¶ 770-A-20

Avortements spontanés à répétition

P. Merviel, S. Lanta, G. Allier, O. Gagneur, S. Najas, A. Nasreddine, H. Campy,
P. Verhoest, P. Naepels, J. Gondry, J.- C. Boulanger

Les avortements spontanés à répétition (ASR) sont définis par la survenue de trois (ou plus) pertes
embryofœtales avant 24 semaines d’aménorrhée. Ils affectent environ 1 % des couples fertiles. Les
étiologies sont multiples, cependant dans 50 % des cas aucune cause n’est retrouvée. La classification des
causes d’ASR est essentielle pour comprendre le mécanisme physiopathologique, conduire les
explorations et décider d’un traitement. Les anomalies utérines, les anomalies chromosomiques et
génétiques, les perturbations hormonales ou métaboliques, les causes infectieuses, les thrombophilies
héréditaires ou acquises, les anomalies immunologiques, les causes masculines et les facteurs
environnementaux sont les principaux facteurs responsables d’ASR.
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Mots clés : Avortement spontané à répétition ; Anticorps antiphospholipides ; Thrombophilie ;

Malformations utérines ; Anomalies chromosomiques ; Aspirine ; Héparine

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 L’avortement spontané (AS) est la plus fréquente des compli-
cations gravidiques. Selon l’Organisation mondiale de la santé,
¶ Anomalies anatomiques utérines 2
il s’agit de l’expulsion ou l’extraction hors de la mère d’un
Malformations utérines 2
embryon ou d’un fœtus de moins de 500 g. On considère
Utérus post-Distilbène (DES) 2
qu’environ deux tiers des grossesses s’arrêtent avant le 6e mois,
Synéchies utérines 3
dont la plupart sous forme infraclinique juste après la concep-
Myomes utérins 3
tion, ce qui conduit à considérer que la fréquence des AS
¶ Anomalies chromosomiques 4 « cliniques » est de 15 à 20 %. Par principe, on exclut de cette
¶ Anomalies génétiques 4 définition les grossesses molaires et ectopiques.
¶ Facteurs endocriniens 4 Les avortements spontanés à répétition (ASR) sont définis par
Insuffisance lutéale 4 l’existence de trois avortements consécutifs au moins. Ils
Diabète 4 affectent 2 à 5 % des couples sans enfant, touchant de 0,3 à
Dysfonctionnements thyroïdiens 4 1 % des grossesses (1 couple sur 200 environ). [1] Environ
Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et hypersécrétion 5 000 couples français consultent annuellement pour ce
de LH 5
problème. L’avortement spontané à répétition du premier
Anomalies de la réserve ovarienne 5
trimestre de la grossesse est le plus fréquent : 31,9 % avant
7 semaines d’aménorrhée (SA), 52,3 % entre 8 et 11 SA, 11,1 %
¶ Causes infectieuses 5 entre 12 et 15 SA. Au-delà du premier trimestre, leur fréquence
¶ Anomalies congénitales de l’hémostase : thrombophilies 5 est de 4,7 % (2,5 % entre 16 et 19 SA et 2,2 de 20 à 23 SA). [1]
Pathologie maternelle congénitale de l’hémostase à potentiel L’augmentation du risque d’AS avec le nombre d’accidents
hémorragique 5 antérieurs est un argument en faveur de la réalité d’un syn-
Pathologie maternelle congénitale de l’hémostase à potentiel drome d’ASR. En effet, si les évènements étaient indépendants,
thrombotique 5 le risque d’avoir deux AS successifs serait de 2,3 %, et pour trois
¶ Anomalies immunologiques 7 AS de 0,34 %. Or, après un AS le risque moyen de récidive est
Pathologies auto-immunes 7 de 20 %, après deux AS de 28 %, après trois AS de 30 %, et de
Réaction allo-immune maternelle 8 45 % après quatre AS. [2, 3] On estime que la probabilité d’avoir
Système immunitaire naturel 9 un enfant vivant diminue de 23 % à chaque avortement
Traitement des échecs de grossesse à mécanisme allo-immun 9 supplémentaire au-delà de trois avortements. Cette augmenta-
tion du risque est liée à des variables confondantes : le risque
¶ Causes masculines 10 d’AS augmente avec : [3]
¶ Facteurs environnementaux et psychologiques 10 • la gravidité quelle que soit l’issue des grossesses précédentes.
¶ Conclusion 10 Ainsi, on distingue les ASR primaires (en l’absence d’accou-
chements antérieurs) et les ASR secondaires (après la nais-
sance d’un enfant). Toute naissance entre les AS ramène le
taux de récidive à 10 % environ ;

Gynécologie 1
770-A-20 ¶ Avortements spontanés à répétition
• l’âge des femmes (25 % de risque après trois AS si < 30 ans
versus 52 % si > 40 ans) ;
• la notion d’infertilité chez le couple.
Dans 25 à 50 % des cas aucune cause n’est retrouvée, [4]
cependant il est probable que des perturbations de la tolérance
immunologique de la grossesse soient responsables de ces cas.
Normalement il faut attendre la survenue de trois AS (défini-
tion des ASR) pour entreprendre un bilan étiologique. Cepen-
dant, même en résistant à la pression légitime des couples
« pour trouver une cause, ... et donc proposer un traitement »,
ce bilan d’ASR est souvent pratiqué après deux AS car les taux
de récidive après 2 ou 3 AS sont proches. Le premier rôle du
praticien est d’abord de rassurer le couple en l’informant que la
probabilité de mener à bien une grossesse après trois AS est de
60 %. [5]
■ Anomalies anatomiques utérines
L’embryon s’implante le 5e jour après la fécondation dans la
cavité utérine. L’existence d’une anomalie intracavitaire peut
donc interférer, non seulement avec l’implantation embryon-
naire, mais également avec la poursuite normale de la grossesse.
La principale pathologie utérine responsable d’ASR est la
malformation utérine. Il s’agit le plus souvent d’ASR au
2e trimestre de la grossesse.
Malformations utérines
La fréquence des malformations utérines est comprise entre
0,5 et 10 % (moyenne : 2 %), plus élevée dans le groupe des
ASR (entre 10 % et 37,5 %). [6] Makino [7] rapporte sur
1200 femmes présentant des ASR une fréquence de 15,7 %
d’anomalies utérines congénitales. Les malformations le plus
souvent en cause dans le cadre des ASR sont les utérus cloison-
nés (en particulier totaux) et les utérus hypoplasiques.
Les aplasies mullériennes unilatérales à type d’utérus unicorne
ou pseudo-unicorne peuvent être responsables surtout d’inferti-
lité, d’accouchement prématuré, mais plus rarement d’ASR.
Seules 38 à 75 % des femmes ayant ce type de malformation
ont un enfant vivant. Aucun traitement chirurgical n’est
possible dans ce cas ; le cerclage ne sera proposé qu’aux femmes
avec antécédents d’avortements tardifs ou d’accouchements
prématurés. [8] La présence d’une corne rudimentaire (65 % des
cas) n’est pas un élément défavorable (34 % d’évolution
favorable en présence contre 11 % en l’absence de corne).
Les troubles de la fusion sont représentés par les utérus
didelphes (bicorne-bicervical) et les utérus bicornes. Ces derniers
peuvent être unicervical total ou unicervical corporéal ou
fundique. Ces anomalies peuvent être responsables d’ASR ou
d’accouchement prématuré. Les utérus didelphes peuvent
bénéficier d’une cure chirurgicale par unification des deux
hémimatrices (intervention de Strassman), mais les résultats
sont inconstants.
Tableau 1.
Résultats du traitement des cloisons utérines par hystéroscopie opératoire.
Références Nombre Grossesse
Fayez, 1986 [10] 19 16
Valle, 1986 [11] 124 101
March, 1987 [12] 91 62
Mergui, 1989 [13] 7 2
Marabini, 1994 [14] 40 26
Goldenberg, 1995 [15] 47 25
Adamian, 1996 [16] 74 12
Fedele, 1996 [17] 68 35
a
avortement spontané.
b
accouchement à terme, dont * en attente.
2 Gynécologie
Les troubles de la résorption regroupent les utérus cloisonnés,
total, subtotal (isthme cloisonné), corporéal (isthme non atteint)
ou à fond arqué, communiquant au niveau de l’isthme ou non,
se poursuivant sur le col et le vagin. De 9 % à 30 % des femmes
présentant des ASR auraient un utérus cloisonné. Le taux
d’avortement est de l’ordre de 60 %. Plusieurs mécanismes
peuvent être en cause :
• défaut de croissance de taille de l’utérus à cause de la cloison,
cependant les métroplasties entraînent souvent une diminu-
tion de taille de l’utérus et améliorent l’évolution de la
grossesse ;
• incompétence cervicale, mais qui n’explique pas les fausses
couches du 1er trimestre ;
• vascularisation et innervation anormale de la cloison à
l’origine d’une implantation défectueuse. Ainsi, une grossesse
implantée sur la paroi utérine évolue en général favorable-
ment, alors que celles situées sur la cloison conduisent à un
avortement.
La métroplastie abdominale (Bret-Palmer) était efficace mais
avait comme inconvénient d’entraîner des adhérences postopé-
ratoires et de nécessiter une césarienne. Cette cure chirurgicale
est désormais faite par hystéroscopie opératoire. [9] Le geste de
résection peut être contrôlé par une échographie ou une
cœlioscopie afin de ne pas perforer la paroi utérine. En posto-
pératoire, un traitement par œstroprogestatifs ou la mise en
place d’un dispositif intra-utérin permettent de prévenir la
survenue d’adhérences intracavitaires. Cette cure chirurgicale
permet d’améliorer le devenir des grossesses car une prise en
charge obstétricale régulière n’arrive pas aux mêmes résultats.
L’indication opératoire est donc posée devant des ASR, une
fausse couche tardive au 2e trimestre ou un accouchement
prématuré. De même, on opérera la patiente en cas de décou-
verte d’une cloison avant la prise en charge en assistance
médicale à la procréation (AMP). Le Tableau 1 rapporte diffé-
rentes études de traitement hystéroscopique des cloisons
utérines. [10-17]
Utérus post-Distilbène (DES)
Actuellement de nombreuses patientes dont la mère a été
traitée par le DES arrivent en âge de procréer. Le DES est un
œstrogène non stéroïdien qui a été prescrit dès 1946 aux
femmes présentant des avortements ou accouchements préma-
turés car il stimulait la sécrétion placentaire de progestérone,
dont le déficit était rendu responsable des complications.
La recherche d’un utérus post-DES a donc un intérêt aussi
bien pour l’implantation embryonnaire que pour le bon
déroulement de la grossesse. L’échographie, l’hystérosalpingo-
graphie et l’hystéroscopie sont les examens qui permettent d’en
faire le diagnostic. Il existe à côté des anomalies de taille et de
forme utérine connues (forme en T, élargissement de l’isthme,
constriction du corps et hypoplasie utérine chez 45 à 73 % des
patientes exposées, en fonction du terme de la prise de DES) [18]
des anomalies de la vascularisation utérine qui devront être
prises en compte pour améliorer l’implantation et prévenir les
AS a Grossesse > 6 mois
et accouchement b
2 14
17 84
7 48 + 7*
0 2
3 23
11 14
3 9
11 24
 Avortements spontanés à répétition ¶ 770-A-20

