar nere hemdto encphalique de sorte que par ex les hormones peptidiques hydrophiles puissent dussi y parvenir L hypothalamus est etroitement lie avec d'autres partie du SNC (p 330) II contrle de nombreuses rgulations vgtatives, influence des fonctions encphaliques suprieures par ses neuropeptides et montre de son cte, des dpendances vis-a vis du rythme veille sommeil (p 334) et de facteurs ps\cho-emotionnels Les situations de stress, par ex induisent (via la CRH et 1 ACTH, v ci dessous) une scrtion de cortisol et peuvent empcher le saignement menstruel de la femme Neuroscrtion. Certains neurones de l'hypothalamus sont capables de synthtiser des hormones, de les intgrer dans des granules, de les transporter sous cette forme jusqu'aux terminaisons neuronales (transport axoplasmique, p 42) et les librer dans le sang Ainsi l'ocytocine et l'ADH transitent des noyaux magnocellulaires de l'hypothalamus dans le lobe postrieur de 1 hypophyse (LPH), les libermes et les statmes (et aussi l'ADH) vers Vemmence mdiane de l'hypothalamus (A) La libration des hormones dans le sang par exoc)tose, a partir des terminaisons nerveuses, se fait grce aux potentiels d action Ici, comme lors de la libration des neurotransmetteurs (p 50 et s ), le a2* pntre dans la terminaison nerveuse Les hormones du lobe postrieur de l'hypophyse (LPH), c'est a dire l'hormone antidiuretique (= ADH = argmme-vasopressine) et l'ocytocine passent directement dans la circulation gnrale L'ADH freine l'limination de l'eau par l'intermdiaire des rcepteurs V^ des tubes collecteurs rnaux (p 166) et exerce une action vasoconstnctnce en librant 1 endothline grce aux rcepteurs V, de l'endothelium (p 212 et s ) Des neurones transporteurs d ADH aboutissent aussi a l'eminence mdiane L ADH qui, la, est scrte et dverse dans le systme porte (v ci dessous) contrle, conjointement avec la CRH, la libration d'ACTH dans

le lobe antrieur de l'hypophyse (LAH) Che; la femme, l'ocytocine agit sur la motilite ute nne (p 304 le nom de l'hormone provient du grec [oky tokos] = acclrant la naissance et n'a nen a voir avec 1 0^) et stimule V jection du lait lors de l'allaitement Ceci est d a un rflexe neurohumoral induisant la scrtion d'ocytocine (et de prolactine, p 303) sous 1 et fet de la succion du mamelon Les librines ou releasing hormones (RH) pour le LAH (GnRH, TRH, SRH, CRH, p 270 et s ) sont en premier lieu dverses dans un systme porte a partir des neurones neurosecie teurs de l'hypothalamus et parviennent ainsi par une voie sanguine courte, au systme capil laire du LAH ou elles provoquent la libration des hormones du LAH dans la circulation gei i_ raie (A) La scrtion des RH est contrle p ir rtroaction ngative (p 272) Pour quelqui.s hormones du LAH, il existe aussi des statines ou inhibiting hormones, IH (SIH, PIH = dopa mine, p 270 et s ) Les libermes et les statmes ont respectivement une action stimulatnce et mhibitnce (par ex TRH et SIH p 270 et s ) sur la scrtion de plusieuis hormones du LAH Par ailleurs des hormones priphriques (notam ment pour les rtroactions p 272) comme 1 ADH et de nombreux neurotransmetteurs comme le neuro peptide Y la noradrenalme, la dopdmme (v ci dessus) le VIP et les opicides interviennent dans le contrle des scrtions du LAH Le LAH est le lieu de scrtion de quatre hor mones glandotropes, ACTH TSH FSH et LH ainsi que des hormones non glandotropes, pio lacune et STH La scrtion de V hormone de croissance STH (hormone somatotrope = GH = growth hormone) est sous le contrle de la GH RH, de la SIH et du IGF-1 (v ci-dessous) et stimule notamment la synthse proteique (effet anabolisant) et la crot sance du squelette Ici, les somatomedines (facteurs de croissance d'origine hpatique) servent d'intermdiaires, par ex lors de 1 incorporation des sulfates dans le cartilage La somatomedine C (= insulin Ilke growth factor-l= IGF 1) inhibe la scrtion de STH (rtroaction ngative) Sans l'action des somatomedmes, la STH est lipo- et glycogenolytique Le peptide prcurseur de 1 ACTH est la pro opiomelaM corine (POMC) A partir de celle ci drivent aussi (hors du LAH) la Ci endorphme qui d un rle analgsique dans le SNC et immunomodulateur priphrique et 1 a MSH (hormone a melanostimulante = a-melanocortme) qui participe a la rgulation pondrale par 1 hypothalamus (p 230) et stimule les melanocytes a la priphrie

Mtabolisme des glucides, hormones pancratiques Le glucose est le principal support nergtique du mtabolisme chez 1 homme le cerveau et les erythrocytes sont totalement dpendants du glucose La concentration du glucose sanguin (glycmie) se trouve donc au centre du mtabolisme nergtique Elle est fixe d une part par 1 utilisation du glucose et d autre part par la production du glucose Les notions qui suivent sont importantes pour com prendre le mtabolisme des glucides (A, C) 1 Glycolyse du sens strict du terme il s agit de la degrad ition anaerobie du glucose en lactose (p 72) Elle se pioduit dans les elythrocytes dans la mdullaire rnale cl en partie dans le muscle squelettique (p 72) La degiadmon arobie du glucose a lieu principale ment dans le SNC dans le muscle cardiaque et squelet tique et dans la plupart des autres organes 2 Glycogenese c est la foirnation de glyeogene a par tir du glucose (dans le foie et le muscle) La glycoge nese ralise le stockage du glucose et stabilise la glycmie Le glycogene ne peut tre stocke dans le muscle que pour les besoins propres de celui ci 3 La glycogenoivse est 11 dgradation du glycogene en glucose c est donc 1 inverse de 2 4 La gluconeogenese (d ins le foie et le cortex rnal) est la synthse de glucose a partir de substrats non glu cidiques notamment des acides immes (glutamme par ex ) du laetate (provenant de la glycolyse anaerobie du muscle et de 1 erythiocyte) et du glyct-rol (provenant de la dgradation des lipides) 5 La lipolyse est la dgradation des lipides avec forma tion de glycerol et d acides gras libres 6 La lipogenese est la synthse de lipides (stockes ensuite dans le tissu adipeux) Les lots de Langerhans du pancras ont un rle prpondrant dans le mtabolisme des glucides On distingue trois types de cellules A B et D (p 273B) Les cellules A (ou a 25 % des cellules) produisent le glucagon les cellules B (ou p 60 % des cellules) produisent 1 insuline, et 10% sont les cellules D (ou S) secretnces de somaosatme ( S I H ) Ces hormones ont probablement une influence paracrine sur leur formation et leur scrtion rciproques Les cellules insulaires de la tte du pancras produisent en outre le polypeptide pancratique dont la fonc tion physiologique est toutefois mal tablie Ces hormones sont transportes a concentration ele vee vers le/o;( par la veine porte Les principales fonctions des hormones pancratiques sont de 1) stocker les aliments ingres sous forme de glycogene et de graisse (insuline) 2) mobiliser a nouveau les reserves nergtiques pendant le jeune ou le travail en

situation de stress, t (glucagon, adrnaline) 3) maintenir ainsi la glycmie constante (A) et 4) stimuler la croissance Insuline Formation 1 insuline est un peptide (6 kDa) constitue de 51 acides amins Elle est forme par limination de la chane C de la proinsulint (84 acides dmines) qui elle mme est scinde a partir d une prepromsulin Elle contient 2 chanes peptidiques (A et B) relies entre elles par des ponts disulfures Dgradation la demi vie de 1 insuline est d environ 5 a 8 minutes elle est principalement dgrade dans te foie et le rein Le principal stimulus de la scrtion d'insuline qui se fait de manire puisante est une augmentation de la glycmie (B a droite) Les tapes de la scrtion d insuline sont les sui vantes f du glucose plasmatique -s> du glu cose dans la cellule B => oxydation du glucose => de 1 ATP cellulaire = fermetun des canaux K ATP dpendants => depolans i tion => ouverture des canaux a + potentiel dpendants => Ca2^ dans la cellule L aug mentation du a provoque (a) une CTOC)(O de 1 insuline et (b) une reouverture des canau\ K (par rtroaction ngative) La scrtion d m suline est principalement stimule lors de la digestion aussi bien par les fibres vagales choli nergiques que par la gasnne la secretine le G1P (p 234) et le OLP 1 (glucagon Ilke related peptide = enteroglucagon) qui est scinde a partir du proglucagon entenque Par ailleurs certains acides amins (surtout la leucine et 1 argmine) les acides gras libres et une srie d hormones hypophysaires ainsi que quelques hormones steroides provoquent une augmentation de 11 scrtion d insuline La scrtion d insuline esl inhibe par 1 adrnaline et la noradrenalim (rcepteurs o^ A, B) ainsi que par SIH (p 271 B) et le neuropeptide galanme Par exemple une glycmie trop taible (jeune activit corpo relie intense et prolonge) sera enregistre pa le SNC (chemorecepteurs sensibles au glucose) et entranera par voie rflexe une activation du systme sympathique Le rcepteur a l'insuline est un heterotetramere (a.P ) compose de deux sous untes a extracellulaires qui lient 1 hormone et de deux sous untes [3 transmembra naires qui en tant que rcepteur t\ro^ine kiiw^e el apies leur autophosphorylation fixent et phosphorylent le substrat rcepteur de i insuline (1RS 1) Puis a soi tour 1RS 1 phosphoryle des protines intracellulaire possdant un domaine SH^ et qui transmettent le signal (p 277 C3)

Action de l'insuline (A, B, C) L'insuline a une action hypoglycemiane anabolique et hpogemque et assure le stockage du glucose principalement dans le foie La, elle active des enzymes qui stimulent la glycolyse et la glycogenese et rprime celles qui sont impliques dans la gluconeogenese L'insuline augmente aussi l'implantation du transporteur GLU-4 dans la membrane des cellules des muscles squelettiques Tous ces processus rduisent la glycmie (augmente aprs les repas) Environ 2/3 du glucose absorbe dans l'intestin en penode postprandiale sont temporairement stockes par ce moyen de manire a pouvoir tre remobilises (par le glucagon) durant les phases mterdigestives Ceci assure avant tout au SNC, qui est fortement dpendant du glucose un apport suffisant en glucose relativement peu dpendant des prises alimentaires L insuline assure galement le stockage des acides amins sous forme de protines (anabohsme) principalement dans le muscle squelettique stimule la croissance influence le mtabolisme des lipides (p 257 D) ainsi que la distribution du K^ dans 1 organisme (p 180) Un excs d'insuline se traduit par une hypoglycmie qui pour des valeurs < a environ 2 mmol/1 (< 0 35 g/1) entrane une dficience de substrat nergtique du cerveau (avec possibilit de coma) pouvant aboutir au choc h'\pogl\cemique Un apport excessif de glucides (surcharge adipeuse) dpasse la capacit de stockage en glycogene si bien que le foie transforme le glucose en acides gras qui sont convoys vers le tissu adipeux sous forme de triglycrides (p 257 D) Le diabte sucre (diabtes mellitus = DM) peut tre cause par un manque d insuline (type 1 ou DID = diabte msulino dpendant) ou par une rduction de 1 efficacit de 1 insuline (type II ou DNID = diabte non insuline dpendant en partie avec une insulinemie augmente) II est caractrise par une aug mentation de la concentration du sang en glucose (hypergl\cemie) pouvant conduire a Id glucowrie (p 158) Dplus la hpolyse (p 257 D) n est plus mhi be ce qui signifie qu une grande quantit d acides gras est libre Bien qu une partie de ceux ci puisse tre utilise pour la production d nergie via 1 acetyl CoA les autres produisent de 1 acide actique et partir de la de 1 acide p oxybutynque {acidose meta bohque 1 p 142) et de 1 actone (cetose) Puisque la synthse hpatique des lipides est indpendante de 1 insuline une grande quantit d acides gras libres est disponible et s accumule sous forme de triglycrides dans le foie (foie gras) Glucagon/ somatostatme/ somatotropine Le glucagon des cellules A est un peptide de 29 acides amins, forme a partir du progluca-

gon (= glicentine), stock dans des granules et libre par exocytose La scrtion est stimula e par les acides amins des protines alimentaires (surtout l'alamne et Fargimne) par 1 hypog]\ cemie (jene activit corporelle prolonge B J ainsi que par une excitation du sympathique (via les (^-rcepteurs A) A l'inverse le g l u cose et SIH inhibent la scrtion (p 273 B) cl mme qu une augmentation du taux des acides gras libres plasmatiques L'action du glucagon (A, B, C) s exerce p ir 1 intermdiaire de 1 AMPc (p 274) et est en grande partie antagoniste de l'insuline Elit consiste principalement a maintenir une glyce mie constante durant les priodes entre les rep is ou de forte consommation de glucose et ainsi assurer 1 approvisionnement en nergie Le but est atteint par (a) une augmentation de la gluco neogenese a partir du lactate des acides amints (dgradation des protines = catabolisme) et du glycerol (provenant de la hpolyse) Une augmentation de la concentration plasmatique ui acides amins (AA) stimule la scrtion d insuline ci. qui en 1 absence d apport simultan de glucose abou tirait a une hypoglycmie Celle ci est contrecarre p 11 une libration de glucagon (hyperglycemiant) pro\( quee galement par les AA De plus le glucagon sli mule la gluconeogenese d partir des AA ainsi CLS derniers alimentent en partie le mtabolisme ener^i tique Si par ex un patient reoit une perfusion d AA pour stimuler la synthse proteique il faut en mme temps lui administrer du glucose pour empcher la combustion de ces AA La somatostatine des cellules D (avec 14 AA SIH-14) est libre (comme l'insuline) lors d une augmentation de la concentration plasma tique en glucose et en arginine (donc aprs le repas) et inhibe par la suite la scrtion d insu line par voie paracnne (rcepteurs G ) (p 273 B) En outre la SIH inhibe non seulement la scrtion digastnne (stimulatnce de Id digestion) (p 243 B3) mais interrompt galement le stockage des nutriments induit par 1 insuline La SJH inhibe aussi la scrtion du glu cagon (p 273 B) Lors d un manque de glucose cet effet est supprime par la scrtion de catecholamines qui diminue la libration de Id SIH La somatotropine (STH, GH) agit a court terme comme 1 insuline (par 1 intermdiaire de la sornatonic dne p 280) A long terme elle est hyperglycemiante ce qui stimule la croissance L influence des glucocorticoides sur le metabo hsme des glucides (C) est explique plus en detaii p 296

Hormones thyrodiennes La glande thyrode est forme de follicules arrondis (de 50 500 }vm de diamtre) dont les cellules produisent les deux hormones thyroi diennes la th\ toxine (T, tetralodothyronine) et la trnodoth\roninc (Ty) T., et T^ sont stockes dans le (olloidi des follicules (A, Bl) ou elles se lient une glycoproteine la thyroglobuline (B2) La synthse et la libration de T, et T^ sont contrles par 1 axe thyrolibenne (TRH) thyreostimulme (TSH) (A p 270 et s) T/T, agissent sur la croissance et la maturation mais aussi de diverses faons sur le mtabolisme de 1 organisme Par ailleurs les cellules parafolliculaires ou cellules C synthtisent la calcitomne (p 292) La thyroglobuline (660 kDa) est synthtise dans les nbosomes des cellules thyrodiennes puis migre dans 1 appareil de Golgi ou elle se lie aux glucides En mme temps elle est intgre dans des vsicules puis libre dans le collode par exocytove (Bl et v p 30) La cellule thyrodienne prlev a partir du sang 1 iode ncessaire a la synthse hormonale sous forme d lodure (I ) par un symport 2 Na* 1 (NIS transport actif secondaire) et 1 enrichit 25 fois environ (B2) La TSH stimule (via 1 AMPc) cette absorption basolaterale de 1 en augmentant sa capacit de transport (enrichisse ment en 1 jusqu a 250 fois) tandis que d autres anions (par ex dans 1 ordre d efficacit C10, SCN N0^ ) 1 inhibent par comptition Pour la synthse des hormones 1 ion 1 est continuellement extrait a partir du stock intra cellulaire de 1 (pool ! } et oxyde par 1 interme diaire de la thy reoperoxydase (TPO) au niveau des microvillosites de la membrane du cote du collode en 1 lmentaire qui a 1 aide de la mme enzyme ragit avec environ 20 des 144 rsidus tyrosme de la thyroglobuline (C) Par ce procde le groupement phnol des rsidus tyro sil est iode en position 3 et/ou 5 si bien que la chane proteique contient maintenant des resi dus dnodot\rosine (DIT) ou monoiodot\rosme (MIT) Les tapes de cette synthse sont acti vees par la TSH (via IP^) et inhibes par le thiouracile le thiocyanate le glutathion et d'autres substances rductrices La structure de la thyroglobuline est telle que les rsidus de tyrosme iodes (restant dans le collode) peuvent s'unir les uns les autres ainsi le groupement phnol d un DIT ou (MIT) va se coupler avec un autre DIT par une liaison ether de telle manire que la chane de thyroglobuline va devenir une tetraiodoth)roninc et (pour un degr moindre) une truodothyromne (C) Ce

sont les formes de stockage des hormones thy roidiennes T^ et T^ La TSH stimule galement la libration d T, et T^ la thyroglobuline du collode entrant nouveau dans la cellule par endoi i loie (B3, C Ces vsicules fusionnent avec les lysosome primaires pour former des phagol\ soiomes dan lesquels la thyroglobuline est hydrolysee pa des proteases Par ce moyen T^ et T sont libe res (env 0 2 et 1 3 mol/mol de thyroglobuline et rejoignent le flux sanguin (B3) ou 1 1 de MIT et DIT qui sont galement libres es scinde par une desiodase et redevient disponibl pour une resynthese hormonale Rgulation de la scrtion des hormone thyrodiennes. La TRH hypothalamiqu (p 280) stimule la scrtion de TSH par le LAH alors que la somatostatme (SIH) 1 inhibe (A p 270) L effet de la TRH est modifie par la T plasmatique Pour ceci comme dans les autre cellules cibles la T^ doit tre desiodee en T.,5 La T, inhibe la scrtion de TRH dans 1 hypo thalamus et diminue la densit des rcepteur hypophysaires a la TRH ce qui se traduit pa une diminution de la libration de TSH et e consquence de T^ et T^ (rtroaction ngative Chez le nouveau-n la scrtion de TRH semble tre stimule par voie nerveuse sou l'effet du froid (thermorgulation p 224 L'heterodimere TSH (26 kDa) qui est form d'une sous unit a (identique a celle de LS e de FSH) et d une sous unit (3 contrle toute les fondions de la glande th\roide c est a dir l'absorption de 1 iode la synthse et la libra non de T^ et T^ (A-C) ainsi que la perfusion e le dveloppement de la glande

