Mini-revue

Sang Thrombose Vaisseaux 2007 ;

19, n° 6 : 295-303

La thérapie cellulaire pro-angiogénique

dans les pathologies ischémiques
Philippe Foubert, Gérard Tobelem

Institut des Vaisseaux et du Sang, Centre de Recherche cardiovasculaire Inserm Lariboisière, Inserm U689, AP-HP Hôpital
Lariboisière, 8, rue Guy Patin, 75010 Paris
<gerard.tobelem@lrb.aphp.fr>

Les stratégies de thérapie cellulaire visant à stimuler la régéné-

ration des vaisseaux sont considérées comme des alternatives
thérapeutiques crédibles dans le traitement des maladies car-
diovasculaires ischémiques chroniques. De nombreuses équi-
pes, dont la nôtre, ont apporté la preuve du concept chez
l’animal. Des essais de faisabilité et de tolérance ont même été
réalisés chez des malades avec des premiers résultats encoura-
geants dans les coronaropathies ischémiques et dans l’ischémie
critique des membres. Cependant, le développement de ces
nouvelles approches thérapeutiques est actuellement limité,
notamment en raison de la faible quantité de cellules disponi-
bles (faible concentration endogène, difficulté d’expansion,
risque de sénescence cellulaire) et de leur faible taux d’incorpo-
ration dans le territoire ischémique. Par conséquent, il est
indispensable d’optimiser les protocoles de thérapie cellulaire
afin d’augmenter le recrutement et les fonctions biologiques des
cellules injectées.
Mots clés : cellule progénitrice, ischémie, thérapie cellulaire

L
es maladies cardiovasculaires ischémiques représentent un problème
majeur de santé publique dans les pays développés. Malgré les
progrès réalisés dans la prévention des facteurs de risque (tabac,
hypercholestérolémie, hypertension artérielle, diabète...) et la prise
en charge des complications thrombotiques, ces pathologies restent au premier
plan de la morbidité et de la mortalité (140 000 décès/an en France). Les lésions
vasculaires athéromateuses sont parfois si avancées que les traitements médi-
caux ne parviennent pas à prévenir l’accident ischémique aigu. Malgré une large
panoplie de traitements (chirurgie cardiaque et vasculaire, pontage, pose de
stent), de nombreux malades ayant fait un infarctus du myocarde vont dévelop-
doi: 10.1684/stv.2007.0165

per une insuffisance cardiaque congestive. Seule une thérapeutique améliorant

la perfusion et le remodelage myocardique post-ischémique réduirait l’inci-
dence et la sévérité de l’insuffisance cardiaque. De même, dans les stades
critiques de l’artérite des membres inférieurs, l’amputation reste la seule alter-
Tirés à part : native thérapeutique dans de nombreux cas (25 % à 50 % des cas). De ce fait, de
G. Tobelem