Tableau 2.
Résultats du traitement des synéchies utérines par hystéroscopie opératoire.
Références Nombre Technique Grossesse Grossessrossesse à Complications
terme
Hamou, 1983 [24] 39 Pression 20 15 0
Valle, 1987 [25] 187 Ciseaux 143 114 1 placenta accreta
Parent, 1994 [26] 102 Ciseaux 63 54 2 placenta accreta
Goldenberg, 1995 [15] 36 Résection 17 10 Nc
Roge, 1996 [27] 102 Résection 34 24 Nc
Chen, 1997 [28] 7 Résection 3 2 Nc

Tableau 3.
Résultats des myomectomies par hystéroscopie opératoire.
Références Nombre Technique Traitement Grossesse évolutive Résultats Traitement
préopératoire a % b anatomiques % c complémentaire d

Valle, 1987 [29] 52 Ciseaux 15 aLHRH 80 94 0

Baggish, 1989 [30] 23 Laser 23 Danazol 71 Nc 0
Loffer, 1990 [31] 43 Résection 8 Danazol 77 Nc 0
Mergui, 1990 [32] 111 Résection 9 aLHRH 66 64,9 13
Derrnan, 1991 [33] 108 Résection 0 81 Nc 15
Cravello, 1995 [34] 16 Résection 0 75 Nc 0
Hallez, 1995 [35] 284 Résection 0 93 76,3 0
Nc : non communiqué.
a
Traitements préopératoires : LHRH, agonistes de la LHRH, Danazol.
b
et c % de grossesses évolutives et résultats anatomiques.
c
et c % de grossesses évolutives et résultats anatomiques.
d
Traitements complémentaires : myomectomie par laparotomie, hystérectomie.

complications gravidiques. Il est rapporté des anomalies fonc-
tionnelles et histologiques des artères utérines et l’analyse
doppler a montré que la perturbation touchait tous les niveaux
artériels de l’utérus. Ainsi, Salle [19] a conseillé la mise sous
aspirine à faible dose de ces patientes dès le début de la
grossesse, dans la mesure où cette anomalie de la vascularisation
peut être responsable d’un AS, cependant aucune étude de cette
équipe ou d’autres ne vient confirmer cette attitude.
Des traitements hystéroscopiques des anomalies utérines ont
été entrepris. Garbin, [20] sur 23 patientes, réalise un traitement
hystéroscopique reposant sur 2 à 3 incisions avec la pointe
monopolaire sur 7 mm de profondeur au niveau de la striction
médiocavitaire, suivies de la mise en place d’un stérilet. Huit
résultats sur 23 sont bons et 15 sur 23 jugés excellents (63 %)
avec disparition du fond arqué et de la striction. Il constate
néanmoins après ce traitement 29 % de béance cervico-
isthmique sur l’hystérographie (HSG) de contrôle pratiquée
3 mois après. Les taux de grossesse sont évidemment totalement
et significativement améliorés après traitement (de 3 à 88 %
d’accouchement à terme en cas d’infertilité secondaire, et 60 %
de grossesse à terme lorsqu’il s’agit d’une primigeste).
Synéchies utérines
Les synéchies utérines sont impliquées dans les ASR. S’agit-il
de la cause des ASR ou de la conséquence de curetages itératifs
dans le cadre d’AS d’autres origines ? Historiquement traitées
par une dilatation à l’aveugle et un curetage ou par la mise en
place d’un ballon intracavitaire, l’amélioration des techniques
hystéroscopiques a permis un contrôle du geste opératoire et le
traitement des synéchies complexes et/ou épaisses. Siegler
rapporte en 1988, [21] dans une revue de la littérature de
775 patientes opérées par différentes équipes, des taux de
grossesse à terme de 39 %. Plus l’atteinte de départ est majeure,
plus le devenir obstétrical est compromis malgré une restaura-
tion anatomique satisfaisante.
Une hystéroscopie ambulatoire de contrôle sera réalisée
3 mois après, en particulier si les synéchies étaient complexes,
d’origine postinfectieuse (haut risque de récidive) ou s’il
s’agissait déjà d’une récidive. Pour éviter une récidive, on peut
soit insérer un dispositif intra-utérin en fin d’intervention
(stérilet ayant une forme en ombrelle) pour maintenir écartées
les faces utérines ; soit prescrire une pilule assez dosée en
œstrogènes (au moins 35 c d’éthinylestradiol) afin d’entraîner la
repousse de l’endomètre avant qu’une nouvelle synéchie ne
survienne. [22] Enfin, plus récemment, un gel d’acide hyaluroni-
que a été instillé dans la cavité utérine en fin d’hystéroscopie
opératoire pour synéchie utérine, avec des résultats significatifs
en termes de nombre et de sévérité des adhérences retrouvées
3 mois après au cours de l’hystéroscopie ambulatoire de
contrôle. [23]
Le Tableau 2 reprend les données de la littérature concernant
le traitement hystéroscopique des synéchies utérines. [24-28] Le
principal risque des traitements est la survenue d’une anomalie
d’implantation placentaire au décours (placenta accreta).
Myomes utérins
Les myomes sous-muqueux sont fréquemment diagnostiqués
par l’HSG ou l’hystéroscopie et peuvent être responsables
d’avortements. La myomectomie intracavitaire par voie hysté-
roscopique est alors indiquée, [9] avec au décours des taux de
grossesses évolutives de l’ordre de 70 à 90 % (Tableau 3). [29-35]
Après résection endo-utérine, une hystéroscopie de contrôle doit
être pratiquée en ambulatoire 1 mois après chez la femme jeune
désireuse de grossesse, car elle permet de préciser l’aspect de la
cavité utérine et la qualité de la cicatrice endométriale (syné-
chies de l’ordre de 8 %). Les synéchies postopératoires peuvent
survenir lorsque la résection a porté sur des myomes se faisant
face dans la cavité utérine et en cas d’exérèse importante de
l’endomètre. Pour les éviter, il faut donc parfois réaliser les
résections en deux temps opératoires, en particulier si la portion
interstitielle est importante ou lorsque deux myomes se font
face dans la cavité utérine, situations où les synéchies sont plus
fréquentes. Il faudra toujours être économe concernant l’endo-
mètre et, en cas de résection accidentelle de celui-ci, en assurer
sa repousse rapide par une pilule œstroprogestative (au moins
35 c d’éthinylestradiol). [22] Une hystéroscopie ambulatoire de
contrôle (3 mois après) doit être réalisée chaque fois qu’il existe
un doute sur la survenue d’adhérences postopératoires.

