Agora

Les cibles de la chimiothrapie

de lathrosclrose

Statines et accidents
coronariens :
vers une
chimiothrapie
de lathrosclrose

Restaurer la fonction
endothliale (IEC,
statines, facteurs
dangiogense)

Lumire artrielle

Protger la
chape
fibreuse (antioxydants,
statines)

Paroi artrielle

Dlester
le cur lipidique
(hypolipidmiants :
statines)
Contrler les phnomnes
thrombotiques (antiagrgants, anticoagulants)

Chape fibromusculaire
Plaque dathrome

Et si la baisse du LDL-cholestrol ntait que le marqueur de lefficacit

clinique dune statine, due en fait une autre action ? Cela pourrait
expliquer les rsultats de plusieurs tudes.
Et cela pourrait mme, selon le Pr Jacques Puel (Toulouse-Purpan),
ouvrir des perspectives thrapeutiques nouvelles et originales,
notamment dans le traitement des accidents coronariens.

Une plaque dathrome riche en lipides ( gauche)

est menace par la rupture, qui dclenche la formation dun thrombus plus ou moins occlusif, et se
traduit par un syndrome coronarien aigu.
Une authentique chimiothrapie de la lsion athromateuse doit associer plusieurs types de molcules, visant diverses cibles (ci-dessus) pour calmer la plaque et la stabiliser.
N.B. Certains des effets mentionns ici nont t dmontrs quexprimentalement.

Cur lipidique

BSIP VEM

AIM Pensez-vous que les indications actuelles

des statines soient adaptes la ralit clinique
que vous observez dans votre pratique ?
Pr Jacques Puel Les recommandations actuelles concernant la prescription des statines reposent pour lessentiel sur des repres biologiques, reprsents par le bilan lipidique et surtout par le taux
de LDL-cholestrol. Mais elles ne sont pas forcment adaptes au traitement des urgences cardiovasculaires.
En effet, les statines, ayant un effet hypocholestrolmiant majeur, ont dabord t indiques
uniquement pour corriger des anomalies du bilan
lipidique, car on avait dmontr quun taux lev
de LDL-cholestrol tait un facteur de risque cardiovasculaire important. Ce nest que secondairement que les rsultats de grandes tudes dintervention menes avec la pravastatine et la
simvastatine (4S, Woscops, CARE) ont permis de
constater que lon pouvait obtenir un bnfice clinique en quelques mois, donc plus rapidement

Source
Le Pr Jacques Puel dirige le service de Cardiologie du CHU
Purpan, Toulouse.
Deux membres de son quipe, le Dr Michel Jean (responsable des essais cliniques) et le Dr Meyer Elbaz (chef de clinique) ont rpondu avec lui nos questions.

que ce que lon attendait de la corLe bnfice

rection
du
clinique li aux
dsordre mtabostatines est trop
lique et de son
ventuel effet sur
rapide pour tre
lvolution des
expliqu par la
plaques dathrome.
seule correction
Puis, ltude AFCAPS/TexCAPS
du cholestrol
(avec la lovastatine)
a montr quune statine apportait un bnfice mme
chez des sujets ayant un taux normal de cholestrol.
Devant ces constatations cliniques, une grande
question se pose : quoi est d leffet thrapeutique de la prescription dune statine un coronarien ? A la correction dun ventuel dsordre
lipidique ? A une action directe sur la plaque
dathrome ? Aux deux ? Cette question nest pas
encore rsolue. Et la prescription dune statine en
fonction des seuls paramtres chiffrs du bilan lipidique ne facilite pas la rponse.
AIM Les tudes angiographiques de rgression de plaque nont-elles pas fourni dlments de rponse ?
Pr Puel Il est curieux de constater que, trs
honntement, les statines (ou les autres traitements
hypolipidmiants) ne donnent pas grand-chose sur
le degr de stnose dans les tudes angiogra-

