Du bon usage du mdicament

Oncopharmacologie
Lhormonothrapie
anticancreuse
Cancer du sein ( droite)
et de la prostate ( gauche)
sont les deux cibles principales
de lhormonothrapie.
L
es progrs rcents de la chi-
miothrapie anticancreuse
sont dus :
une meilleure utilisation des
diffrents mdicaments ;
la mise au point dassocia-
tions synergiques (bi, tri ou de
quadri-thrapie) ;
une meilleure connaissance
de la pharmacocintique et de la
chronopharmacologie, permettant
des cures thrapeutiques mieux
adaptes ;
une amlioration des th-
rapeutiques adjuvantes permettant
un meilleur confort des patients
(ce sujet sera dvelopp dans le pro-
chain numro dAIM).
Dans tous les cas, la chimio-
thrapie cytotoxique a pour but
de dtruire les cellules cancreuses
(ce qui est galement lobjectif de
la radiothrapie et de la chirurgie).
Mais cette destruction touche aussi
les cellules saines fort potentiel
de multiplication.
Avec lhormonothrapie,
lobjectif est lgrement diffrent.
Il sagit dinhiber la prolifra-
tion tumorale.
G De nombreuses hormones
strodiennes et peptidiques sont
en effet impliques dans la crois-
sance des cancers.
Elles peuvent la favoriser de
faon directe : soit en stimulant
les mitoses des cellules canc-
reuses pourvues de rcepteurs
spcifiques ; soit en induisant
lexpression de facteurs de crois-
sance.
Elles peuvent aussi interve-
nir indirectement sur la crois-
sance tumorale, comme cest le cas
des stimulines hypophysaires qui
entranent la synthse et la libra-
tion des hormones strodes et de
facteurs de croissance.
G Que ce soit directement ou
indirectement, ces hormones et
facteurs de croissance ne peuvent
agir sur les cellules tumorales que
si celles-ci ont des rcepteurs
spcifiques correspondants. On
parle alors de cancers hormo-
nodpendants, comme les can-
cers du sein et de lendomtre
chez la femme et comme le can-
cer de la prostate chez lhomme.
G Lobjectif de lhormonoth-
rapie est de supprimer les effets
des hormones physiologiques.
Pour aboutir ce rsultat, il est
possible :
1) de supprimer la produc-
tion des stimulines hypothala-
miques, cest--dire de raliser
une vritable castration dorigine
chimique, rversible avec larrt du
traitement ;
2) dinhiber la synthse des
hormones en cause au niveau des
glandes endocrines;
3) de bloquer les rcepteurs
au niveau tumoral avec des anta-
gonistes spcifiques.
Lassociation de ces trois stra-
tgies est possible, mais les tudes
mener sont difficiles en raison
de leur longueur. La dure de sur-
vie des patients est le meilleur mar-
queur defficacit.
G Remarquons que les cellules
des cancers non hormonod-
pendants nen portent pas
moins de nombreux types de
rcepteurs. Sans doute, avec nos
stratgies et nos mdicaments ac-
tuels, la croissance de ces cancers
nest que peu influence par lhor-
monothrapie. Cependant cette
voie est loin dtre compltement
explore. Une hormonothrapie
adjuvante la chimiothrapie est
dj concevable, et la possibilit
de dcouvrir des mdicaments an-
tagonistes dautres rcepteurs que
ceux actuellement cibls est envi-
sageable.
Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)
Cet article est le troisime
de la srie
ONCO-
PHARMACOLOGIE
Dj parus :
De la pathognie la
stratgie (AIM n 63)
La chimiothrapie
cytotoxique (AIM n 64)
Prochains articles :
Les adjuvants
Lavenir proche
B
S
I
P
V
E
M
Prochain article :
Les adjuvants
de la chimiothrapie
Les trois stratgies de lhormonothrapie
I Les andrognes circulants ont deux origines :
testiculaires, sous le contrle de la LH hypophysaire, dans le cas de la testo-
strone et de la delta-4-androstne-dione;
surrnaliennes, sous le contrle de lACTH, pour la DHEA (dhydro-pi-an-
drostrone) et la delta-4-androstne-dione.
