/ — wld GLEE 5 p5lall AUS CoOOslzl A FOIZRE+EI de Fes AN de yy dace gates Saal te0neUz+ OAT CBACL oh 1 NONDIMAD Université Sidi Mohamed Ben Abdellah - te¥EUClt 1 Faculté des Sci ces et Tech Master : CMBA Stratégie et outils en synthése organique Contemporaine Premiére partie La stéréochimie statique Pr.Adiba KANDRI ROD! Année Universitaire 2021/2022I- Stéréochimie \ 1 Definition: Crest l'étude des molécules organiques ou minérales dans I'espace. . Propriétés pouvemnées par la géométrie de Pédifice moléculaire (nombre et nature des stomes) | aes Stéréochimie ——V Arrangement spatial relatif des Molécules chirales atomes au sein des molécules (réactivité des molécules) Stéréochimie statique (au repos) Etude des molécules indépendamment Stéréochimie 4) de leur milieu Influence ic de la disposition des atonies dans l’espace sur le déroulement de 1a réaction Les acides aminés protéiques présentent tous unc chivalité centrale sur le carbone ¢, dot leur nom « acides a-aminés ». Ces demiers (sauf Ia proline), possédent une structure générique du type H Hyg H OH Structure générigue d°un acide amin€ + Ca: centre chiral. + Re chaine latérale identifiant acide o-aminé. nn? + Aye oa 7% j i Ferris! Werminst ot 7 ind de chaine latérale Formation de la liaison peptidique par réaction entre le groupe carbaxse d'un acide amtnd de chaine ite [RI avec le groupe amino d'un autre acide aminé de chainelatérale R2.Squseste . . . att m ve ce J no 2 ry ry \ Cerminal Formation de la liaison peptdique par réaction entre le groupe carbanyle d'un aclde aminé de chaine latérale 2d avec le groupe amino d'un autre acide aminé de chainelatérale R2. ae Enjeux de la chiralite | Important : i Induire la chiralité moléculaire i Mesurer la «chiralité»> des molécules Cibler les énantioméres actifs | Eliminer les énantiomeres inutiles Vaste domaine d ‘application Agronomie: Contréle des insectes. Herbicides. Fongicides | La chiralité moléculaire connait un essor considérable Difficulté: Préparation et obtention des 2 énantioméres de la molécule sous forme optiquement pure afin que leur activités biologiques soient examinées séparément Enjeux: Enorme potentie] d’achat d’énantioméres dans tous les domaines d’application oi interviennent des interactions entre molécules chirales et une forte hausse est attendue pour les prochaines années. Emergence de la technologie du Chiral ou « la chirotechnologie» stimulée par cette demande importante. Intérét majeur pour la chimie organique contemporaine Nécessité de produire des molécules organiques optiquement active + en chimie (mécanisme réactionnel, barriéres d’énergie & l’enantiomérisation...): En physique (cristaux liquides, doubleurs de fréquence,...) En biologie (interactions avec les systémes vivants,.. Propriétés organoleptiqu x (S(+}-carvone (R}(-}earvone Cdeurdes graines de cari odeurde menthe fraiche 9° ee Lisomére (18,2R) est sans odeur, le "\-comte he one Goats methyljasmonates jesmin, “rep * les récepteurs d’odeur et de goiit étant eux-mémes chiraux, ils Téponden\\ différemment aux “nantioméres d'une méme molécule. La chiralité a done une influence sur la Sioactivité Ces Propriétés sont exploitées par l'industrie de Parfum et PIAA, (R) @ © 28) (88,48)-Faranol Cest la seul stéréoisomére capable dative la fourm haraon (phéromone). Les autres stéréoisoméres sont inact 2 Cy i iw So Hog nd © aspartame Seul Tisoméro (S,S) est sueré et pout done senvir ‘agont édulcorent. Propriétés thérapeutiques et toxicité : 1/3 des médicaments actuels contient un principe actif chiral. Or 2 énantioméres peuvent avoir des propriétés thérapeut Hg 3. 