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Author(s) : Sihem Trimche, Franoise Paris, Ilma Simoni Brum, Charles Sultan , Unit dEndocrinologie et Gyncologie Pdiatriques, Service de Pdiatrie 1, Hpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, 34295 Montpellier, France Service dHormonologie du Dveloppement et de la Reproduction, Hpital Lapeyronie CHU Montpellier, France . Pictures
ARTICLE
Auteur(s) : Sihem Trimche1, 2, Franoise Paris1, 2, Ilma Simoni Brum2, Charles Sultan1, 2
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Unit d'Endocrinologie et Gyncologie Pdiatriques, Service de Pdiatrie 1, Hpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, 34295 Montpellier, France Service d'Hormonologie du Dveloppement et de la Reproduction, Hpital Lapeyronie CHU Montpellier, France
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la principale cause d'hirsutisme et d'infertilit chez la femme. Il touche environ 3 10 % de la population gnrale fminine [1, 2]. Il est responsable de 75 % des cas d'anovulation et d'infertilit et de 90 % des cas d'hirsutisme [3]. Il comporte des troubles du cycle menstruel, des signes cliniques et biologiques d'hyperandrognie et des ovaires micropolykystiques l'chographie. Il s'associe souvent une obsit, une insulinorsistance et un hyperinsulinisme, le risque majeur tant le dveloppement d'un diabte de type 2 et d'une dyslipmie avec toutes les consquences dltres sur le systme cardiovasculaire [3, 4]. Plusieurs tudes familiales ont mis l'accent sur le rle de la gntique dans la pathognie du SOPK. Ces tudes ont ouvert une nouvelle approche physiopathologique permettant de tester, par tude de liaison, l'implication de nombreux gnes candidats. Cette dmarche a contribu mieux cerner les mcanismes molculaires impliqus dans la gense de ce syndrome et a permis de proposer de nouvelles stratgies diagnostiques, thrapeutiques et mme prventives. Dans cette revue, aprs avoir brivement rappel les diffrents aspects cliniques, biologiques et physiopathologiques du SOPK, nous tenterons de faire la synthse des diffrentes tudes gntiques ralises ce jour.
Le SOPK de l'adolescente est une entit particulire. Il survient en priode postmnarchale caractrise habituellement par des irrgularits menstruelles. La persistance des troubles du cycle au-del des deux premires annes suivant la mnarche permet d'voquer le diagnostic de SOPK si une hyperandrognie clinique et biologique est associe [9]. Certains ont pu tablir une relation entre le SOPK et certaines situations pathologiques. En effet, les filles ayant des antcdents de retard de croissance intra -utrin (RCIU) et/ou de prmature pubarche, sont exposes au dveloppement d'un hyperinsulinisme et d'une hyperandrognie fonctionnelle aprs la mnarche [10, 11]. Ainsi, prmature pubarche, hyperandrognie ovarienne fonctionnelle et hyperinsulinisme reprsentent une squence de modulation endocrinienne favorise par le retard de croissance intra-utrin (RCIU). Ce groupe de filles ncessite donc une surveillance clinique, biologique et chographique rgulire. Le Plasminogen Activator-Inhibitor type 1 (PPAI-1) semble tre un marqueur dont l'lvation au cours de la priode pri-pubertaire est corrle avec un risque lev de dvelopper une hyperandrognie ovarienne fonctionnelle [12]. Par ailleurs, l'association pubert prcoce centrale traite ou non et SOPK a t rapporte par plusieurs auteurs [8, 13-15]. Imputer la survenue du SOPK un dmarrage prcoce de la pubert et donc une hyperscrtion prmature de LH est une hypothse sduisante mais qui reste encore discute [15]. Quel que soit l'ge de survenue, le SOPK prdispose des troubles mtaboliques profonds et des complications cardiovasculaires prcoces travers un dysfonctionnement endothlial [16]. Il est clair que l'hyperinsulinmie joue un rle important dans la pathognie de l'hyperandrognie du SOPK. Lewy a rapport, chez les adolescentes avec SOPK, l'existence d'une hyperinsulinmie jeun, d'une rduction du rapport glycmie/insulinmie jeun et d'une rduction d'environ 50 % de la sensibilit l'insuline, compares aux sujets tmoins [17]. Les adolescentes ayant une intolrance au glucose ont une diminution du pic de scrtion prcoce de l'insuline sous hyperglycmie provoque par voie orale (HGPO), une insulinorsistance et une augmentation de la synthse hpatique de glucose [18].
