Ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche Scientifique

Université Félix HOUPHOUET-BOIGNY/ UFR Sciences Médicales

Laboratoire de Biochimie Médicale

Cours UFR SMA .2èmeA /L2- SDG3-

18/06/2020

Biosynthèse de
l’Hémoglobine
Dr Absalome MONDE- MCA-
Labo Biochimie- UFR SMA- Université FHB- Abidjan
17/06/2020
 Plan

Introduction

I-ETAPES

II-REGULATION

III-APPLICATIONS

Conclusion

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 Introduction
• Biosynthèse Hb: Ensemble des mécanismes
aboutissant à la formation et à la liaison de l’hème et
de la globine pour former L’Hb.

• Hb: Chromoprotéine qui a une structure globuleuse

formée de 4 sous unités identiques 2 à 2.

• Chaque sous unité ou monomère comporte :

• une partie protéique= la globine

•17/06/2020
· un groupement prosthétique non protéique= l’hème
 Introduction
• L’Hb est le constituant principal du globule rouge dont
elle représente 33% du poids.

• Protoporphyrine qui donne sa teinte rouge au sang

• Au plan physiologique: 3 fonctions principales :

– Transport de l’O2 des poumons vers le sang

– Transport du CO2 du sang vers les poumons

– l’Hb participe, grâce à ces deux fonctions, au maintien de

l’équilibre acido-basique de l’organisme
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 Introduction
• Intérêt biomédical :

1-La connaissance de la structure de l’Hb a permis de

mettre en évidence les relations structure et fonction
de plusieurs autres protéines

2-La synthèse de l’Hb concerne essentiellement deux

substrats : l’hème et la globine

Des anomalies enzymatiques ou de structure peuvent

survenir au cours de cette biosynthèse
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 Introduction
• Les anomalies enzymatiques concernent la
synthèse de l’hème avec apparition de porphyries.

• Les anomalies de structures concernent la

synthèse de la globine avec les
hémoglobinopathies dont la plus connue est
l’hémoglobinopathie S encore appelée
drépanocytose.
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 I. ETAPES: Schéma général

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 1. Synthèse de l’hème
• L’hème est la fraction non protéique de l’Hb
qui fixe l’O2, sa synthèse se fait en plusieurs
étapes, alternativement dans la mitochondrie
et dans le cytosol

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17/06/2020
Formation de l’acide delta amino
lévulinique (ALA)
• Elle a lieu dans la mitochondrie. Elle est due à la condensation de la

glycine (glycocolle) et de l’acide succinique (succinate).

• Le succinate, provenant du cycle de Krebs, est activé par un succynyl CoA

qui se condense avec une molécule de glycine en présence de phosphate

de pyridoxal. Cette condensation aboutit à un acide β cétonique à 6

carbones qui est l’acide α amino β cétoadipique. C’est un acide instable

car il se transforme par décarboxylation passive en acide delta amino

lévunilique à 5 carbones. Cette réaction est catalysée par l’ALA

synthétase.
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Formation de l’acide delta amino
lévulinique (ALA)
COOH
CH2

CH2 COOH
CoA-SH COOH
CO SCoA CH2 CO2
CH2
Succinyl CoA
CH2
+ CH2
CH2 NH2 C CH NH2
C CH2 NH2
COOH O COOH
O
Glycine
Acide -amino -cétoadipique Acide -amino lévulinique (AAL)
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Formation du porphobilinogène
(PBG)
• La condensation de deux molécules d’ALA donne le
PBG. Cette réaction se déroule dans le cytoplasme.
Elle est catalysée par l’ALA déshydratase en
présence de glutathion réduit.

• Le porphobilinogène est le premier noyau pyrrole.

