VIDAL 2012 Mdicaments Mise jour du 10/02/2012 *LEVEMIR insuline dtmir Formes et prsentations|Composition|Indications|Posologie et mode d'administration|Contreindications|Mises en garde et prcautions

s d'emploi|Interactions|Fertilit/grossesse/allaitement|Conduite et utilisation de machines|Effets indsirables|Surdosage|Pharmacodynamie|Pharmacocintique|Scurit prclinique|Incompatibilits|Modalits de conservation|Modalits manipulation/limination|Prescription/dlivrance/prise en charge

FORMES et PRSENTATIONS (dbut page) Solution injectable SC 100 U/ml (neutre, limpide et incolore) : Cartouches (Penfill) de 3 ml, bote de 5.

Cartouches de 3 ml en stylo prrempli multidose jetable (FlexPen ou InnoLet), bote de 5.

COMPOSITION (dbut page) p cartouche ou p stylo Insuline dtmir* (DCI) 300 U Excipients (communs) : glycrol, phnol, mtacrsol, actate de zinc, phosphate disodique dihydrat, chlorure de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau ppi.

1 ml de solution contient 100 U d'insuline dtmir, soit 14,2 mg.

* Produite par la technique de l'ADN recombinant sur Saccharomyces cerevisiae.

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INDICATIONS (dbut page)

Traitement du diabte de l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant partir de 2 ans.

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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (dbut page)

Posologie :

La teneur en insuline des analogues de l'insuline, y compris l'insuline dtmir, est exprime en units (U), alors que la teneur en insuline de l'insuline humaine est exprime en units internationales (UI). 1 unit (U) d'insuline dtmir correspond 1 unit internationale (UI) d'insuline humaine.

Levemir peut tre utilis seul comme une insuline basale ou en association un bolus d'insuline. Levemir peut galement tre utilis en association des antidiabtiques oraux ou en ajout d'un traitement par liraglutide.

En association avec les antidiabtiques oraux ou en ajout du liraglutide, il est recommand d'utiliser Levemir une fois par jour, initialement la dose de 10 U ou 0,1-0,2 U/kg. La dose de Levemir doit tre ajuste en fonction des besoins individuels du patient.

D'aprs les rsultats des tudes, les recommandations pour l'ajustement des doses des patients diabtiques adultes sont :

Moyenne des autocontrles glycmiques avant le petit djeunerAdaptation de la dose de Levemir > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) +8U +6U

9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) 8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) + 4 U 7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) + 2 U

6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) + 2 U Si un seul rsultat de l'autocontrle glycmique est : 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) < 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) -2U -4U

Lorsque Levemir est utilis dans le cadre d'un schma de type basal/bolus, Levemir doit tre administr une ou deux fois par jour en fonction des besoins du patient. La dose de Levemir doit tre ajuste de faon individuelle.

Un ajustement de la dose peut tre ncessaire si le patient augmente son activit physique, modifie son rgime alimentaire ou en cas de maladie concomitante.

Populations particulires :

Sujets gs (>= 65 ans) : Levemir peut tre utilis chez les sujets gs. Comme pour toutes les insulines, il est ncessaire d'intensifier le contrle glycmique et d'ajuster la dose de Levemir de faon individuelle chez les patients gs.

Sujets atteints de troubles rnaux ou hpatiques : Les troubles rnaux ou hpatiques peuvent rduire les besoins du patient en insuline. Comme pour toutes les insulines, il est ncessaire d'intensifier le contrle glycmique et d'ajuster la dose de Levemir de faon individuelle chez les patients atteints de troubles rnaux ou hpatiques.

Population pdiatrique : L'efficacit et la tolrance de Levemir ont t dmontres lors d'tudes d'une dure allant jusqu' 12 mois chez les adolescents et les enfants partir de 2 ans (cf Pharmacodynamie). Comme pour toutes les insulines, il est ncessaire d'intensifier le contrle glycmique et d'ajuster la dose de Levemir de faon individuelle chez les enfants et les adolescents.

Levemir n'a pas t tudi chez les enfants de moins de 2 ans.

En remplacement d'autres insulines : Lors du remplacement d'autres insulines d'action intermdiaire ou prolonge, un ajustement de la dose et des horaires d'administration pourront tre ncessaires (cf Mises en garde et Prcautions d'emploi). Comme pour toutes les insulines, il est recommand de surveiller attentivement la glycmie lors du changement de traitement et durant les premires semaines (cf Mises en garde et Prcautions d'emploi). Il pourra tre ncessaire d'ajuster le traitement antidiabtique concomitant (posologie et/ou horaires d'administration des antidiabtiques oraux ou des insulines d'action courte/rapide).