20 acide ascorbique (= Vitamine C) HOH,” ¥ Ho ‘OH ‘Seul cet énantiomére permet de lutter contre le ecorbut. (morphine antalgique puissant systéme nerveux ques différentes, oo Fz (sheestasy ocd, 0" “coc, (heroine CH; \ i ot NH 0 pr Ph (piso (}-méthadone dopaminergiquesDopamine HO, décarboxylase HO. H;CO” HO" ‘CO;H Ho’ NH naproxéne L4-)-DOPA {anti-inflammatoire) (traiternent de la maladie de Parkinson) Seul énantiomére actif Seul énantiomére actif thalidomide ode ode] oot ° propanolol (+)-propanotol tératogéne sédatt febloquant ‘contraceplif| Thypertension, Yanxiié et les attaques de panique Nécessité de produire des molécules orguiigues optiquement active Palytoxin (Kishi) + Poison non-peptidique le plus puissant connu 3 ce jour * 64 centres stéréogenes * par conséquent, il ya 2" stéréoisoméres possibies !! La préparation de ce compost serait impossible sans synthése asymétrique symptomes dune intoxication et la mort suit généralement de peu Nicolaou, K.C.; Sorensen, E. J. “Classics in Total Synthesis", VCHDéfi actuel / utiliser la catalyse en chimie fine SELES _Synthise plus propre de produits éaborés et complexes impliqués dans divers domaines: Santé Agroalimentaire/ Agronomic / Cosmétique Quelques procédés industriels: Production d herbicide parla société Ciba-Geigy/Syngenla: plus de 10 000 tonnes par an cooyens [ome (8.S)xytiphos —"- 80 bar H,, Sore 34h RY ee=a0% (S)fétotachlor (RS)-2-chiore-N-Q (-méthoxypropan-2-y méthylphényl)-N- tamide Production du parfum de la (+)-cis-méthyl dihydrojasmonate, ‘par Firmenich: 100 Kg/an OMe Pudosiphoet gale 3° ons (*}eledtéthy ettycrojasmonate Perauisone® Autres propriétés biologiques: herbicide Cl. HC 3 ng PTX («)-251D ‘CO,H (+) énantiomare - anti-moustique cl puissant () énantiomére - 10 fois moins actif, constitue done un polluant & éliminer (R)-(+)-Dichloroprop (Actif) CI. CH ‘07 co,H cl (S)--)-Dichloroprop (inactif)pels disoméries (Voir le cours DEUST ) a stéréo-isomérie ‘elle comporte deux aspects ~ conformationnelle ; libre rotation ~ configurationnelle : rotation bloquée a- Analyse conformationnelle ¥ Les molécules qui peuvent former divers stéréoisoméres par simple(s) rotation(s) autour de leurs liaisons covalentes simples (6) sont dites « molécules flexibles », et les différentes structures spatiales qui en résultent sont appelées conformations. Y Deux stéréoisoméres de conformations différentes sont appelés conforméres ou rotaméres. L’étude de I’existence des conformations privilégiées d’une molécule et des relations physicochimiques et chimiques qui l'accompagnent est appelée « analyse conformationnelle ». La représentation de Newman des conforméres permet de l’appréhender trés facilement Exemples CHs cs CH3—CH. ya CHs HO CH CH)—OH Exemplel : syst¢mes conjugués (les polyenes) - La structure générale des polyénes conjugués est ©=C-C-C- La plus simple est le diéne suivant : 1,3-butadiéne - Dans ces systémes, on a une délocalisation électronique des électrons des liaisons p d’oit un phénomeéne de conjugaison de résonnance. ~ Quand la conjugaison est totale on parle d’aromaticité (cas du benzéne).Dans une premiére approximation, La conformation s-trans est plus faible en énergie que la s-cis. répulsion stérique wh 4 AM, f \u — HOH setrans s-cis ae 2,3 Keal/mol moins stable , mn qui sépare les 2 doubles liaisons peut étre considérée comme une simple