Comment fonctionne

...une trinitrine dlivre par un dispositif matriciel multicouche : Cordipatch

Utiliss depuis plus de 100 ans, les drivs nitrs restent toujours la base du traitement de langor. Les progrs de la galnique leur ont permis de ntre plus seulement le traitement de la crise, mais aussi celui de sa prvention. Dans cette indication, la dlivrance transcutane a pour objectif des taux plasmatiques de trinitrine prolongs, stables et reproductibles.

Trinitrine : le rle fondamental de la galnique

Limportante mtabolisation, lors du premier passage hpatique, et la faible demi-vie de la trinitrine ont toujours ncessit des formes galniques particulires : la voie sublinguale et le spray dans le traitement de la crise (pas de premier passage hpatique, dlai daction trs rapide) et la forme I.V. dans langor instable. Compte tenu de son exceptionnelle efficacit, les laboratoires ont cherch diffrents procds permettant une couverture beaucoup plus longue en ambulatoire, indiquant la trinitrine dans la prophylaxie des crises dangine de poitrine : utilisation de drivs nitrs dont la transformation hpatique fournit des mtabolites actifs utilisation de mtabolites actifs utilisation de procds galniques tels que la micro-encapsulation utilisation de la voie percutane qui permet dviter leffet de premier passage hpatique. Mais il fallait aussi : q assurer une dure defficacit permettant une posologie simple, q matriser la dose administre et, en particulier, viter le plus possible les variations inter- et intra-individuelles. Cest ainsi que la recherche pharmaceutique a mis au point les systmes transdermiques, les patchs, qui permettent une matrise de la posologie et le maintien dun taux le plus constant possible pendant tout le temps de lapplication. Les diffrents dosages, fonction de la surface du patch, permettent dadapter la dose quotidienne chaque malade selon le degr de gravit de sa pathologie. Il existe plusieurs systmes de patchs qui diffrent par la manire dont est mise en rserve et dlivre la trinitrine : systme rservoir, systme monocouche ou systme matriciel multicouche (Cordipatch )

Prix Nobel pour le NO

En 1998, le prix Nobel couronnait trois chercheurs qui avaient montr (en 1987) quun facteur endothlial de relaxation trs puissant, lEDRF, de nature inconnue, tait en ralit un gaz, le NO, monoxyde dazote. Cette dcouverte majeure de la physiologie cardiovasculaire expliquait du mme coup le mode daction de lun des plus anciens mdicaments et du plus puissant des vasodilatateurs : la trinitrine. La trinitrine est en ralit un donneur exogne de NO et cest ce dernier, similaire au facteur endogne, qui est responsable des effets hmodynamiques et anti-ischmiques du mdicament.

Trinitrine
Cellule endothliale

Cellule musculaire lisse

R-O-NO2 R-SH

NO
GMPc Ca++ Dsactivation actine-myosine

Relaxation

Les patchs : simplicit dutilisation

Les patchs de trinitrine sont dutilisation simple : 1 patch par jour, mode dadministration dun intrt certain chez le patient angineux souvent polymdiqu. La posologie initiale est de 5 mg de trinitrine par jour. En cas defficacit insuffisante, il faut augmenter le dosage. Lchappement aux drivs nitrs est un phnomne connu. Il se traduit, chez certains patients, par une perte defficacit de la trinitrine quand sa dlivrance produit des taux plasmatiques stables et continus sur de longues priodes. Cest pourquoi, mme si ce phnomne est peu perceptible en pratique quotidienne, ladministration discontinue est gnralement recommande pour toutes les formes de drivs nitrs. Pour les patchs, il suffit de retirer le dispositif (gnralement le soir au coucher) et de laisser un intervalle libre de 8 12 heures avant lapplication dun nouveau patch. Pendant cette priode de resensibilisation le patient nest plus protg par son patch, aussi doit-elle tre choisie comme celle qui prsente le moins de risque de crises tout en tant couverte par les ventuels traitements associs (dont les horaires de prises pourront tre adapts en consquence). Un nouveau patch est appliqu aprs cette fentre thrapeutique.

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien de SCHWARZ PHARMA

N 57 - 1999 - A.I.M.