Un goitre est une hypertrophie diffuse ou sous form de nodosits de la thyrode La cause d un goitre diffu peut tre par ex un manque d iode qui entrane u dficit en T et T_^ celui ci provoque notamment un augmentation de la scrtion de TSH Une augmenta tion chronique de TSH conduit d un goitre car les ce Iules folliculaires se multiplient sous son influenc (goitre hyperplauque) La synthse de T^ et T^ aug mente alors et peut normaliser la concentration san guine de cette hormone euthyroidie Souvent un te goitre persiste mme quand 1 agent goitngene a dispar (par ex le dficit en iode) Un dficit en T^ et T^ (hypothyroidie) peut appa raitre quand la thyrode hypertrophie ne peut plus fou nir suffisamment de T^ et T^ goitre hypothyroidique Ce dernier se forme aussi lors de perturbations congen taies dans la synthse de T et T, (v ci dessous) d un destruction inflammatoire de la thyrode etc Dans 1 hyperthyroidie une tumeur de la thyrod (nodule scrtant) ou un goitre diffus (dans la maladi de Ba^edon) produit trop de T^ et T^ indpendammen de la TSH Dans ce cas un auto anticorps des recep

leurs TSH se lie ceux-ci et agit comme la TSH en stimulant la production et la scrtion de T^ et T^.

Transport de T, et T,. T, et T, se trouvent dans le plasma dans un rapport de 1/40 et y sont lies > 99%, du fait de leur faible solubilit, trois protines diffrentes (affinit plus marque pour T ) : 1 ) une globuline fixant la thyroxine (thyroxin binding globulin = TBG) qui transporte les 2/3 de T,; 2) une pralbumine fixant la thyroxine (thyroxin binding prealbumihe = TBPA) qui transporte le reste de Ty conjointement avec 3) une albumine srique. Des traces (env. 0,33 %) de T^ et T^ libres circulent dans le sang, mais constituent nanmoins la forme active au niveau des cellules cibles. Certains mdicaments librent T et T^ de leur liaison protique et augmentent ainsi le taux plasmatique des hormones libres. Efficacit de T, et T,. T^ est 3 8 fois plus active que T^ et agit plus rapidement (T, a une demi-vie de 1 jour, celle de T, est de 7 jours). La T^ circulante ne provient que pour 20 % de la thyrode, 80% sont produits dans le foie, les reins et dans toutes les cellules cibles par diodation de 1^. La conversion de T, en T, est catalyse par une S'-dsiodase microsomale qui libre l'iode en position 5' de l'anneau externe (C). C'est pourquoi T^ est considre comme la forme hormonale active, alors que T^ reprsente la forme de stockage dans le plasma. Si, par contre, l'iode est enlev sur l'anneau interne (par une 5'-dsiodase), la T^ est transforme en une reverse T^ (r^) inactive. Normalement, la production de T^ et rT, en priphrie est du mme ordre de grandeur (env. 25 u.g/j). La formation de T diminue (conomie d'nergie) et celle de rT, augmente durant le jene, du fait de l'inhibition de la 5'-dsiodase. Cependant, la 5'-dsiodase hypophysaire (v. ci-dessous) n'est pas inhibe, si bien que la libration de TSH (non souhaitable dans ce cas) par rtroaction ngative ne s'effectue pas. Les rcepteurs aux T, et T^ sont des, facteurs de transcription (de type a et p) sensibles aux hormones. Ils sont situs dans le noyau cellulaire o le complexe hormone-rcepteur se lie la protine rgulatrice de gnes spcifique dont ils influencent la transcription. Les effets de T, et T, sont multiples, mais portent surtout sur le mtabolisme intermdiaire. Ceci implique une augmentation du nombre des mitochondries comme celui des crtes mitochondriales, une augmentation de l'expression de la Na*-K*-ATPase, une influence sur le mtabolisme du cholestrol, etc. De cette manire, T^ augmente en gnral la consommation d'O au cours d'un accroissement de la dpense nergtique et favorise ainsi la production de cha-

leur. Celle-ci est augmente du fait que T stimule l'expression de la thermognine dans la graisse brune (p. 222). T, influence en outre 'ef. ficacit d'autres hormones. Par exemple, lors d'une hypothyrodie, l'insuline, le glucagon, la STH et l'adrnaline perdent leurs effets stimula. teurs sur les changes nergtiques. Au contraire lors d'une hyperthyrodie, la sensibilit l'adr^ naline augmente (notamment frquence cardiaque accrue), probablement parce que la T stimule la synthse de p-adrnorcepteurs. La T., stimule galement la croissance et la matuiation, en particulier du cerveau et des os.
Un manque d'hormones thyrodiennes chez le nouveau-n entrane ainsi un retard de la croissance et de la maturation (par ex. nanisme et ralenttsfiemen du de\ eoppement sexuel) et des troubles du SNC (dficience

intellectuelle, convulsions, etc.) : crtinisme Un traitement par des hormones thyrodiennes durant les six premiers mois de la vie peut empcher, en partie, F dpparition des troubles

Mtabolisme de l'iode (D). L'iode circure dans le sang sous trois formes : 1 ) iode inorganique I~ (2-10 u.g/1), 2) iode organique non hormonal (traces) sous forme de thyroglobuline iode, MIT et DIT, et 3) iode combin T, et T^ (35 80 u.g d'iode/1) qui, elles-mmes sont lies aux protines plasmatiques (v. ci-dessus) : protein bound iodine (PBI). 90% de ce dernier sont inclus dans la T'y fraction encore appele butanoi-extractable iodine (BEI). Les besoins quotidiens en iode sont d'environ 150 u.g (de 250 500 uig en cas de fivre et d'hyperfonctionnement de la thyrode). L'iode excrt (D) doit tre remplac par un apport alimentaire. Le sel marin (et par consquent les animaux marins) et les crales provenant de terrains riches en iode en contiennent beaucoup. Un manque d'iode dans l'alimentation peut tre compens par une adjonction d'iode dans le sel de cuisine. Le lait maternel contient de l'iode et les femmes allaitantes ont un besoin accru en iode (env. 200 u,g/j).

quilibre du calcium et du phosphate Le calcium, principalement sa forme ionise (a24') joue un rle important dans la rgulation de nombreuses fonctions cellulaires (p. 36, 62 et ss., 192 et 276). Le calcium reprsente 2% du poids corporel dont 99 % se retrouvent dans le squelette et 1 % sous forme dissoute dans les liquides corporels. La concentration 'du calcium total dans le srum est normalement de 2, / 2,6 mmol/l. Environ 60% du calcium total sont filtrs librement, dont 4/5 sous forme de a2* ionis libre (1,1-1;3 mmol/l) et 1/5 sous/oroie complexe. Les 40% du calcium srique restants sont lis des protines, surtout l'albumine et, ainsi, non filtrables (p. 178). Cette liaison avec les protines augmente paralllement avec le pH sanguin, dont l'lvation accrot le nombre de sites de liaison disponibles. De ce fait, le a2* ionis diminue lors d'une alcalose et augmente lors d'acidose (d'env. 0,21 mmol/l de a2* par unit de pH). Ainsi, Yalcalose (due l'hyperventilation par ex.) peut entraner une ttanie, de mme faon qu'une hypocalcmie. Pour maintenir le bon quilibre du calcium (A), les entres de a2* doivent contrebalancer ses sorties. 'L'entre de a2* est d'environ 1235 mmol/j (1 mmol = 2 mq = 40 mg). Le lait, les fromages, les ufs et l'eau dure sont riches en a2*. Dans un bilan quilibr, la plus grande partie du a2* ingr est limine par les selles, le reste par l'urine (p. 178), alors que jusqu' 90% du a2* alimentaire sont reabsorbs dans l'intestin lors d'un dficit en a2* (A et v.p.262). Pendant la grossesse et l'allaitement, le besoin de a2* est accru car celui-ci est absorb par l'enfant, par l'intermdiaire du placenta (env. 625 mmol) ou du lait maternel (jusqu' 2000 mmol), et intgr dans son squelette. C'est pourquoi un dficit en a2* est souvent observ pendant et aprs une grossesse. L'quilibre du phosphate est troitement li celui du calcium, mais il est moins strictement rgul que ce dernier. L'entre quotidienne de phosphate est d'environ 1,4 g, dont 0,9 g en moyenne sont absorbs et sont aussi nouveau excrts par les rems (p. 178). La concentration srique du phosphate est normalement de 0,8 1,4 mmol/l. Les sels de phosphate de calcium sont trs peu solubles. Si le produit, concentration de a2* par concentration de phosphate dpasse une certaine valeur (produit de solubilit), le phosphate de calcium prcipite, ou bien, dans

l'organisme vivant, les sels de phosphate de calcium se dposent, essentiellement dans les os et le cas chant, aussi dans d'autres organes L'administration de phosphate fait chuter l^ concentration srique de Ca^car du phosphate de calcium se dpose dans les os. l'inverse une hypophosphatmie entrane une hypercaic^ mie (libration de a2* partir des os). La rgulation hormonale de l'quilibre du calcium et du phosphate est assure par la pai athormone, le calcitriol et, de manire moindre par la calcilonine. Elles agissent principalement sur trois organes : l'intestin, les reins et les 01 (BetD). La parathormone (PTH). La PTH est une hormone peptidique de 84 acides amins. Elle est forme dans les glandes parathyrodes (corpuscules pithliaux). La synthse et la libration de l'hormone sont rgles par la concentration de a2* ionis dans le plasma, pour lequel les cellules de la glande disposent de chmorcepteurs (p. 36). Si la concentration de a2* chute en-dessous de sa valeur normale (hypocalcmie), la libration de PTH dans le sang augmente et inversement (D, gauche) Les effets de la PTH tendent tous lever la calcmie (pralablement abaisse) (D) : 1 1 ) Dans les os, les ostoclastes sont activs (v cidessous), d'o une rsorption osseuse avec libration de a24 (et de phosphate). (2) La PTH stimule la dernire tape rnale de la synthse du calcitriol qui, ensuite, favorise l'absorption de a2* au niveau intestinal (v. ci-dessous). (3) La PTH augmente la synthse du calcitriol au niveau rnal, de mme que la rabsorption de a2* qui est rendue ncessaire par l'afflux de a2* conscutif (1) et (2). De plus, la PTH inhibe la rabsorption de phosphate (p. 178) L'hypophosphatmie ainsi obtenue stimule la libration de a2* partir des os et empche la prcipitation de Ca^-phosphate dans les tissus (produit de solubilit ; v. ci-dessus). Un dficit ou une inactivit de la PTH (hypo-e p^eudohypoparah^roli^me) provoquent une hypocalcmie (instabilit du potentiel de repos - crampes . ttanie) et un dficit secondaire en cdlcitnol, tandis qu'un excs de PTH {hyperparalh\roidi',me) ou une ostohse maligne perturbent la rgulation de a2* et se traduisent par une hypercalcmie qui. lors d'pisodes prolonges peut provoquer une calcification (rems, etc ) et si [C\i +! > 3,5 mmol/l, un coma, une insuffisance rnale et les troubles du rythme cardiaque. La (thyro)calcitonine (CT) est galement une hormone peptidique (32 acides amins) synthtise dans les cellules parafolliculaires ou ce!iule-, C de la //'^roide qui possdent galement des chmorcepteurs au a2* (p. 36). Une hypercalcmie augmente consideiablement la concentration plasmatique en CT (D, >

droite) pour une [a2*] < 2 mmol/1 le taux de CT n est plus dcelable La CT diminue le taux snque de a2 (pralablement lev) principalement par son action sur les os Elle y inhibe 1 ci tivite stecdasique stimule par la PTH ce qui entrane (du moins temporairement) une augmentation de 1 absorption de Cd^ par les os (D5) Quelques h )rm ncs ^,u n intestinales augmentent la libration de CT ce qui tavonse 1 incor poration osseuse du a absorbe en priode postpran diale Cet effet ajoute a une possible influence retardatrice de la CT sur la digestion empche toute hypercalcmie postprandiale laquelle entranerait une inhibition (indsirable dans cette situation) de ld libra tion de PTH avec en consquence une augmentation de 1 excrtion rnale du a2 venant d tre absorbe La CT agit galement au niveau rnal (D6) Calcitnol (= 1 25 (OH), cholecalciferol) Plu sieurs organes sont impliques dans la synthse de cette hormone lipophile en relation troite avec les hormones steroides (C) Au niveau de la peau 1 action des rayons VV (soleil lampes solaires) permet la transformation du 7 dehy drocholesterol en calciol (= cholecalciferol = vitamines D,) avec une tape intermdiaire (provitamme D) Ces deux produits sont lis dans le sang a une protine de transport de la vitamine D pour laquelle le calciol a la plus haute affinit et qui est donc le mieux trans porte C est pourquoi la provitamme D reste encore quelques temps dans la peau aprs irra diation par les UV (stockage a court terme) Le calcidiol (v ci dessous) et le calcitnol sont aussi lies a la protine de transport qui est produite en plus grande quantit durant la grossesse sous 1 influence des strognes Quand le rayonnement UV est insuffisant le calciol doit tre administre en complment vitamimque oral Les besoins sont d environ 400 untes - 10 ng/J pour les enfants la moiti pour les adultes L ergocalciferol (= vitamine D,) provenant des plantes peut tre utilise a la place de la vitamine D animale (les tapes suivantes sont identiques) Le calciol est transforme en calcidiol (= 25 OH cholecalciferol) dans le foie Dans le plasma celui ci reprsente avec 25 u.g/1 et une demi vie de 15 J la forme principale de stoc kage Ce n est que dans le rein (et le cas chant dans le placenta) qu est produite la vritable substance active le calcitnol (= 1 25 (OH); cholecalciferol C) La rgulation du taux plasmatique de calci tnol s effectue aussi bien par 1 intermdiaire de l a / a hydroxylase rnale au dernier stade de la synthse que par la 24 hydroxylase enzyme qui inactive le calcitnol

La PTH qui est scrte en grande quantits lors d hy pocalcemie (D2) un dficit en phosphate et la prsence de prolactine (lactation) qui activent la 1 a hydruxy lase et inhibent la 24 hydroxylase favorisent la syn thse du calcilriol Celle LI LSI diminue du fait que (rtroaction ngative) le calcitnol (a) inhibe directe ment la 1 a hydroxylase (b) inhibe la libration de PTH et (c) rtablit en stimulant 1 absorption inte i nale du a2 et du phosphate la concentration plas i a tique en a2 et en phosphate (v ci dessous) Ces deux ions inhibent la 1 a hydroxylase de plus le phosphate active la 24 hydroxylase L organe-cible le plus important du calcitnol est 1 intestin bien qu il ait galement un effet sur les os les reins le placenta les glandes marn maires les follicules pileux la peau et d autres organes II se lie a son rcepteur nuclaire et induit 1 expression de la protine de liaison du calcium et de la a2 ATPase (p 278 36) Cer tains effets ne sont pas de nature genomique Normalement le calcitnol stimule 1 absorption intestinale du a2* (D4) et la minralisation du squelette cependant a doses excessives il pro voque une dcalcification osseuse cet effet tant potentialise par la PTH Dans le rein (p 178) le placenta et les glandes mammaires le calcitriol augmente le transport du a2 et du phosphate Dans 1 hypocalcmie transitoire les os peuvent ser\ r de tampon momentan pour le a ^D) mais en defin tive le dficit en a2 est rtabli par un apport intestinal augmente sous 1 effet du calcilriol Si par contre 1 suffisance de calcitnol est effective en raison par i d un dficit en vitamine D lie a un apport ou a u absorption rduits (trouble de la digestion des lipide d un rayonnement insuffisant ou d une 1 a hydroxyl lion rduite (insuffisance rnale) une dminralist du squelette survient (oseomalacie rachitisme chiz 1 enfant) La raison principale est la libration exce sive de PTH (hyperparathyroidie compensatoire)

