Métabolisme du Fer

Cours destiné aux étudiants en 4ème

Année Universitaire de Pharmacie.

Présenté par : Dr Y.Kinane-Daouadji

20 Janvier 2021
1/ Rappels Physiologiques Plan du cours
2/ Métabolisme du Fer
 Cycle du Fer
 Sources du Fer
 L’Absorption du Fer
 Transport Plasmatique du Fer
 Compartiment des Réserves martiales
 Compartiment martial intra-cellulaire
 Les pertes en Fer
3/ Rôle Biologique du Fer
4/ Exploration du Métabolisme du Fer
 Exploration statique :
 Compartiment circulant
 Compartiment des réserves
 Compartiment fonctionnel
 Exploration dynamique
5/ Pathologies liées au Métabolisme du Fer
Rappels Physiologiques

Image érythropoïèse
Molécule
d’Hème
Métabolisme du Fer
Cycle du Fer

Image cycle du fer

 Source du Fer alimentaire
Le Fer contenu dans le bol alimentaire se trouve sous 2 formes
chimiques :

 Fer Héminique : forme liée aux protéines animales ( Hémoglobine

et Myoglobine) : C’est la forme qui a un rendement d’absorption le
plus élevé ( environ 2/3) du Fer alimentaire .

 Fer Non Héminique : majoritaire dans les apports alimentaires

d’origine végétale , mais possède un faible rendement d’absorption
( environ 1/3 ). Les tanins inhibent l’absorption du Fer.

Au niveau de l’estomac , le Fer , sous l’action soit d’une enzyme

Réductase membranaire ou celle d’agents réducteurs alimentaires
( Acide Ascorbique ) , subit une réduction qui le libère de ses
complexes. Le Fer rejoint ainsi le stock labile.
Source du Fer Endogène
 Absorption du Fer

Le site principal de l’absorption du Fer se trouve au niveau du

début de l’intestin grêle : Duodénum et le Jéjunum.

La muqueuse intestinale contient des milliers de villosités sous

forme de plis qui renferment des milliers de cellules intestinales
fonctionnelles : Les entérocytes.

L ’entérocyte représente la cellule responsable de la captation et

le transfert de la molécule de Fer alimentaire , depuis son pole
apical de la lumière intestinale vers son pole latéro-basal en
contact avec la circulation sanguine.
1/ Réduction du Fer :

Le Fer ferrique Fe 3+ doit être réduit en Fer ferreux Fe 2+ , qui

représente la forme absorbable par l’entérocyte.

La réduction se fait par une enzyme de la bordure en brosse : La

Ferri-réductase Duodénale : DCYT B ( Duodenal Cytochrome B).
Elle utilise le transfert d’électrons depuis l’ Ascorbate
intracellulaire ( Ceci montre le rôle de la vitamine C dans
l’augmentation de l’absorption intestinale du Fer).

D’autres enzymes réductases jouent ce rôle.

2/ Transfert intracellulaire dans l’entérocyte :

Le Fer ferreux Fe 2+ réduit , est transporté depuis la bordure en

brosse jusqu’au pole latéro-basal de la cellule , par un
transporteur de cations divalents : DMT 1 ( Divalent Metal-ion
Transporter 1 ou Nramp 2 ) , c’est une protéine
transmembranaire chaperonne active avec échange de protons
et couplée à un canal Na+ / H+.

En cas d’augmentation des besoins de l’organisme en Fer, la

Ferroportine 1 représente la seule forme de sortie du Fer de
l’entérocyte.

Dans le cas de baisse de ces besoins , le Fer reste stocké en intra-

cytoplasmique dans la Ferritine.
3/ Sortie du Fer de l’entérocyte :

Pour pouvoir sortir de la cellule, le Fer ferreux Fe 2+ doit revenir à

sa forme Fe 3+ par le biais d’une oxydation par une enzyme
entérocytaire : L’Héphaestine , qui se trouve à coté de la
Ferroportine au niveau latéro-basal de la cellule entérocytaire .

D’autres ferroxydases comme la Céruléoplasmine peuvent oxyder

le Fer ferreux.
4/ Régulation de l’absorption du Fer :

Deux voies régulent l’homéostasie martiale en agissant sur

l’absorption du Fer : l’absorption de la muqueuse intestinale elle-
même et par le biais d’une hormone hépatique : L’Hepcidine.

