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PHARMACOLOGIE DE LA SIGNALISATION CHOLINERGIQUE.

I] TRANSMISSION CHOLINERGIQUE #ct(lc oline)ac *+ mdiateur -dans s(napses e,,ectrices du SN# Para s(mpat i"ue )terminaison post !an!lionnaire* -dans s(napses !an!lionnaires du SN# PS et S -transmission neuromusculaire )pla"ue motrice* -nombreuses s(napses du SNA] Principales tapes -s(nt .se du mdiateur / partir de la c oline et de l0act(lco# -stoc1a!e du neuromdiateur dans des %sicules -libration du mdiateur -liaison / des rcepteurs post s(napti"ues2 -arr3t de la communication par (drol(se par l0act(lc olinestrase2 !] Rcepte"rs -muscarini"ues )blo"us par l0atrop ine* -nicotini"ues + - neuronau4 )blo"us par !an!liopl!i"ue* -musculaires )blo"us par curares* II] AGENTS PHARMACOLOGIQUES - olinomimti"ues )ou paras(mpat omimti"ues* +

reproduisent ou ren,orcent les e,,ets de l0ac + - Soit par action directe )a!onistes* - Soit par action indirecte )antic olinestrasi"ues "ui blo"uent l0in ibition du si!nal* 2- #ntic oliner!i"ues )ou paras(mpat ol(ti"ues* + blo"uent ou in ibent les e,,ets de l0ac )anta!oniste + Substance "ui a de l0a,,init pour le rcepteur et "ui n0induit aucune action propre mais occupant le rcepteur ce "ui emp3c e l0action de l0a!oniste naturel* 5e nombreu4 mdicaments inter,.rent a%ec la transmission c oliner!i"ue 2 6eurs e,,ets sont multiples compte tenu de la di%ersit des structures inner%es par ce s(st.me2 #.$.$] CHOLINOMIMETIQUES D%ACTION DIRECTE. #ction directe sur le rcepteur de l0or!ane e,,ecteur )ou neurone post s(napti"ue* - mdiateur naturel )ac * - esters s(nt ti"ues de la c oline - alcalo7des naturels et autres dri%s s(nt ti"ues #c + ester d0un alcool amin )c oline* a%ec acide acti"ue2 5eu4 c oses importantes dans cette structure + 8* la c ar!e positi%e 9 sur l0a:ote "ui donne un ammonium "uaternaire + c0est un p;le cationi"ue important pour la liaison au rcepteur et il emp3c e le passa!e transmembranaire / cause de l0ionisation )en particulier le passa!e de la barri.re mato encp ali"ue*2 <l est donc dpour%u d0e,,ets centrau42 2* la ,onction ester )-==* + importante pour la liaison a%ec le rcepteur2 Permet une (drol(se rapide par la c olinestrase2 60ac a une ,onction ,u!ace + c0est un probl.me pour l0utilisation t rapeuti"ue car il se d!rade trop rapidement2

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A] E&&ETS MUSCARINIQUES =u paras(mpat omimti"ues2 Supprims par le bloca!e des rcepteurs )par l0atropine*2 1- LOeil : -M(osis acti, + contraction du sp incter irien )inner%ation PS* diminution du diam.tre pupillaire2 -#ccomodation + contraction des muscles ciliaires2 #u!mentation de du cristallin )puissance dioptri"ue* permettant la %ision de pr.s2 -Stimulation des !landes lacr(males2 2- Cardiovasculaire : ->,,ets c ronotrope n!ati, )action sur ,r"uence cardia"ue* et dromotrope n!ati, )diminution de la %itesse de conduction lectri"ue intracardia"ue ou auriculo%entriculaire* -?asodilatation et baisse de la pression artrielle )notons l0absence d0inner%ation c oliner!i"ue des %aisseau4* 3- Digestif -#u!mentation du pristaltisme et rel@c ement des sp incters + accl.re le transit2 -#u!mentation des scrtions du tube di!esti, et !landes anne4es )sali%airesA stimulation de la scrtion d0insuline* 4- Respiratoire : -Bronc oconstriction B au!mentation des scrtions bronc i"ues donc contre indication c e: le suCet ast mati"ue2 5- Appareil urinaire : --ontraction du muscle %sical et de l0ur.tre et rel@c ement du sp incter %sical + miction - !landes sudoripares : StimulationA inner%es par les ,ibres s(mpat i"ues dont l0#c est le mdiateur2 la courbure