Biosynthse des hormones


strodes Le cholestrol est la substance de base des hormones strodes (A). Il est synthtis principalement dans le/oie partir de Vactyl-CoA, en passant par des stades intermdiaires (squane, lanovtrol, etc.), puis est transport dans les lipoprotines vers les glandes endocrines (p. 256). Le cholestrol peut galement tre synthtis de novo dans la corticosurrnale, mais non dans le placenta (p. 304). Les hormones strodes sont stockes en faible quantit sur leur lieu de production (corticosurrnale, ovaire, testicule, placenta) ; en cas de besoin, elles doivent tre synthtises partir de la reserve cellulaire de cholestrol. Le cholestrol contient 27 atomes de C. Aprs plusieurs tapes intermdiaires, le prgnnolone (21 atomes de C ; A, a), prcurseur des hormones strodes, est form. A partir du pregnnolone, la progestrone est synthtise (A, b). Cette dernire n'est pas seulement une hormone sexuelle femelle (p. 298 et ss.), mais aussi le point de dpart de la synthse de toutes les autres hormones strodes : 1. les hormones de la corticosurrnale (CS) avec 21 atomes de C (A, en jaune et orange), 2. les hormones sexuelles mles (andrognes) avec 19 atomes de C, dans le testicule (p. 306), dans l'ovaire et la CS (A, en vert et bleu) et 3. d'autres hormones sexuelles femelles (strognes ; p. 298 et ss.) avec 18 atomes de C (A, en rouge). Les substances de base de la synthse des hormones strodes sont prsentes dans toutes les glandes hormonales stroi'diennes. Le type d'hormone et le lieu de production sont en dfinitive fixs par 1. la prsence, ou non, de rcepteurs aux hormones de contrle de rang suprieur (ACTH, FSH, LH, etc.) et 2. la prdominance d'un type d' enzyme intervenant sur la structure molculaire des strodes dans les cellules de la glande hormonale concerne. La corticosurrnale contient des 17-, 21- et 11-hydroxylases, enzymes qui introduisent un groupement OH sur l'atome de C correspondant (numrisation ; A, en haut, gauche). Une hydroxylation sur l'atome 21 (A, c) rend le strode inattaquable par la 17hydroxylase. Ainsi, comme dans la zone glomruie de la CS, seuls les minralocorticodes (p. 182), donc la corticostrone et l'aldovtrone (A, d et e) peuvent tre synthtiss. Si l'hydroxylation a lieu d'abord sur l'atome C17 (A, f ou g) la voie de synthse conduit d'une part aux glucocorticodes (surtout dans la wne faiicicule de la CS [A, h-j-k]) et d'autre part aux 17-ctostrodes avec un groupement ctone sur le C17 (A, 1 et m). Les glucocorticodes et les 17-ctost-

rodes peuvent galement tre synthtiss, en contournant la progestrone, partir du 7 7a-0fiprgnenolone. Les 17-ctostrodes peuvent conduire aux deux strognes (p. 302), strone et stradiol soit par voie directe (A, o-p), soit par voie indirecte avec comme intermdiaire un androgne. la testostrone (A, q-r-p). Certaines cellulescibles des andrognes (par ex. la prostate) ont comme vntable substance active la dihydrote^lostrone ou 'stradiol synthtises toutes deux partir de la testostrone (A, s ou r, respectivement). Les 17-ctostrodes sont synthtiss dans les gonades (testicules, ovaires) et dans la CS TIs apparaissent aussi dans l'unne, ce qui permet de les utiliser dans le es u la msopyrone (mlhopyrapone) pour dtecter la rserve d'ACTH : normalement la scrtion d'ACTH se trouve sous le contrle (rtroaction) des glucocorti coides (p 296). La mtopyrone inhibant la 11-hydrox^ lase (A, d et j), l'inhibition portant sur la stimulation de l'ACTH est leve et la formation des 17-ctostrodes se trouve augmente. Si ce n'est pas le cas (malgr une CS saine), il faut conclure une modification patholo gique de la libration d'ACTH La dgradation des hormones strodes se fait essentiellement dans le foie. Elles y sont gnralement conjugues des wlfates ou des acides gucuromques et ensuite excrtes par la bile ou l'unne (p. 160 et 250). La forme principale d'excrtion des strognes est Vstriol, celle des progestatifs (progestrone, 17a-OH progestrone) est le pregnandiol. Son dosage dans les urines peut servir de test de grossesse (p. 304) Une augmentation du taux des strognes chez l'homme (valeurs normales, v. tableau p. 302). par ex. la suite d'une diminution de la dgradation des strognes (troubles hpatiques), provoque notamment une hypertrophie des glandes mammaires (gyncomastie).

Cortkosurrnale : glucocorticodes
La zone glomrule (Al) de la corticosurrnale (CS) produit les minralocorticodes : aldostrone, corticostrone et 11-dsoxycorticostrone (p. 182 et 294). La wnefasc-K nie (A2) synthtise surtout les gucocorticosdes '. le cortisol (hydrocortisone) et (en moindre quantit) la cortisone (p. 294). La zone rticule (A3) est la source principale des andrognes de la CS qui, avec par ex. la dhydropiandrostrone, comme substance de base des hormones sexuelles, sont exports vers d'autres tissus (p. 304). Dans le sang, le cortisol est transport sous forme lie, surtout la transcortine (= cortisol binding globulin = CBG), une protine spcifique de transport forte affinit de liaison. Dans le cas o la conformation de la CBG se modifie, par ex. au voisinage de zones d'inflammations, le cortisol est libr. Le CRH et VACTH sont responsables de la rgulation de la formation et de la libration des glucocorticodes (A4, 5; p. 270). L'ACTH est en outre responsable du maintien de la structure de la CS et de la disponibilit des prcurseurs des hormones (cholestrol partir des esters du cholestrol et nosynthse ; progestrone, 17a-OH progestrone; p. 256 et 294). La scrtion d'ACTH se trouve, d'une part, stimule par la CRH et l'adrnaline et, d'autre part, contrle (par rtroaction ngative) par le cortisol (en partie par l'intermdiaire de la CRH, A; p.273 A). De plus, il existe un rythme nycthmral spontan de la scrtion de CRH, et par consquent d'ACTH et de cortisol. dont le maximum se situe le matin (B, valeur moyenne) Des mesures, courts intervalles, des taux hormonaux montrent que la scrtion d'ACTH, et donc aussi de cortisol, se fait par pisodes toutes les 2 3 heures (B). Les rcepteurs protiques (p. 278) des glucocorticodes se retrouvent pratiquement dans tous les organes. Les effets (essentiels) des glucocorticodes sont de ce fait varis. Ils agissent notamment sur les fonctions suivantes : 1. Mtabolisme des glucides et des acides amins (p. 283, A et p. 285, C) : le cortisol augmente la concentration du glucose sanguin (diabte strodien) en consommant des acides amins retirs des protines. Ainsi, le cortisol a une action catabolique (dgradation des substrats, voire mme des tissus). Ceci entrane une augmentation de l'excrtion d'ure. 2. Cur et circulation : les glucocorticodes provoquent une augmentation de la force de contraction cardiaque et une vasoconstriction

priphrique, ce qui, dans les deux cas, est d une augmentation de l ' e f f e t des catcholamines (p. 194 et 214) : effet permissif du cortisol. En outre, le cortisol fait augmenter la production d'adrnaline dans la mdullo-surrnale (A6) et d'angiotensine dans le foie (p. 184). 3. Les glucocorticodes ont (surtout forte dose) des effets anti-inflammatoires et antiallergiques, en inhibant la synthse des lyrnphokines et la libration d'histamine (p. 100) et en bloquant les lysosomes. l'inverse, les interleukines 1 et 2, ainsi que le TNFa augmentent la scrtion de CRH, ce qui conduit, par ex., de forts taux de cortisol lors d'infections graves (v. ci-dessous). 4 Reins : les glucocorticodes ralentissent 1'excrtion de Veau et maintiennent un TFG normal Ils ragissent aussi avec les rcepteurs l'aldostrone, cependant ils sont transforms en cortisone par une l^-h}drof.\\u roide-oxydordui ase dans les cellules-cibles de l'aldn strone De ce tait, des concentrations normales de cortisol n'agissent par sur les rcepteurs l'aldostrone ; cependant, forte dose, elles ont le mme effet que l'aldostrone (p. 182). 5. Au niveau de l'estomac, les glucocorticodes rduisent la protection de la muqueuse, de sorte qu'un taux lev de glucocorticodes ainsi que le stiess aigu (v cidessous) reprsentent un risque d'ulcres gastriques (p. 242) 6. Au niveau du cerveau, en cas de fortes concentra lions de glucocorticodes, apparaissent, non seulement un effet sur l'hypothalamus (A), mais galement des modifications de 'EEG et des troubles psychiques. Le stress provoqu par le travail corporel ou par un accablement psychique augmente la scrtion de cortisol par l'intermdiaire d'une libration accrue de CRH et une augmentation du tonus sympathique (A). La plupart des effels des glucocorticodes cits ci-dessus composent galement cette raction de stress (mobilisation du mtabolisme nergtique, augmentation du travail cardiaque, etc.). De graves maladies coiporelles (par ex. septicmies) ou psychiques (par ex. la dpression) maintiennent en permanence un taux de cortisol trs lev (jusqu' 10 fois la valeur normale).

1 Ovogense, cycle menstruel


Le dveloppement de 1 ovocyte (ovogenese) de 1 ovo ^onie Jusqu a l \i cyle / nm ire (dans le follicule pn mordidl) dbute dejd 1 )ngtemps avant la naissance d ne b en plus tt que le stades correspondants de la permatogenese (p 306) Cette phase ftale prend fin aprs la premire sernd ne de la grossesse mettant un terme a la formation de not voiles ovogomes Les ovo cyles demeurent alors dans un tat de repos Jusqu a ce que a partir du dbut de 11 maturit sexuelle tous les 28 jours un ovocyte (dans le follicule de de Graaf) achev sa maturation pour tre fcondable Cycle menstruel Apres le dbut de la maturation sexuelle de la femme se produit une secre tion cyclique sur 28 jours env des hormones suivantes (Al, A2) gonadolibenne (GnRH) et dopamine (PIH) par 1 hypothalamus follicule tropine (FSH) luteotmpme (LH) et prolactme (PRL) par 1 hypophyse progestrone stro ginet (surtout 1 stradiol = E^) et inhibme par 1 ovaire De fait la GnRH contrle la libration pulsatile de la FSH et de la LH (p 300) qui leur tour agissent sur la production de 1 E^ et de la progestrone Grce a la libration priodique d hormones les fonctions sexuelles femelles sont rgles pour ne laisser mrir chaque mois dans 1 ovaire qu un seul ovocyte apte a tre fconde (A4) et pour prparer les organes sexuels de la femme a la rception de la semence et a la nidation de 1 ovule fcond (A5) La particularit de ce cycle menstruel est la rptition mensuelle du saignement vaginal menstruel ou rgles dont 1 arrive constitue par dfinition le dbut du cycle Les premires rgles (menarche) se situent a 1 ge de 13 ans environ chez la femme europenne A partir de la 40 anne environ les cycles deviennent plus irregu hers et aprs une priode de transition d une dizaine d annes (penmenopause) on note entre 48 et 52 ans 1 arrt dfinitif des menstruations (mnopause) La dure du cycle est de 21 a 35 jours Alors que la seconde phase du cycle phase liiteale (= phase secretoire ou du corps jaune) a une dure assez rgulire d environ 14 jours la premire phase phase folliculaire (= phase de prolifra tion) peut varier de 7 a 21 jours L ovulation (rupture folliculaire) spare les 2 phases (A) Lorsque la dure du cycle varie de plus de 2 a 3 jours 1 ovulation n a certainement pas eu lieu Ces cycles anovulatoires reprsentent jusqu a 20 % des cycles chez les femmes en bonne sant

Durant le cycle on note ( ct des effets corpo rels et psychiques) les modifications suivantes, au niveau de 1 ovaire de 1 utrus et du cervi\ (A) 1" Jour : dbut du saignement menstruel (dure de 4 a 6 jours) 1er au 14e Jour (variable v ci dessus) 1^ phase folliculaire commence le 1e jour du Siii gnement et se prolonge jusqu a 1 ovulation Cette phase est ncessaire au dveloppement de la muqueuse utrine (endometre) qui se trou\ e ainsi prpare a recevoir 1 ovocyte fconde (A5) Durant cette phase environ 20 follicules mrissent dans 1 ovaire sous 1 influence de la FSH L un d eux devient dominant et secrte des quantits croissantes d strognes (A4 p 300) Le col de l utrus (orifice du cervix) est petit et ferme par un bouchon de mucus haute ment visqueux 14e Jour (variable v ci dessus) la produi tion d strognes par le follicule augmente foi tement a partir du 12 ou 13e jour (A2) II ei resuite une augmentation de la scrtion de LU qui provoque 1 ovulation (Al, 4 p 300) suivie 1 a 2 jours plus tard d une lvation de la teni perature basale (temprature corporelle prise le matin avant le lever et a jeun) d env 05 C et qui demeure a cette valeur jusqu a la fin du cycle (A3) Ce sursaut de la temprature basile sert d indicateur de 1 ovulation Au moment de 1 ovulation le mucus cervical est moins vis queux (safilance augmente) et le col de l utrus est lgrement ouvert ce qui rend possible le passage des spermatozodes 14e au 28' Jour la phase luteale est caracte nsee par le dveloppement du corps jaune (A4) qui secrte la progestrone (A2) et par les scrtions des glandes de la muqueuse utenne (A5) C est au 22 jour que la muqueuse utenne ragit le plus fortement a la progestrone c est a dire a la priode ou la nidation survient a condition qu une fcondation ait eu lieu Sinon la progestrone et les strognes inhibent la GnRH (p 300) entramant 1 involution du corps jaune La chute rapide des taux plasmatiques d strognes et de progestrone (A2) provoque une constnction des artres de 1 endometre et donc une ischmie II s ensuit une desquama tion de la muqueuse utrine c est a dire 1 he morragie menstruelle (A5)

Rgulation hormonale du cycle menstruel Chez la femme, la gonadolibrine ou GnRH est libre toutes les 60 90 mm en puises d'une dure de 1 min (mode pulsatil) sous l'influence de divers neurotransmetteurs, ce qui entrane une libration galement pulsatile de FSH et de LH par le lobe antrieur de l'hypophyse (LAH) Un rythme beaucoup plus rapide ou une libration continuelle rduisent la scrtion de FSH et de LH, ce qui conduit a la stnlite Pendant le cycle menstruel, la scrtion de ces deux hormones varie aussi de faon relative l une par rapport a l'autre, c'est--dire que d'autres facteurs influencent leur libration Outre les influences du systme nerveux central (ettets psychiques stress) qui sont vhicules par une sn de neurotransmetteurs (par ex la noradrenalme [NA] et le neuropeptide Y [NPY]) dans le sang du systme porte de l'hypothalamus, ce sont les hormones ovariennes, ^tro^ene', (E^ E^, E^, v ci dessous), la pro^fierone et 1 inhibme qui modulent la libration dfi LH et de FSH Les hormones ovariennes ont une influence indirecte sur la scrtion de GnRH elles agissent sur des cellules du SNC qui via le glutamate, la NA et le NPY stimulent les neurones scrteurs de GnRH, ou bien les inhibent par l'intermdiaire du GABA et des opioldes Ds la fin de la phase lutale on note une lvation du taux de FSH (p 299, Al), dclenchant, tout au dbut de la phase folliculaire (Al), la prolifration de la granulosa dans une vingtaine de follicules o elle stimule les cellules granuleuses a produire de l'aromatase. Cette enzyme induit la formation des deux strognes E et E. a partir des androgenes, testosrone et androstenedione (p 295, A, flches r et o) qui sont synthtiss au niveau de la thque, puis transfrs dans les cellules de la granulosa La scrtion de LH est relativement faible (Al, p 299, Al), mais elle induit, au niveau des cellules thequales, l'activation d'enzymes intervenant dans la synthse des androgenes ncessaires a la formation des strognes ( 17p-hydroxysteroide-dhydrognase, C 17C20-lyase) Les strognes du follicule induisent la densification de ses propres rcepteurs la FSH, il en rsulte que le follicule le plus nche en strognes atteindra la plus forte sensibilit la FSH, grce a quoi, il sera slectionn en tant que follicule dominant vers le 6e jour (A2) A partir du milieu de la phase folliculaire les strognes limitent la scrtion de FSH et de LH (rtroaction ngative, avec l'aide de l'mhibine, A2), mais ils induisent par la suite une