STV, vol. 19, n° 6, juin 2007

295
 nouvelles stratégies thérapeutiques comme la thérapie cel-
lulaire pro-angiogénique, sont en cours d’évaluation dans
ces pathologies.
Les bases conceptuelles
de la thérapie cellulaire
La thérapie cellulaire est un ensemble de nouvelles techno-
logies s’appuyant sur le remplacement et la régénération
des cellules d’un tissu malade par l’administration de cellu-
les saines et fonctionnelles qui ont été sélectionnées, ampli-
fiées et/ou modifiées ex vivo.
La thérapie cellulaire est basée sur l’utilisation des cellules
souches adultes. Les cellules souches adultes sont définies
par deux critères nécessaires et suffisants : l’autorenouvel-
lement qui assure le maintien à long terme de cette sous-
population et la capacité à générer une descendance diffé-
renciée et fonctionnelle dans une voie déterminée.
La mise en évidence, chez l’adulte, de différentes popula-
tions cellulaires susceptibles de participer au processus de
néovascularisation a permis le développement de la théra-
pie cellulaire à visée pro-angiogénique, dans deux situa-
tions physiopathologiques caractérisées par un défaut de
vascularisation artérielle : l’ischémie des membres infé-
rieurs et l’ischémie coronaire. Dans ces deux pathologies,
la majorité des études précliniques et cliniques utilisent des
cellules souches adultes issues de la moelle osseuse. La
moelle osseuse contient non seulement les cellules souches
hématopoïétiques CD34+, précurseurs des cellules sangui-
nes et endothéliales, mais aussi les cellules souches mésen-
chymateuses CD34-, précurseurs des cellules stromales.
Rôle des cellules progénitrices
dans le processus de néovascularisation
En 1997, T. Asahara a mis en évidence dans la circulation
périphérique des progéniteurs endothéliaux (EPC), qui,
après isolement et amplification ex vivo sont capables de
stimuler l’angiogenèse post-ischémique [1]. Ces EPC d’ori-
gine médullaire et exprimant l’antigène CD34, jouent un
rôle majeur au cours de la vasculogenèse postnatale dans
des conditions physiologiques et pathologiques.
Les cellules souches hématopoïétiques et les EPC, issues de
la moelle osseuse ou du sang périphérique, contribuent au
processus de néovascularisation post-ischémique chez
l’adulte [2]. En effet, l’ischémie tissulaire provoque une
augmentation systémique de facteurs de croissance pro-
angiogéniques (VEGF-A, PlGF-1, SDF-1, EPO) capables
d’induire la mobilisation des cellules progénitrices de la
moelle osseuse vers la circulation périphérique. Ces cellu-
296 STV, vol. 19, n° 6, juin 2007
les se dirigent alors vers le territoire ischémique (« ho-
ming »), adhérent à l’endothélium, s’incorporent dans les
néovaisseaux puis se différencient en cellules endothélia-
les. Par ailleurs, les cellules progénitrices sécrètent des
facteurs capables de stimuler le processus angiogénique et
le remodelage vasculaire (figure 1). Cependant, les méca-
nismes moléculaires et cellulaires de ces différentes étapes
sont encore peu connus. En effet, différentes questions
telles que, les mécanismes de ciblage (« homing ») vers les
sites de néovascularisation, la nature des signaux, l’impli-
cation des facteurs de croissance, le rôle des molécules
d’adhésion sont en cours d’étude par de nombreuses équi-
pes de recherche.
Potentiel thérapeutique des EPC
dans les pathologies ischémiques :
la preuve du concept
La découverte des EPC d’origine médullaire dans le sang
périphérique adulte a permis le développement des straté-
gies de thérapie cellulaire pro-angiogénique dans les patho-
logies ischémiques. L’administration des EPC ou des cellu-
les médullaires, par voie intraveineuse ou directement dans
le territoire ischémique, permet de stimuler le processus de
néovascularisation dans différents modèles animaux [3].
Ainsi, la transplantation d’EPC à des souris Nude immuno-
déprimées présentant une ischémie du membre inférieur
améliore la revascularisation [4]. De même, l’injection de
cellules CD34+ améliore de façon significative l’angioge-
nèse post-ischémique dans un modèle d’ischémie cardia-
que et des membres inférieurs [1, 5].
Les thérapies cellulaires peuvent être également basées sur
l’administration des cellules mononucléés provenant de la
moelle osseuse. La transplantation autologue de cellules
mononucléés dérivées de la moelle osseuse augmente ainsi
la néovascularisation dans le membre inférieur ou dans le
cœur infarci de différentes espèces [6].
Par ailleurs, le sang de cordon ombilical constitue une
source importante de progéniteurs hématopoïétiques. Les
cellules CD34+ isolées à partir du sang de cordon peuvent
être cultivées ex vivo. Elles sont capables de se différencier
en cellules endothéliales dans des conditions de culture
bien établies et de participer à la néovascularisation post-
ischémique [7].
Enfin, l’administration de cellules souches mésenchyma-
teuses favorise le processus de néovascularisation post-
ischémique. Ces cellules participent à l’augmentation de la
vascularisation en sécrétant de nombreux facteurs pro-
angiogéniques (VEGF, bFGF, PlGF-1 et MCP-1) [8]. Tou-
tes les études précliniques démontrent une augmentation de
 Sélection/amplification/modification
des cellules progénitrices