Mode d'administration :

Levemir est un analogue de l'insuline d'action prolonge, utilis comme une insuline basale. Levemir doit tre administr par voie sous-cutane uniquement. Levemir ne doit pas tre administr par voie intraveineuse en raison du risque d'hypoglycmie svre. L'administration intramusculaire doit tre vite. Levemir ne doit pas tre utilis dans les pompes perfusion d'insuline.

Levemir doit tre administr par voie sous-cutane, par injection dans la paroi abdominale, la cuisse, le haut du bras, la rgion deltode ou la rgion fessire. Une rotation des sites d'injection au sein d'une mme rgion devra toujours tre effectue de faon diminuer le risque d'une lipodystrophie. Comme pour toutes les insulines, la dure d'action varie en fonction de la dose, du site d'injection, du dbit sanguin, de la temprature et de l'intensit de l'activit physique.

L'injection peut tre ralise n'importe quel moment de la journe mais au mme moment chaque jour. Chez les patients ncessitant deux injections par jour pour optimiser le contrle glycmique, la dose du soir peut tre administre dans la soire ou au coucher.

Levemir FlexPen est un stylo prrempli conu pour tre utilis avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist usage unique d'une longueur maximale de 8 mm. FlexPen permet d'injecter 1 60 units par palier de 1 unit. Levemir FlexPen a un code couleur.

Levemir InnoLet est un stylo prrempli conu pour tre utilis avec les aiguilles NovoFine ou NovoTwist usage unique d'une longueur maximale de 8 mm. InnoLet permet d'injecter 1 50 units par palier de 1 unit.

Levemir Penfill est conu pour tre utilis avec les systmes d'administration d'insuline Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine ou NovoTwist.

Il est ncessaire d'informer les patients qu'ils ne doivent pas utiliser d'aiguilles contrefaites.

Levemir (FlexPen, InnoLet, Penfill) est accompagn d'une notice dont les instructions doivent tre respectes.

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CONTRE-INDICATIONS (dbut page)

Hypersensibilit la substance active ou l'un des excipients (cf Composition).

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MISES EN GARDE et PRCAUTIONS D'EMPLOI (dbut page)

Avant de voyager dans des pays avec des fuseaux horaires diffrents, le patient devra consulter son mdecin dans la mesure o il devra ventuellement prendre son insuline et ses repas des horaires diffrents.

Hyperglycmie : Une posologie inadapte ou un arrt du traitement, en particulier chez les diabtiques de type 1, peut entraner une hyperglycmie et une acidoctose diabtique. En gnral, les premiers symptmes de l'hyperglycmie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s'agit d'une sensation de soif, de mictions plus frquentes, de nauses, de vomissements, de somnolence, de scheresse et de rougeur cutanes, de scheresse buccale, de perte d'apptit et d'odeur actonique de

l'haleine. Dans le diabte de type 1, les pisodes hyperglycmiques non traits peuvent conduire une acidoctose diabtique, potentiellement ltale.

Hypoglycmie : L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prvu peut entraner une hypoglycmie. Une hypoglycmie peut survenir si la dose d'insuline est trop leve pour les besoins du patient (cf Effets indsirables, Surdosage). Les patients dont le contrle glycmique est nettement amlior, par exemple dans le cadre d'une insulinothrapie intensifie, peuvent constater un changement des signes prcurseurs habituels d'hypoglycmie et doivent tre avertis de cette ventualit. Les signes prcurseurs habituels peuvent disparatre chez les patients prsentant un diabte ancien. Les maladies concomitantes, en particulier les infections et tats fbriles, augmentent gnralement les besoins en insuline du patient. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrnales, hypophysaire ou thyrode peuvent ncessiter un ajustement de la dose d'insuline. Si le patient change de type d'insuline, les symptmes prcurseurs d'hypoglycmie peuvent tre modifis ou devenir moins prononcs que ceux survenus avec sa prcdente insuline.