augmentation des rcepteurs la LH sur les cellules de la granulosa Des lors, celles-ci produisent aussi de la progestrone (dbut de la luteimsation) qui est transfre dans les cellules thequales (A3) pour servir de substance de base afin d'augmenter la synthse des androgenes (p 295, A, flches/et /) Les strognes et l'mhibme freinent de plus en plus Id scrtion de FSH, ce qui fait diminuer la production d'strogenes dans les autres follicules En consi quence, les androgenes s'y accumulent ce qui entrane 1 apoptose de ces follicules non slectionns Durant la phase folliculaire tardive (A3), les scretioni de LH et de FSH augmentent regulii rement, ce qui lev fortement leur concentra tion plasmatique Le pic de FSH (13 Jour en\ ) provoque la /" division meiotique de l'ovocytc. Les strognes augmentent (via l'hypothalamus) la scrtion de LH ainsi la production d'androgene donc d'strogenes est accrue (rtroaction positive), de sorte que le taux de LH atteint rapidement son maximum pic de LH au 14e jour (A3) Environ 10 h plus tard, le follicule se rompt et l'ovocyte est libr ovulation En l'absence de cette brusque monte de LH, ou si celle-ci est trop faible, l'ovulation n'a pas lieu, et, de ce fait, il ne peut y avoir de gros sesse Phase lutale (A4) La LH, la FSH et les strognes transforment le follicule en corps jaune qui, des lors, produit l'hormone gestative, la progestrone, en quantit fortement croissante Durant cette phase lutale qui dbute alors (A), les strognes et la progestrone inhibent la scrtion de FSH et de LH (en paitie, via l'inhibition indirecte de GnRH, v cidessus) dont le taux plasmatique chute rapidement Cette rtroaction, des lors ngatin entrane une forte diminution des concentrations plasmatiques d'strogenes et de progestrone en fin de cycle (vers le 26e J), ce qui provoque le saignement menstruel (p 299, A2) Peu avant, la scrtion de FSH se remet dj augmenter (A4) Lorsque, des le dbut de la 1" moiti du cycle, on administre conjointement des strognes et des proges tatifs l'ovulation n'a pas lieu La plupart des inhibiteurs de l'ovulation (pilule) reposent sur ce principe

j strognes
Les strognes (E) sont des hormones strodes 18 atomes de C et sont essentiellement forms partir du 17-ctostrode androstnedione, en partie via la testostrone (p. 295, A). Les lieux de synthse sont l'ovaire (cellules de la granulosa et de la thque), le placenta (p. 304), la < orticosurrnale et les cellules interstitielles de Levdig des testicules (p. 306). Dans quelques cellules-cibles de la testostrone, celle-ci est transforme en stradiol pour y accomplir ses effets en tant que tel. ct de l' stradiol (E ), strogne le plus important, Ystrone (E,) et Ystriol (E,) ont galement une activit biologique, mais plus faible (effets relatifs E; : E| : E, = 10:5:1). Les E (et la testostrone) sont transports dans le sang, principalement lis une globuline spcifique (sex-hormon binding globulin = SHBG). Le principal produit de dgradation de E, est E,. Administr oralement, E^ est pratiquement sans effet, car il est en grande partie limin du sang ds le premier passage dans le foie. De ce fait, les strognes actifs par voie orale doi'i vent avoir une autre constitution chimique. Effets. Les E jouent un rle important dans le dveloppement des caractres sexuels femelles, nanmoins dans une moindre mesure que les andrognes chez le mle (p. 306). Une action optimale de la progestrone ne peut souvent s'exercer qu'aprs une prparation par les strognes (sur l'utrus par ex.). D'autres actions importantes des E sont : Durant le cycle menstruel (p. 298 et tabl.) les E stimulent la maturation du follicule dans l'ovaire. Au niveau de l'utrus, les E stimulent la prolifration de la muqueuse utrine et augmentent les contractions du muscle utrin. Dans le vagin, les E provoquent un paississemerit de la muqueuse et une augmentation de la desquamation des cellules pithliales riches en glycogne. Le glycogne permet une plus grande production d'acide lactique par les bacilles de Doderlein, ce qui diminue le pH du vagin jusqu' 3,5-5,5 et attnue les risques d'infection. Au niveau du col, l'orifice utrin constitue, avec le bouchon cervical, une barrire importante pour la pntration des spermatozodes dans l'utrus. Les E modifient la consistance de la glaire afin de favoriser la migration des spermatozodes et leur survie en priode d'ovulation. Dans le processus de fcondation, les E prparent les spermatozodes (dans l'organisme femelle) la pntration dans la membrane de l'ovocyte (capacitation) et rglent la vitesse de cheminement de l'ovocyte travers l'oviducte.

Effets extragnitaux des E. Lors de )a pubert, les E stimulent le dveloppement des seins, les modifications vaginales, la distribu tion de la graisse sous-cutane et (conjointement avec les andrognes) la pilosit pubienne et axillaire. De plus, les E augmentent la coagulabilit du sa/ig, ce qui, par ex., accrot le risque de thronbose lors de la prise de pilule. Ils entranent galement une rtention d'eau et de sel aussi bien au niveau rnal que local. Localemeit, ceci peut provoquer des dmes, effet qu a t utilis pour drider la peau l'aide de cosmtiques contenant des E. Les E freinent la croissance en longueur des os, acclrent la soudure piphysaire (che? l'homme aussi) et stimulent l'activit des ostoblastes. De ce fait, la carence en E aprs la mnopause entrane une rsorption osseuse (ostoporose). Les E rduisent aussi la concentration des LDL e; augmentent celles des VLDL et des HDL (p. 254 et s.), ce qui pourrait expliquer que l'athrosclrose soit plus rare chez la femme que chez l'homme. Les E rendent la peau plus mince et plus souple, rduisent l'activit des glandes sbaces et augmentent le dpt de graisse sous-cutan. Finalement, les E influent sur de nombreuses fonctions du SNC comme le comportement sexuel et social, la reactivit psychique, etc.

progestrone , i()ormone progestative la plus active, et de beaucoup, est la progestrone (P). C'est une hormone strode 21 atomes de C, forme nartir du cholestrol via le prgnnolone (o. 295). Les lieux de formation sont le corps . ' f i e , le follicule, le placenta (p. 304) et, 'comme chez l'homme, la corticosurrnale. Elle est transporte dans le sang (comme le cortisol) principalement lie la globuline de liaison du cortisol (CBP = transcortine). Comme Ey elle est dj en grande partie dtruite ds le premier passage dans le foie, de sorte que la P administre oralement est pratiquement inefficace. Le principal produit de sa dgradation est le prgnandiol. Effets. Le rle principal de la P est prparer le tractus gnital de la femme l'implantation et au dveloppement de l'uf fcond et au maintien de la grossesse (v. tabl.). Les effets de la P et des E sont souvent antagonistes, toutefois une influence prliminaire (par ex. l'induction de la multiplication des rcepteurs la P durant la phase folliculaire) ou simultane des E est ncessaire de nombreuses actions de la P (dveloppement mammaire par ex.). L'utrus est l'organe cible le plus important de la P. Aprs une action prliminaire des E, la P stimule la croissance du muscle utrin (myomtre) ; elle provoque dans la muqueuse utrine (endomtre) prpare par les E, une transformation glandulaire (p. 298) et en modifie l'approvisionnement vasculaire et la teneur en glycogne : passage d'un endomtre prolifratif un endomtre scrtoire (maximum vers le 22e jour du cycle). ce moment, la P joue aussi un rle important dans la nidation ventuelle d'un uf fcond. La P rduit, en outre, l'activit du myomtre, ce qui est important pendant la grossesse. Au niveau du col, la P rtrcit l'orifice utrin et modifie la consistance du bouchon cervical de sorte que les spermatozodes ne puissent plus le traverser. Pendant la phase lutale, la P inhibe la libration de LH. Des progestatifs proches de la progestrone, administrs, durant la phase folliculaire, ont un effet inhibiteur sur l'ovulation, ce qui, joint celui de la capacitation des spermatozodes (p. 302) et l'action sur le col (v. ci-dessus), leur confre un rle contraceptif ( mini-pilule ). Au niveau du SNC, des doses leves de P ont un effet anesthsique (d au produit de dgradation, le prgnnolone). La P favorise la prdisposition aux crises d'pilepsie, elle a

une action thermogne entranant une augmentation de la temprature basale (p. 298) et elle est probablement responsable des troubles comportementaux et de l'tat dpressif prcdant le saignement menstruel, ou en fin de grossesse. Au niveau du rein, la P inhibe lgrement l'action de l'aldostrone, ce qui a pour effet d'augmenter l'limination de NaCl. Prolactine, ocytocine La scrtion de prolactine (PRL) est inhibe par la prolactostatine (PIH, identique la dopamine) et stimule par la thyrolibrine (TRH) (p. 270). Chez l'homme et la femme, la PRL augmente la libration de PIH par l'hypothalamus (rtroaction ngative). Au contraire, E, et P inhibent la scrtion de PIH (indirectement, par un mdiateur, comme pour la GnRH. v. ci-dessus), de sorte que la scrtion de PRL augmente, en particulier au cours de la 2e partie du cycle et durant la grossesse. Chez la femme, la PRL provoque (conjointement avec les E, la P, les glucocorticodes, l'insuline) le dveloppement de la poitrine durant la grossesse et, ensuite, la lactogense (formation du lait). Durant l'allaitement, la succion du mamelon maternel dclenche une scrtion particulirement forte de PRL : rflexe de lactation. Simultanment, la scrtion d'ocytocine est accrue, ce qui est ncessaire l'jection du lait; d'autre part, elle stimule et renforce les contractions utrines lors de la parturition. V arrt de l'allaitement rduit le taux de PRL et laisse rapidement se tarir la production de lait. Hyperprolactinmie. Le stress et certains mdicaments inhibent ta scrtion de la PIH et augmentent de fait celle de PRL. Une hyperprolactinmie peut, entre autres, tre provoque par une hypothyrodie, au cours de laquelle l'lvation du taux de TRH stimule la libration de la PRL- Chez les femmes, une hyperprolactinmie provoque une formation de lait (indpendante de la grossesse ; galactorrhe) et une absence d'ovulation. Ceci constitue un moyen de contraception chez de nombreux peuples primitifs dans la mesure o les mres allaitent pendant de longues annes (v. ci- dessus) et sont donc en principe striles pendant cette priode.

Rgulation hormonale de la grossesse et de l'accouchement A cote d autres fonctions (p 220) le placenta couvre une grande partie des besoins hormonaux pendant la grossesse Les hormones de 1 ovaire maternel sont galement ncessaires, surtout a son dbut (A) Hormones placentaires. Le placenta produit les hormones suivantes HCG (human chono nu, gonadotropin) corticolibenne (CRH) a srogenes (E) progestrone (P) HPL POMC (p 280) etc La HCG contrle le 1er tiers de la grossesse (priode de trois mois aprs les dernires rgles) alors que 1 HPL et les E contrles par la CRH n augmentent fortement chez la mre que durant le 3 tiers (B) Les hormones placentaires parviennent aussi bien dans 1 organisme maternel que dans celui du ftus Les liens troits qui existent entre la formation d hormones chez la mre le ftus et le placenta (A) ont conduit a la notion d unit ftoplacentaire Les rles de la HCG sont (a) de stimuler la production de DHEA de DHEA S et d autres steroides dans la CS ftale (v ci dessous) (b) d inhiber la formation des follicules dans l'ovaire maternel (et comme la LH auparavant) et, (c) de maintenir la production de P et E par le corps jaune (Al) A partir de la 6e semaine de grossesse ceci n est plus ncessaire car le placenta produit suffisamment de P et de E La plupart des tests de grossesse sont bases sur la dtection de HCG an^ 1 urine (des les 6e 8 jours aprs la fcondation) Du tait que les taux de scrtion de E et P augmentent fortement pendant la grossesse (tabi p 302) ces hormones et leurs produits de dgradation (striol et pregnandiol) sont excrtes dans 1 urine des femmes enceintes Ceci peut tre galement utilise pour le diagnostic de grossesse Pour la production des hormones steroides P et E le placenta est contrairement aux autres glandes endocrines dpendant de 1 approvi sionnement en prcurseurs correspondants (cholestrol et androgenes p 294) venant des corticosurrenales maternelles et ftales (CS, A2) (Chez le ftus cet organe comporte deux zones ftale et adulte [ZF ZA] et est momentanment plus important que le rein ') Ainsi le placenta capte le cholestrol et le pregnenolone pour faire de la P La P retourne notamment, dans la CS ftale ou elle est transforme (dans la ZF) en deh)droepiandrosterone (DHEA) et en son sulfate (DHEA S) Tous deux sont transformes dans le placenta en E Dans le testicule

du ftus mate la P est transforme en testoste rone. Le taux d HPL (human placenta lactogen = HCS human chonomc somatolm immo]tropin) crot cie faon continue pendant la grc sesse Comme la prolac tme (p 303) HPL peut stnnulei le dveloppement dis glandes mammaires et la pu duction de lait et comme STH (p 280) influencer la croissdnce et le dveloppe ment en gnral L un des rles importants de HPL semble tre 1 augmentation de /a glycmie che f a mre La corticolibenne CRH forme dans le pla centa joue un rle cl dans la rgulation hormonale de la naissance A partir de la 12' semaine de grossesse sa concentration dans le sang maternel augmente exponentiellement a savoir plus rapidement avant une naissance pie maturee et plus lentement avant une naissance retarde qu avant une naissance a terme c est a dire que la vitesse d iumentation de la pro duction de CRH placentaire dtermine la dure de la grossesse La CRH stimule (a) la scrtion d ACTH par 1 hypophyse ftale ce qui accrot la formation de cortisol dans la CS (ZA) ftale qui stimule la scrtion de CRH (rtroaction positive) et par ailleurs acclre la maturation des poumons et (b) la production de DHEA et de DHEA S dans la CS (ZF) ftale dont le pla centa synthtise principalement des strognes (E) (v ci dessus) La concentration des E maternels crot forte ment en fin de grossesse et de ce fait s oppose au maintien de la grossesse par la P Les E induisent 1 expression de rcepteurs a i OCMH cme (p 303) d a adrenorecepteurs (p 84) et de gap Junctions (p 16 et s ) au niveau du muscle utrin Par ailleurs les cellules utrines sont depolansee'i Toutes ces reactions augmcnti it l excitabilit de l utrus De plus la production de PG est accrue Celles ci activent des colla L nases qui ramollissent le collagene rigide d ins le col Les tensorecepteurs de 1 utrus repondint a la croissance et aux mouvements du ftus p ir 1 envoi de signaux nerveux a 1 hypothalamus entranant une libration accrue d ocytocinc q 11 reviendra renforcer les contractions utrines (rtroaction positive) Les gap Junctions pei mettent a 1 excitation spontane des cellules du pacemaker du fundus de se propager de faon homogne dans le myomtre tout entier (a env 2 cm/s) (p 70)

Andrognes, fonction testiculaire Les andrognes (hormones sexuelles mles) sont des hormones stroides a 19 atomes de C On compte parmi eux la estostrone (T), la 5ri-dihydrote.stostrone (DHT) et des 17-itosteroides (DHEA, etc , p 294) de moindre action andrognique Chez l'homme, 95 % de la T sont scrts dans le testicule (A2) et 5% dans la corticosurrnale (CS, Al), chez la femme, elle est scrte dans l'ovaire et la CS. Les concentrations plasmatiques sont env. 15 lois plus importantes chez l'homme que chez la femme, mais dclinent avec l'ge Comme les autres stroides, la T est lie pour 98 % des protines (l'albumine et la SHBG = sex hormone bmding globulin, A2) dans le sang Le testicule produit galement de petites quantits de DHT et d'stradiol (E^) De plus importantes quantits de DHT (via une 5ct reductase) aussi bien que de E^ (via l'aromatase) sont formes a partir de la T, dans les cellules-cibles de celle ci, puis en partie libres dans le plasma La DHT et la T se fixent sur les mmes rcepteurs intracellulaires L'E, joue galement un rle chez l'homme elle agit par ex sur la soudure eprphysaire, dans la prparation de l'jaculat, sur l'hypophyse et l'hypothalamus La rgulation de la production de T s'effectue par la LH dont l'hormone de contrle est la GnRH qui, comme chez la femme, est libre par -coups (toutes les 1,5 2 h) La LH stimule la scrtion de T dans les cellules interstitielles de Le^dig du testicule (A2) La T et l'E_, inhibent la scrtion de LH et de GnRH (rtroaction ngative) La FSH galement libre par l'intermdiaire de la GnRH, stimule la scrtion d'inhibine dans les cellules de soutien de Sertoli du testicule (A3) et y induit l'expression de la protine de liaison des andrognes {androgen bindmg protein = ABP) dont la prsence conditionne l'action de la T sur la spermatogenese (v. ci-dessous) En outre, la FSH induit les rcepteurs LH des cellules de Leydig La scrtion de FSH est inhibe par la T, la DHT, l'E^ et l'inhibme (rtroaction ngative, A) et stimule par Vactivine dont le rle physiologique reste lucider Outre le rle important de la testostrone dans la diffrenciation sexuelle mle, la spermatogense, ainsi que la croissance des organes gnitaux, de la prostate et des vsicules sminales (v ci-dessous), elle contrle le dveloppement des caractres sexuels secondaires mles : pilosit, aspect physique, volume du larynx (mue de la voix), activit des glandes sbaces

