Mise au point thrapeutique

Maladie de Crohn et rectocolite : les choix thrapeutiques actuels

es maladies inflammatoires
chroniques intestinales (MICI),
qui regroupent la maladie de
Crohn (MC) et la rectocolite hmorragique (RCH), atteignent ladulte jeune et
voluent le plus souvent par alternance
de priodes de pousse active et de
rmission, avec une tendance la diminution de lintensit des symptmes au
cours de lvolution.
La RCH se caractrise par une
atteinte colique exclusive, dbutant au
niveau du rectum, stendant en amont
de faon continue, le plus souvent
superficielle et respectant les couches
profondes de la sous-muqueuse. Son
principal facteur environnemental est le
caractre protecteur de lappendicectomie pour appendicite ou adnolymphite
msentrique.
Inversement, la MC prsente une atteinte pluri-segmentaire avec intervalles
de muqueuse saine, souvent associe
des localisations ilales ou anales de
type fissure, fistule ou abcs, et caractrise par une atteinte transmurale des
segments digestifs ainsi que des msos.
Elle est signe une fois sur deux par une
atteinte histologique spcifique sous
forme de granulome pithliode et
giganto-cellulaire sans ncrose centrale.
Le tabagisme favorise les pousses
de MC, et notamment les rcidives
post-opratoires.
Les traitements de ces deux maladies
font appel en premire et seconde ligne
des molcules identiques (avec des
doses et galniques parfois diffrentes),
alors quils se diffrencient nettement
lors de lescalade thrapeutique, surtout
lors du recours aux immunosuppresseurs ou la chirurgie. La similitude des
ressources thrapeutiques associe la
divergence des stratgies thrapeutiques
et une morbidit diffrente
rend utile de prsenter paralllement les
grandes lignes des deux traitements.

Pr Denis Heresbach (CHU de Rennes)

Sources
Le Pr Denis Heresbach est Mdecin des Hpitaux dans
le Service des Maladies de lAppareil Digestif du CHU de
Rennes (Pr Michel Gosselin).
denis.heresbach@chu-rennes.fr

Les salicyls (5 ou 4-ASA) dans le traitement de la MC

Traitement de la maladie de Crohn (MC)

MC active lgre ou modre

Ilocolique

5-ASA ou
Budsonide

Quiescence

MC active svre

Colique

5-ASA ou
Salazopyrine ou
Quinolone

Corticodes
oraux

Echec

5-ASA
dure : 2 ans ?
galnique : pH dp ?
5-ASA
dure : 2 ans ?
galnique : pH dp ?

(1) 3 IV 0, 2 et 6 semaines,
azathioprine.
(2) 1 IM par semaine pendant
56 semaines.

Azathioprine
> 4 ans

Quiescence

Echec

Atteinte focale

Atteinte diffuse
ou plurifocale

Chirurgie

Azathioprine

Quiescence

Echec

Infliximab (1)

Mthotrexate (2)

pH dp : forme libre en
fonction du pH luminal.

Devant une maladie de Crohn (MC) active,

la nature du traitement va dpendre de lintensit de la pousse et de la localisation de latteinte, intestinale et/ou colique.
Les mdicaments de la MC peuvent tre

classs en traitement :
de premire ligne (drivs salicyls, antibiotiques, strodes locaux ou gnraux) ;
de seconde ligne (immunodpresseur : azathioprine ; antimtabolite : 6-mercaptopurine) ;
de troisime ligne (anticorps anti-TNF : infliximab) ;
dutilisation plus rare et hors AMM : par
ordre de publication dans la littrature internationale, le mthotrexate, la thalidomide et les 6thioguanines.
En cas dobtention dune rmission de la