Aspiration
de la moelle
Administration
de la thérapie cellulaire

1 Homing/Migration
(CXCR4/SDF-1) 2 Adhésion
(sélectines, intégrines)

Mobilisation
des cellules
progénitrices
(VEGF, SDF-1)
4 Sécrétion de
3 Incorporation/Invasion
Moelle osseuse facteurs paracrines
et différenciation
(VEGF, SDF-1, HGF…)

Territoire ischémique
Signaux d’activation
(hypoxie, inflammation)

Figure 1. Les mécanismes impliqués dans le recrutement des cellules progénitrices sur le site ischémique. L’ischémie tissulaire
permet la sécrétion de facteurs chimio-attractants (SDF-1, VEGF...) nécessaires au recrutement des cellules progénitrices. L’arrêt des
cellules au niveau de l’endothélium ischémique est régulé par de nombreuses molécules d’adhésion (sélectines, intégrines). Après leur
recrutement, les cellules progénitrices pourront exercer leur action pro-angiogénique en s’incorporant dans les néovaisseaux (vasculo-
genèse post-natale) ou en sécrétant des facteurs capables de stimuler l’angiogenèse et/ou le remodelage vasculaire. Dans le cas d’une
thérapie cellulaire utilisant les cellules souches de la moelle, les cellules sont sélectionnées puis administrées chez le patient.

la néovascularisation locale, avec un effet fonctionnel parti-
culier sous forme d’augmentation du flux vasculaire. Notre
équipe a contribué à cette validation de la preuve du concept
chez l’animal [9-11]. De plus, la majorité des études rap-
portent l’incorporation des cellules préalablement mar-
quées au site de néovascularisation, suggérant la participa-
tion directe des cellules administrées au niveau des
structures vasculaires préexistantes.
La thérapie cellulaire de l’ischémie
des membres inférieurs
À partir des résultats très prometteurs de la thérapie cellu-
laire pro-angiogénique obtenus sur des modèles animaux
d’ischémie de la patte, une équipe japonaise a réalisé une
étude pilote de phase I/II chez des patients présentant une
ischémie des membres inférieurs [12]. Sous anesthésie
générale, 500 mL de moelle osseuse ont été prélevés. Les
cellules mononucléées de la moelle (BM-MNC, bone
marrow mononuclear cells) ont été isolées puis injectées
par voie intramusculaire (40 injections) au niveau du mus-
cle jumeau ischémié. Cette procédure a été réalisée sur
deux groupes de patients :
– le groupe A (25 patients) dans lequel les patients présen-
tent une ischémie unilatérale : les patients ont reçu une
injection de BM-MNC dans le membre ischémique alors
que du sérum physiologique a été injecté dans le membre
controlatéral.
– le groupe B (22 patients) dans lequel les patients présen-
tent une ischémie bilatérale : une randomisation a attribué
l’injection de BM-MNC dans un membre et de cellules
mononucléées du sang périphérique (PB-MNC, peripheral
blood mononuclear cells, utilisées comme contrôle) dans
l’autre.
Dans les deux groupes, après 4 et 24 semaines suivant
l’injection des cellules, une amélioration significative de
tous les critères cliniques (augmentation de l’index de
pression distale à la cheville, de la pression transcutanée en