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Une augmentation de la production ovarienne de la testostrone et de la delta 4 androstnedione favorise par l'augmentation de l'IGF-II et de la LH. La baisse de la SHBG contribue l'augmentation de la testostrone libre. Une augmentation du taux d'estradiol libre par baisse de la SHBG et augmentation de l'estrone par aromatisation priphrique des andrognes.
Cooper a ralis la premire tude de sgrgation familiale du SOPK. Il a conclu que ce syndrome tait transmis selon un mode autosomique dominant avec une pntrance faible [23]. Son tude a inclus uniquement les apparents de 1er degr aux sujets atteints et a exclu les hommes ayant une atteinte quivalente au SOPK (alopcie prcoce). L'hypothse de Cooper a t atteste par plusieurs tudes familiales ultrieures, notamment celles de Carey [24] et de Govind [25]. Givens, par contre, a suggr un mode de transmission li l'X [26]. Son tude a intress un nombre plus important de cas (plus de 150 sujets), incluant dans certains pedigrees des hommes (tableau 3). Une seconde approche de la sgrgation du SOPK tait l'tude de jumeaux. En effet, il a t rapport des cas de SOPK chez les jumeaux monozygotes. Nanmoins, il y a eu peu d'tudes larges dans cette population [29]. Jahanfar a ralis une tude de 34 paires de jumeaux mono ou dizygotes afin de distinguer les sujets ayant un SOPK [30]. Une discordance des phnotypes a t note chez 11 paires de jumeaux, dont 5 monozygotes et 6 dizygotes. Selon cette tude, le SOPK aurait un mode d'hritabilit plus complexe qu'autosomique dominant ou li l'X, probablement polygnique. Tableau 3. tudes familiales, critres de diagnostic et mode de transmission du SOPK
Auteurs Cooper et al. [23] Givens et al. [26] Ferriman [27] Hague et al. [28] Carey et al. [24]
Critres de SOPK Oligomnorrhe, hirsutisme, ovaires polykystiques (culdoscopie) Hirsutisme et ovaires polykystiques (examen + chirurgie) Hirsutisme, oligomnorrhe, ovaires kystiques (gnitographie) Ovaires polykystiques l'chographie et clinique Ovaires polykystiques l'chographie
Mode de transmission Autosomique dominant pntrance faible Dominant li l'X Dominant variable Autosomique ? Autosomique dominant, 90 % de pntrance
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Pas association [34] Pas d'association [8] Pas de mutation [34] Pas d'association Pas de mutation [34] Pas d'association Polymorphisme Xba1 Pas d'association [35] N362S associ l'insulinorsistance [36] Pas de mutation [37] Pas d'association Pas de mutation [37] Pas d'association
Reversal adrenal hypoplasia GYS (glycogne synthtase) GCCR (rcepteur aux glucocorticodes LEP (leptine) LEPR (rcepteur la leptine)
Gne CYP17
Le gne CYP17 est localis en 10q24.3 et code pour une enzyme, le cytochrome P450c17. Cette enzyme possde une activit 17-hydroxylase et 17,20-lyase. Dans les cellules ovariennes thcales, le cytochrome P450c17 convertit la progestrone en 17-hydroxy-progestrone grce son activit 17-hydroxylase, puis le 17hydroxyprogestrone en delta 4 androstnedione grce son activit 17,20-lyase. La delta 4 androstnedione est ensuite transforme en testostrone par la 17rductase (figure 2) [40]. Les patientes avec SOPK ont une augmentation de l'activit du cytochrome P450c17 et plus particulirement de l'activit 17-hydroxylase dont la consquence est une rponse exagre de la 17-hydroxy-progestrone la stimulation par les agonistes de la LHRH [41]. Le fait que le systme insuline/IGF puisse stimuler l'expression de l'ARNm de la P450c17 et donc son activit ovarienne explique en partie le rle de l'insulinorsistance dans la gense de l'hyperandrognie du SOPK. La phosphorylation des srines pourrait avoir un rle tant en inhibant l'activit du rcepteur l'insuline qu'en augmentant celle de la 17,20-lyase [42]. Carey a test l'association du gne CYP17 avec le