!] E&&ETS NICOTINIQUES GANGLIONNAIRES =n ne peut les %oir "u0en conditions e4primentales + ,ortes doses d0ac et bloca!e des rcepteurs muscarini"ues -#u!mentation par stimulation des !an!lions s(mpat i"ues et de la medullo-surrnale )entrainant la scrtion d0adrnaline* -Blo"us par les !an!liopl!i"ues NB + / l0tat normalA seuls les e,,ets paras(mpat omimti"ues se mani,estent2 C] E&&ETS SUR LA PLAQUE MOTRICE -ontraction musculaire - # ,orte dose + paral(sie par persistance de la dpolarisation )et d,aut de repolarisation* )si le s(st.me est blo"u en dpolarisationA il ne peut plus rpondre / une stimulation e4trieure * - Bloca!e de la contraction par les curares )pour rela4erA utilisation 999 en anest sie*A on en trou%e deu4 t(pes + - les non dpolarisants )occupent le rcepteur + anta!onistes* - les dpolarisants )a!issent comme l0ac mais blo"uent le s(st.me en dpolarisation*

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D] E&&ETS CENTRAU' >n temps "ue neuromdiateur du SN- A l0ac inter%ient dans di%erses ,onctions crbrales )e4 + implication dans la mmoire* E] AUTRES AGONISTES CHOLINERGIQUES Plus stables + ils rsistent / l0 (drol(se pour une action plus lon!ue Plus slecti,s + notamment spci,icit au4 rcepteurs muscarini"ues )application t rapeuti"ue* les esters s(nt ti"ues de c oline + carbacol )dri% de l0acide carbani"ue*

alcalo7des naturels + substance a:ote basi"ue )amine* d0ori!ine %!tale2 muscarine )amanita muscarina + c ampi!non*A pilocorpine )pilocorpus Caborendi* )utilis en mdicament*

&] UTILISATION CLINIQUE "ndications :

- M()ti*"e paras(+pat,)+i+ti*"e )op talmolo!i"ue* anti-la"c)+ate". + !laucome au!mente la pression intra oculaire2 6e m(osis pro%o"ue un tirement de l0iris ce "ui ou%re l0an!le irido-cornen ce "ui ,acilite le draina!e de l0 umeur a"ueuse et diminue la pression intra oculaire2 - S.c eresses buccales et oculaires du s(ndrome de Dou!erot-SCo!ren #ffets ind$sira%les :

)e,,ets de l0ac en e4c.s* M(osis )!.ne %ision*A modi,ication du c amp %isuelA au!mentation des scrtions lacr(malesA %asodilatation conConcti%aleA spasme du muscle ciliaire )accommodation* NB + si instillation rptesA on peut a%oir un passa!e dans la circulation !nrale2 "nteraction &$dica&enteuses :

Notamment les curarisants dpolarisants )ris"ue de potentialisation* + pr%enir l0anest siste en cas d0inter%ention2 #.$.#] CHOLINOMIMETIQUES D%ACTION INDIRECTE A] CLASSI&ICATION

-e sont des in ibiteurs r%ersibles E(pe srine )p (sosti!mine*A non utilise en clini"ue -Sels d0ammonium "uaternaireA ne ,ranc issent pas la BF>A utiliss dans la m(ast nie + Nosti!mine )Prosti!mineG*A P(ridosti!mine )MestinonG*A #mbnonium )M(telaseG* - #ntic olinestrase r%ersible d0action centrale + utiliss dans le traitement s(mptomati"ue des troubles co!niti,s de la maladie d0#l: eimer + 5onp:il )#riceptG*A Ni%astri!mine )>%elonG*A Datantamine )Hemin(lG*