STV, vol. 19, n° 6, juin 2007

297
 O2, et de la perfusion cutanée) ainsi que la formation de
vaisseaux collatéraux ont été observées au niveau des mem-
bres ayant reçu les BM-MNC par rapport au membre
contrôle. De plus, les auteurs ont observé une régression
des ulcères et des gangrènes ischémiques. L’étude histolo-
gique a démontré une nette augmentation de la densité
capillaire au niveau des muscles traités avec des BM-MNC
par rapport au membre controlatéral. De manière intéres-
sante, les PB-MNC n’exercent aucune activité pro-
angiogénique. Cette étude montre donc pour la première
fois l’efficacité et l’innocuité de l’implantation de cellules
mononucléées médullaires dans l’ischémie des membres
inférieurs. D’autres études similaires, portant sur de plus
faibles effectifs confirment la faisabilité de la thérapie
cellulaire au moyen des BM-MNC [13, 14]. Cependant, ces
essais utilisant les BM-MNC ont été remis en cause. En
effet, d’autres équipes ont rapporté des effets similaires
après l’administration autologue de PB-MNC mobilisés
par le G-CSF [15, 16]. Par ailleurs, une étude récente
souligne l’apparition d’effets secondaires (mortalité, déve-
loppement de shunt artérioveineux, cicatrisation incom-
plète des ulcères) un an après l’administration de BM-
MNC, chez des patients atteints de la maladie de Buerger
(artériopathie oblitérante des membres inférieurs liée au
tabac) [17].
La thérapie cellulaire
des pathologies coronariennes
La thérapie cellulaire dans les pathologies coronariennes a
été développée depuis une dizaine d’années par de nom-
breuses équipes de recherche. Les objectifs de la thérapie
cellulaire dans les pathologies coronariennes sont doubles :
l’administration de cellules autologues de manière directe
ou indirecte devrait favoriser la réparation du muscle car-
diaque et/ou l’induction du processus de néovascularisation
[18].
En 2001, l’équipe de P. Anversa démontre pour la première
fois un effet bénéfique de l’injection intramyocardique de
cellules souches médullaires cKit+/Lin- chez des souris
ayant une ischémie cardiaque. Ces cellules induisent non
seulement une régénération de novo du muscle cardiaque
mais aussi la formation de structures vasculaires [19]. De
même, les BM-MNC directement injectés dans le muscle
cardiaque participent au processus de néovascularisation en
favorisant la formation de vaisseaux collatéraux et s’incor-
porant au sein des néovaisseaux [20, 21]. Par ailleurs,
l’injection par voie intraveineuse d’EPC CD34+ dérivés de
la moelle ou amplifiés ex vivo favorise le processus de
néovascularisation et préserve la fonction du ventricule
gauche [5, 22].
298 STV, vol. 19, n° 6, juin 2007
Il est intéressant de constater que les modalités expérimen-
tales (préparations cellulaires, mode et délai d’administra-
tion après ischémie) varient d’une étude à l’autre. Cepen-
dant, toutes ces études précliniques rapportent une
augmentation de la densité capillaire et/ou une incorpora-
tion des cellules injectées. De plus, une élévation de la
perfusion est observée avec, dans certains cas, une amélio-
ration de la fonction cardiaque. Ces effets sont attribués soit
à un rôle direct des cellules injectées par différenciation en
cellules endothéliales ou en cardiomyocytes, soit à un effet
indirect par la sécrétion locale de facteurs pro-
angiogéniques.
La thérapie cellulaire apparaît donc comme une thérapeuti-
que prometteuse, susceptible d’améliorer le pronostic des
malades atteints d’une pathologie ischémique aiguë ou
chronique.
Les essais cliniques pratiqués
dans la phase aiguë de l’infarctus (tableau I)
Dans une première étude publiée par Strauer et al, 10
patients ont reçu par voie intracoronaire des BM-MNC de
la moelle, 4 à 9 jours après l’infarctus. Contrairement aux
patients contrôles, les sujets traités avec les BM-MNC
présentent une amélioration à 3 mois de la perfusion de la
zone infarcie ainsi que de la fonction cardiaque [23]. De
même, dans l’étude pilote TOPCARE-AMI, 20 patients ont
été randomisés pour l’administration de BM-MNC ou de
progéniteurs issus du sang périphérique. L’injection des
BM-MNC ou des progéniteurs du sang périphérique quatre
jours après l’infarctus améliore de façon significative la
fraction globale d’éjection après 4 mois [24] et jusqu’à un
an [25]. La première étude randomisée et contrôlée a été
présentée en 2004 (étude BOOST). Dans cette étude de 60
patients, 30 sujets ont subi une intervention de revasculari-
sation après l’infarctus et ont reçu 4 jours plus tard, des
cellules de la moelle par voie intracoronaire. Trente autres
patients n’ont pas subi cette phase de thérapie cellulaire.
Une amélioration significative à 6 mois de la fonction ven-
triculaire gauche a été observée, sans effet secondaire [26].
En revanche, 18 mois après l’injection des cellules, l’effet
bénéfique n’est plus observé bien que les patients ayant
reçu la thérapie cellulaire présentent une vitesse de la
fraction d’éjection plus élevée que les patients contrôles
[27]. Plus récemment, dans un essai de phase I/II randomisé
(étude ASTAMI), 100 patients présentant un infarctus aigu
du myocarde (avec élévation du segment ST) ont reçu soit
un placebo, soit des cellules mononucléées de la moelle par
injection intracoronaire 3 à 5 jours après une angioplastie
coronaire. Six mois après l’administration de la thérapie
cellulaire, les auteurs n’ont pu observer un bénéfice poten-
tiel sur la fonction globale du ventriculaire gauche [28]. A
 Tableau I. Les principaux essais cliniques de thérapie cellulaire
réalisés dans la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

