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Poly Complet D1 2009
Poly Complet D1 2009
Dr Hedi Mammeri,
MCU-PH, Service de Bactriologie,
CHU Amiens
Sommaire
I) Antibiotique inhibant la synthse de la paroi
Fosfomycine
Glycopeptides
!-Lactamines
Polymyxines
Lipopeptides
p. 2
p. 3
p. 4
p. 8
p. 9
p. 9
p. 11
p. 12
p. 12
p. 13
p. 14
p. 15
p. 16
p. 19
p. 20
p. 20
p. 22
1) Fosfomycine
Mode d'action
Aprs pntration dans le cytoplasme de la bactrie, la fosfomycine inhibe
la conversion de lUDP-N-actylglucosamine en acide UDP-N-actylmuramique
en se liant par une liaison covalente un rsidu cystine de la pyruvyltransfrase
(Figure 1).
Son action est bactricide
UDP-N-actyl-muramyl-pentapeptide
(prcurseur prcoce)
Pyruvyl transfrase
Acide UDP-N-actyl-muramique
Phosphonol-pyruvate
Cytoplasme
Membrane
cytoplasmique
Racmase
L-Alanine
D-Alanine
D-Alanine
D-Alanine
N-actyl-glucosamineN-actyl-muramyl-pentapeptide
TRANSGLYCOSYLASES
Priplasme
PARTIE
GLYCANNIQUE
PARTIE
PEPTIDIQUE
Peptidoglycanne
TRANSPEPTIDASES
CARBOXYPEPTIDASES
Spectre d'action
La fosfomycine est active sur les staphylocoques ( l'exception de
Staphylococcus saprophyticus), sur certains bacilles Gram positif comme
Propionibacterium spp., et sur les bacilles Gram ngatif arobies comme les
entrobactries ( l'exception des Klebsiella spp.), Pseudomonas aeruginosa et
Acinetobacter baumannii.
Espces rsistantes (ou prsentant une sensibilit rduite cet antibiotique) : les
bactries anarobies, les entrocoques, les corynbacteries, les lgionelles, les
germes intracellulaires (Chlamydiae, Rickettsies), les mycoplasmes, les
mycobactries.
Indications
Les indications de la fosfomycine sont restreintes : infections urinaires non
compliques en traitement monodose (par voie orale), infections svres germes
rsistants (par voie parentrale). La fosfomycine doit tre associe un autre
antibiotique pour viter l'mergence de mutant rsistant.
2) Glycopeptides
Les glycopeptides (vancomycine et ticoplanine) sont des molcules de
grande taille qui ne peuvent pas traverser la membrane externe des bactries
Gram ngatif.
Structure chimique de la
vancomycine
Mode d'action
Ils agissent sur les bactries Gram positif en se fixant sur les prcurseurs
comycine
du peptidoglycane comportant le dipeptide D-alanyl-D-alanine. Les glycopeptides
forment un complexe avec les dipeptides D-alanyl-D-alanine prsents dans la
paroi en formation. Du fait de lencombrement strique, les dcarboxylases,
transglycosylases et des transpeptidases impliques dans la synthse de la paroi
sont inhibes.
Les glycopeptides ont un effet bactricide.
Spectre antibactrien
Le spectre antibactrien de ces molcules est limit aux bactries Gram
3
3) !-Lactamines
Structure chimique
Possdent un cycle !-lactame dans leur structure chimique (Figure 2). En
fonction de l'htrocycle associ au cycle !-lactame, on distingue les pnicillines,
les cphalosporines, les carbapnems, et les monobactames.
De plus, en fonction des chanes latrales R1 et/ou R2 (Figure 2), il existe
plusieurs types de pnicillines : la pnicilline G, la pnicilline V, les pnicillines
M, les carboxypnicillines, les acyluridopnicillines (Tableau 1), et plusieurs
types de cphalosporines : les cphalosporines de premire, de seconde et de
troisime gnrations, et les cphalosporines zwittrioniques, appeles
abusivement cphalosporines de quatrime gnration (Tableau 2).