liaison. S-trans est plus stable que s-cis (domaine de délocalisation est plus grand dans la s-trans). Remarque : > Af=90° et f= 270°, les 2 conformations sont les moins stables car la conjugaison est nulle. > Lorsqu’ . a orsqu’on a des encombrements stériques qui se présentent la s-cis est plus stable que la s-trans \ 7 - , 2 y ¢ J ~ Interactions eiques sable Exemple 2: Composés carbonylés a,b-éthylénique NaS / NZ Cc § CH= CH— CHO (voir TD) Conformation des cycles La fermeture d’un cycle provoque des tensions qui n’existent pas dans les molécules aliphatiques. Les eyclopropanes, cyclobutanes, cyclopentanes : déja vu en SVT2 et sont considérés comme plan Le cyclohexane: plus stable que leurs homologue inférieur car Ja tension est minimale, il adopte la conformation chaise, En passant d’une conformation a une autre, on passe par la forme bateau qui est moins stable que la forme chaise a cause des interactions stériques entre les hydrogénes en position 1 et 4.trans-1 2-dimethylcyclohexane Encombrement stérique Ch Seder ov Tous les hydrogénes sont en éclipse Encombrement stérique « Cas des polycycles ¥ Squelette carboné représenté en traits plein ¥ Les atomes H ne sont pas représentés V_ Si Hest position b, il est représenté par un point (en rouge) K HO Exemples : Dérivés disubstitués du cyclohexane (dé avec des hétéroatomes) > Cyclohexane -1,4-diol ot qa H 4 trans-Af-Cyclohexanediol —_cis-1 4-Cyclohexanedio!> Cis-Cyclohexane -1,3-diol s OH “Assimilable & un méso *Achiral Interactions, lalson Pas de liaison hydrogene OH / OH possible Stérquee —hydrogéne Forme aa prépondérante Norbornane = bicyclo{2.2.1}heptane est un hydrocarburesaturé de point de fusion de 88°C Le squelette carboné est dérivé du ¢ vole cyclohexane avec un pont méthyléne en position 1,4 et est un composé bicyclique ponte, ‘La forme bateau devient plus stable lorsqu’on a établissement d'un pont entre les carbones 14 2endo-chlorobicycio[2.21Iheptone _2-exo-chlorobicycto[2.2. 1}heptane Acide dro: clohexanecarbo: jue d-lactone ee) Oo 2-Oxabicyelo[2.2.2}Joctan-3-one La forme bateau devient plus stable lorsqu’on a établissement d’un ‘pont entre les carbones 1,4 10Cas particulier, les composés bis ou polycycliques (voir TD) NS cD cp Le passage de I a II nécessite la tupture et la refonnation des liaisons. Décaline Ce sont des isomé i S isoméres de configuration et plus précisément des diastéréoisomeres a HH f~ | Cis jonction ae 2 struc figée,e:tchirale Isoméres de configuration Propriétés physiques différentes woh IF Ween 4 Coe ext plu stable que lacs dgcaline 4 CO PH. — ~- Molécule est flexible, (OH eg c decane a= » (jonetion cis) senna Hea H 4 : er ch ad . be 4 impossible yecaline trar aline ans Pes dinterconversion possible Conformation 2e verroullée: H obligatoirement axiaus La nature dela jonction des cycles dans la décaline tans, empéche le basculement conformationnel, La molécule est rigide n. —_ le retournement de T'anneau se produit siormalement Ns — SO . bh rot de 2n/3 " ses Ho G@u).Décaine mA —_— ey] cette conformation conduirait *_ essentiellement 4 la rupture de cette liaison C-C # 5 | ‘ kt tl LT; fe 5 4 a 4 4 (randDéedtine 12b- analyse configi ‘ationelle coat de libre rotation entre deux ou plusieurs atomes permet de mettre en & isoméric géométrique de type cis-trang ow Z et E, une telle situation se rencontre das composes suivants : ‘ les : C=C cen Ph-N=N-Ph Alcene Oxime Azobenzene Cumulénes PhHC=C=C= =CHPh Si lenombre de carbone est pair, on parle de l'isomérie Z et E Ph Ph ™~ Ph H = caca/ / HI Na a N H Ph 2 E 4, Isométrie optique Isométrie optique = chiralité = énantiomérie Def : La chiralité est une propriété fondamentale géométrique qui caractérise Ia non identité dun ob objets tridimensionnels, C’est la propriété ¢ de son image dans un miroir. Def : (Mislow, Cahn, Ingold, Prelog): un objet est chiral lorsqu’il ne posséde aucun plan de symétrie s, de centre de symétrie (Ci), ou axe impropre Sn. Les molécules avec un axe de symétrie Cn sont chirales. 