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#.$./] LES INHI!ITEURS RE0ERSI!LES =r!anop osp ors J insecticidesA !a: de combat <nteraction a%ec le site estrasi"ue de l0en:(me + au!mentent la prsence d0ac B to4icit au ni%eau de la pla"ue motrice par maintient de la dpolarisation ce "ui entrane une paral(sie )tr.s dan!ereu4 s0il s0a!it du diap ra!me + asp (4ie* Eraitement p armacolo!i"ues d0une into4ication par des dri%s or!anop osp ors antic olinestrasi"ues + par #ntidote de ces substances + Prali1).i+e "ui d,i4e l0or!anop osp or du site en:(mati"ue* et anta!onistes muscarini"ues + Atr)pine

A] 2ONCTION NEUROMUSCULAIRE 6es antic olinestrasi"ues ,acilitent la contraction des muscles stris et induisent des ,asciculations musculaires / ,orte dose + -p ase de Stimulation -puis p ase de paral(sie )bloca!e en dpolarisation*

!] UTILISATION CLINIQUE "ndication

- Anti+(ast,ni*"es + m(ast nie J maladie autoimmune de la Conction musculaire2 Eouc e les rcepteurs c oliner!i"ues2 Fati!abilit musculaire2 6es antic,)linestrasi*"es ,a%orisent l0accumulation d0ac au ni%eau de la Conction neuromusculaire et au!mentent la ,orce musculaire -Eroubles co!niti,s d0#l: eimer + troubles mnsi"ues 2 6es antic olinestrasi"ues ren,orcent la transmission c oliner!i"ue2 #mliore la mmoire2 <l s0a!it d0un traitement uni"uement s(mptomati"ue2 - Dc"rarisati)n post-opratoire + apr.s curarisant non dpolarisant )anta!oniste*2 6es antic olinestrasi"ues pro%o"uent une comptition entre #c et curarisant2

#ffets ind$sira%les (persali%ationA brad(cardieA m(osisA

6es antic olinestrasti"ues pro%o"uent des e,,ets c oliner!i"ues + nausesA crampes abdominalesA ,asciculation2 # 9 ,orte dose + %omissementsA diarr esA ractions s(ncopales2 Ris'ues :

#!!ra%ation d0un ast me ou d0une maladie de Par1inson2 His"ue to4i"ue d0arr3t respiratoireA ris"ue de ren,orcement de l0e,,et dpresseur respiratoire des dri%s morp ini"ues2 #.#.$] ANTICHOLINERGIQUES =u paras(mpat ol(ti"ues <ls s0opposent / l0action de l0ac sur les rcepteurs muscarini"ues2 Son action n0est pas con,ine au SN paras(mpat i"ue )rcepteurs centrau4* 60atropine est le c e, de ,ile des antimuscarini"ues2

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A] CLASSI&ICATION 1( Alcalo)des naturels

#tropine + ester / ,onction amine tertiaire )alcalo7des de la belle done + atrope belladona* Scopolamine + analo!ue structural )alcalo7de de la Cus"uiameA (oc(anus ni!er* 2( *u%stance de s+nt,-se

#mine tertiaires )passa!e de la BF>* + tri e4(p nid(le )#rtaneG* #mmonium "uaternaire )pour e,,et prip ri"ue* 3( *u%stances . action secondaire

<l e4iste de nombreu4 mdicaments appartenant / des classes t rapeuti"ues di%erses "ui poss.dent une acti%it spci,i"ue et en plus des proprits antic oliner!i"ues ou antimuscarini"ues2 -eci e4pli"ue les e,,ets indsirablesA interactions et contre indications2 >4 + certains antidpresseurs tric(cli"uesA anti istamini"ues F8A neurolepti"uesA anti-ar(t mi"ue2 !] &&ETS PERIPHERIQUES DES PARAS3MPATHOL3TIQUES. /il :