Ces andrognes circulants sont inactifs au niveau prostatique. Ils doivent p-
ntrer dans les cellules et subir une transformation en DHT (dihydrotestostrone),
sous laction de la 5 alpha-rductase pour la delta 4 androstne dione, ou de dshy-
drognases (17- et 3-) pour les hormones surrnaliennes.
La DHT se lie aux rcepteurs des andrognes et le complexe DHT/rcepteur agit
sur lADN (rcepteurs nuclaires), stimulant lexpression des facteurs de crois-
sances cellulaires.
I Lhormonothrapie dans le traitement du cancer de la prostate a pour objec-
tif de supprimer laction des andrognes. Plusieurs moyens sont possibles : la cas-
tration; linhibition des synthses testiculaires et surrnaliennes; lantagonisme du
rcepteur aux andrognes (anti-andrognes) ; linhibition de la 5 alpha-rductase.
Castration
Actuellement, seule la castration chimique est encore utilise. On utilise les ana-
logues de la LH-RH. La scrtion physiologique de LHRH est pulsatile et entrane
une libration galement pulsatile de LH par lhypophyse. Les analogues de la LHRH,
qui ont des demi-vies longues, stimulent lhypophyse en permanence et induisent
rapidement labsence de rponse de lhypophyse. Il existe un effet initial avec s-
crtion de LH et donc de testostrone, que lon peut inhiber par ladministration dun
anti-androgne.
Parmi ces analogues inhibiteurs de la LH-RH, citons : la busrline (Suprfact),
la gosrline (Zoladex), la leucoprorline (Enantone, Lucrin), la nafarline (Synarel) et
la triptorline (Decapeptyl).
Inhibition de la synthse des andrognes
Laminogluthtimide (Orimtne) ne bloque que la synthse surrnalienne et ses
effets sont donc limits. Le ktoconazole (qui na pas lAMM dans cette indication)
inhibe la synthse des andrognes quelle quen soit lorigine (surrnale ou testicu-
laire). Mais sa tolrance dans ce cadre est mdiocre (troubles digestifs, scheresse
cutano-muqueuse) et son utilisation est limite aux complications d'une maladie
mtastatique ncessitant un traitement d'urgence.
Les anti-andrognes
Ce sont des drivs non strodiens peu toxiques, bloquant les rcepteurs pros-
tatiques aux andrognes. Les reprsentants de cette classe sont le bicalutamide (Ca-
sodex) ; le flutamide (Eulexine), qui prsente un risque de toxicit hpatique contr-
ler ; et le nilutamide (Anandron), qui possde un effet antabuse.
G Inhibition de la 5 alpha-rductase
Cest une voie thrapeutique thorique, notamment en association dautres trai-
tements. Cependant, les mdicaments disponibles nont aujourdhui dindication que
dans lhypertrophie bnigne de la prostate et lalopcie androgntique.
G Autres traitements
Les estrognes rduisent la scrtion de testostrone et rtrocontrlent la s-
crtion de LH. Ils ont t utiliss pendant de nombreuses annes mais sont prati-
quement abandonns en raison de leurs effets secondaires.
Lactate de cyprotrone (Androcur) est un progestatif de synthse qui entre
en comptition avec les andrognes sur leur rcepteur. Son utilisation entrane de
nombreux effets secondaires, en particulier cardiovasculaires.
I En rsum, lassociation de la castration avec un anti-androgne est le trai-
tement de premire ligne en cas de cancer de la prostate mtastatique.
Les estrognes vont se lier au rcepteur RE (rcepteur aux estrognes), en-
tranant sa dimrisation. Ce rcepteur est alors capable de se lier spcifiquement
avec une squence de la chane dADN (rcepteur nuclaire). Cette action sur lADN
active ou inhibe lexpression de certains gnes, ce qui provoque en particulier la
synthse de facteurs de croissance responsables de la maturation et de la proli-
fration cellulaire (TGF-, TGF-, FGF, IGF-1).
