Gros plan sur...

Les dispositifs transdermiques (patchs)

Pr Jean-Paul Marty (Facult de Pharmacie de Chtenay-Malabry) Technologie : des r servoirs aux matrices
Deux types de timbres transdermiques existent actuellement. q Les systmes rservoir (A) sont les plus anciens. Ils comprennent quatre composants : une enveloppe externe (1), un rservoir de substance active (2), une membrane autorgulatrice destine rgler le dbit mdicamenteux (3), un film adhsif (4). q Les systmes matriciels (B), plus rcents, ne comportent quune enveloppe externe (1) et une matrice adhsive imprgne de principe actif (2). Ils sont donc plus minces, mais le mlange mdicament et adhsif est trs dlicat laborer, car cest sa composition elle-mme qui doit rgler la vitesse de libration du principe actif. Un cas particulier : en raison de lextrme toxicit de la nicotine, certains timbres destins faciliter le sevrage tabagique sont composs dune pastille de non-tiss imprgne de nicotine, insre au sein de la structure matricielle. Il faut en effet viter tout risque de fuite ou dingestion par un enfant si le systme tait endommag. cit amricaine fonde par un pharmacologue, Alessandro Zaffaroni, afin doptimiser lactivit des mdicaments existants par des procds galniques originaux. Un dispositif transdermique (ou timbre transdermique, ou patch) est un systme appliqu sur un site cutan dtermin, afin de librer un principe actif travers la peau une vitesse contrle et durant un temps donn. Les premiers mdicaments ainsi administrs furent les drivs nitrs et la scopolamine, mis la disposition des mdecins franais au d-

Avals, inhals, injects : la plupart des mdicaments sont administrs par des voies remontant aux origines de la mdecine. On assiste pourtant, depuis une vingtaine dannes, au dveloppement dune nouvelle voie dadministration systmique avec les mdicaments colls : ceux qui passent par des dispositifs transdermiques, les fameux patchs. De plus en plus nombreux, ils concernent la cardiologie, la gyncologie, et bientt dautres domaines de la mdecine.

Un concept franais, un dveloppement amricain

Le concept des dispositifs transdermiques remonte aux annes 1960, en France. A cette poque, lquipe de Jayle, le pre de lhormonothrapie topique vise systmique, mit au point le concept de lutilisation de pommades et de gels hormonaux. Mais lapplication manuelle rendait la standardisation de la thrapeutique alatoire, et rendait difficile lutilisation de cette voie pour des produits de manipulation plus dlicate. Cest pourquoi, vers 1970, une innovation capable de rsoudre ces problmes fut labor chez Alza, so-

Molcules : toujours plus !

Le temps nest plus o deux ou trois molcules rsumaient les mdicaments systmiques utilises par voie transdermique. Aujourdhui, tout laboratoire pharmaceutique disposant dune molcule susceptible dtre ainsi administre sefforce de mettre au point une forme transdermique. Et, avec les progrs en matire de promoteurs dabsorption, les molcules en question sont de plus en plus nombreuses. q Ds prsent, huit dix molcules sont commercialises dans au moins un pays. La scopolamine, destine au traitement du mal des transports, fut le premier. Ses premiers patients furent les astronautes de la NASA ! La trinitrine, pour traiter langor, fut le deuxime. Lestradiol est utilis dans le traitement des troubles fonctionnels de la mnopause. En France, au contraire de plusieurs autres pays, cette forme na pas lindication officielle prvention de lostoporose et des troubles vasculaires lis la mnopause . La nicotine a fait progresser le sevrage tabagique, mais le patient doit savoir que le timbre antitabac est incompatible avec la moindre cigarette. Une association estradiol et actate de northistrone (traitement de la mnopause) est commercialise en Grande-Bretagne. La clonidine en patch est commercialise aux EtatsUnis dans le traitement de lHTA, avec un certain succs malgr 40 % dallergies de contact. Le fentanyl est utilis aux Etats-Unis dans le traitement des douleurs cancreuses. La testostrone est commercialise, au Etats-Unis encore, en patch scrotal (sic) pour le traitement de lhypogonadisme mle. La ttracane est utilise, au Japon, comme anesthsique de contact. q Nous ne ferons ici quvoquer les principaux groupes de produits qui pourraient dans lavenir faire lobjet de formes transdermiques. Dautres associations estradiol-progestatif , dabord. Des btabloquants (si lon parvient surmonter les problmes dallergie de contact) et des inhibiteurs calciques pourraient permettre de traiter angor et HTA grce un timbre hebdomadaire. Tous les peptides sont susceptibles dtre utiliss par voie transdermique : somatostatine, analogues de la LH-RH (induction de lovulation, cancer de la prostate), insuline