(acn), etc. De plus, une scrtion suffisante de T est ncessaire une libido normale (pulsion sexuelle), l'aptitude procrer (poteniia generandi) et 1 'aptitude s'accoupler (poten tia coeundi) de l'homme La T stimule aussi Vhmatopoiese et a une action anabolisante (sur les tissus), ce qui se traduit normalement par un fort dveloppement musculaire che? l'homme Au niveau du SNC, la T a de plus une influence sur certains comportements, comme l'agressivit, etc Dveloppement et diffrenciation sexuels Apres ta dtermination du sexe gntique (chromosomique} (B| se dveloppent les gonades spcifiques au sexe (glandes germinales) dans lesquelles vont migrer lis cellules germmales {spermaogomes, v ci-dessous) Le dveloppement et la ditteienciation somatiques ulk rieurs se font en 1 absence de T dans le sens d'une fminisation (C) La T est ncessaire au dveloppement mle dans ces deux tapes (C) et, pour d'autres tapes (par ex la descente des testicules dans le scrotum), un facteur supplmentaire est requis (CGRP ' = calcitonin gene-related peptide) Une surproduction d'androgenes ou une administration artificielle (anabolisant!,) peut entramer une masculinisation ( mlisalon) de l'orga msme fminin (C) Fonction testiculaire. Dans le testicule, en plus des aspects fonctionnels dj dcrits, se droule la formation, en plusieurs tapes (vpermatogense), des cellules germinales mles (spermato wides), durant laquelle le testicule est aussi soumis l'action de la T (A3) La spermatogense a lieu dans les canalicues testiculaires (tubes sminifres, longueur totale env 300 m ') dont l'pithlium germinatif est constitu des cellules de soutien de Sertoli et des cellules germinales Les tubes sminifres sont spars du reste du tissu testiculaire par la barrire hmato-testiculaire La T, ncessaire la maturation des spermatozodes et la prparation de l'jaculat ultrieur (p. 308) ne peut franchir cette barrire que sous forme lie VABP Spermatogense (B) Les spermatogomes (cellules germinales primaires) qui se sont dveloppes jusqu' la pubert, subissent une 1^ division mitotique L'une des cellules tilles est conserve (contrairement a l'ovo gense, p 298) pendant toute la vie comme rserve de la ligne germmale, l'autre se divise plusieurs fois poui se transformer en spermatocyes de 1er ordre La 1 division miotique donne naissance a deux spermato cyes de 2 ordre qui lors de la miose I I se divisent chacun en 2 spermaides, ces dernires se diffrenciant finalement en spermatozodes A partir de la Ve dm sion miotique les cellules ne possdent plus qu'un nombre haplode de chromosomes

Rflexes sexuels, copulation,


fcondation Rflexes sexuels chez l'homme (Al) Des influx manant des rcepteurs tactiles cutans des organes gnitaux (surtout du gland du pnis) ou d'autres plages cutanes (wnes rogenes-a) se dirigent vers le centre ereceur au niveau de la moelle sacre (S2-S4) o ils sont commuts sur les neurones parasympathiques efferents des nerfs pelvici splanchmci (autrefois n erecteurs) qui provoquent l'excitation sexuelle (rection). Des influences corticales inhibitnces et stimulatnces, induites par des impressions sensitives, l'imagination et divers facteurs psychiques sont dterminantes dans le droulement de ce rflexe d'rection Les influx efferents de ce rflexe provoquent dans les corps rectiles du pnis (par le N0, p 278) une dilatation des branches (artres hlicines) de l'a profonde du pnis, accompagne d'un ralentissement de la sortie du sang II en rsulte une pression extrme (env. 1000 mmHg) dans les corps caverneux, ce qui grossit et raidit le pnis rection Ds que l'excitation dpasse un seuil critique, le centre }aculateur, situe dans la moelle dorsale (L2-L3), est active (A2) Les influx sympathiques efferents provoquent alors le dversement d'une partie de la scrtion de la prostate (tout juste avant l'jaculation) et l'mission du sperme, du canal dfrent dans l'urtre postrieur Ceci provoque, par voie rflexe, l'jaculation du sperme, accompagne de l'orgasme qui constitue une excitation sexuelle maximale se repercutant a tout l'organisme (augmentation des frquences respiratoire et cardiaque, de la pression artrielle, transpiration, lvation du tonus musculaire) Lors de l'jaculation, le sphincter interne de la vessie se contracte et ferme celleci, les contractions rythmiques du canal dfrent, des vsicules sminales ainsi que des muscles buibo- et ischiocavemeux expulsent le liquide sminal l'extrieur de l'urtre
L'jaculat (2 6 ml) contient 35 200 millions de spermatozodes/ml, qui sont mlanges au plasma sminal, lequel renferme notamment des prostaglandmes (venant de la prostate) celles ci favorisent la contraction utrine Lorsque, lors de la copulation (acte sexuel) l'ejaculat parvient dans le vagin, l'alcalinit du plasma sminal y augmente le pH, ce qui est essentiel pour la motilite des spermatozodes qui doivent encore parvenir dans la trompe utrine pour fconder l'ovule (pour cela il suffit d un seul spermatozode ')

gement des tissus rectiles du vestibule vaginal et du clitoris par le sang, entranant l'activit scrtoire des glandes des petites lvres vulvaires et une transsudation sreuse vaginale, ce qui augmente les capacits lubrifiantes On note aussi une rection des mamelons Lorsque la stimulation est soutenue, les influx affrents parviennent aux centres mdullaires dont les effrences sympathiques engendrent lors de la phase orgasmique (climatre) des contractions rythmiques de la paroi vaginale (plate-forme orgasmique), un allongement et un largissement du vagin et une rectitude de l'utrus Ceci fait de la place pour l'jaculat et, simultanment, l'orifice utrin s'ouvre et reste ouvert pendant 1/2 h env Des contractions utrines se dclenchent peu aprs l'orgasme (vraisemblablement par de l'ocytocme locale) Bien que les ractions de l'organisme soient similaires a celles de l'homme (v ci-dessus), la phase orgasmique est beaucoup plus variable chez la femme Chez la femme, la conception est possible sans rection ni orgasme
Fcondation. L association entre le spermatozode et l'ovocyte a lieu normalement dans l'ampoule de la trompe uenne, que n'atteignent que lO^lO^des \ff~W spermatozodes de 1 ejaculat Durant ce trajet (ascension des spermatozodes) ils doivent traverser le mucus cervical celui ci constitue un rservoir de spLr matozodes durant plusieurs jours Les 5 h env pendant lesquelles les spermatozodes nagent jusqu' l'ampoule sont ncessaires a leur capacitation (p 302) Lors de la raction acrosomiale des rcepteurs spcifiques de liaison des spermatozodes d l'ovocyte sont exposes et l'acrosme, enzyme proteolytique ncessaire a la pne tration du spermatozode dans la corona radiaa de 1 ovocyte est active Apres 1 ovulation (p 298 et ss ), l'ovocyte parvient dans la cavit abdominale d'ou il est capte dans un tube Lors de ld rencontre entre ovule et spermatozode (favorise par chimiotactisme) ce dernier se fixe sur ILS rcepteurs de la zone pellucide de l'ovocyte et penclie dans celui ci les membranes des deux cellules fu',ion nent A ce moment se parachev la 2e division meio tique ainsi donc que la f e c ondaton La pntration d'autres spermatozodes est empche par des modih cations proteolytiques rapides des rcepteurs de 1 oui cyte (raction zonale) La fcondation a gnralement lieu le 1er jour aprs la copulation et n est possible que

Jusqu' 24 h aprs l'ovulauon

Rflexes sexuels chez la femme (A2) Les mmes stimuli que chez l'homme (v ci-dessus) provoquent, lors de la phase d'rection, l'engor-

Structure du systme nerveux central Le systme nerveux central (SNC) comprend le cerveau et la moelle pinire. Cette dernire est divise en segments en rapport avec les vertbres, mais elle est plus courte que la colonne vertbrale (A). Cependant, les nerfs spinaux ne quittent le canal mdullaire qu' la hauteur de la vertbre correspondante. Le nerf spinal est form de fibres affrentes qui vont de la racine postrieure de la moelle vers le SNC et de fibres effrentes qui vont de la racine antrieure vers la priphrie. Lin ner/est donc un faisceau de fibres nerveuses (p. 42) ayant des fonctions et des directions en partie diffrentes. En coupe transversale, la moelle pinire (A) prsente une partie sombre, en forme de papillon, la substance grise. Dans ses cornes antrieures, elle renferme principalement les corps cellulaires des voies effrentes (essentiellement vers les muscles : motoneurones) et, dans ses cornes postrieures, les corps cellulaires des interneurones (neurones intermdiaires du SNC) Les corps cellulaires des fibres affrentes se trouvent hors de la moelle pinire, dans le ganglion spinal. L'autre partie de la moelle pinire est forme de substance blanche qui contient surtout les axones des voies ascendantes et descendantes. Le cerveau prolonge la moelle pinire : il comprend le bulbe rachidien (D7), \epont (D6), le msencphale (05), le cervelet (E), le diencphale et le tlencphale (E). Le bulbe, le pont et le msencphale forment le tronc crbral, qui globalement est structure comme la moelle pinire et contient les corps cellulaires des nerfs crniens (noyaux, nucli) et les neurones de la rgulation respiratoire (p. 132) et circulatoire (p. 212 et ss.). Le cervelet est particulirement important en ce qui concerne la motricit du corps (p. 326 et ss.). Le thalamus (C6), formation du diencphale, constitue un relais important pour toutes les fibres affrentes (de la peau, des yeux, des oreilles etc., mais aussi des autres parties du cerveau), ^'hypothalamus (C9) appartient aussi au diencphale; sige des centres vgtatifs (p. 330) il joue un rle essentiel dans l'activit endocrine (p. 266 et ss.) de Vhypophyse qui lui est proche (D4). Le tlencphale est form de noyaux et d'corce crbrale. En ce qui concerne les noyaux, on peut citer les ganglions de la base importants pour la motricit, le noyau caud (C5), leputamen (C7), \epallldum (C8) et aussi en partie les amygdales crbelleuses (C10).

Celles-ci appartiennent, avec d'autres parti du cerveau (par ex. le gyrus cingulaire; D2) a, systme limbique (p. 330). Le cortex, panexterne du tlencphale, est divis en quatre par ties (lobes), spars par des rides (sillons), pa ex. le sillon central (Dl, E) et le sillon latral (C3, E). Selon la classification histologique de Brodmann, le cortex est divis en champs ou aires (E, chiffres), dont la plupart se diffrencient par leur fonction (E). Les deux moitis du tlencphale sont troitement lies par le mrps calleux (Cl et D3). Le cortex est responsable de toutes les activits conscientes et de nombreuses activits inconscientes, il est le centre d'inte"ration de toutes les sensations conscientes et le sige de la mmoire. Liquide cphalorachidien (LCR) Les cavits internes (ventricules) du cer\eau renferment un liquide (liquide cphalorachidien) qui baigne aussi les espaces priphriques du SNC. Les deux ventricules latraux (B, C2) sont relis aux IIIe et IVe ventricules et au canal central de la moelle pinire (B). Les plexus chorodes (B, C4) produisent environ 650 ml de LCR par jour lequel est rabsorb au niveau des villosits arachnoidiennes (schma B). Les changes de substances entre le sang et le LCR ou le cerveau sont plus ou moins inhibs sauf pour le COy l'O et l'H 0 (barrire hmatoencphalique ou barrire hmoliquidienne) Les organes circonventrU ulaires (OCV ; p. 280) constituent toutefois une exception. Certaines substances comme le glucose et les acides amins sont vhicules selon des mcanismes de transport particuliers, d'autres, comme les piotines, ne peuvent pas passer la barrire hmatoencphalique ; ceci doit tre pris en compte lors de l'administration de mdicaments (accessihilit liquidienne). Si le LCR ne peut s'coulei. le cerveau se trouve comprim ce qui est l'origine de l'hydrocphalie (chez les enfants).

Perceptions et traitement des stimulations Au moyen des sens, nous captons de trs nombreuses informations (10" bits/s) de 1 environnement dont une faible partie seulement (10' - 102 bits/s) nous devient consciente le reste est traite par notre inconscient ou pas traite du tout Inversement nous fournissons des informations ( 107 bits/s) a 1 environnement (A) grce a la parole et aux mouvement1', {mimique t ) Le bit (en anglais binary digit) est une unit de mesure qui dfinit le ( ontenu en informations (8 bits = 1 byte) le bit/s est aussi une unit qui dfinit un flux d informa lions La page d un livre quivaut a environ 1000 bits Une image tlvise transmet plus de 10*' bits/s Les stimulations sont transmises a 1 organisme sous la forme de diffrente types d nergie (lectromagntique pour les stimulations visuelles mcanique pour les stimulations tacliles etc ) pour celles ci il existe des rcepteurs spcifiques groupes en organes des sens (par ex yeux oreilles) ou disperses a la surface du corps (rcepteurs cutans) ou a 1 intrieur de 1 organisme (osmorecepteurs) (Dans cet ouvrage pour minimiser les ambiguts nous utiliserons le mot rcepteur pour les protines de liaisons par ex aux hormones mais pas pour les organes des sens ) Par opposition chaque type de cellule sensorielle est spcialise pour enregistrer un stimulus propre qui lui est adapte amenant ainsi une impression sensorielle spcifique (modalit des sens par ex le son) dans beaucoup de cas diffrentes qualits peuvent tre perues a partir d une seule modalit (par ex le niveau et la frquence d un son) Perceptions des stimulations (B) La stimulation modifie les proprits de la membrane de la cellule rceptrice (transduction) ce qui entrane la formation d un potentiel de rcepteur (potentiel gnrateur ou potentiel rcepteur) qui peut tre depolansant (le plus souvent) ou hyperpolansant (par ex les rcepteurs sensoriels de la rtine) Plu': la stimulation est forte plus le potentiel rcepteur est ample (Cl) Si l'amplitude de ce potentiel atteint un certain seuil (Bl) il se cre un potentiel d action (PA, Bl et p 46 et s ) qui sera propage par la fibre nerveuse il y a transformation du stimulus Plus la stimulation est forte et donc plus le potentiel rcepteur est ample plus le nombre de PA vhicules par le nerf est grand (C2) S il existe entre le capteur et Id fibre nerveuse aire rente une synapse on parle de cellule ,cn^iti\e ^econ daire (par ex cellules gustatives et auditives) alors qu un capteur et ses fibres affrentes proprement dites constituent une cellule ',insit\e primaire (parex cellules olfactives nocicepteurs)

Codage du signal. L information primaire est code sous forme de frquence de PA (impu) sions/s) La frquence de ceux ci est proportion nelle a 1 intensit du stimulus (recepe n^ proportionnels) ou a sa variation {recepteuis <j;f ferentiels) ou aux deux simultanment (reun leurs a sensibilit diffrentielle et proportionne //< ) (v parex p 114) A la synapse suivante 1 inlor mation transmise sera a nouveau dei ode c plus la frquence du potentiel reu sera ele\ ee plus la quantit de mdiateur libre dans 1 espace synap tique sera importante et plus le potentiel posls\ naptique excitateur (PPSE p 50 et ss ) sera lev Si ce potentiel atteint a nouveau le seuil (B2) un nouveau potentiel (PAs) sera gnre Le codage sous forme de frquence prsente 1 avan tage de transmettre plus efficacement le signal que si celui ci tait transmis au moyen de 1 amplitude du potentiel sur de longues distances Qusqu a plus d un mtre chez 1 homme) 1 amplitude du potentiel sciait beaucoup plus facilement modifie (d ou un signal erron) que ne 1 est la frquence du PA D autre p irt au niveau de la synapse le signal est amplitie ou allai bli (par d autres neurones) C est pourquoi 1 amplitude du potentiel se prte mieux a cette dernire modulation du codage de 1 information Les afferences inhibitnces ou excitatrices au niveau des synapses servent par ex a contraster une information pendant son trajet vers le SNC (D et p 354) Pour cela les informations vehicu lees par les fibres voisines sont attnues c est I inhibition latrale Objectivement la transformation des stimuli sensoriels peut tre analyse au fur et a mesure de leur intgration dans le SNC par 1 enregis trement de potentiels cellulaires Cependant le passage de 1 information au niveau conscient doit tre apprcie subjectivement En premier lieu nous sommes capables de dcrire des impressions sensorielles (par ex la couleur verte) et des sensations (par ex de petits tirets verts) L exprience et le raisonnement permettent d interprter 1 vnement et par la suite de le reconnatre par ex une branche de sapin voque Nol Les figures d un puzzle montrent qu un seul et mme individu peut res sentir et interprter une mme impression sen sonelle de diffrentes manires Les autres concepts importants en physio logie sensorielle sont le seuil absolu (p 340 et s 352 362) le seuil diffrentiel (p 340 et s 352 368) la sommation spatiale et temporelle (p 52 352) 1 adaptation (augmentation du seuil de stimulation lors du maintien de la sti mulation p 352) le champ rcepteur (p 3')4) de mme que 1 habituation et la sensibilisation Ces derniers mcanismes sont importants dans les processus d apprentissage (p 336)

Rcepteurs cutans Grce aux voies somatosensitives encore appeles voies de la sensibilit somatoviscrale, l'homme peroit les sensations en provenance des rcepteurs sensitifs du corps (et non des organes des sens). Ceux-ci comprennent en partie des rcepteurs de l'appareil locomoteur (proprioception ; p. 316), des rcepteurs des organes internes (par ex. nociception ; p. 318) comme ceux de la surface corporelle : sensibilit de la peau ou sensibilit superficielle. La sensibilit tactile est hautement diffrencie pour la reconnaissance dforme, ^perception d'objets et leur position dans l'espace (capacit de strognosie). Les rcepteurs cutans sont localiss la main et plus particulirement aux extrmits des doigts, de la langue et de la cavit buccale. Pour la perception strognostique au niveau du SNC, le signal des rcepteurs voisins doit tre intgr dans un modle spatial, coordonn par la sensorimotricit. Au niveau de la peau dpourvue de poils (A gauche) se trouvent les mcanorcepteurs suivants : Les terminaisons fusiformes de Ruffini-Kolben (A3) ; chacune d'elles entre en contact avec une fibre nerveuse mylinise. Ces rcepteurs sensibles la pression sont de type lent (slow) et adaptable appel SA II. Plus la pression (p) sur la peau (profondeur de la pntration ou poids d'un objet) est grande, plus la frquence de dcharge des PA stimulants envoys (PAs) est leve (Bl). De ce fait, la rponse aux stimulations des rcepteurs SA II est uniquement proportionnelle l'intensit de la (pression) stimulation : ce sont des p-rcepteurs (ou dtecteurs d'intensit). Des fibres nerveuses mylinises se terminent au niveau des cellules de Merkel (A2). Ce complexe axone-cellule de Merkel est un rcepteur SA I. Il est galement sensible la pression (qualit de pression), c'est pourquoi la frquence des PA dans la fibre est proportionnelle aux variations de pression ou la vitesse des changements de pression (dp/dt) (diffrence de qualit de pression). Le rcepteur SA 1 est aussi un PD-rcepteur (mlange de Bl et 2). Au niveau des corpuscules cellulaires de Meissner (Al) se terminent galement des fibres nerveuses mylinises, mais de type rapide adaptable; ces D-rcepteurs, spcifiques aux changements de pression, sont des RArcepteurs. C'est grce eux que l'on peroit les sensations tactiles (de contact) au niveau de la peau (pntration de 10 100 iim) et les vibrations (10 100 Hz). Au niveau des zones velues de l'piderme, cette fonction est assure par les rcepteurs des follicules pileux (AS), qui reagissent aux dformations.