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Formation du porphobilinogène
(PBG)
COOH
COOH
COOH CH2
COOH CH2
2H2O CH2 CH2
CH2 CH2
C C
CH2 O C
C CH
C CH2
O CH2 HN
CH2 H 2N
NH2
NH2
AAL + AAL Porphobilinogène (PBG)
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 Formation du noyau tétra
pyrrolique
• 04 molécules de PBG se condensent pour former un
composé tétra pyrrolique : l’uroporphyrinogène I (UPG).
L’UPG I est constitué de 4 radicaux acétyles. L’enzyme
est l’UPG I synthétase ou PBG désaminase qui crée des
ponts méthènes entre les noyaux pyrroles. C’est la
cyclisation sous forme d’UPG III qui est le seul
précurseur de l’hème. Cette cyclisation est catalysée
par l’UPG III-cosynthétase
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 Formation du
coproporphyrinogène III (CPG III)

• L’uroporphyrinogène III se transforme en CPG III

grâce à l’UPG décarboxylase extra mitochondriale
qui transforme les 4 radicaux acétyles en radicaux
méthyles.

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 Propionate (P)

Acétate (A) COOH

HOOC CH2
H2 C CH2
C C

H 2C C C CH2
N
C H C
(A) COOH CH2 C C CH2 COOH (A)
NH HN
(P) COOH H 2 C H 2C C C CH2 CH2 COOH (P)
C H C
N
H 2C C C CH2

A P A P
C C
CH2 CH2 A A
P A P P
A P HOO
(A)
CH2 C

P A COOH P A
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(P) UPG-III
UPG-I
 Les étapes suivantes
• Elles se déroulent dans la mitochondrie.

• Le CPG III se transforme en protoporphyrinogène III

sous l’action d’une CPG oxydase. Les radicaux
propanoïques du 1er et 2ième noyau pyrrole sont
remplacés par des radicaux vinyles. Le
protoporphyrinogène III se transforme à son tour en
protoporphyrine III sous l’action d’une protoporphyrine
III synthétase
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Passage de l’uroporphyrinogène III au
coproporphyrinogène III
A P CO2 (4) M P

A A M M
P P P P

P A P M
UPG-III CPG-III
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 Passage du CPG au PPG et la
Protoporphyrine IX

M P M V 6H M V
O2 2 CO2
M M M M M M
P P P V P V

P M P M P M
CPG-III PPG-III (IX) Protoporphyrine-III (IX)

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Structure de la protoporphyrine IX
M V

HC CH
N
M NH M
HN
P V
N
HC CH

P M
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 Insertion du fer
La synthèse de l’hème est parachevée dans la mitochondrie par
l’incorporation de fer ferreux au noyau protoporphyrine IX.
Cette réaction est catalysée par l’hème synthétase ou
ferrochélatase.
Au total, chaque hème est constitué d’un noyau
tétrapyrrolique substitué par 2 radicaux vinyles, 4 radicaux
méthyles, 2 radicaux propanoïques et un atome de fer relié par
4 valences aux azotes des noyaux pyrroles eux-mêmes reliés
par des ponts méthènes.

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 Insertion du fer

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 Insertion du fer

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 Synthèse de la globine
• La synthèse des chaînes polypeptidiques de globine
se fait selon le schéma général de la synthèse des
protéines car c’est à partir de l’étude de l’Hb que
toutes les molécules de protéines ont été connues.
• Cette synthèse comprend deux phases :
Transcription et Traduction.
• La transcription se déroule en trois phases :
initiation, élongation et terminaison
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 Liaison Hème-Globine

proximale

Distale

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 Liaison Hème-Globine

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 Liaison Hème-Globine

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 Liaison Hème-Globine-Oxygène

HIS (63)

N Fe O2

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 Synthèse de l’hémoglobine
4 chaînes de globines et 4 hèmes s’associent
pour former un tétramère appelé hémoglobine.
Les 4 chaînes polypeptidiques sont semblables
deux à deux :
- 2 chaînes α de 141 acides aminés
- 2 chaînes non α de 146 acides aminés.
Les chaînes non α sont se disposent en chaînes
β, γ et δ.
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 Synthèse de l’hémoglobine
Ce qui donne les Hb suivantes :
Hb A1 : 2 chaines et 2 chaines = représente 98%
de l’Hb de l’adulte.
HbA2 : 2 chaines  et 2 chaines  = représente 2 à
3%.
Hb F : 2 chaines  et 2 chaines  = représente 60 à
80% à la naissance et disparait au cours de la 1ere
année.
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 Au total
La biosynthèse de l’Hb se déroule dans les
mitochondries pour l’hème et le noyau pour la
globine.
Tous les tissus animaux sont capables de
synthétiser l’Hb sauf le globule rouge car il ne
contient, ni noyau ni mitochondrie.