Mode d'action
Les !-lactamines inhibent la dernire tape de la synthse du
peptidoglycane. Par analogie structurale avec le dipeptide D-alanyl-D-alanine,
elles inhibent les PLP (protines liant la pnicilline) qui se trouvent sur la face
externe de la membrane cytoplasmique. Les PLP sont des enzymes
(transglycosylase, transpeptidase, ou carboxypeptidase) qui synthtisent la paroi.
Les !-lactamines ont un effet bactricide
Spectre antibactrien
Le spectre antibactrien des !-lactamines est variable. Il dpend de l'affinit
pour les PLP, de la capacit traverser la membrane externe pour atteindre les
PLP localises dans l'espace priplasmique (espace dlimit par la membrane
externe et la membrane cytoplasmique), et des !-lactamases (enzymes
hydrolysant les !-lactamines) naturellement production par certaines espces
bactriennes (Tableau 1 et 2) (voir cours sur les mcanismes de rsistance aux
antibiotiques).
cycle !-lactame
R1
OH
R1
N
COOH
cycle pname
caractristique des PENICILLINES
R1
cycle pnme
caractristique des CARBAPENEMES
R1
COOH
N
N
R2
R2
COOH
cycle cphme
caractristiquedes CEPHALOSPORINES
monobactame
caractristique des MONOBACTAMES
Tableau 1. Spectre des principales pnicillines ( l'exception des associations comportant un inhibiteur de !-lactamases) vis--vis des
principales bactries (de phnotype sauvage) rencontres en pathologie humaine.
Groupes de
pnicillines
Molcules
Pnicilline G
Benzyl benzathyl
pnicilline
Pnicilline V
Phnyl mthoxy
pnicilline
Pnicillines M
Isoxazollyl
pnicillines :
-mticilline
-cloxacilline
Aminopnicillines :
amoxicilline
ampicilline
Pnicillines A
Pntration au travers de la
membrane des bacilles Gram
ngatif arobies non exigeants
(entrobactries, Pseudomonas
spp., Acinetobacter spp, etc...)
aucune
(Pas de pntration)
Rsistance naturelle
ces pnicillines chez ces
espces
aucune
Rsistance l'hydrolyse
par les pnicillinases des
staphylocoques
aucune
carboxypnicillines
Ticarcilline
Rsistance l'hydrolyse
par les cphalosporinases
produites bas niveau
acyluridopniclline
Pipracilline
Rsistance l'hydrolyse
par les cphalosporinases
produites bas niveau
Tableau 2. Spectre des principales cphalosporines injectables vis--vis des principales bactries rencontres en pathologie humaine.
Cphalosporines
spectre troit
Cphalosporines
spectre tendu
Gnration de
cphalosporines
Molcules
Rsistance aux
!-lactamases e
Cphalosporines
de 1ire gnration
Cfalotine
Cfazoline
Rsistance aux
pnicillinases produites
bas niveau
Cphalosporines
de 2nd gnration
Cfuroxime
Cfoxitine a
Rsistance aux
pnicillinases de bas et
haut niveaux
Cphalosporines
de 3ime gnration
Cfotaxime
Ceftriaxone
Ceftazidime b
Rsistance l'hydrolyse
des cphalosporinases
produites bas niveau
Cfpime
Cefpirome
Rsistance l'hydrolyse
des cphalosporinases de
classe C mme produites
haut niveau e
1) Les polymyxines
Les polymyxines sont constitues dun polypeptide cyclique et dun acide gras.
Structure chimique de la
colistine
Acide gras
lipophile
Partie polypeptidique
cyclique
hydrophile
Mode d'action
Par leur extrmit hydrophobe (acide gras), ces antibiotiques pntrent
lintrieur de la membrane et sincorporent la couche lipidique alors que
lextrmit hydrophile (peptide cyclique) reste oriente vers lextrieur.
Dsorganisation de la structure membranaire et la mort de la cellule. Ces
molcules agissent sur la membrane externe essentiellement.
Spectre antibactrien
Le spectre antibactrien des polymyxines est limit aux bactries Gram
ngatif arobies : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii,
entrobactries ( l'exception des Proteus spp., Morganella morgannii,
Providencia spp., Serratia spp.).
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Indications
Il existe actuellement deux spcialits commercialises contenant des
polymyxines
Polymyxine B : utilise en topique sous forme de collyre ou de solution
auriculaire
Polymyxine E (dnomme colistine) administre par voie injectable (effet
systmique) ou en arosol (dans le traitement des pneumopathies bacilles Gram
ngatif multirsistants).
