Le Cancer en Chiffres

10 Millions de cas dans le monde 2.8 Millions de cas en Europe En France le cancer 1re cause de mortalit chez les hommes 2me cause chez les femmes En Picardie 4000 DC / an 1re cause de DC (35 et 64 ans) 40% des cancers associs la surconsommation alcoolotabagique
Nb de nouveaux cas en 2000 Sein Prostate Colon/Rectum Poumon ORL Vessie LMNH Rein 41845 40209 36257 27774 15385 10771 9908 8293 Nb de dcs en 2000 11637 10004 15973 27164 5090 4558 5243 3607

Le Cancer en Chiffres

Le Cancer en Chiffres

Le Cancer en Picardie en Chiffres

Epidmiologie des Tumeurs de Vessie

France
- 5me rang cancer - 3% dcs cancer - 75% chez l'homme - + 60 ans - 10000 cas / an - 4000 DC / an - Sexe ratio 3 H / 1 F

Le Cancer de vessie en Chiffres

Carcinogense vsicale
EXPOSITION

METABOLISME Enzymes Phase I Enzymes Phase II

Procarcinogne

Carcinogne

Tableaux des TV Reconnues en Maladies Professionnelles du RG

Tableau Dsignation des maladies Dlai de prise en charge Liste des principaux travaux susceptibles de provoquer ces maladies
Indicative substances limitativement numres Xnylamine o.Tolidine o.Toluidine. En fonction du type dexposition 16 bis affections cancreuses provoques par les goudrons de houille, huiles de houille, les brais de houille et les suies de combustion du charbon C : Tumeurs bnignes ou malignes de la vessie 30 ans Limitative Fabrication de laluminium par lectrolyse selon le procd anode continue (procd Sdeberg)

15 ter lsions prolifratives de la vessie provoques par les amines aromatiques et la N. nitrosodibutylamine

A et B : Lsions primitives de lpithlium vsical confirmes par examen histopathologique ou cytopathologique : Tumeurs malignes Tumeurs bnignes

30 ans

dure dexposition de 5 ans ou 10 ans

dure dexposition de 10 ans

Substances et Professions Incrimines

AA
Lindustrie du caoutchouc LIndustrie chimique La fabrication de colorants Lindustrie textile Lindustrie du cuir et du tannage Les mtiers du btiment Limprimerie La coiffure Les laboratoires de recherche

Lindustrie de laluminium Lindustrie du fer et de lacier Lindustrie ptrochimique Les chauffeurs et conducteurs dengins La production, distillation des goudrons de houille et asphaltage des routes Les huiles minrales Les fluides dusinage des mtaux et huiles de coupe La construction et la rparation automobiles La construction et le transport ferroviaires Les mtiers lis la mer La fabrication du noir de carbone La fabrication dlectrodes base de carbone et de graphite Le ramonage des chaudires Production de carbide de calcium Lindustrie de la cramique Lindustrie mtallurgique et le travail des mtaux

HAP
Les nitrosamines Les secteurs dactivit du nettoyage sec Les secteurs de lindustrie phytosanitaire Les secteurs de lincinration des ordures mnagres Les secteurs de lindustrie des matires plastiques / fabrication de cbles Les secteurs de lindustrie de luranium Les secteurs des personnels navigants

AUTRES

Estimations
INVS 2003
Facteurs de risque professionnels LI Mortalit Homme 1999 Incidence Homme 1995 3470 Tous = 8-10% AA = ? HAP = ? Tous = 8-10% AA = ? HAP = ? Facteurs de risque professionnels LF Tous = 14.2% AA = 5.4% HAP = 1.9 % Tous = 14.2% AA = 5.4% HAP = 1.9 % Estimation LI Estimation LF

347

492 187 66 1110 422 148

7815

625-781

Dclarations Reconnues
CNAM (15 Ter et 16 Bis)
14 12 10 8 6 4 2 5 2 1996 6 3 4 3 5 3 3 7 8 7 5 4 15 Ter 16 Bis 3 12