En remplacement d'autres insulines : En cas de changement de type ou de marque d'insuline, le patient devra faire l'objet d'un suivi mdical attentif. Les changements de concentration, de marque (fabricant), de type, d'origine (animale, humaine, analogue de l'insuline humaine) et/ou de mthode de fabrication (ADN recombinant ou insuline d'origine animale) peuvent ncessiter un changement de dose. Les patients qui passent Levemir en remplacement d'un autre type d'insuline pourront ncessiter une modification de dose par rapport leurs insulines habituelles. Si un ajustement de la posologie s'avre ncessaire, il pourra tre effectu ds la premire injection ou pendant les premires semaines ou les premiers mois.

Ractions au site d'injection : Comme avec toute insulinothrapie, des ractions au site d'injection peuvent survenir et se traduisent par l'un des signes suivants : douleur, rougeur, urticaire, inflammation, ecchymose, tumfaction et prurit. Une rotation continue des sites d'injection dans une mme rgion peut aider diminuer ou viter ces ractions. Ces ractions disparaissent gnralement en l'espace de quelques jours quelques semaines. Dans de rares cas, les ractions au site d'injection peuvent ncessiter l'arrt de Levemir.

Hypoalbuminmie : Les donnes concernant les patients prsentant une hypoalbuminmie svre sont limites. Il est recommand de surveiller attentivement ces patients.

Association de Levemir avec la pioglitazone : Des cas d'insuffisance cardiaque ont t rapports lorsque la pioglitazone tait utilise en association avec de l'insuline, en particulier chez les patients prsentant des facteurs de risque de survenue d'une insuffisance cardiaque. Ceci doit tre pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et Levemir est envisag. Si une telle association est instaure, il sera ncessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptmes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'oedme. La pioglitazone devra tre arrte si une aggravation des symptmes d'insuffisance cardiaque survient.

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INTERACTIONS (dbut page)

Un certain nombre de mdicaments sont connus pour interagir avec le mtabolisme du glucose.

* Les substances suivantes peuvent rduire les besoins en insuline du patient : antidiabtiques oraux, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), btabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), salicyls, strodes anabolisants et sulfamides. * Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en insuline du patient : contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticodes, hormones thyrodiennes, sympathomimtiques, hormone de croissance, et danazol. * Les btabloquants peuvent masquer les symptmes d'hypoglycmie. * L'octrotide et le lanrotide peuvent accrotre ou rduire les besoins en insuline. * L'alcool peut intensifier ou rduire l'effet hypoglycmiant de l'insuline.

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FERTILIT/GROSSESSE/ALLAITEMENT (dbut page)

Grossesse :

Un traitement par Levemir peut tre envisag durant la grossesse, mais tout bnfice potentiel devra tre valu au regard d'une possible augmentation du risque d'issue dfavorable de la grossesse.

Chez la femme enceinte diabtique, il est gnralement recommand d'intensifier le contrle glycmique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu'en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline chutent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxime et troisime trimestres. Aprs l'accouchement, les besoins en insuline reviennent gnralement rapidement au niveau antrieur la grossesse.

Dans une tude clinique contrle, randomise, en ouvert, des femmes enceintes diabtiques de type 1 (n = 310) ont reu un traitement de type basal-bolus, avec Levemir (n = 152) ou l'insuline NPH (n = 158) comme insuline basale, en association NovoRapid. L'objectif principal de cette tude tait d'valuer l'effet de Levemir sur la rgulation de la glycmie chez les femmes enceintes diabtiques (cf Pharmacodynamie).

Les taux d'effets indsirables maternels taient similaires dans les groupes de traitement Levemir et insuline NPH ; cependant, une frquence numriquement plus leve d'vnements indsirables svres chez les mres (61 [40 %] vs 49 [31 %]) et chez les nouveau-ns (36 [24 %] vs 32 [20 %]) a t observe pour Levemir, en comparaison l'insuline NPH. Le nombre d'enfants ns vivants de femmes devenues enceintes aprs la randomisation tait de 50 (83 %) pour Levemir et 55 (89 %) pour NPH. La frquence de malformations congnitales tait de 4 (5 %) pour Levemir et de 11 (7 %) pour NPH, avec 3 (4 %) malformations majeures pour Levemir et 3 (2 %) pour NPH.

Les donnes aprs la mise sur le march de 250 grossesses additionnelles, chez des femmes enceintes exposes Levemir, n'ont mis en vidence aucun effet indsirable de l'insuline dtmir sur la grossesse, ni aucun effet malformatif, ni toxique pour le foetus ou le nouveau-n de l'insuline dtmir.

Les tudes effectues chez l'animal n'ont pas mis en vidence de toxicit sur la reproduction (cf Scurit prclinique).