Lever la contrainte
paritale (estrognes,
antihypertenseurs)

phiques de rgression de plaque, alors quelles ont

un effet thrapeutique parfaitement dmontr dans
les tudes cliniques de morbi-mortalit. En fait, aucun lment anatomopathologique ne permet encore daffirmer que le bnfice clinique observ
dans les tudes est li un effet direct de la statine sur la plaque. On a des pistes, mais rien de document. Eclaircir cette discordance entre la faiblesse de la rgression angiographique et
limportance du bnfice clinique reprsente srement une voie de recherche clinique importante.
AIM Comment pourrait-on alors expliquer
leffet des statines sur lvolution de la maladie
athrosclreuse, en dehors de leur effet sur le cholestrol ?
Pr Puel Les
statines
ont pluQuelle est le rle
sieurs effets pliodes effets
tropiques (non hypliotropiques
polipidmiants) bien
dmontrs,
au
des statines?
moins in vitro. Le
plus intressant est sans doute leur action sur la
fonction endothliale, observe avec toutes les statines chez les hypercholestrolmiques et les coronariens. Peut-tre les statines permettent-elles une
dpltion du cholestrol sous-membranaire ?
Les statines possdent aussi un effet anti-oxydant, et des proprits anti-thrombotiques qui passent par un effet anti-agrgant
A.I.M. 1999 N 61

Toutes ces proprits ont pu sembler navoir que

peu dintrt clinique, mais il semble aujourdhui
que lon doive changer davis sur ce point.

ladie coronarienne , en soulignant quil sagit

dun terme encore vague, sans vritable consistance pharmacologique ou physiopathologique.

AIM Comment ces notions sillustrent-elles

dans votre pratique clinique quotidienne ?

AIM Dans cette optique dune chimiothrapie de la plaque , la rfrence un taux donn
de LDL-cholestrol parat inadapte

Pr Puel Notre quipe est particulirement

spcialise en cardiologie interventionnelle : cathtrisme cardiaque, angioplasties, pose de
stents Ce qui a spcifiquement attir notre attention vers les rsultats des tudes dintervention,
ce sont nos propres limites : notre approche angioplastique, mcanique , est focale et ne
sadresse qu des stnoses. Ses limites sont
connues : le risque de restnose et labsence de
contrle du processus athromateux, qui sexerce
sur lensemble des artres.
Les statines
peuvent-elles nous
aider surmonter
ces obstacles ? A
partir de ltude
dchographies endocoronaires et de
lhistologie de prlvements dathrectomie, nous avons (comme
dautres quipes dans le monde) t amens considrer quil existait un phnomne anatomopathologique qui pouvait tre amlior par la prescription de statines. Ce raisonnement nous a
conduits la notion de chimiothrapie de la ma-

Les statines
pourraient
renforcer la
cardiologie
interventionnelle

N 61 1999 A.I.M.

Pr Puel Si il se confirme que les statines sont

capables dagir directement sur la lsion athromateuse, il faut accepter que les taux de cholestrol
que lon cherche atteindre soient variables selon les situations
cliniques et non arLa variation des
bitrairement dfinis
taux de
et imposs au thracholestrol nest
peute. En fait, la variation des paraplus le but du
lipidiques
traitement, mais mtres
nest plus en ellele marqueur de
mme le but atteindre, mais le
son efficacit.
marqueur de lefficacit du produit, efficacit clinique (sur la
morbi-mortalit) et peut-tre anatomopathologique (sur la plaque).
Ainsi, le seuil de 1,25 g/l de LDL-cholestrol,
au-dessous duquel il ny aurait, selon certains, plus
rien gagner, est peut-tre artificiel. Selon les cas,
il peut tre utile de descendre plus bas. On ne voit
plus le LDL comme une cible mais comme un marqueur.

AIM Vous pensez donc quil faudrait largir lindication actuelle des hypolipidmiants et
ne plus se contenter de cibler les anomalies du bilan lipidique ?
Pr Puel Une
anomalie
du bilan
On dpasse dj
lipidique nest pas
le traitement du
en elle-mme une
taux de LDLpathologie. Il faut
revenir au traitecholestrol en
ment des manifestaprescrivant
tions pathologiques,
une statine aprs soigner un malade
et sa maladie plutout infarctus
tt quun chiffre.
En pratique, on dpasse dj le cadre de la correction dun dsordre mtabolique ds lors que,
systmatiquement, on prescrit une statine chez
tout coronarien victime dun infarctus, quel que
soit son taux de cholestrol (1). Il est clair que cette
attitude, que tout le monde admet aujourdhui, ne
sadresse plus une hypercholestrolmie, mais au
malade coronarien.
AIM Les doses de statines actuellement employes en pratique quotidienne sont-elles
conformes aux enseignements des grandes tudes
dintervention ?
Pr Puel La prescription actuelle nest pas en
rapport avec les rsultats des tudes rfrentes. Dans
la plupart de ces tudes, les posologies moyennes