0 1995

1997

1998

1999

2000

2001

2002

A nnes

Anatomopathologie
Carcinome Urothlial 90%
+ Mtaplasie pidermoide 10-15% + Mtaplasie glandulaire + CU type de Nids + CU Microkystique + CU Micropapillaire

Carcinome pidermoide 5%
Bilharziose

Adnocarcinome 2% I ou II (les II 2/3 colorectal)

AdnoK Lieberkunien AdnoK bagues chaton (50% N+) AdnoK cellule claire IHC I = CK7+ et II = CK7IHC (Chromogranine A+ et NSE+) 25%M+ au diag 95% T3 T4 au diag 70% de DC 2 ans

Tumeurs Neuroendocrines (0.5 1%)

Circonstances de dcouverteVariables
Hmaturie: 85 % des tumeurs 1 5 % des hmaturies sont dorigine tumorale Troubles mictionnels irritatifs: 20 % Hmaturie microscopique: (Hmastix) Douleurs:
Obstruction sur caillots Extension locorgionale Diffusion mtastatique

Infections urinaires rcurrentes

Evaluation Tumorale
Clinique TR TV ASA, OMS, ECOG . Echographie vsicale Infiltration paritale Endo-vsicale ++ UIV TDM Thorax + Uro TDM Rfrence IRMN Survaluation du pT si post RTU et Biopsie Echographie hpatique Associe au bilan biologique Scintigraphie osseuse IRM sur zones suspectes PET scan Spcifique ++

Cystoscopie: examen de rfrence

Conditions: ECBU , pas de troubles de lhmostase, pas dAB prophylactique Fibroscope souple Ch 15 86 % dendoscopies ngatives ! (Meuleman Br J Urol 1988) Photographies papier

Cytologie urinaire
GRADE HISTOLOGIQUE G1 et G1 -G2 Sensibilit Spcificit VPP VPN Prcision du test 26.8% 93.1% 27.7% 92.8% 87.2% G2 et G2 -G3 77.5% 93.1% 69.1% 95.5% 90.5%
Histologie

Tous grades 61.9% 93.1% 73.5% 88.8% 85.5%

Grade 2

Cytologie

(B. Fontanire)

Imagerie Echographie vsicale sus pubienne

Facteurs limitants:
Tumeurs planes, < 2 mm, dme vsical Dans la surveillance

Urographie intraveineuse
Tumeurs visibles: 60 % Bilan et surveillance du haut appareil

Sensibilit 74 %, spcificit 90% Association chographie-cytologie:

- Sensibilit 100 % tumeurs haut grade - Sensibilit 66 % tumeurs bas grade
Lacune tumorale

Marqueurs diagnostiques
TEST Hemastix hmaturie BTA Stat, BTA TRAK NMP22 Accu-Dx (FDP) Marqueurs Echantillon test Type de test % Sensibilit % Spcificit Hmoglobine Urine Bandelette 67-90 % faible

Fragments de ME Mitose nuclaire Produits de dgradation fibrine et fibrinogne Mucines, haut poids molculaire Antigne carcino-embryonaire Tlomrase humaine

Urine Urine Urine

Immunologique ELISA Immunologique

57-83 % 47-100 % 52-81 %

46-73 % 60-70 % 75-90 %

Immunocyt

Urine, cellules exfolies Urine, cellules exfolies

Immunofluorescence

86 % 70-86 % (moyenne 7100) 96 % Bas grades 92 % 90-96 %

79 %

Tlomrase

RT-PCR

60-90 %

CYFRA 21 (cytokratine 19) HA-Haase Microsatellites

Polypeptides fibreux intracellulaires Acide hyaluronique, hyaluronidase Perte dhtrozygotie

Urine

Dosage

74 %

Urine Urine, cellules exfolies

ELISA-like Gntique squenceur

84 % 100 %

Les techniques de destruction des tumeurs par voie endoscopique

Biopsie exrse la pince froide Petites tumeurs. Ralisable sous anesthsie locale. Vaporisation au laser Pas de biopsie possible. Coagulation lente. Cot. Photothrapie dynamique ?