Gynécologie 3
770-A-20 ¶ Avortements spontanés à répétition

■ Anomalies chromosomiques être réalisé [36] (6 % de remaniement parental), conduisant

Les anomalies chromosomiques sont responsables de 60 %
des avortements uniques et cette fréquence est d’autant plus
grande que l’avortement est précoce (70 % avant 6 SA). Une
anomalie chromosomique est présente chez 2 à 6 % des couples
présentant des ASR, [4] soit 10 à 20 fois plus que dans la
population générale. On estime qu’il existe 6,1 % d’anomalies
majeures et 2,5 % d’anomalies mineures. [36] La femme est plus
souvent en cause que l’homme dans la survenue de ces
anomalies.
Dans 96 % des cas il s’agit d’anomalies de nombre : trisomie
54 %, triploïdie 19 %, monosomie X 16 %, tétraploïdie 4 % et
double trisomie 3 %. Le risque d’aberrations chromosomiques
augmente lorsque l’un des parents a plus de 35 ans, comme cela
est surtout connu pour les femmes. La plupart des trisomies
sont secondaires à des non-disjonctions en première division
méiotique maternelle. La trisomie 16 est la plus fréquente,
suivie des trisomies 13, 18, 21 et 22. La monosomie X est
habituellement due à la perte du chromosome sexuel paternel.
Les monosomies concernant les autosomes sont rarement
décrites dans les avortements (0,2 %), car responsables d’avor-
tements très précoces. Pour les triploïdies, les mécanismes mis
en jeu sont la fécondation d’un ovocyte par deux spermatozoï-
des ou l’absence d’expulsion du deuxième globule polaire de
l’ovocyte. Le placenta apparaît plus important lorsque les deux
lots chromosomiques sont paternels, et le retard de croissance
plus marqué chez le fœtus lorsque ces deux lots sont maternels.
Pour les tétraploïdies il s’agit d’une anomalie des divisions
mitotiques après la fécondation.
Un remaniement chromosomique parental est observé chez
6 % des couples avec avortements. [37] Par ordre de fréquence,
il s’agit d’une translocation équilibrée (réciproque dans les 67 %
des cas et robertsonienne dans 33 %), et plus rarement d’une
délétion, d’une duplication ou d’une inversion. La moitié des
anomalies survient de novo pendant la gamétogenèse, l’autre
est héritée d’un des deux parents.
Le mosaïcisme est lié à des accidents mitotiques se produisant
après la fécondation, ce qui entraîne que deux ou plusieurs
lignées cellulaires peuvent avoir des caryotypes différents. Il
peut toucher le placenta, l’embryon ou les deux, celui concer-
nant le placenta étant plus souvent en rapport avec les fausses
couches spontanées. [38]
L’analyse cytogénétique conventionnelle peut être réalisée sur
les produits de fausse couche, cependant elle est associée à des
échecs de culture ou des contaminations avec des cellules
maternelles [39] (Tableau 4). [40-47] La fréquence des discordances
fœtoplacentaires (2 % de mosaïcisme) est l’écueil dès l’examen
direct des villosités choriales. De nouvelles techniques d’étude
sont apparues : l’hybridation in situ fluorescente (FISH),
l’hybridation génomique comparative (CGH, ratio d’intensité de
fluorescence entre un ADN total témoin et l’ADN total à tester)
et les puces à ADN (identique à la CGH mais avec des clones
d’ADN).
Lors d’une première fausse couche, il ne paraît pas licite de
demander une analyse cytogénétique du fait du faible risque de
récurrence. À partir de la deuxième, un caryotype parental doit
ensuite à un conseil génétique permettant d’expliquer au couple
le risque de récidive et de proposer des moyens de dépistage lors
d’une prochaine grossesse : diagnostic pré-implantatoire,
prénatal, mesure de la nuque embryonnaire, marqueurs séri-
ques, échographie morphologique...
Certaines anomalies de méiose peuvent trouver un début de
réponse dans l’AMP : don de sperme, fécondation in vitro (FIV),
micro-injection intracytoplasmique. En effet, on ne transférera
alors que les embryons ayant réalisé une bonne méiose réduc-
tionnelle, en s’aidant du diagnostic préimplantatoire sur
blastomères ou du diagnostic génétique sur globule polaire. En
France, les ASR secondaires à la transmission d’anomalies
mendéliennes ne sont pas reconnus comme une indication au
diagnostic préimplantatoire (DPI), contrairement à d’autres pays
européens (Grande-Bretagne, Belgique ou Italie par exemple) ou
dans le monde (États-Unis). Dans son expérience, Verlinsky
rapporte une réduction de 4 fois du taux d’AS lorsque le couple
est porteur d’une translocation chromosomique et que le DPI
est réalisé. [48]
■ Anomalies génétiques
Un chromosome X défectueux peut être à l’origine d’avorte-
ments spontanés chez le fœtus mâle, sans avoir de conséquence
chez la mère porteuse. [49]
■ Facteurs endocriniens
Insuffisance lutéale
Sa relation avec des ASR n’est pas clairement établie. [50] Elle
intervient dans la sécrétion d’un certain nombre de facteurs ou
enzymes impliqués dans l’implantation embryonnaire, mais ne
semble pas être en cause concernant des pertes embryonnaires
plus tardives. [51] Son association avec les ASR varie de 3 à
17,4 %.
Diabète
Là encore, rien ne permet de conclure qu’une intolérance aux
glucides favorise les avortements. Ainsi des femmes ayant un
diabète insulinodépendant bien équilibré ne font pas plus
d’avortements, cependant toute élévation de + 1 DS de l’hémo-
globine glycosylée entraîne une augmentation de 3 % du taux
d’avortements. [52] Les grandes séries ne retiennent pas le
diabète comme cause des ASR. [5]
Dysfonctionnements thyroïdiens
C’est par la présence d’anticorps antithyroïdiens, témoins
d’une maladie auto-immune, qu’il existe une augmentation du
risque d’ASR. [53]
En ce qui concerne les AS secondaires aux causes suivantes,
ceux-ci ont été observés principalement dans le cadre d’une
prise en charge en AMP.

Tableau 4.
Anomalies cytogénétiques retrouvées sur les produits d’avortement.
Références Nombre % caryotype Trisomie % Polyploïdie % Monosomie X % Anomalie structure %
caryotype anormal
Eiben, 1990 [40] 750 51 60 22 11 5
Ohno, 1991 [41] 144 69 64 9 7 6
Dejmek, 1992 [42] 926 46 47 26 18 5
Gardo, 1992 [43] 224 51 52 23 16 5
Jauniaux, 1992 [44] 319 38 37 25 25 -
Strom, 1992 [45] 95 79 76 10 11 -
Ford, 1996 [46] 1607 45 50 19 12 9
Brajenovic, 1998 [47] 119 38 33 31 2 4