2) Les lipopeptides
Les lipopeptides constituent une nouvelle classe dantibiotiques. Une
seule molcule commercialise : la daptomycine.
Mode daction
La daptomycine, qui ne pntre pas la membrane externe des bactries
Gram ngatif, agit en se fixant sur la membrane cytoplasmique des bactries
Gram positif. Formation de canaux ioniques, fuite de potassium et dune
dpolarisation membranaire.
La daptomycine est bactricide.
Spectre antibactrien et indications
Ses indications sont actuellement limites en France au traitement des infections
svres des tissus mous dues des bactries Gram positif multirsistantes.
A) INHIBITION DE LA REPLICATION
1) Quinolones
Structure des quinolones
Lacide nalidixique est le chef de file des quinolones de premire
gnration (Figure ci-dessous). Des modifications structurales ont permis
damliorer le spectre antibactrien et les proprits pharmacocintiques. La
principale modification repose sur la substitution dun atome de fluor en position
6 sur le noyau quinoline. Les molcules obtenues, les fluoroquinolones, ont une
meilleure pntration au travers de la paroi bactrienne ce qui permet dlargir
leur spectre vers les bactries Gram positif.
COOH
O
Acide nalidixique
N
O
N
COOH
COOH
O
O
Ofloxacine
Ciprofloxacine
N
N 7
COOH
O
Moxifloxacine
Mode d'action
Inhibition rapide de la synthse de lADN par inhibition des topoisomrases II et
IV qui sont impliques dans le processus de rplication de l'ADN.
Les quinolones ont un effet bactricide.
Spectre antibactrien et indications
Les quinolones de premire gnration sont actives principalement sur les
bacilles Gram ngatif. Leurs indications thrapeutiques sont limites au
traitement des infections urinaires basses non compliques (elles ne sont
plus recommandes actuellement)
Les quinolones de deuxime gnration (premires fluoroquinolones mises
sur le march: ofloxacine, ciprofloxacine) sont indiques dans le
traitement des infections dues des bacilles Gram ngatif arobies
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2) Imidazols
Mode d'action et spectre antibactrien
Les imidazols (mtronidazole = Flagyl") sont des molcules dont laction
ncessite une rduction de leur groupement NO2 que seules les bactries
anarobies sont capables de raliser. Helicobacter pylori et Gardnerella vaginalis,
qui sont des bactries microarophiles, constituent des exceptions puisqu'elles
sont elles aussi capables d'effectuer cette rduction et sont sensibles aux
antibiotiques de ce groupe.
Les drivs rduits sont les produits biologiquement actifs qui se fixent sur
lADN et provoquent une oxydation suivie dune coupure des brins dADN.
L'action des imidazols est bactricide.
Indications
L'excellente pharmacocintique de ces molcules (diffusion dans tous les
tissus : osseux, crbraux, tissus mous etc...) permet leur utilisation dans les
traitement des infections profondes dues des germes anarobies.
3) Nitrofuranes
Mode d'action
Le mode d'action des nitrofuranes s'apparente celui des imidazols. Leur activit
ncessite une rduction de leur groupement NO2. Cependant, cette rduction est
ralise par les nitrorductases des bactries arobies. Les drivs rduits
provoquent des coupures et des mutations dans lADN et leur effet est
bactriostatique ou bactricide selon la dose.
Spectre antibactrien
Ces molcules agissent sur les cocci Gram positif et les entrobactries
Les indications des nitrofuranes sont limites au traitement de diarrhes
(furazolidone, nifuroxazide) ou aux traitement des infections urinaires basses non
compliques (nitrofurantone, hydroxymthylnitrofurantone).
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B) INHIBITION DE LA TRANSCRIPTION
1) Les ansamycines
Mode d'action
Les ansamycines se fixent sur la sous-unit ! de lARN polymrase des bactries
et empchent linitiation de la synthse des ARNm.
L'action des ansamycines est bactricide
Spectre antibactrien et indications
Il existe trois ansamycines disponibles en thrapeutique actuellement
La rifamycine SV qui nest active que sur les bactries Gram positif et sur
les coques Gram ngatif. Cet antibiotique est utilis sous forme de collyre
dans le traitement de certaines conjonctivites bactriennes.