Rsection endoscopique: Technique de rfrence

Ablation et coagulation large du site tumoral. Biopsie Peut tre couple une vido camra.

Le risque dessaimage et de greffe des cellules tumorales vsicales

Haut appareil urinaire
par reflux iatrogne

Intra et extrapritonale
aprs perforation vsicale
(Mydlo J Urol 1999)

25 % contre 4 % en son absence

(Mazeman - J Urol 1986)

Urtre prostatique
aprs rsection simultane: non significatif (Vincente - Eur Urol 1988)

Muqueuse vsicale
lors de la rsection: intrt de la chimiothrapie endovsicale prcoce
(Soloway Cancer 1980)

Hmatogne
pendant la rsection: non significatif
(Desgrandchamps - Br J Cancer 1999)

Histoire Naturelle des TV

Ta 40% U LP

T1 30%

CIS 2-5%

T2 20%

M+ 3-5%

Rcidive

M
Instillations ?

Dissmination Intra- pithliale

Progression

M+

 Facteurs de risque vsicaux

- Grade lev: 10 % - pTis: 36 %
(Kenwothy - J Urol 1996)

Atteinte du haut appareil

(Vogeli - Semin Urol, 1990) (Millan Rodriguez - J Urol 2000)

- Multifocalit +

- Dure dvolution des rcidives :

13 %, 28 % et 38 % datteinte du H. A. 5 ans, 10 ans et 15 ans
(Herr - J Clin Oncol, 1998)

Aggravation du pronostic
60 % sont invasives
37 % de dcs avec ou sans cystectomie.
(Herr - J Clin Oncol 1998)

Tumeurs Superficielles de Vessie

Le Stade Variation d'Interprtation Pathologique

pT1 Initial (%) Relecture (%) Tosoni 2000 Br J Urol , 48 CCFAU 1993 Pta 35 PT1 62 >PT1 3 pTa Initial (%) Pta 92 PT1 8 >PT1 0

27

53

91

Le Grade Variation d'Interprtation

Diagnostic Initial Relecture (%) G1 G2 G3 G1 33 60 7 G2 7 51 42 G3 0 9 91
Tosoni 2000

Deuxime rsection biopsie

Stade la 1 rsection Stade la 2 rsection
pT0 = 55 % pTa Mme stade = 31 % Sous stadification = 14 % pT0 = 42 % Mme stade = 16 % pT1 Sur stadification = 18 % Sous stadification = 24 % pTis pT0= 25 % Mme stade = 75 %
(Herr - J Urol 1999)

4 6 semaines aprs la rsection initiale Tumeurs haut risque Rsection incomplte Absence de muscle la premire biopsie De principe ?

Envahissement de la muscularis mucosae

pT1a

164 PATIENTS

pTa %

pT1a %

pT1b %

Rcidive Progression

25 6.6

31.7 64.2 6.7 53.5

pT1b

(Hasui - Urology 1994)

Muscularis mucosae

Dysplasie proximit dune zone rsque

Fluorescence vsicale
Dtection et biopsie des dysplasies microscopiques par injection IV de Photophrine ou dacide 5-aminolvulinique (5-ALA) endovsical + filtre bleu Destruction lective par un faisceau laser dirig sur elles grce leur longueur donde.

Tumeurs superficielles traites par rsection: rcidive, progression et dcs avec 20 ans de recul
(Herr World J Urol 1997)
% de patients

Tumeurs Stade / Grade pTa G1 pTa G2 et G3 pT1 G2 pT1 G3 Moyenne

Pas de rcidive 27 % 31 % 19 % 7% 20 %

Rcidive superficielle 59 % 55 % 49 % 48 % 52 %

Progression de la tumeur 14 % 15 % 32 % 45 % 28 %

Dcs par la tumeur 14 % 11 % 22 % 36 % 22 %

Risque le plus faible (1): - Tumeur de moins de 2 cm - Rcidivant < 1 fois par an - Grade 1 Risque le plus lev (3): - Tumeur de plus de 2 cm - Rcidivant > 3 fois par an - Grade 3