Ltude LIPS Lescol intervention Prevention Study

sont plus leves que les posologies recommandes standards, calcules pour traiter une anomalie mtabolique chiffre.
Les fortes posologies de plus en plus souvent
utilises dans les tudes rcentes et dans les tudes
en prparation se justifient parce que le but recherch nest pas dabaisser le taux de cholestrol, mais bien de sattaquer la lsion elle-mme.
Cest ainsi que, dans ltude AVERT, on a utilis
80 mg/jour datorvastatine (au lieu de 10 mg/jour,
dose de base habituelle). Sur 18 mois, ce traitement
sest montr aussi efficace quune angioplastie chez
des patients porteurs dune lsion coronarienne isole (B. Pitt et al, N Engl J Med 1999 ; 341 : 70-6).
AIM Quel devrait tre alors le mode de prescription des statines ?
Pr Puel A partir du moment o lon cherche
traiter, non pas seulement un facteur de risque mtabolique, mais la maladie athromateuse elle-mme,
il y a potentiellement dautres faons de prescrire
les statines que la recherche dun taux prdtermin
de LDL. Ainsi, devant un angor instable, on peut
vouloir agresser le malade (ou plutt la maladie) par un vritable assaut thrapeutique .
Prenons lexemple dun patient victime dune
pousse dune maladie inflammatoire (asthme grave,
polyarthrite) : on le met durant quelque temps
sous corticodes fortes doses. Devant une pousse dathrosclrose telle quun angor instable, il
nest pas illogique dadministrer, au moins pendant
une priode dattaque, de fortes doses dune statine.
On pourrait ainsi en venir utiliser les statines, non
en fonction du taux de LDL, mais en fonction de
la prsentation fonctionnelle et coronarographique de la maladie coronarienne.
Ce raisonnement ne sapplique
dailleurs
pas
quaux statines. Devant un angor instable survenant
chez un patient relativement jeune, avec des lsions relativement peu
volues, il faudrait attaquer avec de fortes
doses de toutes les drogues dont on dispose pour
stabiliser la plaque, interrompre le processus thrombotique et peut-tre mme ralentir lvolution de la
maladie coronarienne. On associerait ainsi une
forte dose de statine (bien suprieure la dose quotidienne standard), de laspirine, du clopidogrel
En pareil cas, il faut faire flche de tout bois. Sans
doute navons-nous pas encore de base factuelle pour
une telle prescription, mais ces bases exprimentales, cest nous de les tablir ! Les donnes acquises sont forcment toujours en retard dune innovation !

Faire flche de
tout bois contre
une pousse
dathrosclrose

AIM Mais quelle devrait tre alors la dure

de cet assaut thrapeutique ?
Pr Puel Ces fortes doses de statines ne seraient
pas administrer toute une vie durant, dautant
quelles augmentent videmment le risque dintolrance et, avec certaines molcules, dinteractions
mdicamenteuses au niveau du mtabolisme hpatique. La dure du traitement dattaque, comme
sa posologie, seraient adapter en fonction de
ltat clinique et coronarographique, et de lvolution de la maladie. Cest dailleurs tout aussi vrai

LIPS est destine valuer les effets de la fluvastatine (Lescol) sur la survenue daccidents cardiaques majeurs chez des coronariens modrment hypercholestrolmiques ayant bnfici
dun traitement par cathtrisme coronaire
russi. Cette tude internationale multicentrique
est bien sr randomise en double insu, et contrle par placebo.
Au moins 1 700 patients doivent tre inclus.
Le traitement par cathtrisme coronaire peut

pour les autres thrapeutiques utilises et notamment

pour les anti-agrgants plaquettaires, de laspirine
au clopidogrel en passant par les anti-GP IIb/IIIa.
Diffrents travaux ont tudi le cas particulier du
traitement visant prserver la permabilit dune
coronaire aprs une coronaroplastie. Il semble
quau bout de six mois de traitement, on nobserve
pas moins de restnose sous statine que sans. Mais
dans ltude REGRESS, le sous-groupe qui a t dilat a t revu 18 mois. Le taux de restnose est
bien plus faible sous 40 mg de pravastatine que sans
statine. Il semblerait donc quen six mois, le traitement par statine na pas le temps dtre efficace, mais
que cette efficacit apparat en 18 mois 2 ans.
AIM Vous avez inclus 42 malades dans ltude
LIPS (voir encadr), ce qui fait de votre centre celui qui a inclus le plus de malades en France. Ce
travail peut-il conforter votre raisonnement sur
la prescription des
statines forte
LIPS :
dose ?

la fluvastatine
peut-elle
amliorer le
pronostic dune
coronaroplastie?