MC aprs traitement mdical de premire ligne,

la prvention de la rechute par les salicyls peut

tre discute.
La forme galnique peut tre choisie en fonction de la localisation de la maladie et du mode
de libration du salicyl. Celui-ci peut tre dpendant du temps (donc du transit) ou du pH intra-luminal.
Les salicyls drivs du 5-ASA sont disponibles sous forme de comprims (Rowasa 250 ou
500 mg, Pentasa 250 ou 500 mg, Fivasa 400 mg),
de sachets de granuls (Pentasa 1 g), de suppositoires (Pentasa 1 g, Fivasa 500 mg ou Rowasa
500 mg) ou de suspension rectale (Pentasa
1 g/100 ml). Il existe un driv du 4-ASA en solution rectale (Quadrasa 2 g).
La dure maximale du traitement, fixe
deux ans, pourrait tre remise en question en fonction des rsultats venir sur le rle des salicyls
dans la prvention du cancer colorectal au cours
des MICI.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un

cadre exprimental ne correspondant pas aux indications
de lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. - 2002 - N 84

Les indications du traitement par les salicyls au cours de la MC sont :

la mise en rmission dune pousse de MC
dactivit lgre ou modre (2 4 g/jour pendant
4 8 semaines) ;
le maintien de la rmission dune MC quiescente (2 g/jour) : cette indication est formelle dans
les rmissions obtenues aprs rsection chirurgicale ; elle est discutable en cas de rmission induite
par un traitement mdical.
La dure du traitement, fixe deux ans, peut
tre discute et remise en question par les rsultats
venir. Mais dans tous les cas, ce traitement doit
tre surveill par une valuation semestrielle de
la fonction rnale.

Le budsonide, corticode topique libration

prfrentielle ilocolique droite, a une place intermdiaire dans la stratgie thrapeutique de la MC,
entre les salicyls et les corticodes par voie gnrale.
Au cours dune MC en pousse active, le
budsonide, la dose de 9 mg/jour :
entrane la 8e semaine une rmission infrieure celle obtenue par une corticothrapie orale
40 mg/jour.
est plus efficace aprs 8 semaines de traitement que les salicyls 4 g/jour.
En vue de maintenir une MC en rmission,
le budsonide la dose de 6 mg/jour na pas defficacit suprieure au placebo un an, mais permet dallonger le dlai dapparition de la rechute
symptomatique. Lefficacit de cette dose fixe de
6 mg/jour est similaire celle dune posologie adapte tous les trois mois (3, 6 ou 9 mg/jour) en fonction de lintensit des symptmes.
En situation de corticodpendance, le relais par le budnoside la dose de 6 mg/jour permet de relayer une corticothrapie classique par
voie orale en maintenant une rmission :
de faon plus frquente quavec un placebo :
70 % contre 40 % six mois aprs le dbut de la corticothrapie classique ; 68 % contre 45 % trois
mois aprs larrt des corticodes.
de faon plus frquente quavec 3 g/jour de
salicyls (45 % contre 18 %).

Dans la prvention de la rechute aprs traitement chirurgical de la MC, le budnoside na pas

fait la preuve de son intrt.

N 84 - 2002 - A.I.M.

MC active
lgre ou modre

MC
quiescente

Ilale
ou ilocolique

Colique
ou distale

Rmission mdicale
ou chirurgicale ?

Forme microencapsule
2 4 g/jour

Forme pH-dp. ?
2 4 g/jour

Forme pH-dp. ?
Dure : 2 ans ?
2 ou 2,4 g/j

Rmission
50-60 % 3 semaines
60-80 % 12 semaines
45 % 16 semaines

Maintien de la rmission
42 % 24 mois

Les corticodes libration locale (budsonide)

dans le traitement de la MC
Score de gravit (CDAI)
150

200
MC lgre

5-ASA

40 % de
succs

60 %
dchec

400

700

MC modre

MC svre

Budsonide

60 % de
succs

40 %
dchec

Azathioprine

Prednisolone

70 % de
succs

30 %
dchec

5-ASA

Attitude valide (Evidence-based medecine)

Attitude non valide ou controverse

20 % de
dpendance

10 % de
rsistance

Budsonide et
azathioprine

Nutrition
parentrale
et immunosuppresseur

Les corticodes oraux dans le traitement de la MC active svre

Rmission 48 58 %
4 semaines
60 % 7 semaines

Rsistance
16 % 4 semaines
8 % 7 semaines

Rponse
26 32 %
4 semaines

Sovereign - ISM

Corticodes per os
Etudes utilisant
60 mg/jour

Corticodes per os
Etudes utilisant
40 60 mg/jour

A gauche,
maladie de
Crohn touchant
lintestin grle
(transit du grle).
Ci-dessous,
lavement baryt
dans une
rectocolite
hmorragique.