Les corpuscules de Paccini (A4) rpondent au changements de pression et aux acclrations (d'p/dt2), et sont de ce fait spcialiss pour eniegistrer les vibrations (100-400 H/.; profondeur < 3 iim). La frquence d'impulsions des PA est alors proportionnelle aux frquences de vibrations (B3). De tels rcepteurs d'acclration jouent aussi un rle dans la sensibilit profonde (p. 316) La densit des rcepteurs de type SAI et R/\ est importante au niveau de la pulpe de l'index et du majeur (environ 100/cm2) de mme qu'autour de la bouche, et leurs fibres nerveuses vhiculent les informations d'une toute petite zone (petit champ rceptif). tant donn qu'il n'existe aucune convergence du signal au niveau des neurones centriptes, les rcepteurs des doigts et du pourtour de la bouche ont un trs grand pouvoir de discrimation pour les sensations tactiles. Ceci est possible grce au seuil spatial entre deux points ou seuil spatial simultan qui correspond la distance minimale ncessaire peur que deux stimulus appliqus soieni perus distinctement. Elle est d'envuon 1 mm au niveau des doigts, lvres et pointe de la langue, 4 mm au niveau de la paume de la main, 15 mm au niveau du bras et > 60 mm au niveau du dos. Les rcepteurs SAII, dont la fonction n'est pas clairement dfinie, ont un champ rceptif plus large. C'est aussi le cas des corpuscules de Paccini, qui sont, de ce fait, plus spcialement adapts la dtection des vibrations (par ex. au niveau du sol). La peau renferme des rcepteurs thermiques pour les tempratures < 36 C (rcepteurs au froid) et des rcepteurs thermiques pour les tempratures > 36 C (rcepteurs au chaud). Plus la temprature est basse (entre 36 et 20 C), plus la frquence des impulsions dans les fibres nerveuses qui innervent les rcepteurs au froid est leve; c'est l'inverse qui se produit pour les rcepteurs au chaud (entre 36 et 43 C, C). Entre 20-40 C, on constate une adaptation rapide de la thermorgulation (rcepteur P-D : une eau 25 C ne semble froide qu'au dbut). Les tempratures extrmes sont en revanche ressenties comme froides ou chaudes en permanence (d'o notre rflexe de protection contre une chute de la temprature du noyau ou d'ventuelles lsions cutanes). Alors qu'il suffit d'une paire de rcepteurs au froid et au chaud par cm2 au niveau de la peau pour assurer celte fonction, la densit de ces rcepteurs au niveau de la bouche est beaucoup plus leve (mesure de la temprature par les lvres ou la joue !). Pour les tempratures > 45 C, il existe probablement des rcepteurs au chaud spcifiques. Analogues ceux d'autres organes sensoriels, c'est grce eux que nous sentons la capsaicine, substance piquante (anwie) qui donne l'impression de feu dans la bouche lorsque nous mangeons du chili-con-carne. L'excitation des mpteur.'s de capsaicine (= RV1 = rcepteur la vanilloide de type 1) provoque l'ouverture de canaux canoniques dans les terminaisons nerveuses nociceptives, ce qui conduit a la dpolansation et au dclenchement d'un PAs.

Sensibilit profonde, rflexes proprioceptifs Les rcepteurs de force d indication de posi tion articulaire et des mouvements corporels participent a la sensibilit profonde ou proprioception Par ailleurs les rcepteurs de 1 organe vestibulaire (p 342) et les mecanorecepteurs cutans (p 314) sont aussi des prorirlownsews ( cepteurs) de mme que les fuseau-x neuromus ( ulaires les rcepteurs tendineux (= organe de Golgi limite entre tendons et muscles) et les lecepeurs articulaires Les fuseaux neuromusmiaires sont trs imponants pour la mesure de la position articulaire et des mouvements ils comprennent des P et D rcepteurs (v ci dessous) La vitesse des changements de position dpend de la frquence des impuisions antrieures (D rcepteur p 315D1 sommet de la courbe) quand a la position articulaire terminale elle est le reflet d une frquence d impulsion constante (P rcepteur) dans les fibres (p 315 D2) Les fuseaux neuromusculaires (Al) servent a ajuster la longueur du muscle Ils sont disposes paralllement aux fibres musculaires stries (extrafusonales) et comprennent deux types de fibrev musculaires intrqfusales les fuseaux a chane (P rcepteur) et les fuseaux a sac nuclaire (D rcepteur) Tous deux sont entoures par des terminaisons nerveuses affrentes de t\pe la en forme de spirale les fuseaux a chane le sont en plus par des fibres affrentes de t\pe II (type neuronaux p 49 C) Ces terminaisons annulospiralees sont les rcepteurs a 1 etirement des fibres intrafusales qui intonnent la moelle epiniere de la longueur (afferences la et II) ou de 1 tat d etnement (affrentes la) du muscle Le motoneurone y (ou motoneurone fusonal) relie aux terminaisons contractiles des deux types de fibres tusonales constitue la voie efferente qui permet de fixer la longueur ou la vitesse des changements d'etirement du fuseau (Al, Bl) L organe tendineux de Golgi (A2) est dispose en srie avec les fibres musculaires stries Stimule grce a la contraction d une moindre quantit d untes motrices il pamcipe a 1 ajustement de la tension musculaire Ses fibres affrentes Ib de mme que celles des afferences cutanes et articulaires une partie des afferences la et II des fuseaux neuroniusculaires ainsi que des impulsions descendantes panicipent a 1 intgration multimodale de toutes ces informations au niveau de la moelle epiniere au moyen d un interneurone Ib (D2) lequel inhibe 1 activit du motoneurone a au niveau de muscle correspondant (inhibition autogne) Au

moyen de l'interneurone excitateur (D5) les muscles antagonistes sont eux stimules Rflexe monosynaptique d'etirement (C) Quand un muscle squelettique est soudainement tire par ex par un coup pone sur son tendon les fuseaux neuromusculaires le sont aussi Leur etirement provoque une stimulation des afte renes la (B2, C) qui par les racines poste neures de la moelle epiniere gagnent la corne antrieure de la moelle ou elles excitent directe ment (de manire monosynaptique) les moto neurones a du mme muscle entranant sa contraction La dure d un tel rflexe monosy naptique est de ce fait particulirement courte (environ 30 ms) Comme la stimulation et la rponse concerne le mme organe on parle de reaction rflexe propnocepnve Le rle d un tel rflexe est de contrler rapidement les change ments < involontaires de la longueur du muscle et donc le positionnement aniculaire Activit supraspinale (B3) Lors d une contraction musculaire volontaire les moto neurones a et y sont actives simultanment (coactivation a - y ) Le capteur de longueur (ou d etirement) est active par une modification de longueur Si la longueur du muscle vient a changer par ex suite a une modification inatten due de la charge 1 activit des fibres a est re^u lee (rflexe de compensation de charge) Les modifications de la longueur musculaire conse cutive a un mouvement complexe peuvent tre modules par les vanations d activit des fibres Y (sous contrle central) celles ci augmentent 1 etirement initial des fibres intrafusales et donc le changement d etirement (contrle moteur du fuseau ) Les voies du rflexe a 1 etirement peuvent tre testes (par ex avec des lectrodes cutanes) par la stimult on lectrique des nerfs (mixtes) musculaires et par ! enn. gistrement simultan de 1 excitation du muscle c est le rflexe H (Hoffmann) Le rflexe myotatique est complte par d autres cir cuits poh synaptiques qui se terminent sur les fibies affrentes de type II Si le rflexe propnoceptif contr Ue 1 extenseur (comme par ex dans le refiexe patellai 1.1 il faut que les motoneurones a du flchisseur cnes pondant soient inhibes pour permettre une extens n efficace ce qui est possible grce a 1 intervention d in temeurones la inhibiteurs (Dl) Pour mettre fin au rflexe il faut inhiber la contraction de 1 extenseur (a) Le fuseau neuromusLU laire se relche ce qui produit en retour une diminul " de 1 excitation dans les fibres la (b) Les rcepteurs u 1 dmeux inhibent le motoneurone a via 1 interneuroni- Ih (D2) (c) Les motoneurones a s inhibent mutuellenit-n par le moyen de leurs collatrales (D3) par une cellu^ de Renshaw (D4) inhibition rei. urrete (v au s p 321 Cl)

Douleur La douleur est une impression sensonelle dplaisante accompagne au niveau conscient d une exprience dsagrable Ce signal indique que 1 organisme risque d tre endommage {lsion) Par la nociception les sensations perues par les noci cepteur\ sont conduites par les voies nerveuses centriptes et transmettent au niveau central le signal nociceptif tandis que la douleur correspondante est traduite en sensation subjective En dehors du cerveau et du foie tous les tissus renferment des nocicepteurs (NoC) Ceuxci correspondent a des terminaisons libres en forme de chapelet de perles provenant des dxones priphriques (A) dont les corps somatiques se trouvent dans les ganglions de la racine postrieure de la moelle ou dans les noyaux tngemmaux La majorit de ces fibres sont des fibres de type C a conduction lente (< 1 m/s) les autres sont des fibres myelinisees de type A (5 30 m/s type de fibres v p 49 C) Lors d une blessure on ressent d abord une douleur rapide (fibres A ) vive et passagre et plus tardive ment une douleur lente (fibres C) et sourde qui dure plus longtemps et est moins bien localise Les NoC ne sont pas adaptables (les douleurs dentaires peuvent durer des jours entiers ') et peuvent mme diminuer leur seuil (v ci dessous) par un phnomne de sensibilisation Spcificit des nocicepteurs La majorit des NoC fonctionnent de manire polymodale (fibres C} c est a dire qu ils repondent aux augmentations d intensit de stimuli d origine mcanique aussi bien que chimique tant aux stimuli froids que chauds La classe restreinte des nocicepteurs de type ummodal comprend les thermonociceptcurs (fibres A) qui ne sont stimules que pour des tempratures extrmes (> 45 C < 5 C p 314) les mecanonocicepteurs (libres A) ainsi que les NoC du sommeil (dans les organes internes) qui peuvent par ex tre stimules lors d une inflammation conscutive a une sensibilisation Les Noc comprennent des rcepteurs dont le signal est une substance spcifique certaines sont mhibitnces comme par ex les opioldes (desensibilisation) et d autres excitatrices (sensibilisation) comme par ex la bradykmme ou la prostaglandine E^ au niveau des terminaisons libres (A) Les calmants de la douleur (analgsiques} agissent soit par voie endogne (dynorphine enkephaline endorphine) soit par voie exogne opiolde (morphine) de mme que par inhibition de la synthse des prostaglandmes (par ex au moyen de 1 aspirine p 269) Une sensibilisation conscutive a une inflammation par ex par un coup de soleil provoque non seulement un abaissement du seuil des NoC au stimulus (hyperalgesie) mais aussi une perception douloureuse (allodyme) lors de stimuli habituellement non douloureux appliques sur cette zone comme par ex un effleurement

cutan ou un stimulus thermique modr (par ex dp 1 eau chaude a 37 C) Lorsque les NoC sont stimules ils agissent en librant des neuropeptides comme |a substance P ou le CGRP (calcitomn gne related pen tide) qui par 1 intermdiaire des vaisseaux enviion nants favorisent la progression de 1 inflammation L est 1 inflammation neurogene Les lsions des fibres nociceptives sont souvent d )u loureuses (neurogenes = douleur neuropathique | et ressenties comme si elles provenaient de la penpheiie douleur projete (par ex douleur osseuse due a l eird sment d un nerf aprs dplacement d un disque virte bral) Les fibres nociceptives peuvent tre bloques par 1 intermdiaire du froid ou par une anesthesie locale Voies nociceptives (Cl) Les axones cenin ptes des neurones nociceptifs se terminent dans la corne postrieure de la moelle epmieie Au niveau mdullaire arrivent aussi les atte renes nociceptives des organes internes et en vente assez souvent sur les mmes neurones que les afferences cutanes Cette convergence des atterences somatiques et viscrales nociceptives est vraisemblablement la cause principale des douleurs irradies ainsi lors de stimuli viscraux noxiques les douleurs sont ressenties comme provenant des territoires de la peau correspondani au mme segment mdullaire ce sont les zones de Head Lors d une atteinte cardiaque par ex la douleur sige dans li cage thoracique (angine de poitrine lors d is chenue myocardique) et irradie souvent au bras gauche ou au m\eau gastrique (B) Apres croisement au niveau mdullaire les afferences nociceptives (Cl) empruntent le fais ceau spinothalamique dont les fibres parcourent la corne antrieure de la moelle (se reunissent avec les fibres du nerf trijumeau) et se dirigent vers les centres au niveau du thalamus A partir de la zone ventrolaterale du thalamus les fibres atteignent les dires SI et SU du cortex a partir des noyaux mdians les voies se dirigent vers le systme limbique La douleur a plusieurs composantes une ce m\ sant sensorielle qui renseigne sur t origine h dure et 1 importance de la douleur une composante mon e comme le rflexe de fuite (p 320) ou le maintien d une bonne position une composante vegeai\e (par ex la tachycardie) et une composante affective comme par ex un sentiment dplaisant Paralllement a cela il y a p irti cipation (ou coopration) de la douleur mmorise ce qui conduit a une lutte contre la douleur et donc a un com portement face a la douleur (par ex gmissements) La nociception est freine sur son trajet par les voies descendantes au niveau du thalamus et la moelle epmiere (transmetteur les opioldes) c est 1 inhibition descendante Les noyaux des voies descendantes (C2, bleu) sigent dans le tronc crbral et sont actives par les fibres noci ceptives du faisceau reticulospinal (retrocon trole ngatif)

Rflexe polysynaptique Contrairement ceux du rflexe proprioceptif (p. 316), les capteurs du rflexe extroceptif ne se situent pas dans l'organe cible. L'arc rflexe comporte plusieurs synapses (polysynaptiifue). C'est pourquoi la dure de ce rflexe est suprieure celle du rflexe proprioceptif. Par ailleurs, elle dpend de la dure de la stimulation et de {'intensit du stimulus (sommation temporelle variable et sommation spatiale dans le SNC ; p. 52). Ex. : dmangeaisons nasales => ternuements. Le fait que la rponse rflexe puisse se propager plus ou moins loin suivant l'intensit du stimulus est typique de ces rflexes (par ex. toussotements => toux avec tranglements). Parmi les rflexes extroceptifs, on peut citer des rflexes de protection, comme le rflexe de fuite (v. ci-dessous), le rflexe cornen, l'coulement lacrymal, la toux et l'ternuement, de mme que des rflexes de nutrition comme le hoquet, la succion ainsi que les rflexes locomoteurs ou les nombreux rflexes vgtatifs. Citons encore les rflexes extroceptifs tests lors d'un examen clinique neurologique, comme le rflexe plantaire, le rflexe crmastrien et le rflexe abdominal. Le rflexe de fuite est l'exemple type du rflexe extroceptif (A) : une stimulation douloureuse de la vote plantaire droite par ex. entrane une flexion de toutes les articulations de la jambe ipsilatrale (rflexe de flexion). Les affrences nociceptives (p. 318) sont rparties dans la moelle pinire et diriges par des interneurones excitateurs (IN, Al) vers les motoneurones (MN) des flchisseurs ipsilatraux et par des IN inhibiteurs (A2) vers les MN des extenseurs ipsilatraux qui se relchent (A3, inhibition des antagonistes). Un exemple un peu diffrent de rponse rflexe est donn par le rflexe de flexion crois qui augmente par ailleurs la distance (fuite) entre les nocicepteurs et l'origine de la douleur et permet ainsi de protger l'organisme. Il provoque la contraction des extenseurs controlatraux (A5) et par l'intermdiaire d'IN inhibiteurs la relaxation des flchisseurs controlatraux (A4, 6). Les affrences nociceptives vont galement atteindre d'autres segments de la moelle pinire (par des fibres ascendantes ou descendantes ; A7, 8) car tous les flchisseurs et extenseurs ne sont pas innervs par un seul segment de moelle. Par ailleurs l'influx provoque une flexion du bras ipsilatral et une extension du bras controlatral {rflexe crois double). Naturellement, le stimulus est vhicul jusqu'au cerveau o seront perues les sensations douloureuses (p. 316).