Systme matriciel multicouche

2
Peau Trinitrine Lactose

Moindre variabilit inter-individuelle

Le systme matriciel multi couche de Cordipatch permet de contrler la quantit de trinitrine libre, ce qui se traduit par une moindre variabilit inter-individuelle
mg/24 h

Taux plasmatiques stables

pg/ml Retrait du patch

Dans Cordipatch, la trinitrine est en partie dissoute dans la matrice et en partie adsorbe par des cristaux de lactose. Les concentrations des constituants sont plus leves dans les couches externes. Le gradient de concentration entre le dispositif et la peau entrane la migration de la trinitrine vers la peau

Des taux plasmatiques efficaces sont ainsi obtenus ds la 1re heure. Ces taux plasmatiques sont stables pendant toute lapplication. Ils diminuent rapidement aprs le retrait du patch.

dabord partir de la couche la plus puis, peu peu, partir des enfin, la trinitrine est libre proche de la peau couches les plus externes partir des cristaux de lactose.

Systme rservoir

Sys tme mono couche

Systme matriciel multicouche

Profil de concentration plasmatique daprs (4)

Temps

Variations inter-individuelles des concentrations de trinitrine aprs application de diffrents patchs 5 mg (1, 2, 3)

4 Vasorelaxation continue, veineuse, artriolaire, et

coronarienne

5 Prophylaxie myocardique de lischmie

min D Cordipatch 1re prise

D Cordipatch 3 mois

Placebo

5,88

6,77

2,41
Dlai dapparition du sous-dcalage du ST (min). n = 24 D p < 0,01 versus placebo

AUGMENTATION DU SEUIL ISCHMIQUE SOUS CORDIPATCH Dans cette tude randomise contrle, en aveugle, comparant, chez des patients avec angor deffort, Cordipatch 10 mg/24 h. au placebo, un ECG deffort tait ralis 16 heures aprs application. Le dlai dapparition du sous-dcalage de ST est plus que doubl ds la premire application et continue augmenter au 3e mois. (5)

Comment fonctionne Cordipatch

Un systme matriciel multicouche Le dispositif transdermique Cordipatch est un systme multicouche conu pour assurer une libration continue et contrle de trinitrine partir dun film polymris charg de principe actif. Aprs application du dispositif sur la peau, la trinitrine pntre directement dans la circulation sous forme active, en vitant leffet de premier passage hpatique ;

Avec le dispositif matriciel multicouche de Cordipatch, la quantit de trinitrine libre est identique quel que soit le patient et la cintique de libration est constante dans le temps. Cest pourquoi les variations inter-individuelles observes avec les systmes transdermiques sont, ici, extrmement faibles. Les taux plasmatiques efficaces sont atteints ds la premire heure et sont constants tant que le patch est appliqu.

Efficacit clinique Laction hmodynamique de la trinitrine sexerce par le biais de la vasodilatation trois niveaux : q la vasodilatation veineuse diminue la pression de remplissage et, donc, la prcharge du cur q la vasodilatation artriolaire diminue les rsistances priphriques, la rsistance ljection et, donc, la postcharge. Ces deux phnomnes diminuent le travail du cur et ses besoins en oxygne.

q Paralllement, la vasodilatation des coronaires et la redistribution sous endocardique du flux coronaire vers les zones ischmies augmentent les apports en oxygne. Ce faisant, Cordipatch augmente le seuil ischmique qui nat du dsquilibre entre les apports et les besoins en oxygne. Il augmente donc le temps deffort maximal et rduit la frquence des crises. Cette efficacit a t dmontre dans des tudes portant au total sur plus de 13000 patients. Dans une tude portant sur 7 880 patients (6), seuls 20 % ont prsent un effet indsirable

(cphales : 12 %). Le traitement na d tre arrt que dans 5,6 % des cas. Cordipatch existe en 2 dosages : 5 mg/24 h. et 10 mg/24 h. Il doit tre coll de prfrence sur le torse. Il possde une bonne adhsivit, mme sous la douche, et est simple utiliser (un patch par jour).
(1) (2) (3) (4) (5) (6) Wolff H. M. et al. Dtsch. Apoth. Ztg 1987 ; 127 : 601-606. Karim A. Angiology 1983 ; 34 : 11-22. Noonan P. K. et al. J. Pharm. Sci. 1986 ; 75 : 688-691. Jaegger. Rapport dexpertise 1988. Rezakovic D. et al. Am. J. Cardiol. 1988 ; 61 : 52E-58E. Haehn K. D. : In Meinertz et al. (Eds) Depot - Nitrat II 1985 ; 130-142