La rifampicine qui prsente un spectre antibactrien largi vers certains
bacilles Gram ngatif (Brucella, Legionella, Haemophilus) et vers certaines
mycobacytries,
dont
Mycobacterium
tuberculosis.
L'excellente
pharmacocintique de cet antibiotique (absorption et diffusion), son action
bactricide et ses faibles CMI, permettent son utilisation dans le traitement
systmique d'infections svres Staphylococcus spp. et Mycobacterium
tuberculosis. Il doit toujours tre utilis en association pour viter l'mergence
de mutants rsistants.
La rifabutine qui pntre plus facilement au travers des parois trs
lipophiles de certaines mycobactries atypiques comme Mycobacterium avium
et Mycobacterium intracellulare. Elle est essentiellement utilise dans la
traitement des mycobactrioses atypiques toujours en association pour viter
l'mergence de mutants rsistants.
C) LES INHIBITEURS DE SYNTHESE
Lacide ttrahydrofolique intervient dans la synthse des purines et des
pyrimidines qui servent de prcurseurs dans la synthse de l'ADN. Sa synthse est
inhibe par les sulfamides et le trimthoprime.
Mode d'action
#) Sulfamides
Leur mode daction est li une inhibition de la dihydroptroate synthtase.
Laction des sulfamides est bactriostatique.
!) Diaminopyrimidine
Les 2-4-diaminopyrimidines, comme le trimthoprime, sont des analogues de
lacide dihydrofolique. Ils inhibent laction de la dihydrofolate rductase (figure
ci-dessous). Le trimthoprime est bactriostatique.
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Spectre antibactrien
#) Sulfamides
Les sulfamides ont un spectre large (ils sont cependant inactifs sur Enterococcus
spp., les mycobactries, Pseudomonas aeruginosa, les germes anarobies, les
spirochtes).
!) Diaminopyrimidines
Leur spectre est plus restreint que celui des sulfamides. Parmi les espces
bactriennes rsistantes, on peut citer Pseudomonas aeruginosa, Neisseria,
Campylobacter, les germes anarobies, les mycobactries, les spirochtes.
Indications
Les sulfamides et les diaminopyrimidines sont souvent administrs en association
sous la forme d'un mdicament (le Bactrim TM (DCI = cotrimoxazole) qui contient
le sulfamthoxazole (sulfamides) et le trimthoprime (diaminopyrimidine)).
Lassociation est synergique et souvent bactricide si la souche est sensible aux
deux molcules.
En raison de la bonne diffusion tissulaire de ces antibiotiques et de leur spectre
assez large, cette association peut tre indique dans le traitement des infections
urinaires, digestives, respiratoires, osseuses, crbrales (listriose et nocardiose
neuromninge) etc...
1) Aminosides
Mode d'action
Les aminosides (ou aminoglycosides) pntrent dans le cytoplasme au
travers de la membrane cytoplasmique grce aux enzymes qui constituent la
chane respiratoire.
Ces molcules se fixent ensuite sur leur cible qui est constitue par la sousunit 30S des ribosomes. Cette fixation provoque une altration de la structure du
ribosome et la survenue d'erreurs durant la traduction.
Les aminosides ont une action bactricide
Spectre antibactrien
Les aminosides sont des antibiotiques large spectre : ils agissent sur la
plupart des germes arobies (bacilles Gram ngatif arobies, ex :
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entrobactries,
Pseudomonas
aeruginosa,
Acinetobacter
baumannii,
Haemophilus spp, Brucella spp.; sur les bacilles Gram positif arobies, ex :
Listeria monocytogenes ; sur les cocci Gram positif arobies, ex :
staphylocoques ; sur les mycobactries).
Par contre, ils sont naturellement inactifs vis--vis des germes anarobies, qu'ils
s'agissent d'anarobies stricts, comme Clostridium perfringens, Bacteroides
fragilis, ou de germes anarobies arotolrants, comme les streptocoques, qui sont
dpourvus de chanes respiratoires mais possdent des enzymes de dtoxification
de radicaux libres oxygns leur permettant de survivre en prsence d'oxygne.
Dans les deux cas, l'absence de chane respiratoire ne permet pas le transport actif
des aminosides dans le cytoplasme de la bactrie.