Ces 2 voies contrôlent le relargage du Fer stocké dans les

hépatocytes et les macrophages du système réticulo-endothélial.

L’Hépcidine représente l’hormone clé de l’équilibre du métabolisme

du Fer :
 Elle diminue le Fer circulant, en bloquant son absorption
intestinale et son relargage depuis les stocks.

 l’augmentation de la production de l’Hépcidine est liée à

l’augmentation des stocks ou à une infection ou à un état
inflammatoire. Cette production diminue en cas de carence en Fer.
D’autres facteurs influencent l’homéostasie martiale :

• Hypoxie , la Grossesse ou l’allaitement , stimulent l’absorption

intestinale du Fer .

• La carence martiale active la production du DMT 1 .

• La muqueuse intestinale : il existe une adaptation intestinale où

dans les conditions normales seuls les entérocytes du haut de la
muqueuse absorbent le Fer, mais en cas de carence martiale , les
autres entérocytes du bas de la muqueuse participent et renforcent
le rendement de l’absorption.

• L’absorption intestinale du Fer augmente quand il y a inhibition du

transporteur du Cuivre intra-enterocytaire.
 Transport Plasmatique du Fer
La molécule de Fer, provient majoritairement du recyclage des
hématies vielles du système Réticulo-endothélial ( 95%) et
faiblement , des entérocytes ( 5%).

Transferrine :

Le Fer est redistribué , grâce à la Transferrine , vers la Moelle

osseuse Hématopoïétique pour être réutilisé dans l’érythropoïèse
ou alors être stocké dans le Foie.

La Transferrine est une glycoprotéine monomérique de 76-81 Kda,

synthétisée par le foie , le rein , le cerveau. Elle possède des
Domaines similaires N et C, capables de fixer 2 molécules de Fer
ionique ferrique Fe 3+ , chacuns , pH dépendant.
La Transferrine est un puissant chélateur de Fer , réversible , qui
maintient le Fer sous forme soluble Fe 3+. Elle empêche le Fer de
générer des radicaux libres toxiques et assure la distribution martiale
à l’organisme.

Elle possède des récepteurs sur toutes les cellules ( TfR1 ) et des
récepteurs sur les cellules hépatiques ( TfR1 et TfR2 ).

Le complexe Transferrine-Récepteur est internalisé dans la cellule

cible pour délivrer son contenu en Fer.

D’autres protéines peuvent transporter occasionnellement le Fer :

Hémopexine , Haptoglobine , Ferritine ou lacto-ferritine.
les Récepteurs Solubles de la Transferrine :

Ils représentent un autre mode de transport du Fer.

Issus d’un clivage protéolytique des récepteurs membranaires de la

Transferrine.

Il existe une corrélation entre la concentration plasmatique des

Récepteurs solubles et leurs richesse la membrane cellulaire des
précurseurs érythrocytaires.

Cette richesse est corrélée aux besoins en Fer des érythroblastes et

à l’état des réserves martiales.
 Compartiment des Réserves martiales
 La Ferritine :
Elle représente la forme de réserve du Fer : C’est une protéine quasi
sphérique en forme de coquille , elle est constituée d’un assemblage
de plusieurs sous unités.

Elle peut contenir jusqu’à 4500 atomes de Fer sous forme de

cristalites avec des ions de Phosphate et ou d’hydroxyde ferrique.

Pour incorporer le Fer , deux sous unités interagissent en même

temps : L’Unité H, oxyde le Fer ferreux Fe2+ en Fer ferrique Fe3+ et
l’Unité L , facilite la formation des cristaux de Fer.

La libération de ce Fer de réserve , se fait par la dégradation de la

Ferritine elle-même. La Ferritine est constamment renouvelée :
détruite dans les lysosomes , son Fer est soit utilisé soit remis en
réserves dans d’autres molécules de Ferritine.
 Hémosidérine :

Représente une forme de réserve secondaire ( 5%) , elle est

présente notamment dans les cellules de Kuppfer.
 Compartiment martial intracellulaire

Toutes les cellules possèdent des Récepteurs de la Transferrine :

Récepteur 1 , mais 80 % de ces récepteurs se localisent au niveau
des érythroblastes et leur nombre augmente en cas de stimulation
de l’érythropoïèse et diminue en cas de surcharge en Fer.