SOPK chez 14 familles caucasiennes de 81 individus atteints (SOPK et alopcie chez les hommes) [43]. Il a identifi une mutation C en T 34bp de l'ATG, dans la rgion 5' promotrice du gne CYP17 (lod score de 3,57). Cette mutation est associe au SOPK mais ne peut pas tre la cause directe de ce syndrome. Elle semble toutefois tre lie l'importance de l'hyperandrognie retrouve chez 8 % des patientes avec SOPK mais chez aucun des sujets tmoins [44]. Cependant, Gharani a ralis la mme tude mais sur un nombre plus important de cas-tmoins (n = 96). Il a trouv que la mutation dcrite par Carey au niveau de la rgion promotrice du gne CYP17 tait prsente avec la mme frquence chez les sujets atteints et les tmoins, soit respectivement 67 % et 62 %. Il semblerait donc que cette mutation soit un polymorphisme et que le rle du gne CYP17 dans la pathognie du SOPK ne soit pas fondamental [45]. La transfection de cellules thcales par des plasmides exprimant CYP17 a montr que l'activit de CYP17 tait module par diffrents facteurs de transcription tels que SF1 dont l'lment de rponse serait localis entre 750 et 109 Pb du site d'initiation de transcription et SP1 [46]. Rcemment, l'tude de l'expression de certains gnes au niveau des cellules thcales de femmes avec SOPK par la technique des puces ADN a montr une augmentation d'expression de l'aldhyde dshydrognase 6 et de la rtinol dshydrognase 2 [47]. Ces enzymes jouent un rle dans la synthse des acides rtinoques et dans l'expression du facteur de transcription GATA6 capable d'augmenter l'activit de la 17-hydroxylase. Cette tude suggre de nouveaux mcanismes molculaires impliqus dans la gntique du SOPK.
Gne CYP21
Le rle des mutations htrozygotes du gne CYP21 dans le dveloppement de l'hyperandrognie fonctionnelle est encore controvers. Dans une large srie de 265 femmes ayant une hyperandrognie ovarienne fonctionnelle, 3,4 % des femmes avaient une rponse exagre de la 17- hydroxyprogestrone l'ACTH. L'tude molculaire dans ce groupe a confirm ensuite l'htrozygotie pour la mutation CYP21 [48]. Witchel a ralis une tude du gne CYP21 dans une population de 48 enfants (43 filles et 5 garons) ayant une hyperandrognie ou prsentant un facteur susceptible de favoriser la survenue d'un SOPK (prmature pubarche, pubert prcoce) [49]. L'auteur a montr que 35 % des patients avaient une mutation htrozygote du CYP21 versus 6,6 % chez les sujets contrles. Il s'agit en particulier de mutations introniques V281L, I172N, P30L, P453S, Q318X, et de dltions larges (tableau 5). En tenant compte de la frquence des formes htrozygotes pour les mutations CYP21 et de la frquence de l'hyperandrognie fonctionnelle dans la population gnrale, la question tait de savoir si cette association tait fortuite ou non. Plusieurs tudes ont ralis l'approche inverse en tudiant l'incidence de l'hyperandrognie parmi les sujets htrozygotes pour la mutation CYP21. Knochenhauer a montr que ces patientes ont une incidence de l'hyperandrognie comparable celle de la population gnrale [50]. Tableau 5. Hyperandrognie des adolescents et mutations htrozygotes du gne CYP21 (d'aprs Witchel) [49]
Patient 1 2* 3 4 5 6 7* 8* 9 10 11* 12 13 14 15 16 17 Age au diagnostic 10 10/12 8 2/12 6 10/12 7 11/12 7 9/12 8 4/12 10 11/12 8 3/12 5 11/12 5 11/12 9 4/12 16 3/12 16 3/12 16 1/12 15 6/12 10 5/12 14 11/12 Symptmes (ge) Pubert prcoce (9) Prmature pubarche (7 0/12) Prmature pubarche (6 8/12) Prmature pubarche (6 11/12) Prmature pubarche (7 7/12) Prmature pubarche (7 10/12) Prmature pubarche (9 10/12) Prmature pubarche (7 6/12) Prmature pubarche (5 5/12) Prmature pubarche (5) Prmature pubarche (8 4/12) Amnorrhe (12) Oligomnorrhe (15) Hirsutisme (13) Amnorrhe (13) Obsit, pubert prcoce (7) Amnorrhe, hirsutisme (12) 17-OHP-30' 571 135 415 NF 339 263 834 451 637 459 888 305 434 763 1041 633 280 Mutation CYP21 Val281Leu del/conv Ile172Asn Glu318 Ile172Asn del/conv Val281Leu Val281Leu Intron2 Val281Leu Pro30Leu Val281Leu Ile172Asn Val281Leu Val281Leu Val281 Leu del/conv