Par opposition au rflexe proprioceptif monosynaptique o seuls les MN a sont activs pendant la rponse rflexe, dans le rflexe extroceptif, les deux types de MN sont activs (coactivation a-Y, p 316). V excitabilit rflexe du MNa trouve son origine dans les nombreux interneurones qui sont sous le contrle des centres supraspinaux (p. 324). Dans l'attente de stimuli nociceptifs, le cerveau peut par ex. raccourcir le temps de rponse des rflexes mdullaires. Les troubles supraspinaux ou l'interruption des voies descendantes (lsions paraplgiques) peuvent conduire a des anomalies (hyperractivit rflexe) et simultanment des rflexes strotyp!,, tandis qu'un manque de rflexe li des troubles dtermins de la moelle pinire ou des nerfs priphriques n'en provoque pas Inhibition de la transmission synaptique Les transmetteurs inhibiteurs de la moelle pinire sont le GABA (acide f aminobutyrique) et la glycine (p. 55 F). Au niveau du cerveau et de la moelle pinire, ces substances provoquent une inhibition prsynaptique (B), qui appar.it par ex. au niveau de la synapse entre les atferences la et le MN a. Cette inhibition se ralise par l'intermdiaire d'un IN GABAergique dont l'extrmit s'accole la terminaison prsyruptique des fibres la, ralisant ainsi une synapse axoaxonale. Le GABA est inhibiteur car il augmente la conductibilit aux ions Cl" (GABA ^rcepteurs) et aux ions K^ (GABAg-rcepteuis) ce qui court-circuite la membrane et abaisse Li conductibilit aux ions a2* (GABAg-rcepteurs). Cela diminue la libration du neurotransmetteur au niveau de la terminaison du neurone inhibiteur (B2) et diminue l'amplitude du potentiel postsynaptique PPSE (p. 50). L'inhibition prsynaptique a pour but de diminuer les influx arrivant sur le MN, sans quoi, comme lors de l'inhibition postsynaptique, l'excitabilit totale de la cellule serait abaisse. Dans l'inhibition postsynaptique (C), un IN inhibiteur augmente la conductibilit au Cl" et au K^ de la membrane du neurone postsynaptique prs du sommet axonal, si bien que le courai t dpolarisant du PPSE se ferme plus rapidemen L'inhibition postsynaptique de l'intemeuron se ralise au moyen de collatrales axonali ' rcurrentes qui provoquent l'activit inhibitrit du MN (inhibition rcurrente ou rtrogradr du MN par les cellules de Renshaw glycynel giques ; Cl) ou bien de manire directe par l'm termdiaire de la stimulation d'un autre neurone situ en amont (Cl). L'inhibition des extenseurs ipsilatraux (A2, 3) dans le rflexe extroceptil est un exemple d'inhibition antrograde.

Transmission centrale des informations sensorielles Les informations sensorielles de la peau et des propriocepteurs sont transmises en grande partie aux centres somatosensitifs situs au niveau du cortex SI (gyrus postcentral} par les voies des cordons postrieurs de la moelle qui forment le systme lemniscal (C, vert). Les informations sensorielles de la peau (sensibilit superficielle) et de l'appareil moteur (sensibilit profonde) gagnent la moelle pinire par la racine postrieure. Une partie de ces fibres affrentes primaires parcourt la moelle sans dcussation (croisement) et emprunte les cordons postrieurs jusqu' ce qu'elles atteignent les noyaux des cordons postrieurs du bulbe rachidien (N. cuneatus et gracilis). Les cordons postrieurs sont organiss de manire somatotopique, plus l'origine des fibres est loigne du crne, plus ces fibres sont disposes latralement. Les affrences secondaires des noyaux des cordons postrieurs croisent dans le lemmsque mdian et atteignent le noyau ventrobasal du thalamus (noyau ventropostro/ate'ra/, VPL) o elles sont galement reprsentes de manire somatotopique. Les fibres somatosensitives du got (N. trijumeau) se terminent dans la zone ventropostromdiane (VPM) du N. ventrobasal. Les affrences tertiaires atteignent Finalement les neurones du groupe IV au niveau de l'aire SI du cortex somatosensitif. Le rle du systme lemniscal des cordons postrieurs est de transmettre dans ses fibres conduction rapide, des informations relatives au toucher (pression, contact, vibration) et la position ou au mouvement des articulations (proprioception) jusqu' leur dnouement dans le temps et l'espace au niveau du cortex crbral. De la mme manire que pour le cortex moteur (p. 325 B), chaque partie du corps se projette sur l'aire corticale correspondante (aire de projection) au niveau du cortex somatosensitif (SI, gyrus posicentral, A) ou elle est reorganise (reprsentation somatotopique ; B). Trois caractristiques importantes sont noter, ( 1 ) chaque moiti du cerveau reoit les informations de l'hmicorps controlatral (les voies croisent au niveau du lemnisque mdian, C), (2) au niveau de l'aire SI, la grande majorit des neurones reoit les affrences tactiles provenant des doigts et de la rgion buccale (p. 314), (3) les informations affrentes sont organises en colonnes corticales orientes verticalement (p. 333 A) et spcifiquement selon la nature des stimuli (par ex. le toucher). Systme spinothalamique antrolatral (C, violet). Les nerfs affrents des noci- et ther-

mocepteurs et la dernire partie des rcepteurs de la pression et du toucher sont dj rorganiss au niveau de la moelle pinire (au moyen d'un interneurone). Le neurone reorganisateur croise dj vers le ct oppos dans le segment mdullaire correspondant pour former dans le cordon latral antrieur de la moelle pinire le faisceau spinothalamique qui se dirige vers le thalamus. Les affrences sensorielles qui se dirigent vers le cortex peuvent tre inhibes au niveau de tous les relais (moelle pinire, bulbe et thalamus) par les voies descendantes (provenant du cortex). Celles-ci peuvent notamment modifier le champ rcepteur, rgler le seuil et (pour une affrence commune d'une autre origine) la rprimer modrment et rechercher une modalit sensorielle de stimulation plus leve (couter, pier). Lors d'une section hmilatrale de la moelle pmsrre (D), du fait des lsions des segments sous-jacents. on observe les troubles suivants (syndrome de BrownSquard) une paral^ie motrice tout d'abord flasque

puis plus tard spasmodique du ct ls et, du tan dr l'agencement des voies mdullaires, des troubles du toucher de ce mme ct (augmentation du seuil eniie deux points, p 314) ainsi que des troubles de la sensibilit douloureuse et thermique controlatrale (anesthsie 'ienwnelle di^wcie) Inversement ce qui a t dit prcdemment des organes des sens isols et du systme spcifique. il existe un systme non spcifique (E) dont le point central est la formation rticule bulbaire Cette formation agit en intgrant les informe fions sensorielles qui lui parviennent de tous 1 s organes des sens et de toutes les voies affrent -, de la moelle pinire (yeux, oreilles, sensibili ' superficielle, nociception...) et des ganglions cl la base. Les voies sortantes cholinergiques ' adrnergiques de ce systme descendent d'ui part vers la moelle pinire et atteignent d'aul part presque tout le cortex (p. 333 A), le systme limbique et l'hypothalamus en passant par les noyaux non spcifiques du thalamus et le > voies thalamocorticales non spcifiques. Lu substance rticule exerce une influence fonda mentale dans le niveau de vigilance et d'ven (activit arousale), c'est pourquoi on lui donnile nom de systme rticul nctivateur ascendant. SRAA.

Sensori-motricit La motricit dirige, responsable des mouvements intentionnels ou volontaires (marcher, saisir, jeter un objet, etc ), intervient dans la motricit posturale dont le but est de contrler la position verticale, l'quilibre du corps ainsi que sa position dans l'espace II existe en permanence une coordination entre motricit dirige et motricit posturale mais celle-ci s'exerce de manire plus approfondie pour le traitement des informations continues provenant de la priphrie (sensibilit), c'est pourquoi on lui donne le nom de sensomotricile Le motoneurone a (MNa) dans la corne antrieure de la moelle epimere ou les noyaux moteurs des nerfs crbraux constitue la voie terminale de l'activit musculaire squelettique Seulement une partie du faisceau corticospinal et des afferences la atteignent le MN a de manire monosynaptique Les autres fibres arrivant sur le MNa (via la centaine d'interneurones excitateurs ou inhibiteurs) proviennent de la priphrie (propno-, noci-, mecanocepteurs), des autres segments de la moelle epimere, du cortex moteur, du cervelet et des centres moteurs du tronc crbral Motrocit volontaire. Les mouvements volontaires se droulent selon la squence rsolutive d'vnements suivants ^programmation (avec rappel des programmes appns antrieurement) - excution du mouvement (Al-4), tape pour laquelle interviennent conjointement les (r-)afferences mdullaires du systme motoneuronal de mme que la prise en considration d'informations en provenance de la priphrie C'est pourquoi des corrections sont possibles aussi bien ds le dbut que pendant l'excution du mouvement L'activit neuronale des premires phases communes se termine au niveau de nombreuses aires corticales et peut tre accompagne d'un prpotentiel cortical ngatif (via les aires associatives et via le vertex) Elle est d autant plus importante et apparat de manire prcoce avant le dbut du mouvement (environ 0 3 3 s ) que celui ci est difficile Les commandes motrices corticales (C en haut, aires numrotes, v p 311 E) sont assures par (a) l'aire motrice primaire corticale, Ml (aire 4), (b) le cortex premoteur, CPM (aire 6 latrale) et (c) l'aire motrice supplmentaire, AMS (aire mdiane 6) Elles prsentent une mme organisation somatotopique (ceci est indique pour Ml en B) et sont agences somatotopiquement de manire rciproque et coordonne

Les afferences corticales proviennent dp quatre rgions, savoir 1 la priphrie du corps (via le thalamus = SI [p 323A] = cor. tex sensoriel associatif => CPM), 2 les gan glions de la base (via le tahiamus => Ml, CPM et AMS [A2] => cortex prefrontal associatif) 3 le cervelet (via le thalamus = M 1 et PM, A2) ainsi que 4 les aires corticales sensorielles et posteropanetale (aires 1 -3 5 et 7) Les effrences du cortex moteur (D, E F) (C) atteignent (a) la moelle epimere, (b) les centres moteurs subcorticaux (v ci-dessous et p 328) et (c) via les voies commissurales le cte conrolateral Les voies pyramidales comprennent le/oi ceau corticospinal et une partie des fibres coiti cobulbaires Elles comportent plus de 90% de fibres minces dont la fonction est peu connue Les grosses fibres directrices du faisceau corticospinal (C) vont de l'aire 4, de l'aire 6 ainsi que du cortex sensoriel (aires 1, 2, 3) vers la moelle epmiere, a savoir (a) une petite part vers les motoneurones a et y responsables de la motricit des doigts (prhension fine) et (b) la majeure par tie vers les nombreux mtemeurones de la moelle piniere, ou ils ont une influence tant sur les influx entrants provenant de la priphrie que sur les effrences motrices (via la cellule de Renshaw) et de ce fait sur les rflexes spinaux Fonction des ganglions de la base Les ganglions de la base sont mis en jeu paralllement dans plusieurs boucles corticocorticales de signaux Ces boucles associatives, qui par courent les cortex frontal et limbique, sont indispensables a la bonne excution des infor mations sensorielles au niveau mental, a un bon comportement lors de situations motionnelles, enfin a la motivation et la planification a long terme de nos actes Les deux boucles squelette motrice et oculomotnce (v ci-dessous) assurent ultrieurement la coordination et la vite: i d excution des mouvements jusqu a leur na sation Ainsi, les signaux efferents des ga glions de la base sont modules au mvei i thalamocortical, soit stoppes par les noyau\ moteurs du thalamus, par ex le colliculus supi neur, qui a une action mhibitnce (desinhihitioi voie directe) soit potentialises (voie indirecte i La station d'entre des ganglions de la base est le striatiim (= noyau putamen et noyau caude) dont les neurones sont stimules par les voies provenant de l'ensemble du cortex (avec le glutamate comme transmetteur, D) Les neurones du stnatum utilisent comme agent trans metteur inhibiteur le GABA avec un cotransmetteiii libre conjointement qui est soit la substance P (SP)
^

> soit les enkphalines (D; transmetteur p. 55). Les stations de sorties des ganglions de la base sont d'une part la partie rticulaire de la substance noire (SNr) et d'autre part la partie interne dupalidum (Pi) qui par l'intermdiaire de neurones GA5Aergiques du striatum ont une action inhibitrice (D). La substance noire comme le pallidum peuvent par ailleurs inhiber les noyaux ventro latraux du thalamus par augmentation de leur activit spontane GABAergique. L'excitation du striatum partir de ces structures provoque par voie directe une inhibition thalamique. Au contraire, lorsque l'excitation se fait au niveau des neurones du striatum, le GABA et l'enkphaline sont librs, ce qui provoque l'inhibition dupaHicium externe (Pe), lequel inhibe son tour le noyau subthalamique par l'intermdiaire du GABA. Enfin, l'excitation des noyaux de la SNr et du Pi par l'intermdiaire du glutamate permet d'obtenir, par voie indirecte, une profonde inhibition thalamique. Au niveau du thalamus, les voies affrentes tablissent un relai puis se projettent nouveau sur les aires crbrales motrices et sur le cortex prfrontal, ainsi il existe une voie cortico-thalamo-corticale partant des ganglions de la base et intervenant au niveau des aires de la motricit squelettique (voie squelettomotrice via le putamen) o elles se terminent. La voie oculomotrice comporte le noyau caud, la SNr et le colliculus suprieur et est implique dans la motricit oculaire (p. 342 et 360). Les voies descendantes partant de la SNr gagnent le tectum et le noyau pdicule pontique. La pathophysiologie est particulirement importante car la partie compacte de la substance noire, SNc. et ses neurones dopaminergique^ interviennent par l'intermdiaire de la dopamine sur l'ensemble du striatum (D). Grce aux rcepteurs^ (augmentation de l'AMPc). les neurones GABA/SP du striatum sont stimuls de manire directe (v. ci-dessus) et par l'intermdiaire des rcepteurs-D^ (diminution de l'AMPC). les neurones GABA/enkphaline du striatum sont inhibs indirectement. Ces flux de dopamme sont essentiels au bon fonctionnement du striatum. La dgnrescence de plus de 70% environ des neurones dopaminergiques de la SNc (Parkinson morbide), par ex. par prdispositions hrditaires, lors de traumatisme (boxeur), d'infections etc., se traduit la plupart du temps par une inhibition du thalamus moteur avec comme consquence une diminution de la motricit volontaire. Les symptmes de cette maladie sont le.s suivants : une pauvret de mouvements (akinsie) et une lenteur dans l'excution de ceux-ci (bradykinsie), une petite criture (micrographie) et une mimique rduite (visage ressemblant un masque) de mme qu'un tremblement de repos important (mouvements du pouce et des doigts comme si l'on comptait de l'argent), une hypertonicit musculaire (rigidit) enfin une attitude posturale penche. Rle du cervelet Le cervelet au niveau duquel convergent un grand nombre de neurones provenant des autres parties du cerveau est un centre de contrle important des fonctions motrices et est reli au cortex comme la priphrie par des voies affrentes et effrentes (F, en haut). Il est aussi impliqu dans la planification des mouvements de mme que dans leur excution et dans leur contrle ; de plus, il veille l'adaptation motrice et la bonne fin d'excution de nouveaux mouvements (apprentissage des processus moteurs). Enfin, le cervelet est grandement impliqu dans Vexcution du travail crbral (attention, etc.). Anatomie (F en haut). Les parties du cervelet phylogntiquement les plus anciennes, V archicerebelum (comprenant le noulub et [efloculus) et le paleocerebellurn (form de la pyramide, de l'uvule, des lobes parafloculaires et d'une grande partie du lobe antrieur) sont situs en position mdiane. La pars inermedia peut aussi tre considre comme faisant partie du cervelei moyen. Le neocerebellum, partie phylogntiquement la plus rcente, trs dvelopp chez l'homme, est situe latralement. La majorit des effrences sont constitues par l'archicerebellum et le vermis mais aussi par le ve^tibulocerehellum, le paleocerebellum comme le spino( erebelum enfin le neocerebellum comme le pontocerehellum Le cortex crbral et ses plicatures (folioles i comprend (de l'extrieur vers l'intrieur) dans ses couches molculaires (avec les dendntes des cellules de Purkinje et leurs affrences), la couche des cellules de Purkinje (corps somatique des cellules de Purkinje) et la couche des cellules granulaires. Le cervelet moyen et la pars intermedia sont les rgions mises en jeu pour le contrle des dcisions motrices (FI, 2) et pour le contrle visuel moteur (p. 342 et 360). Entres : il reoit des affrences d'origine spinales, vestibulaires et visuelles de mme que des effrences de signaux moteurs descendants destins aux muscles squelettiques. Les fibres sortantes du cervelet moyen se dirigent via les noyaux intracrbraux gobulus, emboliforme et fastigial vers les centres moteurs de la moelle pinire et du tronc crbral et vers les noyaux vestibulaires extracerbelleux (noyau latral de Deiers). partir de l, la motricit oculaire peut moduler la motricit posturale et la motricit volontaire via le faisceau vestibulospinal. Le cervelet latral (= hmisphres) est plus particulirement impliqu dans la programmation des mouvements (F3). Sa flexibilit fonctionnelle rend possible l'adaptation motrice et l'apprentissage des processus moteurs. Il est reli au cortex crbral par deux types de voiesLes voies entrantes le relient (a) via les noyaux du pont et les fibres moussues (v. ci-dessous) aux aires corticales qui sont principalement mises enjeu dans les phases de planification des mouvements {cortex associatif parital, prfrontal et prmoteur, cortex sensitivomoteur et cortex visuel) de mme que, (b) via Yolive infrieure et les fibres grimpantes (v. ci-dessous) ^