Essais cliniques Nb de patients Cellules injectées Résultats

(voie d’injection)
Strauer et al [23] 10 BMC versus placebo À 3 mois : augmentation de la perfusion
(intracoronaire) et de la contractilité myocardique
TOPCARE-AMI 20 BMC versus CPC versus placebo À 4 mois : augmentation de la LVEF (+ 7 %)
[24, 25] (intracoronaire) dans le groupe BMC par rapport au groupe
placebo
À 1 an : augmentation de la LVEF (7 %)
dans le groupe BMC et CPC par rapport au groupe
placebo
BOOST [26] 30 BMC non fractionnées versus À 4 mois : augmentation de la LVEF (+ 6 %)
(Randomisé) placebo (intracoronaire) dans le groupe BMC par rapport au groupe
placebo
ASTAMI [28] 47 BMC versus placebo À 6 mois : pas de différence significative
(Randomisé) (intracoronaire) entre les deux groupes
REPAIR-AMI [29] 101 BMC versus placebo À 4 mois : augmentation de la LVEF dans le groupe
(Randomisé) (intracoronaire) BMC par rapport au groupe placebo
(5,5 % versus 3,3 %)
À 1 an : réduction des risques de récidive
d’infarctus dans le groupe BMC

BMC : cellules de la moelle osseuse ; CPC : progéniteurs circulants du sang périphérique ; LVEF : Fraction d’éjection ventriculaire gauche.