3 principales relations stéréochimiques unissent les molécules: + L’identité + L’énantiomérie + La diastéréomérie a) En général, les molécules se classent en trois catégories : ; Y molécules symétriques : existence d’un plan ou de centre de symétrie ¥ molécules asymétriques es molécules qui présentent la chiralité Y molécules dissymétriques 13‘On distingue trois types d’éléments de chiralité v Centre chiral, stéréogéne ou stéréocentre v Axe de chiralité —+ chiralité axiale + le phénoméne d’hélicité ¥ Plan de chiralits —+ chiralité planaire © Les éléments de chiralités sont des éléments chirotopes car ils induisent a la chiralité. 0 Ce sont des éléments stéréogénes, ou stéréocentres qui donnent naissance a des stéréoisoméres. XN ELEMENTS DE CHIRALITE QO Atome asymétrique rman (centres chiral, stéréogéne ou stéréocentre) O Axe de chiralité EE=== chiralité axiale Gi Plan de chirallté pam) chiralité planaire On parlera done de: Les éléments de chiralité tels qu'un ator nétrique, un axe de chiralité, un plan de chiralité sont des éléments chirotopes car ils induisent la chiralité. Ce sont des éléments stéréogenes, ou stéréocentres qui donnent naissance a des stéréo- isomeres. a) Chiralité @ centres stéréogénes (chiralité centrale) Q Carbone asymétrique (C*) R1 Y Hypridationsp3 lié 4 4 substituants sont différents. sos. . 5 ss wr" Y Elément stéréogéne binaire une paire d’énantiomére R3 R4 Y Si C*22 dans une molécule présence de diastéréomeéres. Centres asymétriques hétéroatomiques 144 Q Atomes du groupe 14 Avec le carbone, le silicium (Si), le germanium (Ge), |’étain (Sn), atomes tétravalents, la création d’un centre chiral est possible. R R \. Re aN \ Pa wo Si I Ra" on GR Ry Re : 0 v4 7 Dérivés de Silane —-Dérivés de germane _—Dérives de stannane Sis Gels SnHs O Atomes du groupe 15 L’azote trivalent, sous forme de sel quatemaire (avec 4 substituants di N-oxyde, le phosphore (P) et l’arsenic (As) respectivement , sous formes de sels de phosphonjum et de sels d’arsonium, la création d’un centre chirale est possi rents) ou Amines R, Ry, NB: Re aeiee ar WS Amines N-oxydes ty Ii ®, Colts nN, Ne Qrcts Cole * Pour les dérivés d’atomes trivalents comme l’azote, le phosphore ou arsenic, qui ont chacun un doublet libre, il existe un phénoméne particulier qui limite la chiralité de leurs dérivés substitués par trois différents. Il s’agit de Pinversion de configuration. Ils ne sont pas dédoublables. > Dans le cas de I'azote, une trés rapide inversion de la pyramide se produit température ambiante, transformant objet en son image, les rendant inséparables : la barriére dinversion est trop peu élevée. i s PQ EE OK e, QO ET OSs Séparation impossible des dew énantioméres. Molécule optiquement inactive par compensation> Dans le cas du phos is Phore ou de I'arsenic, cette inversion est beaucoup plus difficile, les barriéres étant beau coup plus élevées. On peut séparer les deux énantioméres. as du phosphore et de Parsenic Rr Rr Rr p