N 61 - 1999 - A.I.M.

Comment fonctionne
Un corticode entro-cibl
dans la maladie de Crohn (Entocort

)
Malgr une meilleure connaissance de sa physiopathologie, la maladie de Crohn reste sous de nombreux aspects tout fait
mystrieuse et ne bnficie daucun traitement curatif. Pourtant, il sagit dune affection particulirement invalidante
dans laquelle lobjectif des traitements mdicamenteux est de contrler rapidement les pousses
et de prolonger le plus longtemps possible la rmission. Dans les formes lgres modres,
le traitement de choix de premire intention fut pendant longtemps les drivs 5-aminosalicyls (5-ASA)
jusqu lapparition rcente dune nouvelle thrapeutique : le budsonide libration contrle ilo-colique.
G Le traitement dattaque des pousses fait appel diffrents types de
mdicaments dont le choix est dict par la gravit de la forme rencontre.
G Dans les formes svres, les corticodes oraux (prednisone ou pred-
nisolone) constituent depuis longtemps le traitement dattaque de rf-
rence. La posologie recommande par le GETAID, et qui constitue une
particularit franaise, est de 1 mg/kg/j. Leur efficacit, largement prou-
ve, saccompagne malheureusement dune mauvaise tolrance lie aux
effets systmiques bien connus de la corticothrapie. Par ailleurs une cor-
ticodpendance sobserve chez 15 30 % des patients. Elle se dfinit par
la survenue de rechutes symptomatiques prcoces (dlai infrieur
1 mois) ou rptes (plus de 2 en 6 mois) lorsquon tente dinterrompre
le traitement.
G Ces formes corticodpendantes constituent lindication premire
des immunosuppresseurs tels que lazathioprine. Ces mdicaments
doivent tre prescrits sous surveillance biologique stricte en raison du
risque hmatologique et hpatique. Leur dlai defficacit symptoma-
tique est relativement long.
G La chirurgie peut galement tre envisage dans des cas de cortico-
dpendance mais elle reste essentiellement rserve aux complications
(stnose, perforation, fistule).
GLefficacit de nouvelles thrapeutiques telles que les anti-TNF a t
dmontre dans des formes svres, rsistantes aux traitements habituels,
(corticodes et/ou immunosuppresseurs), ainsi que dans les formes fistu-
lisantes.
GDans les formes lgres modres, les salicyls (5 ASA) sont depuis
longtemps les principaux produits utiliss en traitement dattaque ainsi
quen traitement dentretien. Utiliss en priodes de pousse de la mala-
die, ils permettent dobtenir 40 45 % de rmission
(1)
. La surveillance
du traitement implique le contrle de la protinurie et de la cratininmie
deux fois par an.
Le budsonide per os libration contrle ilo-colique, constitue donc
aujourdhui un nouveau traitement de premire intention dans les pous-
ses dintensit lgre modre de la maladie de Crohn.
(1) Singleton J. W. et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohns disease : results of
a 16-week trial Gastroenterology 1993; 104 : 1293-1301.
Un traitement adapt la gravit de la forme Une affection chronique, imprvisible et invalidante
GLa maladie de Crohn est une affection inflammatoire chronique de lin-
testin qui volue par pousses de svrit variable entrecoupes de phases
de rmission. Les rgions du tube digestif le plus souvent atteintes sont lilon
distal et le clon ascendant.
Elle concerne avec la mme frquence les sujets des deux sexes avec un pic
de frquence chez ladulte jeune. En France, on estime environ 60000 le
nombre de sujets atteints avec une incidence de 3000 nouveaux cas par an.
GSon tiologie reste ce jour encore inconnue mme si de nombreuses
hypothses ont t avances : facteurs alimentaires (alimentation pauvre
en fibres), infectieux (streptocoques D, E. Coli), environnementaux (ta-
bac, sdentarit). La participation de facteurs gntiques est trs pro-
bable comme le montrent la frquence des cas familiaux, latteinte des
jumeaux monozygotes et la mise en vidence dune rgion gnomique
de susceptibilit la maladie.
G Les lsions intestinales observes rsultent de lactivation du sys-
tme immunitaire et de laction des diffrents mdiateurs de lin-
flammation. Elles peuvent voluer vers des complications loco-rgionales
type de perforation digestive, dabcs, de fistulisation ou docclusion.
G En labsence de traitement curatif et devant le caractre invalidant et
imprvisible de laffection, la prise en charge thrapeutique est difficile.
Elle doit concilier une efficacit rapide, durable, avec la meilleure to-
lrance possible du fait de la chronicit de la maladie qui ncessite des
traitements rpts.
Hypothses physiopathogniques des maladies inflammatoires
chroniques intestinales (MICI) et cibles daction des principaux
traitements des pousses de la maladie de Crohn actuellement
utiliss (daprs Mdecine thrapeutique 1996; 2 (10) : 739)
Environnement
Mode de vie Agents infectieux
GTabac GBactrien
GAlimentation? GViral
GAppendicectomie? GFlore intestinale
GEvnement de vie?
Activation anormale du systme immunitaire
intestinal (cytokines)
Inflammation intestinale chronique
Lsion
des muqueuses
Signes cliniques
Gntique
Susceptibilit
plurignique?
Corticodes
Salicyls
Immunosuppresseurs
Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien du Laboratoire AstraZeneca
3
Au niveau hpatique, le budsonide
est fortement mtabolis (90 %) en m-
tabolites inactifs limins principalement
par voie urinaire. La faible biodisponibilit
systmique du produit (10 %) se traduit par
un faible retentissement sur laxe hypotha-
lamo-hypophysaire et une bonne tolrance
clinique.
Comment fonctionne
un corticode entro-cibl
dans la maladie de Crohn
(Entocort