4 Gynécologie

Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
et hypersécrétion de LH
La relation entre SOPK et ASR n’est pas clairement établie,
mais elle pourrait être secondaire à l’hypersécrétion de luteini-
zing hormone (LH) chez ces patientes. [54] Cependant, la désen-
sibilisation par un agoniste de la gonadotrophin releasing hormone
(GnRH) n’a pas montré l’effet bénéfique escompté sur le devenir
des grossesses. [55] Rai en 2000 [56] a montré que ni un taux de
LH > 10 UI/l, ni un taux de testostérone plasmatique > 3 nmo-
les/l n’étaient associés à une augmentation des avortements
spontanés. L’obésité, fréquente dans cette pathologie, pourrait
être un facteur indépendant d’augmentation du risque
d’avortement.
Anomalies de la réserve ovarienne
Les dosages hormonaux au 3 e jour du cycle permettent
d’évaluer la réserve ovarienne de la femme. Rongières-
Bertrand [57] a démontré que les patientes présentant des taux
de follicle stimulating hormone (FSH) > 10 UI/l ou un taux
d’œstradiol plasmatique > 75 pg/ml avaient un taux de gros-
sesse quasi nul quel que soit l’âge. Quand bien même elles
seraient enceintes, spontanément ou après stimulation ova-
rienne, les grossesses se solderaient le plus souvent par des
avortements. Ainsi, Trout et Seifer [58] retrouvent une augmen-
tation significative des AS inexpliqués en cas de FSH ≥ 10 UI/l
ou d’œstradiolémie ≥ 50 pg/ml à j3 du cycle et a fortiori lorsque
ces deux dosages sont élevés. D’autres auteurs retrouvent au
contraire un taux de FSH plus bas dans la population avec ASR.
Enfin, n’oublions pas que l’âge maternel conditionne la surve-
nue des avortements (50 à 60 % après 40 ans contre 4 % avant
20 ans).
■ Causes infectieuses
Une infection sévère ou certains agents infectieux peuvent
induire des avortements sporadiques (cytomégalovirus, virus
herpes simplex, rubéole, syphilis, toxoplasme, mycoplasmes),
cependant ils ne sont pas responsables d’ASR. Pendant une
période, les infections à Chlamydia trachomatis avaient été
suspectées, cependant Paukku [59] ne retrouve pas de différence
de fréquence d’IgG ou d’IgA entre les femmes présentant des
ASR ou non. Ralph [60] a étudié la corrélation existant entre une
vaginose bactérienne et le risque d’AS en FIV. Le prélèvement
était réalisé au moment de la ponction ovocytaire. Il apparaît
que les patientes ayant une vaginose bactérienne ont un taux
plus élevé d’AS (29,5 versus 11 % chez les femmes sans infec-
tion vaginale). Le risque relatif d’AS est de 2,03 (IC 95 % : 1,09-
3,78), avec une prédominance d’AS infracliniques, seulement
observables en cas de prise en charge en FIV du fait des dosages
précoces de human chorionic gonadotrophin (hCG) réalisés.
Kamiyama [61] montre que cet impact des infections vaginales
(bactéries à Gram négatif et mycoplasmes) sur le déroulement
de la grossesse est lié à l’induction d’une réponse immunitaire
de type Th1 contre ces germes, laquelle est également respon-
sable d’une toxicité embryonnaire (une grossesse évolue correc-
tement lorsque la balance Th2/Th1 est supérieure à 1).
■ Anomalies congénitales
de l’hémostase : thrombophilies
Les phénomènes hémostatiques jouent un rôle crucial dans
l’établissement et le maintien de la grossesse. La grossesse
constitue un état d’hypercoagulabilité résultant de l’augmenta-
tion de facteurs procoagulants et de la diminution de facteurs
anticoagulants et de la fibrinolyse. Pendant la grossesse, un
dysfonctionnement de l’hémostase au niveau de la circulation
sanguine fœtoplacentaire peut induire des phénomènes hémor-
ragiques ou thrombotiques à l’origine d’ASR. Ces complications
peuvent être liées à des anomalies fœtales ou maternelles, ces
dernières étant les plus fréquentes.
Gynécologie
Avortements spontanés à répétition ¶ 770-A-20
L’hémostase regroupe l’ensemble des mécanismes qui
concourent à l’arrêt d’un saignement. À côté des systèmes
d’activation de la coagulation, des systèmes antagonistes
inhibiteurs permettent de limiter les processus de coagulation à
la zone lésée. Toute rupture d’équilibre entre ces deux systèmes
peut induire la survenue d’ASR.
Pathologie maternelle congénitale
de l’hémostase à potentiel hémorragique
Plusieurs protéines adhésives telles que la fibronectine, les
intégrines, la laminine apparaissent importantes pour le bon
déroulement de la grossesse. Certains facteurs de coagulation en
particulier le facteur Willebrand, le fibrinogène et le facteur XIII
(facteur stabilisant de la fibrine) possèdent ce type de propriétés
et s’accompagnent de syndromes hémorragiques en cas de
déficit.
Les déficits congénitaux à potentiel hémorragique sont très
rares, mis à part la maladie de Willebrand dont la prévalence est
comprise entre 0,8 et 1,3 %. Au cours de la maladie de Wille-
brand, dans une étude rétrospective récente, Kadir et al. [62] ont
analysé 84 grossesses chez 31 femmes atteintes de la maladie,
selon une forme mineure (n : 25), une forme modérée (n : 4) ou
une forme sévère (n : 2). Des métrorragies intermittentes étaient
observées chez 33 % des femmes au cours du 1er trimestre de la
grossesse bien que le pourcentage de fausses couches spontanées
(terme moyen de survenue de l’accident obstétrical : 10 semai-
nes) ne soit pas supérieur à celui constaté dans la population
normale. Dans un seul cas, l’importance des métrorragies a
nécessité le recours à un traitement substitutif par des concen-
trés de facteur Willebrand. Le facteur Willebrand ne semble
donc pas jouer un rôle majeur en début de grossesse.
À l’inverse, le fibrinogène et le facteur XIII apparaissent
indispensables pendant cette période. Le taux hémostatique
minimal pour le fibrinogène est de 1 g/l et celui du facteur XIII
de 2 à 3 %. Dans une revue récente de la littérature, Asahina [63]
montre que chez les patientes présentant une hypofibrinogéné-
mie, une afibrinogénémie ou un déficit majeur en facteur XIII,
l’avortement survient inéluctablement en début de grossesse en
l’absence de traitement substitutif. Ces déficits congénitaux se
transmettent sur le mode autosomal récessif. Seuls le fibrinogène
et le facteur XIII maternels sont impliqués dans le maintien de
la grossesse. En effet, lorsque le fœtus est atteint mais que la
mère ne présente pas l’anomalie, la grossesse évolue normale-
ment. À la lumière des quelques cas rapportés, il apparaît que le
fibrinogène et le facteur XIII maternels sont indispensables pour
le développement embryonnaire après la 5-6e semaine d’amé-
norrhée. Ainsi, en cas d’afibrinogénémie, l’administration de
fibrinogène à partir de la 4e SA permet le déroulement d’une
grossesse normale. En cas de déficit en facteur XIII, le traitement
substitutif doit être entrepris dès la 5e SA.
Pathologie maternelle congénitale
de l’hémostase à potentiel thrombotique
Dans l’immense majorité des cas, lorsqu’une anomalie de
l’hémostase est suspectée dans la survenue de fausses couches
spontanées inexpliquées, les conséquences induites par cette
anomalie sont à potentiel thrombotique. En effet, la présence de
dépôts fibrineux et d’infarctus au niveau placentaire est parfois
constatée. Ces thrombi vasculaires peuvent engendrer un défaut
d’irrigation de l’unité fœtoplacentaire responsable des compli-
cations maternelles et fœtales. [64] L’existence d’un facteur
génétique prédisposant aux thromboses qui viendrait majorer
l’état d’« hypercoagulabilité physiologique » de la femme
enceinte pouvait donc être évoquée dans la survenue de tels
accidents.
On distingue les thrombophilies génétiques (24 % pour
Alonso [65]) liées soit à un déficit des inhibiteurs naturels de la
coagulation (antithrombine III, protéines S et C), soit secondai-
res à des mutations de la méthylène tétrahydrofolate réductase
(C677T de la MTHFR), du gène de la prothrombine (G20210A)
ou du facteur V (mutation Leiden). D’autres thrombophilies
sont acquises (8 %), [65] dont la plus fréquente est le syndrome
5
770-A-20 ¶ Avortements spontanés à répétition
des anticorps antiphospholipides, avec par ailleurs l’anticoagu-
lant circulant type lupique et l’hyperhomocystéinémie liée à un
déficit en folates. [66] L’hyperhomocystéinémie n’est pas, en soi,
une anomalie de l’hémostase mais elle exerce une action
délétère sur la cellule endothéliale en lui conférant des proprié-
tés procoagulantes.
Résistance à la protéine C activée (RPCa)
La PCa inactive le facteur Va par dégradation protéolytique de
sa chaîne lourde en clivant le facteur Va en trois positions :
d’abord l’Arg 506, puis l’Arg 306 et l’Arg 679. Le facteur V
résistant à la PCa est, dans l’immense majorité des cas, un
facteur V muté au niveau de l’Arg 506, ce qui empêche son
inactivation par la PCa. Ce facteur V muté s’appelle le facteur
V Leiden. La prévalence de cette mutation dans la population
normale est très différente selon les ethnies (3 à 5 % dans la
population caucasienne, beaucoup plus rare, voire inexistante
en Asie). Cette anomalie est de loin la cause la plus fréquente
de la maladie thromboembolique veineuse familiale (15 à 20 %
des cas en France).
Le rôle de la RPCa liée à la mutation du facteur V Leiden
dans la survenue d’accidents obstétricaux de type fausse couche
spontanée à répétition (2 ou plus) est encore à l’heure actuelle
controversé. Balasch [67] ne retrouve pas d’association entre la
présence de la mutation Leiden et la survenue d’AS précoces.
Grandone [68] observe une fréquence légèrement supérieure,
mais non significative de la mutation lors des pertes fœtales du
1er trimestre alors que la différence est significative concernant
les accidents des 2e et 3e trimestres. En revanche, lorsque les
études incluent également les femmes ayant présenté une seule
fausse couche spontanée, les résultats diffèrent. Meinardi [69]
évalue le risque sur une cohorte de 228 femmes porteuses de la
mutation et 121 dépourvues de cette anomalie et constate une
fréquence plus élevée d’AS survenant avant la 20e SA chez les
femmes porteuses de la mutation comparée à la population
témoin (29,4 % versus 17,4 %). L’homozygotie pour la muta-
tion entraîne plus d’accidents que l’hétérozygotie. Le risque de
récurrence est également plus important dans la population
homo- et hétérozygote comparé à la population contrôle
(10,1 % versus 4,1 %).
Toutefois, toutes les RPCa congénitales ne sont pas expliquées
par la mutation du facteur V Leiden. D’autres « candidats »
peuvent dans les années à venir être rendus responsables de
cette RPCa : les autres sites de clivage du facteur Va par la PCa
et les sites de clivage du facteur VIIIa.
Mutation G20210A de la prothrombine
La prothrombine est le précurseur de la thrombine qui est
une enzyme clé intervenant à la fois dans les processus d’acti-
vation de la coagulation en permettant la transformation du
fibrinogène en fibrine, mais également dans les phénomènes
Tableau 5.
Relations entre les pathologies prothrombotiques de l’hémostase et la survenue d’avortements.
Références Facteur V Leiden
95 %
OR IC
Balasch, 1997 [67] 0,91 0,06-14,9
Grandone, 1997 [68] 4,39 1,31-14,7
Brenner, 1999 [66] 2,98 1,29-6,89
Gris, 1999 [77]
Holmes, 1999 [73]
Kutteh, 1999 [78]
Foka, 2000 [79] 5,54 1,76-17,44
Murphy, 2000 [80] 2,08 0,45-9,54
Younis, 2000 [81] 3,9 1,57-9,68
Facteur V Leiden
Greer, 2003 [82] 0,9 0,5-1,5
6 Gynécologie
d’inhibition de la coagulation en activant la protéine C.
L’existence d’une mutation sur le gène de la prothrombine
G20210A s’accompagne d’une augmentation de la quantité de
prothrombine plasmatique. Cette mutation est retrouvée
associée à un risque accru de thrombose veineuse. La fréquence
allélique de cette mutation dans la population normale est
d’environ 1 %. Kovalevsky [70] rapporte, dans une méta-analyse
sur 7 études concernant cette mutation, un odd-ratio de
2 (IC 95 % : 1-4, p : 0,03).
Hyperhomocystéinémie
Depuis quelques années, un regain d’intérêt s’est porté sur
l’hyperhomocystéinémie comme facteur favorisant les throm-
boses veineuses et artérielles. Dans les formes modérées ou
mineures, l’hyperhomocystéinémie peut être génétique ou
acquise : génétique par déficit en une enzyme du métabolisme
de la méthionine (déficit hétérozygote en cystathionine b
synthétase [CbS] ou en méthylène tétrahydrofolate réductase
[MTHFR]), acquise par déficit en cofacteur indispensable au
métabolisme de la méthionine (vitamines B 6 et B 12 , acide
folique). Une nouvelle mutation du gène de la MTHFR, le
polymorphisme Alanine 223 Valine (C677T), mutant thermola-
bile a été retrouvée avec une fréquence accrue chez des patients
présentant des pathologies vasculaires. La prévalence de la
mutation de la CbS et de la MTHFR, à l’état hétérozygote, dans
la population asymptomatique est de l’ordre de 1 %. En
revanche, la prévalence du mutant thermolabile de la MTHFR,
à l’état homozygote, est comprise entre 5 et 20 % dans la
population caucasienne asymptomatique.
Une hyperhomocystéinémie est observée avec une fréquence
accrue (4 fois plus fréquemment que dans la population
témoin) chez les femmes ayant présenté au moins deux AS
inexpliqués précoces avant la 16e SA. [71] La mutation C677T du
gène de la MTHFR à l’état homozygote était retrouvée associée
à un risque accru (× 2 à 3) d’AS précoces par Nelen. [72] Ces
résultats n’ont pas été confirmés dans l’étude réalisée par
Holmes. [73] Toutefois, l’étude génotypique est probablement
trop restrictive et les conséquences de cette mutation sur le
métabolisme de la méthionine devraient prendre en compte le
statut vitaminique des patientes (en particulier, l’acide folique).
En effet, Quere [74] montre que, chez les femmes présentant
3 ou 4 AS dans leurs antécédents et une hyperhomocystéinémie,
un traitement pendant 1 mois par 15 mg/j d’acide folique et
750 mg/j de vitamine B6 entraîne une diminution significative
(> 90 %) du risque d’AS du 1er trimestre de la grossesse.
Cependant, certains auteurs ne retrouvent pas de relation
entre ces trois mutations (facteur V Leiden, mutation C677T de
la MTHFR, mutation G20210A de la prothrombine) et la
survenue de trois AS ou plus. [75, 76] Le Tableau 5 rapporte les
différentes études concernant cette liaison entre thrombophilies
et ASR. [77-82]
Prothrombine G20210A MTHFR C677T
95 %
OR IC OR IC 95 %
2,19 0,59-8,03 1,95 0,83-4,57
1,04 0,12-9,04
0,9 0,33-2,44
1 0,06-16,44 2,09 0,36-11,95
4,7 0,95-23,28
0,7 0,21-2,35
AT III PS – PC
1,7 1-2,8 1,2 0,7-1,9
1,4 0,9-2,2