17/06/2020
17/06/2020
 Régulation de synthèse de hème
• L’ALA synthétase est à la fois l’enzyme clé, le facteur
limitant et l’élément régulateur de la biosynthèse de
l’hème.

• C’est une enzyme allostérique inhibée par l’ALA et

l’hème qui agissent par un mécanisme retro contrôle
négatif.

• L’anoxie et l’érythropoïétine stimulent la synthèse de

l’hème dans les tissus érythropoiétiques.
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 Régulation de synthèse de hème
• Plusieurs composés peuvent stimuler l’ALA synthétase
hépatique: Il s’agit des insecticides, des carcinogènes et
certains agents pharmacologiques. La plupart de ces
drogues sont métabolisées par un système hépatique qui
utilise une hémoprotéine spécifique= Cytochrome P450.

• Le glucose diminue l’activité de l’ALA synthétase et le

jeûne augmente l’activité de l’ALA synthétase
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Régulation de synthèse de globine
• Cette régulation s’effectue à tout niveau de la synthèse
c’est-à-dire de la transcription à la traduction.

• Mais dès la naissance, il existe une régulation des

chaînes de globine qui donne lieu à l’ontogénèse des
chaînes de globines.

• Les Hb apparaissent dans le sang de l’embryon, du fœtus

et du nouveau-né et leur concentration varie en fonction
de leur nature.
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 Ontogénèse des chaînes de
globines.

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 III. APPLICATIONS
A-PHYSIOLOGIQUES

1-Valeurs normales de l’Hb

• L’Hb a une concentration qui varie selon le sexe et l’âge:

• Adulte homme = 13 à 18 g/dl

• Adulte femme = 12 à 17 g/dl

• Enfant = 12 à 14 g/dl

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 III. APPLICATIONS
2-Relations structure fonction

• La fonction essentielle de l’Hb est le transport de l’O2 et

du CO2. La fixation de l’O2 est facilitée par la sortie du
2,3 DPG hors de sa poche et son départ de l’Hb est
facilité par la fixation de cet ester. Ces mouvements
provoquent des modifications de fixation de l’oxygène
connue sous le nom d’effet BOHR
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 B. Pathologiques

• 1-Notion d’anémie

• L’anémie est la diminution du taux d’Hb circulant.

• Adulte homme < 13 g/dl

• Adulte femme et enfant < 12 g/dl

• Femme enceinte < 11 g/dl

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 B. Pathologiques
2-Anomalies de l’Hème

• Il s’agit des porphyrines qui constituent un groupe

de maladies héréditaires toutes caractérisées par
un accroissement de l’excrétion des porphyrines
ou des précurseurs de porphyrines.

• Certaines formes sont héréditaires, d’autres

acquises.
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 3-Anomalies de la globine
2 types d’anomalies : anomalies de structure et
anomalies de régulation.

a)Anomalies de structure: Il s’agit d’hémoglobinopathies.

Ces anomalies concernent la structure interne de la
chaîne des globines.

• La plus connue et la plus repandue de ces anomalies de

structure est la drépanocytose où l’on retrouve l’HbS
 3-Anomalies de la globine
b) Anomalies de régulation: Il s’agit de thalassémies.

Il existe deux types de thalassémies :

les thalassémies partielles (+) et

les thalassémies totales (0).

Elles peuvent concerner la chaîne α ou la chaîne β.

Exemple : β0 thalassémie ou β+ thalassémie.

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 Conclusion
• Biosynthèse de l’Hb est un mécanisme à la fois
mitochondrial et cytoplasmique qui intéresse
toutes les cellules sauf les GR

• La synthèse de l’hème est catalysée par une

enzyme limitante: l’ALA synthétase et la synthèse
de la globine obéit aux lois de la synthèse
générale des protéines
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 Conclusion

• Cette biosynthèse peut connaître des anomalies

la plupart du temps enzymatiques.

• Quand ces anomalies intéressent l’hème, on parle

de porphyrine et quand la globine est touchée on
parle d’hémoglobinopathie dont la plus fréquente
est la drépanocytose ou hémoglobinose S .
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17/06/2020