) ?
GLes effets secondaires systmiques
des corticostrodes sont la ranon
de leur efficacit thrapeutique.
Principe actif dEntocort

, le bud-
sonide est un anti-inflammatoire
puissant, largement utilis en pneu-
mologie en raison de ses qualits
pharmacologiques. En particulier, sa
faible biodisponibilit se traduit par
une rduction des effets secon-
daires cortico-induits. En gastro-en-
trologie, la mise au point dune
forme galnique originale permet
une libration contrle au niveau
ilo-colique droit du principe actif,
ce qui lui confre une action cible.
G La glule dEntocort

contient
3 mg de budsonide rpartis dans une
centaine de microgranules de 1 mm
de diamtre. Chaque microgranule
comporte un noyau central entour
dune premire couche compose
de budsonide et de polymre
dthylcellulose et dune couche
plus externe, gastrorsistante,
dlitement entrique.
Ainsi, aprs ingestion, la glule libre
dans lestomac les microgranules dont
la couche externe gastrorsistante
commence se dissoudre progressi-
vement une fois lestomac franchi.
Ensuite, la libration du principe
actif, pH dpendante (pH = 5-5,5),
se fait localement au niveau de
lilon et du clon ascendant
(1)
.
G Des tudes ont montr que 70 %
de la dose administre est ainsi li-
bre et absorbe au niveau ilo-
colique droit
(1)
.
G Le mode daction du budsonide
est le mme que celui des autres glu-
cocorticodes mais sa forte affinit
aux rcepteurs explique quune
courte exposition du tissu cible est
suffisante pour obtenir des effets
anti-inflammatoires puissants
(2)
.
G La forte mtabolisation hpatique
du budsonide explique sa faible bio-
disponibilit systmique (de lordre
de 10 %). Les mtabolites, trs peu ac-
tifs, sont principalement limins par
voie urinaire
(1)
. Il en rsulte un moindre
retentissement sur laxe hypotha-
lamo-hypophysaire et une rduction
des effets indsirables cortico-induits.
Lefficacit clinique
G Lefficacit clinique du budso-
nide (9 mg/j en 1 prise), libra-
tion contrle ilo-colique, a t
compare celle de la msalazine
(5 ASA, 4 g/j en 2 prises) libra-
tion prolonge sur le critre deffi-
cacit principal de rmission clinique
(score de lindex de lactivit de la
maladie CDAI
*
infrieur 150)
(3)
.
Les rsultats ont montr des taux de
rmission plus levs (69 % versus
45 % 8 semaines) ainsi quune ef-
ficacit plus rapide sur la rmis-
sion (28 jours versus 84 jours) chez
les patients atteints dune maladie
de Crohn active lgre modre
traits par 9 mg par jour de bu-
dsonide en une seule prise.
La tolrance clinique
GDans cette mme tude
(3)
, la tol-
rance clinique tait comparable dans
les groupes budsonide et msala-
zine.
GPar ailleurs, le budsonide, com-
par dans dautres tudes la pred-
nisolone administre 40 mg par
jour, sest montr aussi efficace
dans les formes lgres modres
de la maladie, mais significative-
ment mieux tolr (2 3 fois moins
deffets secondaires cortico-induits
du type facis lunaire, acn) (
4,5)
.
Dautre part, dans ces tudes, le re-
tentissement sur la fonction surr-
nalienne, valu par le test lACTH,
tait moindre avec le budsonide.
G Aujourdhui commercialis en
France sous le nom dEntocort

