Comment fonctionne

Un biguanide antidiabtique :
la metformine (Glucophage 850 mg)
Le diabte non insulino-dpendant est le rsultat de troubles de lhomostasie du glucose.
Prs de 10 % des adultes ont ou dvelopperont cette pathologie qui constitue un problme majeur
de sant publique. Maladie trs htrogne, le DNID dbuterait par une insulinorsistance
pouvant tre gntique, acquise ou les deux.

Le rle essentiel
de linsulinorsistance

Lhistoire naturelle du DNID

cellules bta du pancras.
Contrairement au DID, le DNID se carac Le DNID se caractrise donc par deux anotrise par labsence de phnomnes immalies majeures :
munologiques et dbute trs probablement
par une insulinorsistance acquise et/ou g- une perturbation des effets de linsuline
ntique. Les cellules bta pancratiques foncsur les tissus cibles : linsulinorsistance,
tionnant normalement, une hyperinsulinmie
compensatrice sinstalle permettant de main- une perturbation de la scrtion des hortenir une homostasie glucidique normale.
mones pancratiques : pas assez dinsuline
Ainsi, chez les intolrants aux hydrates de carbone ayant une tolrance normale
au glucose, on trouve associs une
insulinorsistance et un hyperAcquise
insulinisme.
Insulinorsistance
Rappelons que selon les critres
de lOMS, est considr comme
tant diabtique tout individu
prsentant une glycmie suprieure 7,8 mmol/l jeun
(1,4 g/l) et 11,1 mmol/l (2 g/l)
2 heures aprs test dhyperglycmie provoque par voie orale
par ingestion de 75 grammes de
glucose.
Le passage de ltat dintolrance aux hydrates de carbone
celui de diabtique non insulinodpendant rsulte de 3 phnomnes :
- laugmentation de la production hpatique de glucose, secondaire semble-t-il un excs
dacides gras libres circulants li
une lipolyse accrue du fait de
linsulinorsistance du tissu adipeux.
- laugmentation de la rsistance
linsuline des tissus cibles : le
foie, le tissu adipeux et le tissu
musculaire.
- la diminution de linsulinoscrtion, suite un puisement des

(ge, obsit
androde, sdentarit)

Les principaux tissus (foie et muscles) et les voies

mtaboliques (noglucognse, glycognse et oxydation du glucose) impliqus dans linsulinorsistance des diabtiques non insulinodpendants sont
aujourdhui bien connus.
Dans le muscle, le transport du glucose, son oxydation en rponse linsuline mais surtout son stockage sous forme de glycogne
sont diminus de faon importante.
Ainsi, la mauvaise capture du
glucose au niveau musculaire est
semble-t-il lie un dfaut dactivation de la tyrosine kinase du
rcepteur de linsuline.

Gntique

1 - Etat dintolrance aux hydrates de carbones :

compensation de linsulinorsistance

La diminution des effets de

linsuline sur loxydation musculaire du glucose est associe
une diminution de lactivit de
la pyruvate dshydrognase.

Hyperinsulinmie

1,40 g/l

Tolrance normale au glucose

Acquise
(glucotoxicit,
lipotoxicit)

Glycmie

Insulinmie

Dficience des cellules

pancratiques

Gntique

Linsulinorsistance prcde donc

lapparition de linsulinopnie.
Sur le plan thrapeutique, il
convient dagir sur cette composante de la maladie diabtique en
augmentant la sensibilit des tissus linsuline. Cest grce cette
action que la metformine diminue
lhyperglycmie sans avoir deffets sur le pancras.

2 - DNID : diminution de linsulinoscrtion

Insulinopnie

Augmentation
de la production hpatique
de glucose

Diminution
de l'utilisation
cellulaire
de glucose
Hyperglycmie

1,40 g/l

Glycmie

La diminution du stockage sous

forme de glycogne dans le
muscle serait quant elle secondaire un dfaut de rgulation
de la glycogne synthase par linsuline.

Insulinmie

Ce schma rend compte

des hypothses physiopathologiques du DNID et de la place
essentielle de linsulinorsistance.

Cette rubrique a t ralise avec le soutien des Laboratoires Lipha Sant

N 53 - 1998 - A.I.M.

Comment fonctionne
la metformine (Glucophage 850 mg)
La metformine, antidiabtique oral, se com-

porte davantage en anti-hyperglycmiant

quen hypoglycmiant. Elle exerce une
action spcifique sur linsulinorsistance
du DNID, en amliorant la sensibilit
linsuline des 2 principaux tissus cibles : le
muscle et le foie.
Au niveau hpatique, la metformine diminue la production de glucose (1) par le
biais de diffrents mcanismes :

Insuline

DIMINUTION DE LA PRODUCTION DE GLUCOSE

- elle freine la noglucognse (2), dune part

en inhibant la captation des substrats indispensables cette voie de synthse du
glucose (acides amins et lactates) (3,4), et
dautre part en diminuant lactivit du glucagon (2,5).

Au niveau musculaire, la metformine fa-

AUGMENTATION DE LUTILISATION DU GLUCOSE

vorise lutilisation cellulaire du glucose en

stimulant lactivit de la tyrosine kinase (8,9).
Les effets mtaboliques qui en rsultent sont
alors amplifis :

* en monothrapie

Muscle

- la translocation membranaire des rcepteurs au glucose favorise la captation

du glucose (10,11,12).

Foie

- elle rduit la glycognolyse (6,7).

Linhibition de ces 2 voies de production de
glucose hpatique contribue une baisse de
la glycmie jeun.

- laugmentation dactivit de la glycogne synthase par la metformine (12,13) favorise la mise en rserve du glucose sous
forme de glycogne (glycognse). Le rsultat est une diminution de la glycmie
post-prandiale.

METFO RMINE

Acides
amins
Lactates

(1) Perriello G. et al., Diabetes 1994 ; 43 : 920-928.

(2) Argaud D. et al., Eur. J. Biochem. 1993; 213 : 1341-1348.
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(13) Rossetti L. et al., Metabolism 1990 ; 39 (4) : 425-435.

Glucose

GLYCMIE

Glucagon

En raison de son absence d'effet pancratique, la metformine ne stimule pas la scrtion dinsuline vitant ainsi tout risque
daccidents hypoglycmiques*.

GLYCMIE

Insuline

Captation
des prcurseurs

GLUT 4
Rcepteur
linsuline

Production
hpatique
de glucose

Noglucognse

GLUT 4

Activit
tyrosine kinase

Captation
du glucose

Phosphorylation

GLUT 1

GLUT 1

Translocation
du transporteur
GLUT 4

Glucose

GLUT 4

Production
dnergie

METFORMINE

METFORMINE
Glucose 6
phosphate

Glycogne

Glycognse
Glycogne

Glycognolyse
ARNm

La metformine diminue la production hpatique de glucose

Rgulation
de la glycogne
synthase

La metformine augmente lutilisation musculaire du glucose