l’inverse, dans un essai plus large publié par V. Shächinger
(étude REPAIR-AMI), 204 patients atteints d’un infarctus
aigu ont reçu soit un placebo, soit des cellules de la moelle
par injection intracoronaire 3 à 7 jours après une thérapie de
reperfusion. Quatre mois après l’injection, le groupe ayant
reçu la thérapie cellulaire présente une fraction d’éjection
ventriculaire plus élevée que le groupe placebo (augmenta-
tion 2,5 %). De plus, un an après, l’administration des
cellules de moelle est associée à une réduction du taux de
mortalité liée à la récidive d’un infarctus [29].
Les essais pratiqués dans la phase chronique
de l’infarctus (tableau II)
Concernant la phase chronique de l’infarctus, seules les
myoblastes et les cellules souches hématopoïétiques sont
cliniquement disponibles. A ce jour, une dizaine d’essais de
phase I/II sont publiés.
Utilisation des myoblastes. En janvier 2001, l’équipe de
P. Ménasché révèle une première mondiale. Un patient
atteint d’une insuffisance cardiaque grave consécutive à un
infarctus du myocarde a reçu, au cours d’un pontage coro-
naire, l’injection de myoblastes (cellules souches adultes
prélevées dans le muscle squelettique qui ont la capacité de
se diviser et de se différencier en fibres musculaires) dans la
partie nécrosée du muscle cardiaque. Cinq mois après la
greffe, la fonction ventriculaire est significativement amé-
liorée [30]. Par la suite, 10 patients ont reçu une injection
autologue de myoblastes directement dans la zone nécro-
sée. Les résultats démontrent une reprise de l’activité méta-
bolique ainsi qu’une amélioration de la fraction d’éjection
globale [31]. Par ailleurs, de petits foyers de cellules mus-
culaires squelettiques ont été identifiés sur une pièce histo-
logique d’un patient décédé 17 mois après l’injection de
myoblastes [32]. Ces résultats encourageants et promet-
teurs ont justifié la mise en place d’un essai clinique de
phase II (essai MAGIC), en aveugle, randomisé, multicen-
trique international regroupant environ 300 patients.
Utilisation des cellules souches médullaires. De nom-
breux essais cliniques de phase I sont en cours et visent à
évaluer la faisabilité et la tolérance d’injection de types
cellulaires issus de la moelle osseuse. Chez des patients
ayant fait un infarctus du myocarde, l’injection locale (par
voie transépicardique) des cellules CD133+ de la moelle
osseuse permet une amélioration de la reperfusion cardia-
que dans la zone infarcie [33]. Par ailleurs, chez 8 patients
ayant présenté un ou plusieurs infarctus, l’administration
intramyocardique de cellules mononucléées de la moelle
permet une réduction des épisodes angineux, ainsi qu’une
amélioration des paramètres cinétiques myocardiques, trois
mois après la thérapie cellulaire [34]. De plus, S. Fuchs a
décrit l’injection de cellules médullaires filtrées chez dix
patients présentant une ischémie myocardique chronique
sans indication chirurgicale. Trois mois après l’administra-
tion des cellules, une amélioration de la symptomatologie
fonctionnelle a été observée chez huit d’entre eux [35].
Récemment, dans l’étude TOPCARE-CHD, 75 patients
présentant un infarctus d’au moins trois mois ont reçu par
voie intracoronaire, soit des cellules mononucléées de la

STV, vol. 19, n° 6, juin 2007

299
 Tableau II. Les principaux essais cliniques de thérapie cellulaire
réalisés dans la phase chronique de l'infarctus du myocarde

Essais cliniques Nb de patients Cellules injectées Résultats

(voie d’injection)
Menasche et al [31] 10 Myoblastes À 5 et 18 mois : amélioration de la fonction cardiaque
(injection directe)
Hagege et al [37] 9 Myoblastes À 52 mois : amélioration du statut clinique et de la LVEF
(injection directe)
Stamm et al [33] 6 BMC CD133+ À 3 mois : augmentation de la perfusion
(injection directe) et de la contractilité myocardique
Tse et al [34] 8 BMC À 3 mois : amélioration de la perfusion
(cathéter endoventriculaire) et de la fonction cardiaque
Fuchs et al [35] 10 BMC filtrées À 3 mois : amélioration de la symptomatologie
(cathéter endoventriculaire) fonctionnelle
Perin et al [38] 14 BMC versus placebo À 4 mois : augmentation de la LVEF ventriculaire et
(cathéter endoventriculaire) réduction du volume télésystolique dans le groupe BMC
TOPCARE-CHD [36] 25 BMC versus CPC À 3 mois : augmentation de la LVEF (+ 2,9 %)
(Randomisé, croisé) (intracoronaire) dans le groupe BMC par rapport au groupe CPC