Traitement de la rectocolite hmorragique (RCH)

Lgre ou modre

Svre

Lgre ou modre

Svre

5 (ou 4)-ASA
rectale

Corticothrapie
rectale

Salazopyrine (4 6 g/j)
ou 5-ASA (2 4 g/j)

Corticothrapie IV et
rectale 5 7 jours

Rmission
63 % 4 semaines
92 % 7 semaines

Succs

Chirurgie
38 %
12 mois

Dpendance
28 36 %
12 mois

Rmission
22 %
18 mois

Rmission
0%
12 mois

Dpendance
15 % dans
les 18 mois

RCH pancolique

RCH distale

Rechute
55 % dans
les 18 mois

5 (ou 4)-ASA
rectale

Echec

Succs

5 (ou 4)-ASA
rectale et orale

Corticothrapie
orale

Succs

Au cours de la rectocolite ulcro-hmorragique (RCH), la stratgie thrapeutique dpend galement de la localisation de

la maladie et de lintensit ou de lactivit de
la pousse.
En cas datteinte distale :
le traitement de premire ligne repose
sur les salicyls (5 ASA ou 4 ASA) par voie
locale la dose de 1 2 g/j pendant 4 6 semaines ;
le traitement de seconde ligne est las-

Sovereign - ISM

MC
fistulise

Quiescence sans corticodes

(ou avec corticodes < 10 mg/j) :
65 %
(contre 36 % sous placebo)

Quiescence :
89 % 1 an
75 % 3 ans
65 % 5 ans

Quiescence :
56 %
(contre 32 %
sous placebo)

Fermeture ou
drainage : 54 %
(contre 37 %
sous placebo)

Quiescence 2 ans aprs

larrt de lazathioprine
40 50 %
si moins de 4 ans
dazathioprine

70 %
si plus de 5 ans
dazathioprine

En cas de MC, on recourt lazathioprine dans

les situations :
de cortico-dpendance : lobjectif fix est atteint dans 70 % des cas aprs 3 12 mois de traitement ;
de MC quiescente mais anciennement cortico-dpendante et dont le sevrage en corticodes

a t obtenu : le taux de rechute sous traitement par

azathioprine au long cours est de 10 % par an.
Les auteurs anglo-saxons utilisent ce mdicament plus prcocement dans des formes actives ou
fistulises.

Corticodes
per os

azathioprine pendant au moins quatre ans pour

diminuer significativement la frquence des rechutes
deux ans aprs larrt de ce traitement doit tre signale. Il faut galement garder en mmoire quil
existe une tendance obtenir de meilleurs rsultats
grce lassociation de lazathioprine linfliximab (anticorps anti-TNF), mais ce dernier rsultat
doit tre confirm par des essais contrls randomiss pour pouvoir recommander cette attitude.
En cas dchec avr dun traitement par azathioprine, il existe deux possibilits :
recourir des perfusions intraveineuses dinfliximab (Remicade), dont les taux de rponse ou
de rmission aprs une perfusion (de 5 mg/kg) sont
de 48 % et 30 % la 12me semaine au cours des
MC rfractaires.
recourir aux injections intramusculaires de mthotrexate selon des schmas valids par des publications internationales (mais hors AMM) : 25 mg IM
par semaine (16 semaines) puis 15 mg IM par semaine (40 semaines). Le taux de rmission la 16me
semaine est alors de 40 % ; cette rmission est maintenue la 40me semaine dans 65 % des cas.