* Garon ; NF : non fait ; 17-OHP 30' aprs ACTH (normal < 435 ng/dl) Escobar-Morreale a tudi la rponse de la 17-hydroxyprogestrone l'ACTH et le gnotype CYP21 dans une population de femmes ayant une hyperandrognie dont l'origine ovarienne, surrnalienne ou fonctionnelle tait tablie aprs suppression de l'axe gonadique [48]. Les mutations htrozygotes du gne CYP21 taient retrouves
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frquences gales dans les trois groupes et taient identiques celles du groupe tmoin. Toutefois, cette tude retrouve une corrlation positive entre le type de mutation et l'importance de l'hyperandrognie. En particulier, il semble que la mutation htrozygote V281L soit lie la pathognie de l'hyperandrognie du SOPK et ralise la seule corrlation gnotype-phnotype (tableau 6). Confortant cette hypothse, l'quipe de Witchel rapporte une frquence significativement plus leve de mutations htrozygotes V281L chez des femmes avec SOPK (10/30) compares des sujets tmoins (1/14) [51]. Tableau 6. Sources de l'hyperandrognie et corrlation avec le gnotype chez les htrozygotes pour la mutation CYP21 (d'aprs Azziz) [48]
Patient n 31 35 38 10 17 1 19 37 40
Origine de l'hyperandrognie Surrnales Surrnales Surrnales Ovaires Ovaires Idiopathique Idiopathique Idiopathique Contrle
Gnotype V281L V281L V281L Q318X V281L Del 8 paires de bases Intron2 Q318X Q318X
Gne de l'insuline
Le gne de l'insuline (INS VNTR) est localis sur le chromosome 11p15.5. Il rgule l'expression de l'insuline et a t associ l'hyperinsulinmie et la susceptibilit au diabte de type 2. INS VNTR est un gne candidat pour le SOPK. Le VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) est localis dans l'extrmit 5' de la rgion rgulatrice de l'INS. Le nombre de rptition de 14-15 paires de bases est variable, ralisant soit un allle VNTR court (classe I, n = 40) ou long (classe III, n = 157). Les tudes concernant le rle du INS VNTR dans la pathognie du SOPK ne sont pas unanimes. Urbanek n'a not aucune association de ce gne avec le SOPK [8]. Waterworth a ralis une tude du gne INS VNTR chez 17 familles de SOPK (147 individus). Il a utilis un marqueur D11S922 localis 1,5 centimorgans (cM) distal l'INS. 60 % des patientes avaient une liaison significative avec ce locus (lod score de 2,27) [60]. L'homozygotie pour l'allle III du VNTR prdisposerait l'hyperinsulinisme et aux troubles de l'ovulation associs au SOPK. Selon Ibanez, la squence prmature pubarche, hyperinsulinisme, dyslipmie et SOPK serait associe l'allle INS VNTR de classe I [61].
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Gne de la calpane 10
La calpane 10 est une cystine protase qui semble augmenter la susceptibilit au diabte de type 2 en majorant le risque d'insulino-rsistance [66]. Le gne de la calpane 10 est localis au niveau du chromosome 2q37. Ehrmann, en utilisant la technique de SNP (Single nucleotide polymorphisms), n'a mis en vidence aucune association entre les polymorphismes (SNP-43, 19, 63) et le phnotype de SOPK. Par contre, en tudiant la combinaison des haplotypes, il a conclu que l'haplotype 112/121 est significativement associ l'insulinorsistance et galement un risque deux fois plus important de SOPK [67].
Gne de la rsistine
La rsistine est une hormone protique qui semble moduler la tolrance au glucose et l'action de l'insuline. Du fait de l'action de l'hormone et de la localisation du gne en 19P13.3, il tait plausible que le gne de la rsistine soit un gne de susceptibilit du SOPK. Cependant, l'tude du polymorphisme chez 3 groupes de femmes de phnotypes diffrents incluant le SOPK n'a pas mis en vidence d'association significative [68].