, le
budsonide libration contrle
ilo-colique droite est indiqu dans
le traitement dattaque de la maladie
de Crohn dintensit lgre mod-
re affectant lilon et/ou le clon as-
cendant. La posologie recomman-
de est de 9 mg par jour (soit 3
glules) en une seule prise pendant
8 semaines. Le traitement par Ento-
cort

ne ncessite pas de surveillance

biologique particulire.
*
Crohns Disease Activity Index
(1) Lfberg R. et al. Oral formulation of budesonide for IBD. Research and Clinical. Vol 15 Number
5 : 91-96.
(2) Ryrfeldt A. et al. Pharmacokinetics and metabolism of budesonide a selective glucocorticoid. Eur.
J. Respir. Dis.1982; 63 (suppl 122) : 86-95
(3) Thomsen O. et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohns disease N Engl.
J Med.1998; 339 (6) : 370-374.
(4) Campieri M. et al. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohns disease Gut
1997; 41 : 209-14.
(5) Rutgeerts P. et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohns disease N Engl.
J Med.1994; 331 : 842-855.
Glule dEntocort

Muqueuse gastrique
Microgranule
Couche externe
gastrorsistante
Budsonide
Budsonide
Budsonide
Rcepteurs aux
glucocorticodes
Aprs avoir exerc
son action au niveau
cellulaire intestinal, le
budsonide rejoint le
foie par le systme
porte.
Une fois la membrane cellulaire franchie, le bud-
sonide se lie au rcepteur glucocorticode. Le com-
plexe activ pntre alors dans le noyau cellulaire
o il se lie une squence nuclotidique, entranant
des modifications de transcription (activation ou r-
pression). Il sensuit une diminution de production
de mdiateurs pro-inflammatoires : prostaglandines,
leucotrines, cytokines, TNF
puis atteignent lintestin
grle o sous linfluence dun
pH plus basique, leur couche
externe se dissout progres-
sivement. Selon un proces-
sus de libration contrle,
70 % du budsonide est
alors libr et absorb au ni-
veau ilo-colique droit.
1
Grce une forme galnique originale, le bu-
dsonide, principe actif dEntocort

, est libr
de faon contrle sur son site daction, dans la r-
gion ilo-colique droite. La glule, contenant une
centaine de microgranules, est rapidement dtruite
aprs ingestion. Grce leur couche externe gas-
trorsistante, les microgranules traversent lesto-
mac sans modification
pH 5,5
90 %
2
En raison dune forte affinit pour
les rcepteurs aux glucocorticodes,
le budsonide, une fois libr au ni-
veau ilo-colique, y exerce localement
des effets anti-inflammatoires puissants.
Couche de budsonide
dlitement entroco-
lique prolong
Noyau
central
Inhibition de la production
des mdiateurs inflamma-
toires