Allaitement :

On ne sait pas si l'insuline dtmir est excrte dans le lait maternel. Aucun effet mtabolique de l'insuline dtmir ingre n'est attendu chez les nouveau-ns/nourrissons allaits, dans la mesure o l'insuline dtmir, comme tout peptide, est assimil sous forme d'acides amins dans le tractus gastrointestinal humain.

Les femmes qui allaitent peuvent ncessiter des ajustements de leur dose d'insuline et de leur rgime alimentaire. Fcondit :

Les tudes effectues chez l'animal n'ont pas mis en vidence d'effets dltres sur la fcondit.

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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (dbut page)

Les capacits de concentration et les rflexes du patient peuvent tre diminus en cas d'hypoglycmie. Ceci pourrait constituer un risque dans les situations o ces facults sont indispensables (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation de machines). Les patients doivent tre informs des prcautions prendre afin d'viter toute hypoglycmie pendant la conduite de vhicules. Ceci est particulirement important chez les patients peu ou mal familiariss avec les signes prcurseurs d'hypoglycmie ou sujets de frquents pisodes hypoglycmiques. Dans de telles circonstances, l'aptitude conduire des vhicules doit tre rvalue.

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EFFETS INDSIRABLES (dbut page)

Rsum du profil de tolrance : Les effets indsirables observs chez les patients traits par Levemir sont principalement dus l'action pharmacologique de l'insuline. Le pourcentage global de patients traits susceptibles de prsenter des effets indsirables est estim 12 %. L'effet indsirable le plus frquemment rapport lors du traitement est l'hypoglycmie, cf ci-dessous Description de certains effets indsirables. Les tudes cliniques montrent que l'hypoglycmie majeure, dfinie comme ncessitant l'intervention d'un tiers, survient chez approximativement 6 % des patients traits par Levemir.

Les ractions au niveau du site d'injection sont plus frquemment observes pendant le traitement par Levemir comparativement l'insuline humaine. Ces ractions se traduisent par une douleur, une rougeur, un urticaire, une inflammation, des ecchymoses, une tumfaction et un prurit au site d'injection. La plupart des ractions au site d'injection sont mineures et transitoires, c'est--dire qu'elles disparaissent gnralement lors de la poursuite du traitement en l'espace de quelques jours quelques semaines. Au dbut du traitement par insuline, des anomalies de la rfraction et des oedmes peuvent survenir ; ces ractions sont habituellement transitoires. Une amlioration rapide de l'quilibre glycmique peut tre associe une neuropathie douloureuse aigu qui est habituellement rversible. Une intensification de l'insulinothrapie avec une amlioration soudaine de l'quilibre glycmique peut tre associe une aggravation transitoire de la rtinopathie diabtique, tandis que l'amlioration de l'quilibre glycmique long terme diminue le risque de progression de la rtinopathie diabtique.

Liste tabule des effets indsirables : Les effets indsirables rpertoris ci-dessous sont issus des donnes des essais cliniques et classs par frquence MedDRA et selon le systme de classification par organe. Les catgories de frquence sont dfinies selon les conventions suivantes : trs frquent (>= 1/10), frquent (>= 1/100 et < 1/10), peu frquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), trs rare (< 1/10 000), frquence indtermine (ne peut tre estime partir des donnes disponibles). Affections du systme immunitaire Peu frquent : ractions allergiques, ractions potentiellement allergiques, urticaire, rash, ruptions* Trs rare : ractions anaphylactiques* Troubles du mtabolisme et de la nutrition Affections du systme nerveux Trs frquent : hypoglycmie*

Rare : neuropathie priphrique

Affections oculaires Peu frquent : anomalies de la rfraction, rtinopathie diabtique Affections de la peau et du tissu sous-cutan Peu frquent : lipodystrophie* Troubles gnraux et anomalies au site d'administration Peu frquent : oedme * Cf ci-dessous Description de certains effets indsirables. Frquent : ractions au site d'injection

Description de certains effets indsirables :