Ces Récepteurs sont majoritairement intégrés à la membrane

cellulaire , seuls une petite fraction est soluble dans la circulation
sanguine mais complexée à la Transferrine.

Le Fer pénètre dans l’érythroblaste fixé à la Transferrine couplée à

sont récepteur pour rentrer dans les différentes réactions
chimiques mitochondriales et cytosoliques pour être incorporé à
l’Hème.
 Les Pertes en Fer
Le Fer en excès dans l’organisme , doit être éliminé naturellement ,
par :
 La Desquamation naturelle , toutes les 48 Heures, de la
muqueuse intestinale : Il y a perte du Fer contenu dans la bordure
en Brosse ( 0.6 mg).
 La Desquamation naturelle quotidienne des cellules de
l’épiderme , des cheveux et des ongles ( 0.3 mg).
 Chez la femme, les pertes martiales lors des menstrues sont
importantes ( 12,5-15 mg/mois).

 Les pertes martiales liées à la lactation sont faibles : 0.3-1.5 mg/L.

 Les pertes liées à la sudation ou dans les urines ( 0.1mg) sont

faibles .
 Rôle Biologique du Fer

Synthèse de l’Hème : Elle se fait dans la mitochondrie et le cytosol

cellulaire.L’hème sera intégré à l’Hémoglobine.
 Exploration du Métabolisme du Fer

 Exploration statique du Métabolisme du Fer :

• Compartiment circulant :

-Fer Sérique : Dosage fait par méthode colorimétrique:

Homme : 10-30 µmol/l ( 0.5-1.65 mg/l)
Femme : 8-28 µmol/l ( 0.46-1.62 mg/l)
Enfant ( 1an à la puberté) : 11-23 µmol/l ( 0.61-1.33 mg/l).

-Transferrine : Dosage par méthodes immunochimiques : Immuno-

néphélémétrie ou par Immuno-turbidimétrie :
Adulte : 2 - 3.5 g/l.
Enfant ( 1an à la puberté ) : 2.2 -4 g/l.
-TIBC (Total Iron Binding Capacity) : Capacité Totale de Fixation de la
Transferrine :

C’est une valeur calculée à partir du dosage de la Transferrinémie :

TIBC ( µmol/l) = Transferrine ( g/l) x 25.

Adulte : 60 -95 µmol/l ( 3.5 – 5.5 mg/l ).

Enfant ( 1an à la puberté) : 55 -100 µmol/l ( 3.2 -5.8 mg/l ).

Aussi bien la Transferrine que la TIBC ont une corrélation inverse avec
les réserves en Fer.

La synthèse de la Transferrine augmente lorsque les réserves

diminuent , bien avant l’apparition de l’anémie.
- Coefficient de Saturation de la Transferrine ( CST) :

CST (%) = Fer plasmatique ( µmol/l ) X 100 / TIBC ( µmol/l ).

Homme : 20 – 40 %.
Femme : 15 – 35%.
Au delà de 45 à 55 % : Surcharge en Fer.
CST bas : Carence martiale ou état inflammatoire.

- Fer non lié à la Transferrine ( FNLT ) :

C’est le dosage de la Fraction du pool martial la plus toxique, il se fait

dans des laboratoires très spécialisés.

Valeurs normales : 0.3 -1 µmol/l. En pathologie les valeurs sont

de 1 -10 µmol/l.
 Compartiment de Réserve :

• Ferritine Sérique :

C’est le paramètre de choix pour l’évaluation des réserves

martiales. Le Dosage se fait par Immunochimie , en utilisant des
anticorps anti-chaîne L de la Ferritine.

D’autres techniques de dosage sont utilisées : Immuno-

enzymologique, Chimiluminescence , immuno-néphélimétrie ou
Immunoturbidimétrie.

Valeurs normales :
Homme : 30 – 300 µg/l.
Femme : 20 – 200 µg/l.
• Ferritine érythrocytaire :

Représente l’équilibre entre les entrées de Fer dans la moelle

hématopoïétique sous forme de Transferrine di ferrique et les
sorties représentées par la synthèse de l’Hémoglobine.

Le Dosage de la ferritine se fait sur un hémolysât de Globules

Rouges et rapporter cette valeur par rapport au taux de
l’Hémoglobine et du nombre des Globules rouges totaux .