Pr Puel Nous
ne sommes pas lipidologues, mais cardiologues interventionnistes. Cest
nous qui dcouvrons
la maladie coronarienne une priode critique dinstabilit. Dans ces situations aigus auxquelles nous
sommes confronts, mesurant les limites de notre
approche mcanique et ponctuelle de la stnose, il
est naturel que nous nous posions des questions sur
la chimiothrapie de la lsion athromateuse. Et il
est comprhensible que nous portions un grand intrt une tude comme LIPS, qui sinterroge prcisment sur lintrt de complter une coronaroplastie par une statine forte dose. Dans LIPS, la
posologie de fluvastatine est en effet de 80 mg par
jour, alors que la posologie quotidienne habituelle
est de 40 mg.
AIM LIPS pourrait-elle rpondre la question sur la dure du traitement forte dose ?
Pr Puel Pas vraiment, puisquil faudrait pour
cela un bras o la posologie serait rduite de moiti
mi-parcours de ltude. Mais lintrt majeur de
LIPS sera de montrer si une statine est bien capable
damliorer le pronostic dune intervention de revascularisation par cathter, donc dagir sur lvolution de la lsion athromateuse elle-mme.
AIM Les patients hospitaliss dans votre service sont surtout des coronariens en pousse ,
victimes dun angor instable ou dun infarctus.
Mais si le tableau clinique est celui dun angor
stable, quel rle peut jouer la prescription dune

tre une coronaroplastie par ballonnet, au Rotablator ou au laser, avec ou sans pose de stent
Le traitement valu consiste en 80 mg par
jour de fluvastatine.
Les patients seront suivis trois quatre ans.
Le critre principal de jugement est la survenue dun accident cardiaque majeur : dcs dorigine cardiaque, infarctus du myocarde, nouvelle intervention de revascularisation.

statine pour viter la survenue dun syndrome

coronarien aigu ?
Pr Puel Le coronarien stable , qui nest
pas dans une situation fonctionnelle volutive, est
considrer comme le non coronarien qui prsente une hypercholestrolmie, facteur de risque
confirm. Chez le coronarien, le taux sanguin
idal de cholestrol est simplement plus bas que
chez le non coronarien. Lobjectif redevient alors de
corriger le facteur de risque lipidique, et datteindre
par exemple un seuil de 1,25 g/l de LDL-cholestrol, voire moins, (1 g/l), en fonction de lexistence
dautres facteurs de risque cardiovasculaire. On a
alors le temps de trouver la bonne posologie pour
parvenir ce chiffre qui reste un peu arbitraire.
AIM Peut-on tenter de codifier la prescription devant un angor instable ?
Pr Puel En priode aigu, volutive, instable
du point de vue anatomopathologique, la prescription des statines ne peut tre encore codifie, parce
que nous navons pas dlments pour le faire. Il est
sr que, devant un syndrome aigu, lorsquune lsion
coronarienne parle , les RMO actuelles sont trs
contestables. Si on considre que les variations du
LDL sont un marqueur de lefficacit de la statine
sur la lsion, mieux vaut chercher obtenir une forte
baisse de LDL, quel que soit le niveau de dpart,
que viser un taux prdtermin. Cest pourquoi,
partir de nos observations, nous pensons que ces patients devraient recevoir la plus forte dose possible
efficace et tolre de statine, pour tenter de stabiliser, voire de cicatriser la lsion.
Aux statines doivent tre associes toutes les
armes possibles : mdicaments (anti-agrgants bien
sr) mais aussi angioplastie, avec ou sans stent.
Cette intervention participe en effet stabiliser la
lsion, par le phnomne cicatriciel quelle induit.
Sans doute ce dernier peut-il induire une restnose,
mais la chimiothrapie peut justement viter cette
volution.
Pour lavenir, on peut mme envisager que
dautres armes sajoutent notre arsenal : langiogense focale par thrapie gnique, les anti-oxydants, voire les antibiotiques, si le rle dune infection dans ltiologie de lathrosclrose tait
confirm.

Propos recueillis par le Dr Frank Stora

(1) N.D.L.R. Il faut prciser quofficiellement, seule
la pravastatine bnficie de lAMM dans cette indication.
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un
cadre exprimental ne correspondant pas aux indications
de lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1999 N 61