BMC : cellules de la moelle osseuse ; CPC : progéniteurs circulants du sang périphérique ; LVEF : fraction d’éjection ventriculaire gauche.

moelle, soit des cellules progénitrices issues du sang péri-
phérique, soit un placebo. Trois mois après l’injection des
cellules, le groupe ayant reçu les cellules de la moelle
présente une fraction d’éjection globale supérieure au
groupe traité avec les cellules du sang périphérique ou avec
le placebo [36]. Cette amélioration de la fonction cardiaque
est en relation avec une augmentation de la contractilité
locale au niveau du point d’injection.
La thérapie cellulaire
soulève de nombreuses questions
L’ensemble de ces études permet de conclure à un effet
positif de la thérapie cellulaire. La plupart soulignent la
faisabilité et l’absence de toxicité majeure. Néanmoins, ces
études portent sur de petits effectifs et ne sont pas toujours
randomisées. Par ailleurs, cette stratégie présente plusieurs
avantages par rapport à la thérapie génique. Tout d’abord,
les cellules sont injectées de façon autologue, prévenant
ainsi tout risque de rejet. Elle élimine également le risque
théorique de pathologies induites par la thérapie génique,
liées soit directement à l’action du facteur de croissance
codé par le plasmide injecté, soit à une insertion du plas-
mide dans le génome. Cependant, la stimulation de l’angio-
genèse par l’administration de cellules médullaires ou
d’EPC peut induire d’effets secondaires comme l’activa-
tion du développement tumoral, l’accélération de l’athéros-
clérose ou d’une rétinopathie (notamment chez le
diabétique).
Cette stratégie constitue donc un espoir thérapeutique pour
de nombreux patients. Cependant, de nombreuses ques-
tions restent encore non résolues : Quel type cellulaire
utiliser ? Quelle est la meilleure voie d’administration ?
Quand faut-il injecter les cellules ? Quel est le nombre
optimal de cellules à administrer ? Faut-il répéter les injec-
tions ? A quelle fréquence. Existe-t-il une toxicité à moyen
et à long terme ?
Pour tenter de répondre à ces questions, il est donc indis-
pensable de procéder à une optimisation du protocole de
thérapie cellulaire au cours des phases d’isolement et/ou
d’expansion des progéniteurs.
Les stratégies pour améliorer la thérapie
cellulaire dans les pathologies ischémiques
Le nombre réduit de cellules progénitrices disponibles (no-
tamment chez le sujet âgé) et le faible taux d’incorporation
des cellules constituent des éléments limitants de la théra-
pie cellulaire. Par conséquent, de nouvelles stratégies vi-
sant à améliorer l’efficacité de la thérapie cellulaire sont
actuellement en cours d’évaluation (figure 2).
La première consiste à prétraiter les cellules avec des peti-
tes molécules (inhibiteur de la p38, activateur de l’expres-
sion de la NO synthase endothéliale, stimulation avec la
sphingosine-1-phosphate) avant leur injection afin d’amé-
liorer leurs fonctions biologiques (survie, capacité de recru-
tement, adhésion...) [39]. Notre équipe a mis au point une
procédure originale et innovante d’optimalisation d’acti-
vité pro-angiogénique des EPC dérivés du sang de cordon
humain. À cette fin, nous avons ciblé le système Eph
récepteurs/éphrine ligands, système connu pour jouer un
rôle dans le développement du système vasculaire. Nous