Ainsi, il est recommandé de pratiquer une recherche d’une
thrombophilie 3 mois après un accouchement lorsque la
grossesse a été compliquée d’une prééclampsie sévère
et précoce, d’un retard de croissance d’origine vasculaire
< 3e percentile, d’une mort fœtale in utero dans un contexte
vasculaire ou d’un hématome rétroplacentaire ; du fait de la
relation existant entre ces pathologies et les anomalies de
l’implantation embryonnaire ainsi que le caractère prédispo-
sant des thrombophilies pour la survenue d’accidents vascu-
laires gravidiques au 2e-3e trimestre.
Autres facteurs
Le facteur XII (facteur Hageman) est un des facteurs de la
phase contact de la coagulation plasmatique. Chez les sujets
déficitaires en ce facteur, le temps de céphaline activateur est
allongé mais les patients ne présentent pas d’hémorragie. Le
facteur XII intervient de plus au niveau de la fibrinolyse en
permettant la transformation du plasminogène en plasmine.
Dans une étude prospective portant sur 500 patientes ayant
présenté au moins trois AS survenus avant la 16e SA, Gris [77]
observe un déficit isolé en facteur XII chez 9,4 % des femmes.
Lorsqu’une enquête familiale a pu être réalisée, le caractère
congénital du déficit était retrouvé dans plus de 50 % des cas.
Pauer [83] montre qu’un déficit (< 60 %) du facteur XII est très
significativement lié à une augmentation des ASR.
L’antithrombine III (AT) est un inhibiteur de toutes les sérines
protéases (facteurs activés) de la coagulation. La prévalence du
déficit dans la population générale asymptomatique est d’envi-
ron 0,2 %. Les déficits expliquent près de 2 % des maladies
thromboemboliques veineuses familiales. [75]
La protéine S (PS) est le cofacteur indispensable à l’action de
la PCa avec le facteur V natif. Elle circule sous deux formes :
une forme libre (40 %) et une forme liée à la C4b-binding protein
(C4BP). Seule la forme libre a une activité cofacteur. La préva-
lence du déficit dans la population générale asymptomatique
n’est pas connue, il serait présent chez 2 à 8 % (selon les
études) des patients ayant des antécédents thrombotiques
veineux. [75]
Preston [84] évalue, au cours de 1 524 grossesses chez
571 femmes présentant un déficit en AT, PC ou PS, que le risque
de pertes fœtales est plus élevé chez ces femmes (16,1 %)
comparé à une population témoin (12,2 %), mais la date de
survenue de l’accident est le plus souvent tardive après la 28e
SA. Le risque est plus élevé chez les femmes présentant des
déficits combinés ou un déficit en AT que chez celles présentant
un déficit en PC ou en PS. Les risques d’accidents du 1er et 2e
trimestre ne sont pas significativement différents de ceux
observés dans la population contrôle. Dans une série plus
limitée portant sur 188 grossesses chez 60 femmes déficitaires
en AT, PC ou PS, Sanson [85] constate également une incidence
accrue des complications obstétricales (22,3 % versus 11,4 %).
Mais dans cette étude, l’accident survient avec la même fré-
quence (risque multiplié par 2 comparé à la population témoin)
quel que soit le terme de la grossesse (après la 8e SA).
■ Anomalies immunologiques
Des données récentes sur les interactions immunologiques se
déroulant à l’interface maternofœtale ont permis de fournir
quelques explications physiopathologiques aux échecs de
grossesses précoces et ont permis de situer les défaillances
immunologiques potentiellement responsables des échecs
d’implantation à trois niveaux : [86]
• la réaction pathologique auto-immune ;
• la réaction allo-immune maternelle ;
• l’immunité naturelle.
Le rôle du système immunitaire est de défendre un organisme
contre les antigènes étrangers. Au cours de la grossesse, le fœtus,
Gynécologie
Avortements spontanés à répétition ¶ 770-A-20
antigéniquement étranger à sa mère, devra échapper aux
réactions de rejet grâce à l’adaptation du système immunitaire
maternel, le fœtus étant considéré comme une allogreffe.
Pathologies auto-immunes
L’auto-immunité est définie par la réaction immunologique
contre les propres antigènes tissulaires d’un individu. L’auto-
immunité comporte à la fois des autoanticorps et une réaction
cellulaire avec des lymphocytes T autoréactifs. Lorsque les tissus
sont lésés, il en résulte des maladies auto-immunes, avec
anticorps non spécifiques d’organe, tel le lupus érythémateux
disséminé, ou avec anticorps spécifiques d’organe, telle la
thyroïdite de Hashimoto ou le diabète insulinodépendant. Le
déséquilibre entre les lymphocytes T helper Th1 et Th2 prédis-
poserait à la survenue de pathologies auto-immunes avec
autoanticorps spécifiques d’organe. [87] Si une réponse immuno-
logique à un autoantigène est à prédominance lymphocytaire
Th1, une pathologie auto-immune survient, alors que les
lymphocytes Th2 empêchent cette réaction auto-immune.
L’idée que des anomalies auto-immunes peuvent être associées
à un risque élevé d’ASR repose en premier lieu sur la constata-
tion que les désordres médicaux historiquement associés à ce
risque sont des pathologies auto-immunes reconnues, tel le
lupus érythémateux disséminé. Plus récemment on a retrouvé,
chez des femmes en bonne santé apparente mais possédant
différents types d’autoanticorps, une fréquence élevée de
pathologies obstétricales incluant les échecs de grossesse.
Différents autoanticorps ont été retrouvés, isolés ou associés,
dans cette entité. Il s’agit essentiellement des anticorps antinu-
cléaires et anti-ADN, des anticorps antithyroïdiens et
antiphospholipides. [88]
Dans le lupus érythémateux disséminé (LED), il existe un
taux plus important d’avortements spontanés, de mort fœtale in
utero et d’accouchements prématurés. La fréquence de l’associa-
tion LED-grossesse est de 1/1 660 à 1/2 000 et le risque de
fausse couche spontanée semble augmenté en cas de poussée
évolutive de la maladie ou lorsqu’il existe une néphropathie
lupique. Alors que les femmes atteintes d’un LED présentent un
risque d’AS de 20 %, celui-ci est de 60 % s’il existe un anticoa-
gulant circulant associé. Ces anticoagulants circulants sont à
l’origine de thromboses vasculaires, placentaires et déciduales,
responsables d’infarcissements. [89]
Anticorps antinucléaires et anti-ADN
Les anticorps antinucléaires ont été associés aux échecs
précoces et tardifs de grossesse dans plusieurs travaux portant
sur des cohortes de patientes ne présentant pas de pathologie
auto-immune cliniquement déclarée. La fréquence des auto-
anticorps varie de 8 à 53 % dans la population pathologique
versus 0 à 8 % dans la cohorte des femmes, enceintes ou non
enceintes, prise comme population témoin dans le travail
d’Ezoglu. [90] Le titre de ces anticorps est en général modéré et
il n’y a pas de consensus sur leur responsabilité dans les
échecs de grossesse, puisqu’ils peuvent être retrouvés chez des
femmes avec déroulement de grossesse normal avec une
fréquence et un titre identique à ceux des femmes pathologi-
ques. Ces faits plaideraient pour attribuer à ces autoanticorps
le rôle de témoins d’une possible réaction auto-immune
infraclinique.
L’anticorps anti-ADN est retrouvé à une faible fréquence dans
plusieurs études et ne constituerait pas un bon test de dépistage
dans les échecs de grossesse, sauf dans le cas où il permettrait
de diagnostiquer une maladie auto-immune tel le lupus érythé-
mateux disséminé.
Anticorps antithyroïdiens
Stagnaro-Green et al. [91] ont été les premiers à montrer
l’association d’une fréquence élevée d’ASR chez les femmes
possédant des anticorps antithyroïdiens. Il est à noter que les
patientes ne présentaient aucune pathologique thyroïdienne
classique, ni anomalie hormonale thyroïdienne. Les anticorps
antithyroïdiens seraient observés avec une fréquence plus
grande que les autres anticorps non spécifiques d’organe. Deux
7
770-A-20 ¶ Avortements spontanés à répétition
hypothèses sont proposées quant à leur mécanisme d’action et
leur présence : [53] une interaction avec les hormones placentai-
res responsable de l’échec de grossesse, ou bien aucun rôle dans
les échecs de grossesse, mais les anticorps antithyroïdiens ne
sont que les témoins d’une pathologie auto-immune, et néces-
siteraient la recherche d’autres autoanticorps réellement
responsables.
Anticorps antiphospholipides
Les anticorps antiphospholipides comprennent l’anticoagu-
lant circulant de type lupique, réagissant avec la portion
phospholipidique du complexe prothrombine-prothrombinase,
recherché par des techniques d’hémostase, et un groupe hété-
rogène d’anticorps recherché par des techniques immunologi-
ques (Elisa). Les épitopes de ces antiphospholipides sont
constitués par des phospholipides anioniques (cardiolipine,
phosphatidylsérine, phosphatidylinositol) et neutres (phospha-
tidyléthanolamine). Les phospholipides sont les composants
habituels des membranes cellulaires, à l’exception de la cardio-
lipine, qui est exclusivement dans le feuillet interne des
mitochondries. La complexité de ces anticorps s’est accrue avec
la découverte de cofacteurs protéiques b2 glycoprotéine I pour
les anticardiolipines, prothrombine pour les anticoagulants
circulants et kininogènes pour la phosphatidyléthanolamine. La
notion d’anticorps antiphospholipides évolue vers celle d’anti-
corps contre un complexe lipoprotéique et vers la recherche,
maintenant possible, d’anticorps réagissant de manière spécifi-
que avec les cofacteurs.
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) comporte dans sa
définition clinicobiologique des thromboses artérielles ou
veineuses, des pertes fœtales répétées, la présence d’anticardio-
lipines IgG ou IgM et/ou d’anticoagulant circulant et de
thrombopénie. L’association entre échecs répétés de grossesse et
anticorps antiphospholipides a été bien établie, soit dans le
cadre d’un véritable SAPL, soit dans le cadre d’une entité
clinique associant les anticorps antiphospholipides et d’autres
autoanticorps, nucléaires et thyroïdiens en particulier. [92] En
sélectionnant des patientes avec au moins trois interruptions de
grossesse après la 12e semaine de gestation et en utilisant dans
un premier temps comme marqueur biologique l’anticorps
anticardiolipine et/ou l’anticoagulant circulant, de nombreux
travaux ont trouvé des fréquences élevées d’anticorps antiphos-
pholipides chez les patientes avec échecs de grossesse. Les
fréquences sont très dispersées, allant de 7 à plus de 30 % versus
3 à 5 % dans une population témoin, et des taux d’anticardio-
lipine IgG variables, souvent modérés, de 15 à 20 UH, jusqu’à
50 UH et au-delà dans le tableau de SAPL. [93]
La présence d’anticorps antiphospholipides positifs chez les
femmes avec échecs de grossesse amène à se poser la question
de leur pathogénie. Différents modes d’action ont été évoqués
et prouvés par des modèles expérimentaux. Ainsi ont pu être
retenus comme mécanismes potentiels : le déséquilibre de la
balance thromboxane/prostaglandine, l’action sur la thrombine,
la protéine C, la protéine S, les plaquettes et la cellule endothé-
liale activée. [94] L’anticorps anticardiolipine IgG et/ou l’anti-
coagulant circulant étaient retenus comme protagonistes
principaux. Enfin, Rand [95] a montré une raréfaction de
l’annexine V, puissant anticoagulant au cours de l’invasion
trophoblastique de l’endomètre situé dans les villosités placen-
taires, chez des patientes avec antiphospholipides et échecs de
grossesse. Les anticorps anti-annexine V ont été retrouvés avec
une fréquence élevée chez des malades lupiques avec mort in
utero et dans des modèles murins d’échecs de la reproduction.
Traitement des échecs de grossesse avec
auto-immunité
Plusieurs types de traitement ont été utilisés dans les échecs
de grossesse avec auto-immunité. [96] Il était licite d’utiliser une
thérapeutique à visée immunosuppressive dans une étiologie
auto-immune.
Les corticostéroïdes ont été utilisés, seuls ou en association
avec de l’aspirine, à partir du travail de Lubbe en 1985 [89]
rapportant un succès de 80 % chez des femmes qui avaient des
échecs de grossesse et une antiprothrombinase. Plusieurs
8 Gynécologie
équipes successives ont appliqué ce type de protocole avec des
doses différentes de corticoïdes et des dates de prescription
différentes par rapport à la grossesse. Les effets secondaires que
sont l’hypertension artérielle, le diabète, mais aussi la rupture
prématurée de membrane et la prématurité ont été des argu-
ments pour délaisser, sauf conditions pathologiques particuliè-
res, ce type de traitement.
L’aspirine faiblement dosée (100-150 mg/j) est censée agir
contre le déséquilibre prostacycline/thromboxane A2 et réduire
les phénomènes de thromboses. Ce traitement présente l’intérêt
d’une faible iatrogénie. Il doit être débuté le plus tôt possible
durant la grossesse, en respectant les contre-indications. [97] Il
n’existe pratiquement pas d’étude-contrôle avec l’aspirine
comme monothérapie.
En raison des effets secondaires des corticoïdes, l’utilisation
de l’héparine a été proposée en traitement préventif des pertes
fœtales associées aux antiphospholipides. Elle est utilisée seule
ou associée à l’aspirine. Sous forme parentérale, elle ne passe pas
la barrière placentaire et ne présente pas de risque pour le
fœtus. On a recours à l’héparine classique, mais aussi aux
héparines de bas poids moléculaire. L’héparinothérapie pourrait
être aussi utilisée en préventif pour les thromboses du post
partum. Une ostéoporose peut se voir comme effet secondaire,
surtout dans les traitements au long cours, et la surveillance des
plaquettes dépistera l’éventuelle thrombopénie à l’héparine.
L’utilisation des immunoglobulines intraveineuses est fondée
sur des arguments thérapeutiques solides, connus dans diverses
pathologies auto-immunes. Il n’existe que peu d’études compa-
ratives sérieuses dans la littérature, et leur coût élevé doit les
faire réserver aux patientes dans le contexte d’un échec des
protocoles corticoïdes, aspirine et/ou héparine.
Actuellement, on retient comme recommandations de traite-
ment chez les femmes porteuses d’anticorps antiphospholipi-
des : [98]
• en l’absence de thrombose vasculaire ou AS : pas de traite-
ment ou aspirine à faible dose ;
• antécédents de thromboses : héparine de bas poids molécu-
laire et aspirine à faible dose ;
• antécédents d’ASR : aspirine à faible dose ou héparine de bas
poids moléculaire et aspirine à faible dose ;
• perte fœtale tardive ou prééclampsie sévère ou retard de
croissance intra-utérin sévère : héparine de bas poids molécu-
laire et aspirine à faible dose.
Le Tableau 6 rapporte l’évolution des grossesses en fonction
des thérapeutiques chez les patientes porteuses d’anticorps
antiphospholipides. [99-115]
Réaction allo-immune maternelle
L’hypothèse d’une défaillance des mécanismes de reconnais-
sance maternelle a surtout été évoquée à partir de la constata-
tion de l’absence d’anticorps maternels cytotoxiques contre les
antigènes paternels chez les femmes ayant eu des échecs de
grossesse répétés. Cependant, on a pu montrer par la suite
l’absence de corrélation, chez les femmes normales et chez les
femmes avec échecs de grossesse, entre le développement de tels
anticorps et le devenir de la grossesse. Les anticorps anti-HLA
retrouvés chez les femmes enceintes sont à considérer comme
le témoin ou la conséquence de grossesses réussies. Leur absence
ou leur présence inconstante chez les femmes avec échecs de
grossesses répétés serait peut-être uniquement liée au temps de
gestation trop court pour permettre la formation d’anti-
corps. [116]
Le croisement d’individus allogénétiquement différents est de
règle dans la nature, laissant penser que l’histo-incompatibilité
maternofœtale offrirait un avantage en matière de reproduction.
Les faits reposent sur la constatation que les couples avec échecs
d’implantation répétés présentent plus d’homologie HLA entre
eux que les couples à fécondité normale. Les premiers ayant
plus de chances de concevoir un fœtus identique à sa mère,
incapable de susciter la formation d’anticorps bloquants
maternels, ce qui aboutirait à un échec de grossesse. [117]
 Avortements spontanés à répétition ¶ 770-A-20