Gnes impliqus dans l'action et la rgulation des gonadotrophines Gne de la LH et de son rcepteur
La LH, associe l'hyperinsulinisme, joue un rle permissif sur la production thcale d'andrognes. L'analyse structurale du gne de la sous-unit de la LH, rvle l'existence de polymorphismes Trp8Arg et Ile15Thr responsables de variants structuraux de la LH. Ces deux polymorphismes sont retrouvs avec la mme frquence chez les femmes avec SOPK et chez les sujets normaux [69, 70]. Des mutations inactivatrices du rcepteur de la LH ont t identifies chez des filles de caryotype normal (XX) ayant une amnorrhe primo-secondaire avec un taux lev de LH et des ovaires kystiques l'chographie [71]. Cependant, jusqu' ce jour, aucune tude gntique n'a intress le gne du rcepteur de la LH chez des patientes avec un authentique SOPK.
Gne de la follistatine
La follistatine est une Activine-binding globulin qui neutralise l'activit biologique de l'activine et inhibe la synthse de FSH par l'hypophyse. Le gne de la follistatine est form de 6 exons sur le chromosome 5p14. Il s'exprime au niveau de multiples tissus, principalement les ovaires, l'hypophyse, le cortex surrnalien et le pancras. L'activine est un membre des TGF, elle module la production des andrognes par les cellules thcales, le dveloppement des follicules ovariens et la scrtion de FSH par l'hypophyse et celle de l'insuline par les cellules pancratiques. Les dficits de production de la follistatine entranent une anomalie du dveloppement folliculaire, de la scrtion d'androgne, d'insuline et de FSH. Tous ces processus sont perturbs au cours du SOPK, ce qui suggre l'intervention de cette protine dans la pathognie de ce syndrome. Par ailleurs, l'hyper-expression du gne de la follistatine chez les souris transgniques entrane une diminution du taux de FSH et un arrt de la folliculogense [74]. Urbanek, dans une tude ayant port sur 37 gnes candidats du SOPK, a not que la plus forte liaison tait note avec le gne de la follistatine [8]. Son tude ultrieure ralise chez 249 sujets atteints et leurs parents a consist en un squenage du gne de la follistatine, un gnotypage par SSCP utilisant les marqueurs D5S474, D5S822 et D5S623 et enfin une tude de l'expression de l'ARNm dans les fibroblastes [75]. Urbanek a identifi 20 variants du gne de la follistatine, le plus frquent tant le variant A78T sur l'exon 6 du gne. Les consquences fonctionnelles de ce polymorphisme, retrouv de faon similaire chez les femmes avec SOPK et chez les tmoins, n'ont pas t bien tablies ce jour. Par ailleurs, il n'a pas t not de diffrence d'expression de l'ARNm dans les fibroblastes des sujets avec SOPK compars aux sujets sains [75]. Ces rsultats remettent en question le rle du gne de la follistatine dans la pathogniedu SOPK.
Conclusion
Les donnes rcentes de la littrature prouvent bien l'agrgation familiale du syndrome des ovaires polykystiques. Le mode de transmission de ce syndrome est encore incertain. Cependant, la majorit des tudes plaident en faveur d'une transmission autosomique dominante, module probablement par les facteurs environnementaux. Plusieurs loci ont t suggrs comme gnes candidats du SOPK, notamment le gne CYP11A, ainsi que celui de l'insuline et de son rcepteur. La plus forte liaison a t constate avec la rgion du gne du rcepteur de l'insuline, laissant penser que le gne de susceptibilit du SOPK pourrait tre localis en 19P13.3. Cette hypothse mriterait d'tre confirme. De plus les donnes rcentes ont dmontr le rle du rcepteur des andrognes dans la pathognie du SOPK par le biais du polymorphisme des CAG. Les tudes d'association ont montr qu'un certain nombre de variants gntiques comme celui de la calpane, des IRS-1, IRS-2 ou de la SHBG pourraient avoir un rle dans la physiopathologie du SOPK. L'approche gntique et molculaire du SOPK n'est pas acheve, d'autres tudes se poursuivent actuellement. Malgr la complexit de ce syndrome, il n'est pas exclu qu'on puisse mettre en vidence un gne de susceptibilit qui serait l'initiateur de toute la cascade de perturbations molculaires l'origine d'anomalies mtaboliques et endocriniennes de ce syndrome. Enfin, l'tude des facteurs de transcription de gnes candidats pourrait reprsenter une alternative intressante.
Rfrences
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