Evaluation du risque volutif selon le nombre de rcidives annuelles, la taille et le grade de la tumeur
(Kurth - Eur J Cancer, 1995)

Nouvelle tumeur ou moins de 1 rcidive par an <1,5 1,5-3 > 3 1 1 2 1 2 2 1 2 2

13 rcidives par an <1,5 1,5-3 > 3 1 2 2 2 2 3 2 3 3

> 3 rcidives par an <1,5 1,5-3 > 3 2 3 3 2 3 3 3 3 3

Taille (cm) G1 G2 G3

(1: groupe 1 risque faible) (2: groupe 2 risque intermdiaire) (3: groupe 3 haut risque)

Classification des tumeurs superficielles de la vessie selon le risque de progression et de dcs (CCAFU)
Tumeur Superficielle de la vessie GROUPE 1: Risque faible GROUPE 2: Risque intermdiaire
- pTa G1 unique - pTa G1-G2 non rcidivant 3 mois - pTa G2 multifocal - pTa multi rcidivant - pTa G3 - pT1 G2 unique - pT1 G3 - pTis diffus - pT1 multifocal - pT1 rcidivant moins de 6 mois

Risque de progression 5 ans

Risque de dcs spcifique 10 ans

7.1 % 17.4 %

4.3 % 12.8 %

GROUPE 3: Haut risque

41.6 %

36.1 %

Groupe 1 : TSV faible risque Rsection endoscopique

Cystoscopie de contrle au 3me mois Pas de rcidive

Rcidive rsection

Groupe 2
MMC x 8 MMC x 8 Surveillance - cystoscopie 6 mois - puis cystoscopie annuelle pendant 5 ans ou indfiniment IPOP

Cystoscopie de contrle (+/- 3 mois post RTUTV)

Groupe 2 : TSV risque intermdiaire

pTa IPOP/MMCx8 pT1 BCG 6+3

Cystoscopie de contrle au 3me mois

Pas de rcidive

Rcidive rsection Groupe 3

BCG : traitement d'entretien long : BCG x 3 tous les 6 mois /36 mois (Lamm) MMC : 2me cycle Rcidive prcoce Progression < T2 Second cycle ou CTX < 2 ans

Instillations

Surveillance - Cystoscopie (+ cytologie ?) tous les 3 mois pendant un an - puis tous les 6 mois pendant 1 an - puis tous les ans (indfini)

Groupe 3 : TSV haut risque

RTU
de principe 2 RTU de ncessit Rcidive < T2
Tardive >12 mois 2me cycle ou entretien

BCG x 6 + 3 ou MMC x 8

Cystoscopie de contrle Prcoce au 3me mois

<6 mois Entretien X 3/6 mois 36 mois Cystoscopie 3-4-6 mois vie Progression T2 relecture Cystectomie radiochimiothrapie 2me cycle d'instillations? Cystectomie ?

chec CTX <2 ans

Instillations Endo-vsicales
Chimiothrapie Endo-vsicale (MMC)

Mitomycine C, en pratique
Diminue les rcidives pas la progression Entretien (nonsauf protocole)
Indique Groupe 2 Risque Intermdiaire 40 mg / 40cc pH urinaire neutre 1 semaine / 8 semaines IPOP (< 24 heures) Synergie hyperthermie = ??
Au 2001 Dose 40/20 Del + 100% Faible volume Instillation Del + 20% Restriction Hydrique pr Inst Del + 34% Vidange vsicale Del + 64% Alcalinisation Del + 15%

75% limin la 1re miction Bracken 1980

40 mg
U (IC 90%) Lamina propria (IC 50%) Musculeuse Sreuse

45% [ ] Urothliale 19% [ ] Urothliale 6% [ ] Urothliale

La MMC, en pratique.
IPOP 1j
Cystoscopie de contrle au 3me mois

ATTAQUE
1s

2 mois 2s 3s 4s 5s 6s 7s 8s CC mois

ENTRETIEN

4me

5me

6me

7me

8me

9me

10me

11me

12me

CC

CC

CC

Instillations Endo-vsicales Immunothrapie Endo-vsicale (BCG)