Tableau 6.
Taux de grossesses évolutives en fonction des différentes thérapeutiques et de leurs associations chez des patientes présentant un syndrome des anticorps
antiphospholipides.
Références Traitement Grossesse Traitement Grossesse Traitement Grossesse
évolutive % évolutive % évolutive %
Cowchock, 1992 [99] Asp + CT 75 Asp + Hép 75
Hasegawa, 1992 [100] Aucun 8
Many, 1992 [101] Aucun 7 Asp + Hép 69
Out, 1992 [102] Aspirine 81
Rosove, 1992 [103] Héparine 93
Balasch, 1994 [104] Aspirine 93
Kutteh, 1996 [105] Aspirine 40 Asp + Hép 80* (76)
Le Thi Huong, 1996 [106] Aspirine 65
Lima, 1996 [107] Aspirine 74 Asp + Hép 86
Granger, 1997 [108] Aspirine 76 Asp + Hép 56
Laskin, 1997 [109] Placebo 52
Rai, 1997 [110] Aucun 10 Aspirine 42 Asp + Hép 76* (76)
Ruffatti, 1997 [111] Héparine 100
Backos, 1999 [112] Asp + Hép 71
Branch, 2000 [113] Asp + Hép + placebo 100 Asp + Hép + Ig i.v. 100
Pattison, 2000 [114] Placebo 85 Aspirine 80
Farquharson, 2002 [115] Aspirine 72 Asp + Hép 78
* : taux de grossesses évolutives obtenues avec une forte dose d’héparine (13 300 UI/j). Entre parenthèses, taux avec une dose normale d’héparine (5 000 UI/j). Les doses d’aspirine
sont selon les études de 75, 88 ou 100 mg/j. Asp : aspirine ; CT : corticoïdes ; Hép : héparine ; Ig i.v. : immunoglobulines intraveineuses.