A
Couche corne Mdicament Epiderme Mdicament

Des avantages multiples

Un timbre transdermique se comporte en pratique comme une perfusion intraveineuse lente. Les avantages lis ce mode daction sont nombreux par rapport la voie orale. Obtention de taux plasmatiques stables grce la suppression de laction des facteurs influenant labsorption orale (rythme des ingestions, alimentation, pH gastrique, enzymes digestives). Suppression des contacts avec les muqueuses digestives et de certains effets secondaires qui y sont lis. Elimination de leffet de premier passage hpatique que subissent les molcules absorbes par voie orale, immdiatement filtres et mtabolises par le foie. Libration contrle avec prcision : le dbit du principe actif dpend de la surface du timbre et de sa composition. Dure daction trs prolonge (actuellement, de plusieurs heures huit jours). Possibilit darrter le traitement tout moment, par retrait du dispositif.

Derme

UN TIMBRE SE COMPORTE COMME UNE PERFUSION IV LENTE

INDICATIONS ACTUELLES ET A VENIR DES TIMBRES TRANSDERMIQUES

Libration contrle Mal des transports Action prolonge Tabagisme

Interruption possible tout moment

Suppression des facteurs lis labsorption orale Douleurs cancreuses

Les timbres vise locale

Au dpart, les patchs taient conus comme une voie dadministration vise gnrale. Mais on a assist au dveloppement de dispositifs du mme type destins une action locale ou locorgionale. Ces systmes ont en fait pour finalit dviter le plus possible le passage du mdicament dans la circulation gnrale. Ainsi, en dermatologie, un patch permet lapplication parfaitement cible dacide salicylique sur une verrue. Pour le traitement du psoriasis, des bandes dadhsif imprgnes de corticodes sont commercialises aux Etats-Unis. Thrapeutique vraiment sur mesure : le patient peut dcouper des patchs la dimension de ses plaques ! En rhumatologie, il semble quun patch articulaire aux AINS puisse remplacer lapplication dune pommade ou dun gel anti-inflammatoire. Le patch est dutilisation plus commode, favorise la diffusion du mdicament, et assure une posologie standard prcise, fonction de sa surface.

HTA

Insuffisance coronarienne

Des inconvnients limits

Les inconvnients de la voie transdermique sont relativement mineurs. Leffet rservoir de la peau, sil existe pour certaines molcules (scopolamine), est en ralit minime, du fait de la faible surface du systme. Leffet de premier passage cutan peut tre gnant : la mtabolisation cutane de certaines substances est une ralit. Elle nentrane pas normalement de rduction de lactivit, mais peut induire des effets secondaires locaux, notamment une allergie de contact aux mtabolites. Un timbre devant tre port de faon prolonge, des problmes dadhsion, de souplesse, de salissures peuvent se rencontrer. En fait, ces difficults sont trs rduites avec les matriaux modernes utiliss. Lenveloppe externe est souple, peu salissante, supporte le nettoyage. Et ladhsivit est telle que le timbre rsiste presque toujours un bain et mme une douche. Si leur principe est simple et leur aspect banal, les systmes transdermiques sont des objets de haute technologie ! Le problme principal tient au fait que la peau est normalement impermable la plupart des molcules ! Le plus souvent, il faut employer pour pousser le mdicament un promoteur dabsorption : alcool, solvant fragilisant la barrire cutane de faon limite et rversible. Notons quun tel artifice a t inutile pour les premiers mdicaments utiliss par cette voie : trinitrine, scopolamine.
Diabte insulinodpendant

Taux plasmatiques stables

Cancer de la prostate

Mnopause Induction dovulation

Insuffisance gonadique mle Elimination du premier passage hpatique Suppression des contacts avec les muqueuse s digestives

Perspectives : vers les timbres lectriques

De nouveaux promoteurs dabsorption : dioxolanes, acide olique devraient faciliter le passage des molcules travers la peau. Mais au del, les perfectionnements techniques pourraient transformer les timbres actuels en vritables centrales thrapeutiques miniaturises. Il sagit essentiellement de lutilisation du courant lectrique. Le transport dions travers une membrane semi-permable grce un courant lectrique est bien connu des dermatologues, des rhumatologues, des spcialistes de mdecine du sport et des kinsithrapeutes sous le nom de sances dionisation (la technique remonte en France prs dun sicle). Mais aujourdhui, la pile, le rservoir de mdicament, les lectrodes, tout est miniaturis, et la diffusion peut tre rgle par un ordinateur programmable. Lensemble a pratiquement le volume dune grosse montre. Un tel dispositif serait notamment intressant pour les malades souffrant de douleurs chroniques. Mieux encore : autoguid par un biocapteur de glycmie, et librant de linsuline, un tel dispositif transdermique serait un vritable pancras artificiel de poignet ! Cest encore de la mdecine-fiction, mais

Anesthsie de contact

Traitement anti-inflammatoire articulaire

Psoriasis

Verrues