Rponse Immunologique aux Mycobactries

M T TGF TNF CD3+ CD4+ Fas CTL CD3+ CD8+ CTL Mn0 IFN IL15 NK IFN Th1 Th0 Th2 IL12

IL10-IL13

IL2

Problmatique Lie au Traitement par le BCG

Rsultats
70% de survie 5 ans sans rcidive

Effets indsirables locaux et gnraux

Minimes : 60 80% Modrs : 30% Svres : 2%

Protocoles tablis sur des bases empiriques et univoques

Le BCG, en pratique.
Cicatrisation vsicale Strilit des urines Sondage NON traumatique
1 2 3 4 5

Respect des CI Gestion des effets secondaires Approche thrapeutique individualise

P R 7 8 9 3 mois Cytologie et Cystoscopie Cystoscopy and Cytology 13 14 15 12 mois CC 22 23 24 30 mois CC 25 26 27 36 mois CC 16 17 18 18 mois CC 6

6 Instillations 10 11 12 6 mois CC 19 20 21 24 mois

CC

CC

Tolrance .
100.00% 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Instillations % de patients en cours de traitement % de patients avec diminution de dose % de patients avec arrt du traitement pour EI % p atie n ts

Arrt pour rcidive = 19/121 (15.7%) ( 52.5% aprs les 6I) Arrt pour EI = 52/121 (43%) Arrt pour trouble de la compliance = 10/121 (8.3%) Diminution des doses pour EI = 69/121 (57%) Protocole en cours 28/121 (23%) Protocole complet 12/121 (9.9%)

Effets Indsirables du BCG

Hmaturie macroscopique Fivre de bas grade < 48 heures > 48 heures Instabilit vsicale de dure > 7 jours Cystite et obstruction urtrale Fivre persistante Infection intercurrente

39% 60% 10% 10% 1% 1% 12%

BCG : Traitement effets secondaires

Traitement symptomatique
- antalgiques non opiacs - anti-cholinergiques - anti-spasmodiques

Traitements spcifiques
La multiplication du Bacille - Oflocet (Efficacit 2 Heures) - INH /Rifampicine +/-Ethambutol (Efficacit en 1 semaine) Les phnomnes immuno-allergiques - AINS/Corticodes
Recommandations Aventis Pasteur

Facteurs Prdictifs de la rponse au BCG

Non Significatifs Rcidive Multifocalit Grade CIS T1a/T1b P53 ou BCG (PHC) ATCD Tuberculose Significatifs Fivre > 37.5 Leucocyturie Cytokines IL2, L18,8 CIS 3 mois T1 3 mois P53 post BCG Conversion tests C Age, sexe Rcidive + + + + + + + + Progression _ ND ND + + + _ _

Approche Thrapeutique Individuelle

TUMEURS GENES

R3476 97 S965 30 S2816 S1798OCT33 42 98 25 79 49 52 R1333-4 S3031 100 S30310CT 77 56 S3161 100 R407 S27470CT 58 100 81 S1796OCT 35 39 S2205OCT S1719 86 100 S2380 10 S1529 R13210CT R2817 R28170CT R893 R637 S1352 S3554

BCG : Test Thrapeutique

Rcidive 3 mois du BCG = 82% de progression Rcidive aprs 3 mois du BCG = 25% de progression

 Les tumeurs ne rpondant pas aux instillations:

Cystectomie ou traitement

Cystectomie

conservateur de seconde ligne ?

Pour quelles tumeurs et quel moment ? Quelle cystectomie ?

Les rsultats des traitements conservateurs de seconde ligne

Produits utiliss MMC aprs TTPA TTPA aprs MMC MMC aprs BCG

Rponses %
43 % 60 % 80 100 %

Produits utiliss BCG aprs TTPA / MMC BCG aprs MMC / ADM BCG aprs BCG

Rponses %
50 % 68 % 84 %

Et aprs ?