Système immunitaire naturel Traitement des échecs de grossesse

La face maternelle de l’interface maternofœtale possède des à mécanisme allo-immun
caractéristiques uniques, en particulier vis-à-vis de sa compo-
sante cellulaire et sécrétoire. Immunisation active par des cellules sanguines
Au cours d’une grossesse normale, on note une modification allogénique
quantitative des lymphocytes T et B dans le sens d’une diminu-
Beer et al. [121] ont été les premiers à rapporter l’utilisation
tion et qualitative avec la constatation d’un profil lymphocy-
d’immunisation active par des cellules sanguines allogéniques
taire immunosuppresseur. Certains modèles expérimentaux
chez des femmes avec échecs répétés de grossesse. Le principe
suggèrent que l’équilibre entre les lymphocytes helper Th1 et
de ce traitement est de susciter chez la mère la formation
Th2 jouerait un rôle important dans le maintien du fœtus. Il
d’anticorps antipaternels cytotoxiques ou bloquants. Ainsi, de
existerait une déviation de la réponse immune en faveur des
très nombreuses équipes ont entrepris ces traitements par
lymphocytes Th2 bénéfiques au fœtus. [64]
injection de leucocytes allogéniques essentiellement paternels
L’accumulation des cellules NK CD56+ dans l’utérus au
en choisissant, outre l’échec précoce de grossesse, différents
cours de la période prégestationnelle et de la phase précoce de
critères de sélection des patientes : homologie HLA avec le père,
la gestation suggère un rôle pour ces cellules dans l’implanta-
absence d’anticorps cytotoxiques, absence d’anticorps blo-
tion et le développement précoce du trophoblaste. [118] En
quants. Globalement, la plupart des protocoles ont essentielle-
théorie, le risque d’échec existerait lorsque la femme présente
ment inclus des patientes avec échecs de grossesse précoces et
un nombre accru de cellules NK CD56+ activées par l’IL-
seulement quelques patientes avec infertilité primaire ou des
2 dans la decidua, et/ou si le trophoblaste a une expression
patientes sans autoanticorps. Les taux de réussite de grossesse
trop faible des antigènes HLA-C et -G qui pourraient protéger
chez les femmes immunisées varient de 50 % à 88 %, mais ces
le trophoblaste de l’atteinte des cellules NK, cette expression
résultats ne concernent que 8 à 10 % des patientes avec ASR. Le
quantitative du HLA est contrôlée génétiquement et pourrait
point important pour l’interprétation de ces résultats était
être variable selon les individus. Actuellement, il n’existe pas
souvent le manque de population contrôle traitée par placebo.
de possibilités de mesurer l’activité des cellules NK de la
Daya et al. [122] ont récemment publié une méta-analyse portant
decidua chez la femme enceinte. L’extrapolation à partir de
sur 285 patientes n’ayant pas de grossesse supérieure à
constatations histologiques des produits d’expulsion n’est pas
20 semaines, absence d’anticorps anti-HLA paternels, absence
facile, car les modifications observées peuvent être secondaires
d’anticorps antinucléaire et anticardiolipine. L’immunisation
à la mort fœtale.
chez ces femmes augmente significativement la probabilité d’un
Plusieurs travaux effectués sur le sang périphérique des
enfant vivant, puisque le gain thérapeutique était de 16,3 %.
femmes avec échecs répétés d’implantation objectivent la
L’effet relatif du traitement augmente avec le nombre d’ASR.
corrélation entre le nombre et l’activité des cellules NK et la
pathologie obstétricale. Coulam et al. [119] ont montré qu’un
Immunoglobulines intraveineuses
chiffre élevé de cellules CD56+ circulantes pourrait favoriser un
risque de récurrence dans une population avec échecs de Les échecs liés à l’allo-immunisation leucocytaire et ses
grossesse. Kwak et al. [120] ont montré une différence significa- dangers potentiels ont incité les équipes à proposer un traite-
tive du taux des cellules circulantes CD56+ chez les femmes ment par les immunoglobulines intraveineuses, qui avaient déjà
avec échecs de grossesse par rapport à une population contrôle fait preuve de leur efficacité dans des pathologies immunologi-
à fertilité normale. ques. Plusieurs études ont rapporté des résultats avec des