* Ractions allergiques, ractions potentiellement allergiques, urticaire, rash, ruptions : Les ractions allergiques, les ractions potentiellement allergiques, l'urticaire, le rash et les ruptions sont peu frquents lorsque Levemir est utilis dans le cadre d'un schma basal/bolus. Cependant, en association avec les antidiabtiques oraux, trois tudes cliniques ont mis en vidence une frquence frquente (les ractions allergiques et les ractions potentiellement allergiques ont t observes avec une frquence de 2,2 %). * Ractions anaphylactiques : La survenue de ractions d'hypersensibilit gnralise (notamment des ruptions cutanes gnralises, dmangeaisons, sueurs, troubles gastro-intestinaux, oedme angioneurotique, difficults respiratoires, palpitations et baisse de la pression artrielle) est trs rare mais ces ractions peuvent potentiellement menacer le pronostic vital. * Hypoglycmie : L'effet indsirable le plus frquemment rapport est l'hypoglycmie. Celle-ci survient lorsque la dose d'insuline est trop importante par rapport aux besoins insuliniques. L'hypoglycmie svre peut entraner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer une altration transitoire ou dfinitive des fonctions crbrales, voire le dcs. Les symptmes de l'hypoglycmie surviennent habituellement de manire soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides, pleur et froideur cutane, fatigue, nervosit ou tremblement, anxit, asthnie ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficult de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles visuels, maux de tte, nauses et palpitations. * Lipodystrophie : La lipodystrophie (incluant une lipohypertrophie, une lipoatrophie) peut survenir au niveau du site d'injection. Une rotation continue du site d'injection au sein d'une zone d'injection donne peut aider diminuer le risque de dvelopper ces ractions.

Population pdiatrique : Depuis la mise sur le march et lors des essais cliniques, la frquence, le type et la svrit des effets indsirables observs dans la population pdiatrique ne montrent pas de diffrences avec une plus grande exprience acquise dans la population gnrale.

Autres populations particulires :

Depuis la mise sur le march et lors des essais cliniques, la frquence, le type et la svrit des effets indsirables observs chez les patients gs et chez les patients atteints de troubles rnaux ou hpatiques ne montrent pas de diffrences avec une plus grande exprience acquise dans la population gnrale.

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SURDOSAGE (dbut page)

Pour les insulines, il n'existe pas de dfinition spcifique du surdosage. Cependant, une hypoglycmie peut voluer par tapes successives si de trop fortes doses sont administres par rapport aux besoins du patient :

* Les pisodes d'hypoglycmie modre peuvent tre traits par administration orale de glucose ou de produits sucrs. On conseille donc aux patients diabtiques d'avoir toujours sur eux des produits sucrs. * Les pisodes d'hypoglycmie svre, avec perte de connaissance, peuvent tre traits par administration intramusculaire ou sous-cutane de glucagon (0,5 1 mg) par une personne forme cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose par le personnel mdical. Si le patient ne rpond pas au glucagon dans un dlai de 10 15 minutes, du glucose devra tre administr par voie intraveineuse. Ds que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommande afin de prvenir une rechute.

PP

PHARMACODYNAMIE (dbut page)

Classe pharmacothrapeutique : mdicaments utiliss dans le diabte ; insulines et analogues pour injection, d'action lente (code ATC : A10AE05).

Mcanisme d'action : Levemir est un analogue soluble de l'insuline d'action prolonge utilis comme une insuline basale.

L'effet hypoglycmiant de Levemir est d la liaison de l'insuline aux rcepteurs des cellules musculaires et adipeuses facilitant ainsi l'assimilation du glucose et l'inhibition simultane de la production hpatique de glucose. Le profil d'action de Levemir dans le temps est statistiquement significativement moins variable et par consquent plus prvisible que celui de l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn), comme le montrent les coefficients de variation (CV) intra-individuels des effets pharmacodynamiques total et maximal, prsents dans le tableau 1. Tableau 1 : Variabilit intra-individuelle du profil d'action de Levemir et de l'insuline NPH Critres d'valuation pharmacodynamiques Levemir CV (%) CV (%) ASCVPG, 0-24h* VPGmax** 23 27 46 68 Insuline NPH

* ASC = aire sous la courbe. ** VPG = vitesse de perfusion du glucose, valeur p < 0,001 pour toutes les comparaisons avec Levemir. L'action prolonge de Levemir rsulte d'une forte association des molcules d'insuline dtmir entre elles au niveau du site d'injection et de leur liaison l'albumine par l'intermdiaire de la chane latrale de l'acide gras. L'insuline dtmir se distribue plus lentement que l'insuline NPH dans les tissus cibles priphriques. Tous ces mcanismes de prolongation confrent l'insuline dtmir un profil d'absorption et d'action plus reproductible que celui de l'insuline NPH. Schma

Figure 1 : Profils d'activit de Levemir chez les diabtiques de type 1 La dure d'action peut atteindre, selon la dose, 24 heures, laissant la possibilit d'une administration une ou deux fois par jour. Dans le cas d'une administration deux fois par jour, l'tat d'quilibre sera atteint au bout de 2 ou 3 administrations. Pour des doses comprises entre 0,2 et 0,4 U/kg, Levemir exerce plus de 50 % de son effet maximum ds 3-4 heures et jusqu' 14 heures environ aprs l'administration de la dose. La rponse pharmacodynamique observe (effet maximum, dure d'action et effet gnral) aprs injection sous-cutane est proportionnelle la dose.