Si les aminosides sont inactifs en monothrapie vis--vis des streptocoques,
ils exercent contre ces bactries une action synergique en association avec des
antibiotiques inhibiteurs de la synthse de la paroi (!-lactamines, glycopeptides).
En effet, en dgradant la paroi, les !-lactamines et les glycopeptides facilitent la
pntration passive des aminosides au travers de la membrane cytoplasmique.
Indications
Les aminosides (gentamicine, tobramycine, kanamycine, streptomycine,
netilmicine, ispamicine, amikacine, spectinomycine) ne sont pas absorbs par
voie digestive. Ils sont utiliss soit par voie locale sous forme de collyre, soit par
voie gnrale sous forme de prparations injectables.
Ils sont indiqus dans le traitement de nombreuses infections (tissus mous,
pulmonaires, abcs crbraux Listeria monocytogenes, infections ostoarticulaires, rnales, abdominales) par contre ils diffusent mal dans la prostate,
dans les tissus ncross mal vasculariss, et n'ont intrinsquement aucune action
sur les infections dues des germes anarobies (voir mode d'action).
Les aminosides ont une toxicit rnale et auditive. Ils sont souvent utiliss
en association avec un autre antibiotique pendant une dure limite.
2) Ttracyclines
La ttracycline est le chef de file de cette classe thrapeutique (figure cidessous). Les autres cyclines actuellement commercialises (doxyclycline,
minocycline) se distinguent de la ttracycline par des substitutions chimiques.
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OH
OH
OH
OH
9
2 1
3
4
H2N
HO
Ttracycline
OH
OH
OH
OH
N
N
H2N
O
O
N
NH2
Tigcycline
Mode d'action
Les cyclines pntrent dans le cytoplasme et inhibent la sous unit 30S des
ribosomes.
Les ttracyclines sont des antibiotiques bactriostatiques.
Spectre antibactrien
Les ttracyclines ont un large spectre antibactrien comprenant les cocci
Gram positif (streptocoques, staphylocoques), les bacilles Gram ngatif (la plupart
des entrobactries), les bactries intracellulaires (Chlamydia spp., Rickettsia spp.),
les spirochtes et les mycoplasmes.
Par contre ils sont inactifs sur les Pseudomonas aeruginosa, sur la plupart
des mycobactries ( l'exception de certaines mycobactries croissance rapide
comme Mycobacterium fortuitum et certaines mycobactries croissance semi-lente
comme Mycobacterium marinum).
Indications
Leurs indications sont limites en raison de leur action bactriostatique. Ils
sont essentiellement prescrits dans le traitement des infections causes par des
germes intracellulaires.
3) Les glycylcyclines
La tigcycline est le seul reprsentant commercialis appartenant cette classe
d'antibiotiques. Cette molcule drive de la minocycline par la substitution de
l'hydrogne en position 9 par un groupement butylglycylamido, ce qui lui confre
une rsistance certains mcanismes d'efflux auxquels les ttracyclines sont
sensibles (figure ci-dessus).
Mode d'action
Le mode d'action de la tigcycline est identique celui des ttracyclines.
Il s'agit d'un antibiotique bactriostatique.
Spectre d'action
Le spectre d'action de la tigcycline est largi par rapport celui des
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ttracyclines, notamment vers certaines bactries multirsistantes qui ont acquis des
mcanismes de rsistance (efflux) contre les ttracyclines. La tigcycline agit sur les
cocci Gram positif (staphylocoques y compris les staphylocoques Mti-R,
streptocoques, entrocoques y compris les entrocoque Vanco-R), sur certains
bacilles Gram ngatif parmi lesquels certaines espces d'entrobactries comme
Escherichia coli (y compris certaines souches productrices de !-lactamases
spectre tendu). D'autre part, la tigcycline agit sur les germes anarobies, y compris
Bacteroides fragilis.
Par contre, cette molcule est inconstamment active vis--vis de certaines
espces d'entrobactries, comme Enterobacter spp., vis--vis des Acinetobacter
baumannii, et elle est inactive vis--vis de Pseudomonas aeruginosa et de certaines
espces d'entrobactries, comme Proteus spp.