Lvaluation quantitative des rcepteurs RE peut tre ralise par radio-im-
muno-essai ou enzymo-immuno-essai sur des prlvements tissulaires avec un seuil
de 10 fentomol par mg de protine. Actuellement on prfre la mthode par immu-
nohistochimie (ICH) qui utilise, sur coupe, des anticorps monoclonaux spcifiques
du rcepteur RE : bien que semi-quantitative, elle ncessite moins de tissu.
Une fois dmontre la prsence de rcepteurs, le type dhormonothrapie d-
pend des conditions hormonales de la patiente. Avant la mnopause, les estro-
gnes sont dorigine ovarienne, do la possibilit de castration pharmacologique.
Aprs la mnopause, les estrognes sont issus de la conversion par aromatisation
des andrognes au niveau des tissus musculaires, graisseux et hpatiques : il est
alors logique dutiliser des inhibiteurs de laromatase (enzyme qui transforme les an-
drognes en estrognes). Avant comme aprs la mnopause, on utilise aussi des
anti-estrognes, antagonistes du rcepteur RE.
I Les anti-estrognes
G Le tamoxifne (Nolvadex, Kessar, Tamofne, Oncotam) est actuellement le
principal anti-estrogne. Il se lie sur le rcepteur RE avec une affinit quatre fois plus
grande que lestradiol, et la constante de dissociation est cent fois plus faible. Le
complexe form ninduit pas lexpression des gnes estrognodpendants.
Avant la mnopause, le tamoxifne est gnralement associ la chimiothra-
pie alors quaprs la mnopause, il est prescrit seul.
La tolrance est excellente. Chez les femmes mnopauses, le tamoxifne pr-
sente mme des effets secondaires potentiellement bnfiques, comme la rduction
du LDL-cholestrol et une protection contre lostoporose. Cependant, on observe,
au dbut du traitement, une action estrogne-like responsable dun effet flare (sti-
mulation tumorale) initial.
Enfin, il existe des chappements au tamoxifne.
G Des progrs rcents permettent denvisager :
des anti-estrognes qui se lient au rcepteur RE, mais le complexe form ne
se fixe pas sur lADN;
des anti-estrognes dont le mode daction est proche de celui du tamoxifne,
mais qui pourraient prendre le relais en cas dchappement.
Plusieurs substances sont en cours dvaluation avance : troxyfne, droloxy-
fne, tormifne
I Les anti-aromatases
Les surrnales et les ovaires aprs la mnopause scrtent des andrognes,
aromatiss en estrogne sous laction dune enzyme : laromatase-cytochrome
P450. Les concentrations destrogne intratumorales, chez la femme mnopause,
sont trs leves par rapport aux concentrations plasmatiques, ce qui dmontre la
prsence dune aromatisation intratumorale. Ces synthses destrognes sont com-
battues par lutilisation danti-aromatases :
Les anti-aromatases de type I, drivs de landrostne dione, de structure
strodienne. Le formestane (Lentaron) et dans lavenir proche lexemestane,
plus puissant, peuvent tre utiliss en deuxime ligne aprs chappement au
tamoxifne.
Les anti-aromatases de type II, non strodiens, inhibiteurs au niveau des sur-
rnales de la production des strodes et de laromatisation au niveau des tissus p-
riphriques. Le blocage de la synthse surrnalienne oblige une association avec
lhydrocortisone, qui en mme temps limite la production dACTH.
Laminoglutthimide (Orimtne) a t le premier anti-aromatase utilis. Il est
maintenant remplac par des substances plus efficaces et de meilleure tolrance
comme le vorozole, lanastrozole (Arimidex) et le ltrozole (Fmara).
I La castration chimique
Ladministration danalogues de la LH-RH, comme ceux utiliss dans le traite-
ment du cancer de la prostate, provoque une rduction des estrognes circulants.