La ncessit de poursuivre le traitement par

A.I.M. - 2002 - N 84

Echec

Salazopyrine
ou 5-ASA

Association alterne en cas dchec du 5(ou 4)-ASA

Lazathioprine (AZA) dans le traitement de la MC

MC active

Salazopyr.
ou 5-ASA

Ciclosporine IV
8 jours

Succs

Colectomie
subtotale

Echec

Azathioprine
ciclosporine

MC quiescente > 6 mois

et sans corticodes > 6 mois

Rmission
(60 % 1 an)

Echec

Echec

Succs

Au cours de la MC en pousse active, les corticodes oraux permettent dobtenir une rmission dautant plus frquente que la dose est leve et prolonge
(maximum 60 mg/jour pendant 4 7 semaines), au prix deffets secondaires immdiats plus marqus. Ils ne constituent quun traitement symptomatique de
la pousse active, comme le montrent :
le faible taux final de rmission, au dcours de la dcroissance et/ou du sevrage des corticodes ;
le taux de dpendance, qui varie de 15 % 36 % et qui est dautant plus faible
que le sevrage et larrt des corticodes ont t nouveau essays aprs survenue
dune premire rechute lors de la premire dcroissance.

MC corticodpendante
ou rsistante

Succs
(80 % 6 semaines)

Echec

sociation de la voie locale et orale, plus efficace que lutilisation dune seule des deux
voies ;
le traitement de troisime ligne est lassociation alterne de salicyls et de corticodes
par voie locale, defficacit suprieure chacun des traitements pris isolment.
En cas de rmission, un traitement local dentretien par les salicyls est habituellement envisag la dose minimale efficace,
en soulignant que dans ce cas, la dose de
1 g/jour trois fois par semaine a une effica-

Succs

Echec

Ciclosporine per os
azathioprine

cit comparable une dose identique quotidienne.

En cas datteinte pancolique :
le traitement de premire ligne repose
sur les salicyls la dose de 2 4 g/j ou sur
la salazopyrine la dose de 4 6 g/j pendant
4 8 semaines ;
le traitement de seconde ligne ou en cas
de pousse demble svre ou dchec des
salicyls repose sur les corticodes, par voie
orale ou intraveineuse.

Les corticodes per os et I.V. dans le traitement de la RCH pancolique

Le traitement de la RCH pancolique par corticodes par voie orale ou intraveineuse permet dobtenir un taux de rmission de 40 60 %.
En cas dchec, le terrain et lge peuvent
faire discuter :
une chirurgie avec anastomose ilo-anale
ou ilo-rectale ;
un traitement immunosuppresseur par azathioprine et/ou ciclosporine.
Cette stratgie pourrait, dans les annes venir, se modifier en fonction des premiers rsultats
de linfliximab dans cette indication.
Le maintien de la rmission, aprs lobtention dune quiescence de la pousse de RCH
induite mdicalement, repose sur les salicyls
(1,5 g/jour) ou la salazopyrine (2 3 g/jour). Le
relais de la ciclosporine par lazathioprine na pas
fait lobjet dune valuation contrle et randomise.

N 84 - 2002 - A.I.M.

Rmission
54 % J30

RCH modre

RCH svre

Premire
corticothrapie
40 60 mg/j per os

Corticothrapie
I.V. et rectale

Rponse
30 % J30

Rsistance
16 % J30
Chirurgie

Rponse
prolonge :
49 % 1 an

Corticodpendance :
22 % 1 an

Chirurgie :
29 % 1 an

Rsistance
29 % J5
(19 % si
1er pisode)

Rponse
29 % J5
(6 % si
1er pisode)

Rmission
48 % J5
(75 % si
1er pisode)

Chirurgie ou
ciclosporine
I.V.

Chirurgie :
40 % 1 an

Chirurgie :
5 % 1 an

5-ASA ou
Salazopyr.