Les valeurs de référence :

Adulte : 5 – 40 10¯¹⁸ g/ Globule Rouge.
Enfant ( 1 à 12ans ) : 2.8 -2.4 10¯¹⁸ g/ Globule Rouge.
• Hémosidérine :

Présente surtout dans les cellules de Kuppfer , représente 5% des

réserves martiales. C’est une forme dégradée de la Ferritine.

• Ferritine Glycosylée :

Elle représente la fraction majoritaire de la Ferritine sérique.

Valeur normale : 50 – 80 %.

• Fer Médullaire :

Il est révélé par la Réaction de Perls sur une ponction de moelle

osseuse : Elle met en évidence la charge en Fer des érythroblastes
sous forme d’Hémosidérine.
L’appréciation de la richesse martiale se fait en l’estimant de 0 à 4
croix.
 Compartiment Fonctionnel :

• Taux de l’Hémoglobine : Son dosage se fait grâce à la méthode de

Drabkin et par spectrophotométrie.

• Volume Globulaire Moyen ( VGM) : Valeur Normale : 80-100 fl.

• Teneur Globulaire Moyenne en Hémoglobine (TGMH) :

TGMH = Taux de l’Hémoglobine/ Nombre de Globules rouges
Valeur normale : 27 -32 pg.

Ces 3 paramètres renseignent sur la qualité de la livraison du Fer aux

érythroblastes et non à la quantité des réserves martiales.

En cas de carence martiale , le premier paramètre a baisser est

TGMH puis le VGM puis le taux d’Hémoglobine.
• Récepteurs Solubles de la Transferrine :

Le dosage des Récepteurs solubles représente un témoin sensible

et précoce d’une carence martiale avant l’installation de l’anémie.

Le Dosage se fait par méthode ELISA.

 Exploration Dynamique du Fer :

• Méthode Isotopique du Fer :

Elle utilise un isotope du Fer Fe⁵⁹ : Il permet d’explorer les

mouvements du Fer dans l’érythropoïèse et les réserves
martiales.
Le renouvellement permanent du pool plasmatique du Fer,
renseigne sur l’état des réserves médullaires représentées par les
érythroblastes.

L’incorporation du Fer par les hématies renseigne sur l’état de

fonctionnement de l’érythropoïèse normale ou pathologique.
 Pathologies du Métabolisme du Fer

1/ Carences martiales : Anémie ferriprive :

 Stade de diminution des réserves tissulaires : Taux bas de la

Ferritinémie < 12 µg /l. sans anomalies de l’érythropoïèse.

 Stade de déplétion des réserves : Taux de ferritinémie très bas,

VGM et CCMH bas avec déficience de l’érythropoïèse.

 Stade de l’installation de l’anémie ferriprive : Baisse du taux de

l’Hémoglobine.

Les causes principales sont dues soit à une mal absorption , un

défaut d’apport, une spoliation chronique ou aigue en hématies.
2/ Anomalies de Répartition du Fer :

Anémie inflammatoire chronique : Dans un état inflammatoire

important et chronique , le Fer est détourné vers le foyer
inflammatoire au lieu de rentrer dans le processus de fabrication de
l’hémoglobine au cours de l’érythropoïèse.

3/ Anomalies de transport du Fer : A Transferrinémie

congénitale :

Soit par une très grande réduction de la synthèse de la Transferrine,

soit par destruction précoce d’une Transferrine anormale.
3/ Surcharges en Fer : Hémochromatose :

• D’origine génétique , autosomale récessive, liée à une mutation

du gène HFE ou non.

• Néonatale ou juvénile par surcharge massive en Fer du foie ou

du cœur du nouveau-né.

• Post-transfusionnelle notamment chez les polytransfusés

thalassémiques majeurs ou intermédiaires.

• Dans les Anémies hémolytiques chroniques sévères.

• Dans les dysérythropoièses : Anémie Sidéroblastique avec

accumulation du Fer dans les mitochondries.
 Références Bibliographiques

 Cahier de Formation Biologie Médicale. Métabolisme du fer :

Physiologie et Pathologie. Bioforma.2011

 Mécanisme moléculaire de l’homéostasie du fer. Carole

Baumont.2004.

 Métabolisme du fer : Physiologie et Pathologie. EMC.

 Absorption intestinale et Métabolisme du fer. Guillaume

Savoye.

 Rapport d’évaluation de la HAS : Choix des examens du

métabolisme du fer en cas de suspicion de carence en fer.2011.
FINITO