300 STV, vol. 19, n° 6, juin 2007

 Prétraitement des progéniteurs
- Traitement pour augmenter l’expansion et la survie
des cellules
- Activation des cellules pour augmenter leur homing
et/ou leurs fonctions biologiques (adhésion, migration)
Prétraitement du tissu ischémique
- Cytokines (VEGF, SDF-1)
- Activation mécanique (préconditionnement)
Figure 2. Les stratégies pour améliorer la thérapie cellulaire
pro-angiogénique. Au moins deux stratégies peuvent améliorer
l’efficacité de la thérapie cellulaire : a) un prétraitement ex vivo des
cellules par des petites molécules pour améliorer les fonctions, la
survie, et la capacité de recrutement dans le territoire ischémique ;
et b) l’activation du tissu ischémique en particulier pour accroître
les signaux capables d’attirer les cellules injectées.
avons montré que l’activation du récepteur EphB4 par la
protéine recombinante ephrinB2-Fc permet d’augmenter
de 50 % l’activité pro-angiogénique des EPC dans un mo-
dèle murin d’ischémie des membres inférieurs. Nos résul-
tats in vitro indiquent que l’augmentation de l’activité
pro-angiogénique est régulée par un processus d’adhésion
dépendant du couple E/P-sélectine et PSGL-1 [40].
La deuxième stratégie consiste en une association de la
thérapie cellulaire avec une thérapie génique. Dans un
modèle d’infarctus du myocarde, la combinaison de l’admi-
nistration de cellules humaines CD34+ associée à une théra-
pie génique au moyen d’un plasmide codant pour le
VEGF-2 (VEGF-C), permet d’améliorer la fonction cardia-
STV, vol. 19, n° 6, juin 2007
Abstract
Pro-angiogenic cell therapy in ischaemic
diseases
Strategies of cell therapy for vascular regeneration are
considered to be credible therapeutic alternatives in the
treatment of chronic ischaemic cardiovascular di-
seases. Many groups, including our own, have demons-
trated the concept in animal experiments. Feasibility
and tolerance studies have even been performed in the
clinical setting with encouraging results in ischaemic
heart disease and critical limb ischaemia. However,
the development of these new therapeutic approaches
is currently limited because of the small amount of
available cells (low endogenous concentration, diffi-
culty of expansion, risk of cellular senescence) and the
low rates of incorporation in the ischaemic tissues.
Consequently, it is essential to optimise protocols of cell
therapy in order to increase the recruitment and biolo-
gical functions of the injected cells.
Key words: ischaemia, cell therapy
que par rapport à une monothérapie (cellules CD34+ seules
ou plasmide VEGF-2 seul) [41]. De même, dans un modèle
d’ischémie des membres inférieurs, la combinaison d’un
plasmide codant pour l’angiopoiétine-1 et des cellules mo-
nonucléées de la moelle osseuse améliore le score angio-
graphique, la densité capillaire mais aussi la pression trans-
cutanée en oxygène par rapport aux animaux contrôles
[42]. Enfin, la troisième stratégie consiste à une « réactiva-
tion » du tissu ischémique par une injection locale de fac-
teurs de croissance pro-angiogéniques (VEGF, SDF-1) ou
d’une activation mécanique (par exemple un précondition-
nement par des ondes de choc) dans le but de faciliter le
recrutement des cellules progénitrices particulièrement
pendant les phases chroniques de la pathologie ischémique
[43, 44].
Conclusion
La thérapie cellulaire apparaît comme une thérapeutique
prometteuse, susceptible d’améliorer le pronostic des mala-
des atteints de pathologies cardiovasculaires ischémiques.
Le développement préclinique de la thérapie cellulaire est
particulièrement rapide parce que plusieurs sources de cel-
lules progénitrices adultes peuvent être utilisées : myoblas-
tes provenant de muscles squelettiques, cellules souches
hématopoïétiques de la moelle osseuse, cellules souches
mésenchymateuses, cellules souches embryonnaires (ES),
etc.
Les résultats des premiers essais cliniques sont encoura-
geants mais devront être confirmés sur des cohortes de
301
 patients plus importantes afin d’évaluer la faisabilité et
l’efficacité de la thérapie cellulaire. « Réparer les organes
et/ou les tissus sans les changer », tel est le défi des
chercheurs et des cliniciens qui allient leur savoir-faire pour
permettre à la thérapie cellulaire de devenir un extraordi-
naire outil thérapeutique. ■
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