Des tudes cliniques long terme ont montr que la variabilit quotidienne de la glycmie jeun tait plus faible au cours du traitement par Levemir qu'avec l'insuline NPH. Des tudes chez des patients diabtiques de type 2 traits par une insuline basale en association des antidiabtiques oraux ont dmontr que le contrle glycmique (HbA1c) obtenu avec Levemir est comparable celui obtenu avec l'insuline NPH et l'insuline glargine, et associ une moindre prise de poids ; voir tableau 2 ci-dessous. Dans l'tude versus insuline glargine, Levemir pouvait tre administre en une ou deux injections par jour alors que l'insuline glargine tait administre en une injection par jour, 55 % des patients traits par Levemir ont termin l'tude de 52 semaines avec deux injections par jour. Tableau 2 : Modifications du poids aprs traitement par insuline Dure de l'tude par jour Levemir 2 fois par jour Insuline NPH Insuline glargine 20 semaines + 0,7 kg 26 semaines + 1,6 kg + 1,2 kg + 2,8 kg + 4,0 kg Levemir 1 fois

52 semaines + 2,3 kg + 3,7 kg

Dans les tudes en association avec les antidiabtiques oraux, le traitement par Levemir a montr une diminution de 61 65 % du risque d'hypoglycmies nocturnes mineures en comparaison l'insuline NPH. Une tude clinique randomise en ouvert a t ralise chez des patients diabtiques de type 2 insuffisamment contrls avec des antidiabtiques oraux. L'tude a dbut par une priode de princlusion de 12 semaines avec liraglutide + metformine, l'issue de laquelle 61 % des patients avaient atteint une HbA1c < 7 %. Les 39 % de patients n'tant pas l'objectif ont t randomiss pour recevoir soit Levemir une fois par jour en ajout, soit pour rester sous l'association liraglutide + metformine pendant 52 semaines. L'ajout de Levemir a permis d'obtenir une diminution de l'HbA1c de 7,6 % 7,1 % aprs 52 semaines. Il n'y pas eu d'pisodes d'hypoglycmie majeure. Un pisode d'hypoglycmie majeure est dfini comme un pisode au cours duquel le patient n'a pas t capable de se traiter luimme et si du glucagon ou du glucose en IV ont t ncessaires (cf tableau 3). Tableau 3 : Donnes de l'tude clinique - Levemir en ajout de liraglutide + metformine Semaines tudies Groupe randomis : Levemir + liraglutide + metformine n = 160 n = 149 Groupe randomis : Liraglutide + metformine Valeur de p 0-26 semaines - 0,51 0,02 <

Variation moyenne de l'HbA1c par rapport l'inclusion (%) 0,0001 0-52 semaines - 0,50 0,01 < 0,0001

Pourcentage de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7 % (%) < 0,0001 0-52 semaines 51,9 21,5 < 0,0001

0-26 semaines 43,1

16,8

Variation du poids par rapport l'inclusion (kg) 0-52 semaines - 0,05 - 1,02 0,0416

0-26 semaines - 0,16 - 0,95 0,0283

pisodes d'hypoglycmie mineure (par patient-anne)0-26 semaines 0,224 0,019 0,0075 0-52 semaines 0,228 0,034 0,0011

Des tudes long terme chez des patients diabtiques de type 1 traits par un schma de type basal/bolus montrent que la glycmie jeun a t amliore avec Levemir par rapport l'insuline NPH. Le contrle glycmique (HbA1c) obtenu avec Levemir tait comparable celui obtenu avec l'insuline NPH, avec une diminution du risque d'hypoglycmie nocturne sans prise de poids associe. Dans les tudes cliniques utilisant un schma de type basal/bolus, le taux global d'hypoglycmie observ avec Levemir tait similaire celui de l'insuline NPH. Les analyses des hypoglycmies nocturnes chez les patients diabtiques de type 1 ont montr un risque significativement infrieur d'hypoglycmie nocturne mineure (le patient tant capable de se traiter lui-mme, et confirme par une glycmie capillaire ne dpassant pas 2,8 mmol/l ou, pour la glycmie plasmatique, 3,1 mmol/l) par rapport l'insuline NPH, alors qu'aucune diffrence n'a t observe dans le diabte de type 2. Le dveloppement d'anticorps a t observ avec l'utilisation de Levemir. Cependant, ceci n'a apparemment pas d'influence sur le contrle glycmique.