La cystectomie est recommande

Progression vers pT2 CIS rcidivant < 6 mois aprs BCG Tumeur diffuse incontrlable Tumeur symptomatique incontrlable Echec BCG sur atteinte muqueuse ou canaux superficiels prostatiques Atteinte stroma ou glandes prostatiques

La cystectomie est discuter

Tumeur haut risque qui rcidive sans progresser moins de 6 mois aprs instillations Modification du traitement conservateur ? Cystectomie retarde ? avant 2 ans dvolution (Herr - J Urol 2001) Cystectomie demble de principe ? Avis clair du patient

Tumeurs Infiltrantes de Vessie

Gnralits
Prise en charge = Extension Risque mtastatique des T2 (50%) Survie avec M+ : 6 12 mois Taux de rmission complte des M+ aprs chimiothrapie (10 20%)

Critres Pronostiques
Obstruction urtrale Stade T limit au muscle / atteinte de la graisse pri-vsicale Type de prolifration papillaire ou solide Histologie Urothliale / Epidermoide indiffrencie

La Chirurgie Radicale
Pelvectomie chez la Femme Prostatocystectomie chez l Homme Survie aprs cystectomie 5 ans 80 et 75% pour les pTa 78 et 62% pour les pT1 88 et 62% pour les CIS 62 88% pour les pT2 57 74% pour les pT3a 29 57% pour les pT3b 10-35% pour les N1-N2

La Chirurgie Radicale
Mortalit de 2 2,5% Complication post opratoires: Hmorragies plaies rectales Thromboses veineuses profondes Abcs pelviens Occlusions..

Les Techniques
La cystectomie totale Avec ou sans remplacement La cystectomie partielle Tumeurs solitaires rsques en totalit 10% des patients atteints de TV 70% de rcidives

Les Drivations Urinaires

Drivations Urinaires Cutanes Urtrostomie cutane directe Urtrostomie cutane trans-ilale (Bricker) Cutanes continentes (Kock-Skinner) Drivation Urinaires Internes Urtrosigmoidostomie (Coffey-Goodwin) Remplacement vsical (Entrocystoplastie)

Cystectomie
Cystoprostatectomie avec ou sans remplacement vsical +
Entrocystoplastie

Urtrectomie en cas de localisation urtrale ou datteinte de la prostate

Intervention en Evaluation
Conservation de la coque prostatique

Prservation des bandelettes et des rections

La Radiothrapie externe
Tumeurs de stades T2a-b Tumeur Unique < 2 cm Pas de dilatation de la VES RTUV complte Age < 75 ans Survie 5 ans = 40%

La Radio-Chimiothrapie
Synergie des drogues 45 64% de survie 5 ans Dose totale de 40 grays

La Chimiothrapie No-adjuvante et Adjuvante un Traitement Radical

No-adjuvante = Controverse
< ou = pT1 = 70% de survie 5 ans > ou = pT2 = 30% de survie 5 ans

La Chimiothrapie No-adjuvante et Adjuvante un Traitement Radical

Adjuvante = Controverse
Augmentation du temps sans progression Pas daugmentation de la survie spcifique Rponse avec tude EORTC ???

Les Tumeurs Mtastatiques de Vessie N+M+ et Avances T4

La Chimiothrapie Systmique
Les monothrapies 28% de rponses objectives avec Cisplatine (Scher 1992) Dose variables de 50 120 mg/m2 43% de rponses objectives avec Mthotrxate 16% de rponses objectives avec Vinblastine Les Polychimothrapies Le CISCA, le CMV, le MVAC Gemcitabine + Cisplatine HD-MVAC (3.7% de survie 6 ans) Pronostique rponse chimio = IK et M+Viscrales

Rsultats
CMV
56% de rponses globales Survie des bons rpondeurs : 11 mois Survie des mauvais rpondeurs : 6 mois

CISCA
33% de rponses compltes

MVAC
13 50% de rponses compltes (Sternberg 1988, Stockle 1993) Survie sans rcidive de 12 mois 40 50% de non rpondeurs Survie des rpondeurs de 14 16 mois