p-

aux centres moteurs corticaux et subcorticaux. Les effrences du cervelet latral se font principalement depuis les noyaux dentatus du thalamus moteur vers les aires corticales motrices. Les lsions du cervelet mdian entranent des troubles de l'quilibration et de la motricit oculaire (vertige, nause, nystagmus pendulaire) et une dmarche tronculaire ataxique (mouvements incertains et excessifs). Les lsions des hmisphres crbelleux se traduisent par des troubles de l'initiation, de ta coordination et de l'arrt des mouvements moteurs volontaires et dans la reprogrammation rapide du mouvement oppos (diadococinsie). Il s'ensuit le dveloppement d'un tremblement au fur et mesure que l'objectif prvu approche (tremblement d'intention}, une dtnor.ition de la capacit d'apprcier les distances (dy\mtrie) et de terminer les mouvements (phnomne de rebond} , l'enchanement des mouvements rapides n'est plus possible : on parle d'adiadococinsie. De plus, l'locution est lente, monotone et de mauvaise qualit (dysarthrie). L'ensemble du cortex crbelleux assure de manire unitaire des fonctions d'organisation et de connexion. Les fibres sortantes du cortex crbelleux sont formes par les neurones provenant des 15 106 cellules de Purkinje. Elles ont, par l'intermdiaire du GABA, une action inhibitrice sur les neurones des noyaux fastigial, emboliforme, dentatus et latral vestibulaire (Deiters) avec lesquels elles sont connectes (F, droite). Entres. Les affrences de la moelle pinire (faisceau spinocrbelleux) qui font relais dans Volive infrieure se prolongent par les fibres grimpantes excitatrices (ayant pour transmetteur l'aspartate) qui divergent (1:15) transversalement sur des units longitudinales, les lambeaux des cellules de Purkinje agencs en stries donnant ainsi un foyer d'excitation sagittale. A ce niveau se terminent aussi des fibres srotoninergiques manant du noyau du raph et des voies noradrnergiques provenant du locw coeruleus. Les fibres moussues (affrences pontine, rticulaire et spinale) stimulent les cellules granuleuses, dont les axones prsentent des parties en forme de T {fibres parallles) et sont rorganiss dans les couches molculaires avec une haute convergence (environ 10' : 1) puis atteignent quelques mm plu.s loin les lambeaux des cellules de Purkmfe qu'elles excitent : foyer d'excitation longitudinal, il est bien montr que le systme des fibres grimpantes (il existe au niveau du point de dcussation une orientation des foyers d'excitation vers la mme direction) s'affaiblit alors que les affrences des fibres moussues vers les cellules de Purkinje se renforcent. De nombreux interneurones (cellules de Golgi, cellules steliaires et cellules granuleuses) augmentent le contraste du modle de stimulation au niveau du cortex crbelleux par inhibition latrale ou par rtroinhibition.

Motricit posturale II existe dj au niveau de la moelle pinire des rflexes relativement simples comme les rflexes d'tirement (p. 316) mais on peut aussi rencontrer des ensembles moteurs plus complexes comme ceux mis enjeu dans le rflexe de flexion et quelques rflexes de marche (p. 320). La section de la moelle pinire (paraplgie) se traduit, en dessous de la lsion, par une dfaillance de tous les rflexes priphriques (a rflexie, choc spinal), puis, plus tardivement par une rcupration de certains rflexes. Normalement les rflexes spinaux sont moduls par les centres supraspinaux (E). La motricit posturale est contrle en premier lieu par les centres moteurs du tronc crbral (El) : noyau rouge, noyaux vestibulaires (en particulier le noyau latral de Deiters), et une partie de la formation rticule. Ces centres constituent les relais des rflexes de posture et de redressement, dont la fonction est de maintenir (involontairement) la posture et 1''quilibre du corps. Les rflexes de posture dterminent le tonus musculaire et V accommodation du cristallin (p. 343 C). Des affrences en provenance du labyrinthe {rflexes toniques labyrinhiques} et des propriocepteurs du cou (rflexes toniques cervicaux} modulent ces rflexes. Ces mmes affrences interviennent dans les rflexes de redressement (rflexes labyrinthiques et cervicaux) dont le rle est de toujours ramener le corps dans sa position normale. C'est d'abord le tronc (en rponse aux affrences des propriocepteurs du cou) qui est ramen dans sa position normale. En outre, des affrences en provenance du cervelet, du tronc crbral (C), des yeux, des oreilles, du nez (odorat) et des rcepteurs cutans modulent aussi ces rflexes de redressement. Par ailleurs, les rflexes statociniques qui interviennent par ex. dans la prparation au saut ou dans le nystagmus (p. 360) sont galement importants pour la posture et l'quilibration. Les voies descendantes en provenance du noyau rouge et des partie', mdullaires de la formation rticule (faisceau rubrospinal et rticulospinal latral) exercent un effet inhibiteur sur les motoneurones a et y (p. 316) des extenseurs et un effet excitateur sur les flchisseurs (E2). Inversement, les voies descendantes en provenance du noyau de Deiters et des parties pontiques de la formation rticule (faisceau vesibuospinal et rticulospinal mdian) inhibent les flchisseurs et stimulent les fibres a et 7 des muscles extenseurs. La section du tronc crbral en dessous du noyau rouge entrane une rigidit de dcrbration car, dans ce cas, c'est l'influence du noyau de Deiters sur les muscles extenseurs qui prdomine. L'ensemble des fonctions d'intgration et de coordination du systme moteur et des fonctions des

Hypothalamus, systme limbique


L'hypothalamus est le centre de coordination de tous les processus vgtatifs ainsi que de la plupart des processus endocriniens (p 266 et ss ) De plus c est le principal organe d intgration pour la rgulation des milieux intrieurs du rythme veille sommeil ainsi que de la croissance, du dveloppement corporel et mental et de la reproduction de l espce II participe de nombreuses manires aux informations sensorielles et humorales (A) Enfin par ex les hormones peptidiques peuvent Jouer un rle au niveau de la barrire hematoencephalique par le moyen de 1 organe circumventnculaire (p 224) L hypothalamus est a mme de rguler la temprature corporelle (p 224) grce aux thermorecepteurs 1 osmoa rite et 1 quilibre hydrique (p 168) par le moyen d osmorecepteurs enfin le maintien d une concentration minimale en glw fie par 1 intermdiaire de rcepteurs au glucose D autres mfornidtions relatives aux milieux intrieurs lui parviennent par des neurones provenant de rcepteurs dissmines sur 1 ensemble du corps comme par ex les thermoreiepteurs de la peau les osmorecepteurs du foie (p 170) et les tensorecepteurs de 1 oreillette droite (p 214) En outre 1 hypothalamus fait intervenir 1 organe circumventriculdire de nombreux rcepteurs hormonaux (p u" ex du LOitisol et 11 dngiotensme TI) les quels interviennent dans ld rgulation homeo statique du mtabolisme nergtique mais aussi pdr ex du cortisol de 1 ACTh et du CRH ainsi que de la leptme et de la CCK Enfin pour assumer ses fonctions ddns la croissance et la reproduction des informdtions relatives 1 ouverture du col utenn juste avant la naissance du bb ou la succion du noumsson ainsi que des signaux hormo naux provenant des gonades lui parviennent galement par I intermdiaire de neurones affrents Le systme limbique est sous la commande de 1 hypothalamus (A) II rgule le comportement inn et acquis {choix du programme v ci-dessous) et est le site pnviligie du comportement instinctif des motivations et des motions (monde inteneur >) Le systme limbique commande galement 1 expression des motions (peur colre, fureur ennui joie bonheur etc ) ce qui est important pour les repercussions sur 1 environnement Inversement les odeurs agissent comme des signaux en provenance de 1 environnement et sont intimement lies au comportement c est ce que traduisent certaines expressions consacres telles que une atmosphre familiale (reaction d alarme mutile) ou ne pas pouvoir sentir quelqu un (alarme') Le systme limbique comprend une partie corticale (hippocampe i,\rus parhippocampique g\ruy cingu lus qui font partie du cortex olfactif) et une pdrtie sub corticale ( c o f p s amygdalien noyaux septaux noyau thalamique antrieur) II existe des connexions reci proques avec i hypothalamus latral (principalement

pour le rappel des programmes v ci dessus) et avec les cortex temporal et frontal Les relations avec le cortex servent avant tout a 1 intgration de ^perception (importante dans la dtermination du comportement) a 1 valuation des signaux provenant du monde extrieur et au contenu mnesique Programme comportemental (A) L hypo thalamus latral peut a 1 aide d autres pio grammes contrler les processus hormonaux aussi bien vgtatifs que moteurs dont il -i \^ charge II participe ainsi au dterminisme de notre comportement enfin il coordonne les activits hormonales et vgtatives a 1 inteneur de notre organisme On dtermine ainsi un comportement defensif (reaction d alarme) avec des composdntes somatiques (mimiques de rejet rap prochement et ecartement du bras mouvement d vite ment fuite ou contre attaque) hormondies (adrendii ie cortisol) et vgtatives (sympathique) la prparation de dfense se traduit d un point de vue nergtique par une libration d acides gras une inhibition de 1 msi 11 nosecretion une augmentation de la pression sanguine de la respirdtion et de la vasculansation muscuinre mais une diminution de la vasculansdtion du trai-tus gastromtestmal etc un programme mis en jeu lors d un exercice physique qui comporte les mmes composantes somatomotn e vgtative et hormondie que celles du comportement defensif mais non extriorises un comportement nutrihonnel intervenant dans la prise alimentaire la digestion et 1 ingestion de liqui ILS comme par ex la recherche de nourriture dans un ref i gerateur ld prparation de boissons 1 activit paras^ n pathique avec rgulation des scrtions du tractus gastromtestmal ou la diminution de 1 activit ITIUSLLI laire en priode postprandiale etc un comportement reproductif qui comprend la recherche du partenaire les mcanismes nerveux le 1 excitation sexuelle la rgulation hormonale au COLIS de la grossesse (p 304) une reaction thermoregulatnce qui apparat! lors de 1 exposition a des tempratures extrieures extrmes et/ou lors d exercices physiques trs pnibles (prodi tion de chaleur leve) de manire a mamtel constante la temprature du noyau central (p 224) Les voies du systme monoaminergique (neurones noradrenergiques dopaminergiqii ^ et serotomnergiques) sont parti culiereme t importantes pour la rgulation comportement i globale qui s tend du tronc crbral a toutes 1 autres parties du cerveau La stimulation expci mentale principalement des zones adrenigiques conduit a un renforcement positif (eve 1 de 1 intrt recompense) tandis que les neu rones serotonmergiques font partie d un sy terne de dsintressement > Les systemi monoarninergiques sont aussi des sites d action pour plusieurs produits pharmaceutiques ps\ chotropes

Organisation corticale, EEC


Le cortex crbral possde des capacits fonctionnelles dans de nombreux domaines comme la perception consciente, la ralisation de projets, l'action et la motricit volontaire (p 322 et ss.). Organisation et connexions intracorticales (A) Le cortex crbral est constitu de six couches (I-VI) disposes paralllement la surface de l'corce crbrale Le cortex crbral est ainsi structur de manire verticale sous forme de (donnes corticales ou de modules corticaux (paisseur 0,05 - 0,3 mm, profondeur 1,3 - 4,5 mm) qui traversent les six couches
Les voies affrentes spcifiques et non spcifiques du thalamus se terminent respectivement sur la couche [V, et sur les couches 1 et II (A3), celles provenant des autres au es corticales sur la couche 11 (A2) Les grandes et les petites cellules pyramidales (Al, 80 % des cellules corticales) se trouvent dans les couches V et III respectivement (la plupart ont pour transmetteur le glutamate, par ex dans le stnatum, p 325 D) Les axones des cellules pyramidales quittent la couche VI dans la colonne qui leur est propre pour former les voies de sortie du cortex, la majorit de ces axones se dirige vers d'autres aires corticales ipsilaterales (fibres associatives) ou controlaterales (fibres commissurales) (A2) et seulement une petite partie vers la priphrie (A4 et p 325 C) Les cellules pyramidales ont localement des interactions entre elles par des collatrales axonales Le dendne apicai des cellules pyramidales se dirige vers la couche la plus superficielle des colonnes corticales II prsente a sa surface plusieurs soulvements en forme d'epme (spines), qui se terminent au mo)en de nombreuses synapses sui des fibres thalamocorticales, associatives et commissurales Les fibres affrentes agissent toutes au moyen de diffrents transmetteurs comme la noradrenalme la dopamme, la serotomne, i'acetylchoIme et l'histamine Le traitement d'information au niveau cortical s'effectue au moyen de cellules stel" laires, morphologiquement diffrentes (Al), certaines sont excitatrices (ayant comme transmetteur le VIP, la CCK et d'autres peptides), d'autres sont mhibitnces (GABAergiques) Les dendntes des cellules pyramidales comme des cellules stelldires rejoignent aussi des colonnes voisines, si bien qu'il existe des milliers d'interactions entre les colonnes cellulaires Les synapses des cellules pyramidales sont capables de modifier leur activit (plasticit), ce qui est important dans les processus d'apprentissage (p 336)

ment peu important (p. 50 et ss.). Ceux-ci se traduisent sous forme de rythme visible sur le trace EEG mais apparaissent seulement de manire directe sur le cortex (ondes a et 7 lors de l'veil conscient), sous forme d'ondes corticales de moindre frquence en provenance d'autre rgions crbrales (entranement), d'ondes ex provenant du thalamus et d'ondes 0 provenant probablement de l'hippocampe
Les variations de potentiel EEG vers le bas (confiai rement a l'ECG) sont positives conformment a la convention Cependant, pour simplifier, une depolansa tion (stimulation) du cortex profond et une hyperpokiri sation des couches superficielles corticales conduit a l'apparition d une pointe vers le bas (+) et inversement

Potentiel corticaux. Comme dans le cas de l'ECG, il est possible d'enregistrer l'ensemble des variations de potentiel du cortex crbral sur toute la bote crnienne travers le scalp (cuir chevelu) c'est l'lectroencphalogramme (EEG; B) Sa contribution principale est de dlivrer aux synapses des cellules pyramidales partir de PPSEs un PPSIs relative-

Normalement, ces variations de potentiel (traces lectroencphalographiques) sont surtout dtermines par le degr d'veil et varient aussi bien en amplitude (a) qu'en frquence ( f ) (B, C) les ondes a (f 10 Hz , a 50 uV) prdominent chez l'adulte dtendu (au repos, les yeu\ferme\l habituellement elles se prsentent de manieie simultane sur plusieurs drivations, on paile S EEG synchronis Si les yeux restent ouverts si d'autres organes des sens sont stimuls ou M par ex un calcul mental difficile est effectu, les ondes a disparaissent (blocage du rythme a ) et on enregistre leur place des ondes p (f 20 H/ a infrieure celle des ondes a), v par ex plus particulirement les tracs occipital (B) ou parital lors de l'ouverture des yeux La frquence et l'amplitude des ondes apparaissent ds lors, sur diffrents points d'enregistrement, trs diffrentes (l'EEG est dit dsynchronis) Les ondes P rve lent une intensification de l'attention et une au'2mentation (par l'adrnaline par ex ) de l'acti\ rc (arousalactivity)duSRAA(p 322) Lesond s Y (> 30 Hz) se rencontrent lorsque l'on apprer 1 Au cours de l'endormissement (stades A/B/> sommeil lger [D]) on enregistre des ondes -9 i e moindre frquence qui se transforment en ondes encore plus lentes (ondes ) pendant le somme i l profond (stades D/E, C, D) En clinique, l'EEG joue un rle diagnostique important, par ex en cas d'pilepsie (ondis convulsives et ondes-pointes localises ou gni rahsees, C), pour l'apprciation du degr de motricit du cerveau, pour la surveillance de l'anesthsie enfin pour la dtermination de moit crbrale (EEG plat).
Pour localiser prcisment les foyers d'activit au niveau cortical, on peut combiner l'EEG avec / enceplwfogn phie magntique (MEG) (d'ou une meilleure resolution quelques mm), il est alors possible de mesurer a travel la bote crnienne et grce aux courants ioniques corti eaux induits, les plus petits champs magietiqufs

Comportement veille-sommeil, rythme circadien Les diffrents stades de sommeil (p 333 D) peuvent tre mis en vidence grce a 1 EEG (p 332) Lorsque 1 on quitte 1 tat d veil yeux fermes (ondes a) nous entrons de manire consciente dans une phase d endormissement A qui s installe peu a peu et au cours de laquelle les ondes a se rarfient avant de disparatre compltement Nous atteignons alors successivement et graduellement les stades de sommeil B (= stade 1) avec des ondes ft C (= stade 2) caractrise par des ondes en forme de fuseaux (fuseaux de sommeil) et plus tard par de larges ondes pointes (complexes K) et final