Gynécologie 9
770-A-20 ¶ Avortements spontanés à répétition

Tableau 7. anomalies morphologiques, de l’aneuploïdie et de l’apoptose

Résultats des études utilisant des immunoglobulines intraveineuses chez les hommes dont les femmes présentent des ASR. Egozcue
(Ig i.v.) chez les patientes présentant des ASR. en 2000 [132] a montré que les disomies du chromosome sexuel
Grossesses évolutives %
augmentent significativement chez des hommes provenant de
couples présentant des ASR. Plus récemment, la notion de
Références Nombre Ig i.v. Placebo fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes (mesurée par la
Christiansen, 1995 [123] 34 53 29 méthode TUNEL) a été mise en relation avec la survenue d’ASR,
[124] sans corrélation par ailleurs avec la morphologie spermati-
Coulam, 1995 95 62 34
que. [133] L’intérêt de cette mesure est la possibilité d’un
Kiprov, 1996 [125] 35 80 traitement faisant appel aux antioxydants (sélénium et vitamine
Perino, 1997 [126] 46 68 E), luttant contre les radicaux libres responsables de cette
[127]
fragmentation.
Sher, 1998 45 51
Malgré tout, on prescrira un spermogramme chez ces couples
Scher, 2000 [128] 30 86 avec ASR, d’autant qu’ils présentent secondairement une
Stricker, 2000 [129] 47 92 infertilité.
Jablonowska, 2001 [130] 41 77
■ Facteurs environnementaux
différences dans la sélection de patientes, dans les protocoles et
et psychologiques
les faibles populations contrôle recevant un placebo, ce qui rend Le tabagisme et l’alcoolisme maternels pourraient avoir un
difficile la comparaison des résultats (Tableau 7). [123-130] Le rôle dans les ASR, tout comme un déficit en sélénium, agent
mécanisme d’action des immunoglobulines n’est pas univoque, antioxydant de l’organisme. D’autres facteurs ont été mis en
mais on peut se rapporter aux modes d’action évoqués dans les cause, sans qu’aucune preuve formelle ait pu être établie : écrans
pathologies auto-immunes : blocage du récepteur Fc des immu- vidéo, métaux lourds, radiations, solvants, pesticides, caféine,
noglobulines, blocage de la fraction C3 du complément sur les gaz anesthésiques, matelas et couvertures chauffantes...
cellules cibles, activation des anticorps anti-idiotypes, augmen- Les facteurs psychologiques comme cause d’ASR sont diffici-
tation du nombre de cellules suppressives. L’injection intravei- lement appréciables. Berle [134] retrouve dans 19 % des cas des
neuse des immunoglobulines peut entraîner des réactions troubles de la personnalité chez la femme. À l’inverse, Ber-
allergiques et possède en théorie des risques de transmission gant [135] avait montré que les femmes avec ASR étaient plus
virale et de prions. satisfaites de leur qualité de vie, de leur situation financière et
de leur travail que les femmes contrôles, ce qui interroge sur la
place laissé à l’enfant dans cette vie-là et pourrait expliquer la
■ Causes masculines survenue d’un avortement.
Il est difficile d’apprécier la relation existant entre les données
du spermogramme et du spermocytogramme et le risque d’ASR. ■ Conclusion
On sait que le pourcentage de spermatozoïdes aneuploïdes
augmente avec l’âge de l’homme, atteignant 13 % au-delà de Les étiologies des ASR sont multiples (Tableau 8) et reflètent
44 ans. Carrell [131] retrouve une augmentation significative des le dysfonctionnement de nombreux systèmes.

Tableau 8.
Causes, bilans et traitements des avortements spontanés à répétition (ASR).
Étiologies Types Bilans Traitements
Anatomiques Malformations utérus HSG, ETG, HSC Hystéroscopie opératoire
Fibromes intracavitaires ETG, HSC Hystéroscopie opératoire
Synéchies HSG, HSC Hystéroscopie opératoire
Utérus DES HSG, ETG, HSC Hystéroscopie opératoire
Chromosomiques Anomalies nombre Caryotype des parents et des produits d’AS FIV + /- DPI ?
Anomalies structure DPN
Endocrinopathies Insuffisance lutéale BE, Pg à j22 Stimulation ovarienne
Insuffisance ovarienne E2, FSH, Inhibine B FIV
Diabète ID Glycémie, HGPO Insulinothérapie
Dysthyroïdies T3, T4, TSH us, AC Hormonothérapie
Infections Chlamydiae PCV, BE, sérologie Traitement ATB long
endométriales Mycoplasmes PCV, BE, sérologie Traitement ATB long
chroniques Listériose Hémoculture, PV, BE Traitement ATB
Immunologiques Maladies (LED) Bilan immunologique Traitement LED
SAPL Bilan immunologique Aspirine + Héparine
Perturbations tolérance immunitaire Bilan immunologique CT, Ig i.v.
Immunisation par des cellules allogéniques
Thrombophilies Facteur V Leiden Bilan de thrombose Héparinothérapie
Prothrombine 20210A Bilan de thrombose Héparinothérapie
MTHFR C677T Bilan de thrombose Héparine + vitamines
Protéine S, C Bilan de thrombose Héparinothérapie
AT III Bilan de thrombose Héparinothérapie
Spermatiques Anomalies Spermogramme/ spermocytogramme ICSI ?
Fragmentation ADN Vitamine E, sélénium
HSG : hystérosalpingographie ; ETG : échographie ; HSC : hystéroscopie ; DPI : diagnostic pré-implantatoire ; DPN : diagnostic prénatal ; BE : biopsie d’endomètre ; Pg :
progestérone ; FSH : follicle stimulating hormone ; HGPO : hyperglycémie provoquée par voie orale ; FIV : fécondation in vitro ; AC : anticorps ; ATB : antibiotique ; PCV :
prélèvement cervicovaginal ; LED : lupus érythémateux disséminé ; CT : corticoïdes ; SAPL : syndrome des anticorps antiphospholipides ; ICSI : micro-injection
intracytoplasmique des spermatozoïdes.

10 Gynécologie
 Avortements spontanés à répétition ¶ 770-A-20

Tableau 9. [15] Goldenberg M, Sivan E, Sharabi Z, Mashiach S, Lipitz S, Seidman DS.

Bilans à réaliser en cas d’avortement spontané à répétition du 1er trimestre Reproductive outcome following hysteroscopic management of
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trimestre.
Ce bilan est à pratiquer au moins 8 semaines après l’avortement.
Obstet 2000;20:1-2.
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Dans environ la moitié des cas, aucune cause actuellement adhesiolysis: a prospective, randomized, controlled study. Hum Reprod
connue n’est identifiable. Le bilan de ces couples présentant 2003;18:1918-21.
des ASR doit donc être gradué, afin de ne pas méconnaître des [24] Hamou J, Salat-Baroux J, Siegler AM. Diagnosis and treatment of
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P. Merviel, Professeur des Universités, praticien hospitalier (Merviel.Philippe@chu-amiens.fr).

S. Lanta, Chef de clinique assistant.
G. Allier, Chef de clinique assistant.
O. Gagneur, Praticien hospitalier.
S. Najas, Praticien hospitalier.
A. Nasreddine, Praticien hospitalier.
H. Campy, Praticien hospitalier.
P. Verhoest, Praticien hospitalier.
P. Naepels, Praticien hospitalier.
J. Gondry, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
J.- C. Boulanger, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de Gynécologie-Obstétrique, Centre hospitalier universitaire d’Amiens, 124, rue Camille-Desmoulins, 80054 Amiens cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Merviel P., Lanta S., Allier G., Gagneur O., Najas S., Nasreddine A., Campy H., Verhoest P., Naepels P.,
Gondry J., Boulanger J.- C. Avortements spontanés à répétition. EMC (Elsevier SAS, Paris), Gynécologie, 770-A-20, 2005.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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