Grossesse : Levemir a t tudi dans une tude clinique contrle, randomise, en ouvert, chez des femmes enceintes diabtiques de type 1 (n = 310) ayant reu un traitement de type basal-bolus, avec Levemir (n = 152) ou l'insuline NPH (n = 158) comme insuline basale, en association NovoRapid (cf Fertilit/Grossesse/Allaitement). La mesure de l'HbA1c 36 semaines de grossesse (SG) a montr que Levemir tait non infrieur l'insuline NPH, et que la diminution de l'HbA1c moyenne pendant la grossesse tait similaire, cf tableau 4. Tableau 4 : Contrle glycmique maternel % HbA1c moyenne (%) 36 SG 6,27 GAJ moyenne 36 SG (mmol/l) 6,33 4,76 Diffrence : - 0,06 [- 0,21 ; 0,08] 5,41 Diffrence : - 0,65 [- 1,19 ; - 0,12] LevemirNPH Diffrence/Odds Ratio/Rate Ratio IC 95

Proportion de patients ayant atteint l'objectif d'HbA1c <= 6 % la fois 24 SG et 36 SG (%) 41 % 32 % Odds Ratio : 1,36 [0,78 ; 2,37] Nombre total d'pisodes d'hypoglycmie majeure durant la grossesse (par patient-anne) 1,2 Rate Ratio : 0,82 [0,39 ; 1,75] 1,1

Population pdiatrique : L'efficacit et la tolrance de Levemir ont t tudies pendant une dure de 12 mois, au cours de deux essais cliniques contrls randomiss chez des adolescents et des enfants (n = 694 au total) ; une de ces tudes incluait un total de 82 enfants gs de 2 5 ans. Les deux tudes ont dmontr que lors d'un traitement basal-bolus, le contrle glycmique (HbA1c) est comparable entre Levemir et l'insuline NPH, avec une marge de non-infriorit de 0,4 %. De plus, une moindre prise de poids a t observe sous Levemir par rapport l'insuline NPH (score DS, poids ajust en fonction de l'ge et du sexe). L'tude incluant des enfants partir de 2 ans a t prolonge de 12 mois (donnes des 24 mois de traitement) pour valuer le dveloppement d'anticorps aprs un traitement long terme avec Levemir. Aprs une augmentation au cours de la premire anne, les anticorps anti-insuline ont diminu durant la seconde anne pour atteindre un niveau lgrement plus lev que le niveau initial. Les rsultats ont montr que le dveloppement des anticorps n'a pas eu d'effet ngatif sur le contrle glycmique et la dose de Levemir.

PP

PHARMACOCINTIQUE (dbut page)

Absorption : La concentration srique maximum est atteinte entre 6 et 8 heures aprs l'administration. Lorsque la dose doit tre administre deux fois par jour, les concentrations sriques l'quilibre sont atteintes au bout de 2 ou 3 administrations. La variabilit d'absorption intra-individuelle est plus faible avec Levemir qu'avec les autres insulines basales. La biodisponibilit absolue de l'insuline dtmir administre par voie sous-cutane est d'environ 60 %.

Distribution :

Le volume de distribution apparent de Levemir (environ 0,1 l/kg) indique qu'une part importante de l'insuline dtmir circule dans le sang. Les rsultats d'tudes in vitro et in vivo de liaison aux protines suggrent qu'il n'existe pas d'interaction cliniquement significative entre l'insuline dtmir et les acides gras ou avec d'autres mdicaments se liant aux protines.

Biotransformation : La dgradation de l'insuline dtmir est semblable celle de l'insuline humaine ; tous les mtabolites forms sont inactifs.

limination : La demi-vie terminale aprs une administration sous-cutane est dtermine par la vitesse d'absorption partir du tissu sous-cutan. La demi-vie terminale est comprise entre 5 et 7 heures en fonction de la dose.