Leur utilisation est limite la pr-mnopause. Elle entrane entre autres une mise
au repos des scrtions ovariennes.
I Les progestatifs
Les progestatifs se lient aux rcepteurs RP (rcepteurs la progestrone), ce qui,
par un mcanisme mal connu, inhibe la liaison du complexe estrogne-RE aux
rcepteurs nuclaires. De plus, ils inhibent la production de LH par rtrocontrle.
La tolrance est bonne mais les risques de complications thromboemboliques doi-
vent tre contrls.
Deux types de progestatifs sont utiliss en deuxime intention, aprs chappe-
ment au tamoxifne : lactate de mdroxyprogestrone (Farlutal, Prodasone) et lac-
tate de mgestrol (Megace).
I Les estrognes (Dithylstilbestrol), qui bloquaient laxe hypothalamo-hypo-
physaire et prsentaient une cytotoxicit directe, ne sont plus utiliss en hormo-
nothrapie anticancreuse, pas plus que les andrognes.
Lhormonothrapie du cancer du sein
Lhormonothrapie en cancrologie concerne aujourdhui, pour lessentiel, deux pathologies : le cancer du sein et celui de la prostate. Dans ce der-
nier cas, elle reprsente le seul traitement mdical ayant dmontr une activit significative. En snologie, elle constitue un traitement essentiel, soit
comme adjuvant de la chimiothrapie, soit de faon autonome.
Lhormonothrapie a pour objectif dinhiber laction
des hormones naturelles favorisant la prolifration tu-
morale. Trois stratgies sont possibles et peuvent en
thorie tre associes :
G Suppression des glandes endocrines. Lova-
riectomie (propose il y a plus dun sicle par un chirur-
gien cossais pour le traitement du cancer du sein, sans
aucun rationnel mais avec succs !), lorchidectomie et
la surrnalectomie sont aujourdhui heureusement rem-
places par une castration pharmacologique (analogues
de la LH-RH) et par un blocage surrnalien (aminoglu-
thtimide).
G Inhibition de la scrtion hormonale en cause :
soit par inhibition de la libration des stimulines hypo-
physaires, soit par inhibition de la synthse des hormones
strodiennes.
GAntagonisme des rcepteurs au niveau des cel-
lules effectrices, en utilisant des antagonistes spci-
fiques et peu comptitifs pour viter dtre dplacs.
Cette dernire stratgie suppose lexistence de rcep-
teurs fonctionnels au niveau des cellules tumorales, donc
la vrification biologique, avant traitement, de la prsence
de tels rcepteurs.
Lhormonothrapie du cancer de la prostate
LH ACTH
Surrnale
ANDROGENES
5 -rductase,
dshydrognases
Testostrone
4 androstne dione
DHEA Cellules de
Leydig du
testicule
LHRH CRH
1
2
3

Inhibiteurs de la
LH-RH (castration
chimique)
Anti-andrognes
Inhibiteurs de la
synthse des
andrognes
CELLULE GLANDULAIRE
PROSTATIQUE
ARNm
ARNm
Protines
(facteurs de croissance)
Scrtion exocrine
Ribosome
Ribosome
DHT AR (Androgen
Receptor)
LH ACTH
Surrnale
Ovaire
Andrognes
Andrognes Estrognes
Estrognes
Aromatase
Aromatase
LHRH CRH

CELLULE
MAMMAIRE
Anti-aromatases
Tamoxifne
RE
TGF , IGF 1, FGF
TGF

Lhormonothrapie du cancer du sein donne des rsultats trs positifs condition que
le cancer soit effectivement hormonodpendant.
Le but de lhormonothrapie du cancer de la prostate
est dobtenir un blocage andrognique maximal,
en agissant plusieurs tages
de la scrtion hormonale.
Anti-aromatases

Inhibiteurs de la LH-RH
(castration chimique)
4 androstne dione