-Bloca!e de l0acti%ation des muscles constricteurs pupillaires )sous contr;le c oliner!i"ues* sans action sur l0acti%it du dilatateur irien )"ui est sous contr;le s(mpat i"ue*2 - 5ilatation pupillaire )m(driase passi%e*J action durable c e: le suCet a%ec an!le irido-cornen troitA l0iris rtract et paissi peut !3ner mcani"uement le draina!e de l0 umeur a"ueuse )au!mentation pression intraoculaire*2 <l ( a ris"ue de !laucome par ,ermeture de l0an!le )contre indication des antic oliner!i"ues*2 -Paral(sie du muscle ciliaire )c(clopl!ie* et perte de l0accommodation du cristallin )troubles de la %ision rapproc e* et rduction des scrtions lacr(males )sensation de sable dans les (eu4* Appareil cardio- vasculaire :

6!.re brad(cardie initiale d0action centrale )stimulation du centre cardio modrateur bulbaire* puis tac (cardie "ui est ,onction du de!r de bloca!e muscarini"ue du nKud sinusal )au!mentation ,r"uence de repos*2 #u4 doses abituelles pas d0e,,et si!ni,icati,s sur les %aisseau42 Appareil respiratoire :

Bronc odilatation B moins mar"ue toute,ois "u0a%ec les a!onistes Ladrner!i"ueA rduction des scrtions bronc i"ues2 Appareil digestif :

Baisse des contractions pristalti"uesA action spasmol(ti"ueA baisse des scrtions sali%aires )sensation de bouc e s.c e* et !astri"ues2 )>,,et indsirable + constipation*2

Appareil uro-g$nital :

Baisse du tonus musculaire lisse de l0ur.tre et %essie2 His"ue de rtention urinaire en cas d0 (pertrop ie prostati"ue )contre indication*2 Autres effets :

Baisse des scrtions sudorales + s.c eresse peau et en cas d0into4icationA au!mentation de la temprature corporelle2
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C] E&&ETS CENTRAU' >,,ets !nrau4 J %ariables selon substance #tropineA doses usuelles + stimule l!.rement certains centres mdullaires2 #u4 doses to4i"uesA stimulation centrale a%ec a!itationA allucinationA dlireA into4ication !ra%e + e4istence de p ase de dpression a%ec coma2 6a scopolamine a une action sdati%e et amnsiante2 D] ACTION 0ESTI!ULAIRE <n ibition du mal des transports2 E] MOTRICITE E'TRA P3RAMIDALE No(au4 !ris centrau4 J acti%it motrice e4trap(ramidale r!ule par des %oies c oliner!i"ues )e4citatrices* et dopaminer!i"ues )in ibitrices* $ne d,icience dopaminer!i"ue )par1inson* entrane la prdominance des %oies c oliner!i"ues2 6es antic oliner!i"ues permettent de rtablir l0"uilibre et d0amliorer certains s(mpt;mes de la maladie )e4 + tremblement* &] E&&ETS INDESIRA!LES ET RISQUES - #ffets p$rip,$ri'ues + troubles accommodationA s.c eresse buccaleA tac (cardieA constipationA trouble miction2 - #ffets centrau0 + s(ndrome con,usionnel et a!itationA ,a%oris par le surdosa!eA interaction mdicamenteuse ou terrain ,ra!ilis )@!e*2 Mar!e t rapeuti"ue troite2 - "nteraction &$dica&enteuse + additi%it des e,,ets indsirables et ris"ue de to4icit a%ec toute autres substances a(ant des proprits atropini"ues G ] UTILISATION CLINIQUE 1eurologie :

- #ntipar1insonien + car induits par les neurolepti"ues )tremblement*2 Eri e4(p enid(le )#rtaneG* - #ntimimti"ue + pr%ention mal des transports + scopolamine )ScopodermEESG* 2neu&ologie :

Bronc ospasme r%ersible de l0ast me ou bronc opneumopat ie c roni"ue obstructi%e2 + <protropium )#tro%entG arosol* !astro ent$rologie :

- #ntisapsmodi"ue+ mani,estation spasmodi"ue et douloureuses ,onctionnelles d0ori!ine !astro-duodnale biliaire ou coli"ue + Eimonium ) %iscral!ineG* - #ntidiarr i"ue + #tropine associe / d0autres principes acti,s comme ralentisseur du transit )5iansedG* 3rologie :

<ncontinence ou impriosit urinaire2 =4(but(rine )5itropanG* Op,tal&ologie :

M(driati"ue )coll(res* + Eropicamide

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