Re Soak iA 7. HJ? Kom 2 OL, Rs ey Rs R e Rs Cas particulier: structures tétraédrique a coordinance 3 + cas des aziridines azacyclopropane éthylénimine diméthylénimine N—R — L'inversion est trés ralenti, on peut s énantioméres a basse température Lorsque inversion bloquée (impossible), en particulier dans les structures rigides, eycliques, il est possible de séparer les deux énantioméres (chaque énantiomére peut étre isolé). C'est le cas de la N-chloro-2,2-diméthylazii Cl Me Me cl 16* Base de TROGER (C'est uni Structure rigide : inversion wersion bloquée ‘ F Bey cH Jes atoms d'avote sont des centies eharaus exclustls ne poe QI ocr ms —" (6S.11S}(-), en haut, et (GR.AIR}(+), en bas. St b. structures présentant de la cl Q cas des allénes La chiralité moléculaire peut étre aussi observée en I" Hiccode ot “g poe HT f i ‘4H H ‘absence d’atomes asymétriques. 90° N Rao Ri c=-c0=6. ; N | RS R2 inverse optaues (qiconte, ni plan de syste) Les Orbitales ~ des 2 C=C ne sont pas dans le méme plan, mais dans des plans perpendiculaires. v7\ Rq Axe de chiralité v A Structures constituées des doubles liaisons C=C=C cumulées présentant une chiralité ’ axiale si A¥B et C#D et le nombre de doubles liaisons est pair. Ni centre de symétrie, ni axe de symétrie done cette molécule est chirales done dédoublables en deux énantioméres. = cwufoond Bera ¢ 6 thy d Nomenclature selon CIP: Les énantiomates issus de ce type de chiralité sont nommes selon CIP: Les substituants sont classes par ordre de priorité (a > beta’> b’) selon les régles de CIP. En partant des substituants qui font face a l'observateur, si on rencontre la séquence a, b, a’ en tournant dans le sens des aiguilles d’une monte la configuration est dite R, et dans le sens contraire S, (a indique la nature axiale de la chiralite). Nomenclature selon CIP: b a (a’b'a) 1 b oH, b b b HK H Hu oe hy, _ 4 on y 14 =e 7 * oe cts gee ow CHs a sonst sm OS ime 1 sens1 > b a! (aba') i ; a b’ (aba’) Sens2 1 a + sense . b . i 7 bY (a’b’a) : 1. *CO3H Me b S configuration c HH iu a Sc geo—fon —-> “ cup. (CHa é CH : R configuration * Cas des spiranes et alkylidénecyclanes Existence d’une chi ‘ale similaire a celle des allénes cumulé: le doubles iralité axiale simi r és a ss & nombre d I AL u'(CEh)y CoP c P\an, Np (CHa), s cycles sont d’ordre pair. Ces deux molécules ne présentent ni centre, ni axe de symétrie donc elles sont chirales dédoublables en deux énantioméres d’ou la chit ¥v Isomérie spirannique vraie pour le diméthylspiro[4,4]nonane Les spirannes possédent un atome de carbone tétraédrique qui relie 2 cycles situés dans des plans perpendiculaires. Les molécules ci-dessous sont les 2 énantioméres du diméthylspiro[4,4]nonane. 1 La projection de Newman suivant l’axe de chiralité est :Ha ot Hy )-1 " Ave de ehiralit We i Ps ‘ Hi Les moléaules I et II sont images l'une de l'autre ne dans un miroir et superposables, Elles som " achirales car elles possédent un axe inverse de symétrie 4. Projection de Newm eanmatdee cvele i an des cyclanes formés de 2 cycles perpendiculaires entre eux et reliés par un atome Csp3 commun. “ ra “~ ne — oS Tne & . The O Cas des alkylidénecyclanes < o, [\ p 1 A\S \ 0 ir, dans ce cas | *isomérie optique est due ala Remarque : si lun des cycles est d’ordre présence de carbone asymétrique: © Cas de Pénantiomérie atropique (atropisom rie = atropoisomérie) omérie sp2-sp2 ) Cas des biphényles substitués 0,0°-disubstitués ( atropis Liaison atropique someres du biphényles Atropi: 20