Linarit : Les concentrations sriques observes aprs injection sous-cutane (concentration maximum, tendue de l'absorption) sont proportionnelles la dose dans l'intervalle de doses thrapeutiques. Aucune interaction pharmacocintique ou pharmacodynamique n'a t observe entre liraglutide et Levemir lors de l'administration d'une dose unique de 0,5 U/kg de Levemir avec 1,8 mg de liraglutide l'tat d'quilibre chez des patients diabtiques de type 2.

Populations particulires :

* Sujet g (>= 65 ans) : aucune diffrence cliniquement significative de la pharmacocintique de Levemir n'a t observe entre les sujets jeunes et gs. * Sujet atteint de troubles rnaux ou hpatiques : aucune diffrence cliniquement significative de la pharmacocintique de Levemir n'a t observe entre les sujets atteints de troubles rnaux ou hpatiques et les sujets sains. La pharmacocintique de Levemir n'ayant pas fait l'objet d'tudes grande chelle dans ces populations, il est conseill de surveiller troitement la glycmie chez ce type de patients.

* Sexe : aucune diffrence cliniquement significative n'a t observe au niveau des proprits pharmacocintiques de Levemir entre les patients de sexe masculin et fminin.

Population pdiatrique : Les proprits pharmacocintiques de Levemir ont t tudies chez des enfants (de 6 12 ans) et des adolescents (de 13 17 ans), puis compares celles d'adultes diabtiques de type 1. Aucune diffrence cliniquement significative des proprits pharmacocintiques n'a t mise en vidence.

PP

SCURITE PRCLINIQUE (dbut page)

Les donnes non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de scurit, toxicologie en administration rpte, gnotoxicit, et des fonctions de reproduction et de dveloppement, n'ont pas rvl de risque particulier pour l'homme. Les donnes sur l'affinit pour les rcepteurs et les tests de mitognicit in vitro n'ont pas rvl de pouvoir mitogne plus important que l'insuline humaine.

DP

INCOMPATIBILITS (dbut page)

Certaines substances mlanges Levemir peuvent entraner une dgradation de l'insuline dtmir, c'est le cas des mdicaments contenant des thiols ou des sulfites. Levemir ne doit pas tre ajout aux soluts de perfusion.

Ce mdicament ne doit pas tre mlang d'autres mdicaments.

DP

MODALITS DE CONSERVATION (dbut page)

Dure de conservation : 30 mois.

A conserver au rfrigrateur (entre 2 C et 8 C). Maintenir distance de l'lment de refroidissement.

Ne pas congeler.

Conserver la cartouche Penfill dans l'emballage extrieur, l'abri de la lumire.

Conserver le capuchon sur le stylo FlexPen ou InnoLet, l'abri de la lumire.

Aprs la premire ouverture ou gard sur soi en rserve : Ne pas mettre au rfrigrateur. A conserver pendant 6 semaines au maximum une temprature ne dpassant pas 30 C.

Levemir doit tre conserv l'abri de la chaleur excessive et de la lumire.

DP

MODALITS MANIPULATION/LIMINATION (dbut page)

Les aiguilles et Levemir (Penfill, FlexPen ou InnoLet) ne doivent pas tre partags. La cartouche ne doit pas tre reremplie.

Levemir ne doit pas tre utilis si la solution n'est pas limpide et incolore.

Levemir ne doit pas tre utilis s'il a t congel.

Le patient sera averti du fait qu'il doit jeter l'aiguille aprs chaque injection.

PRESCRIPTION/DLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (dbut page)

LISTE II AMM EU/1/04/278/002 ; CIP 3400936511811 (RCP rv 19.12.2011) cartouche Penfill. EU/1/04/278/005 ; CIP 3400936511989 (RCP rv 19.12.2011) stylo FlexPen. EU/1/04/278/008 ; CIP 3400936512061 (RCP rv 19.12.2011) stylo InnoLet.

Prix :

66,85 euros (5 cartouches ou stylos).

Remb Sc soc 65 %. Collect.

Non remboursable la date du 01.02.12 chez l'enfant de 2 ans 6 ans (demande d'admission l'tude).

Titulaire de l'AMM : Novo Nordisk A/S, Danemark.

Reprsentant local :

NOVO NORDISK Coeur Dfense 100, av du Gnral-de-Gaulle 92400 Courbevoie Tl : 01 41 97 66 00. Fax : 01 41 97 66 01 Info mdic et pharma : Tl Vert : 08 00 80 30 70 Site web : http://www.novonordisk.fr