Indication
La tigcycline est un nouvel antibiotique dont les seules indications
actuellement sont le traitement des infections nosocomiales abdominales ou des
tissus mous dues une flore polymicrobienne comprenant des germes
multirsistants.
B) ACTION SUR LA SOUS-UNITE 50S DU RIBOSOME
4) Macrolides et apparents
Les macrolides, lincosamides, streptogramines, ktolides, sont apparents
par leur spectre dactivit, leur mcanisme daction et les mcanismes de
rsistance.
Structure chimique
Malgr des modes d'action similaire, ces molcules possdent des structures
chimiques diffrentes.
#) Les macrolides
Les macrolides sont constitus par un macrocycle porteur d'une fonction
lactone, sur laquelle viennent se greffer deux ou plusieurs sucres dont l'un
est amin.
16
9
10 8
11
HO
OH
12
13
5
4
O 14
1
3
O O
O
HO
HO
Erythromycine
N
N
N
9
10 8
OH
11
12
13
5
4
O 14
1
3
O
HO
Tlithromycine
OH
OH
cycle
16 sommets
O
OR
OH
Structure de la spiramycine
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$) Les lincosamides
Actuellement, en France, seule la clindamycine est commercialise
parmi les lincosamides. Cette molcule ne prsente pas de communaut
structurale avec les macrolides.
%) Les streptogramines (ou synergistines)
Mlanges complexes de 2 types de molcules agissant en synergie:
streptogramines A (macrolactones polyinsaturs) et les streptogramines B
(polypeptides cycliques).
Il existe actuellement deux spcialits commercialises : la
prystinamycine qui est extraite de Streptomyces pristinaespiralis et le
Synercid TM qui est un driv semi-synthtique de la pristinamycine.
Dnomination
Dnomination
commerciale
commune internationale
Streptogramine A
Streptogramine B
Voie
d'administration
(DCI)
Pyostacine
Synercid
TM
TM
Pristinamycine
-
Pristinamycine II
Pristinamycine I
Dalfopristine
Quinupristine
Orale
Injectable
Mode d'action
Les macrolides, les lincosamides, et la streptogramine B se fixent sur la
sous-unit 50S. Ils inhibent la synthse protique.
Le mode d'action des ktolides fait intervenir une liaison la sous-unit 50S
comme les macrolides conventionnels, mais il existe galement un deuxime site
d'interaction avec cette mme sous-unit 50S, ce qui explique la persistance de
l'activit des ktolides vis--vis des souches bactriennes qui ont dvelopp des
mcanismes de rsistances vis--vis des macrolides.
L'action de ces composs (macrolides, lincosamides, streptogramine B, ktolides)
est bactriostatique.
La fixation de la streptogramine A sur la sous-unit 50S augmente l'affinit
entre le ribosome et la steptogramine B, ce qui renforce l'action antibactrienne de
cette dernire molcule.
La streptogramine A et la streptogramine B, pris isolment, entranent une
bactriostase par blocage rversible de la synthse protique. Le mlange des
deux composants est bactricide.
Spectre antibactrien des macrolides, ktolides, lincosamides, synergistines
Le spectre antibactrien de ces molcules regroupe les cocci Gram positif
arobies (staphylocoques, streptocoques), les bacilles Gram positif arobies
(corynbacteries), les cocci Gram ngatif arobies (Neisseria spp.), certains
bacilles Gram ngatif (Legionella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter
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6) Les oxazolidinones
Le linzolide est le seul reprsentant de cette classe thrapeutique.
Mode daction
Inhibition de la synthse protique bactrienne. Le linzolide se fixerait
sur un site du ribosome 50S, dans la phase initiale de la traduction protique,
empchant l'assemblage ultrieur avec la sous unit 30S. Ce mcanisme d'action
tant unique, il n'existe pas de rsistance croise avec d'autres familles
d'antibiotiques.
Spectre antibactrien
Le spectre du linzolide couvre essentiellement les bactries Gram
positif. S'il est bactricide vis--vis des streptocoques, il n'est que bactriostatique
sur les staphylocoques et les entrocoques. Le linzolide est actif sur les bacilles
Gram positif tels que Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Nocardia
spp., Actinomyces spp., et Mycobacterium tuberculosis.
Indications
Depuis son introduction rcente en thrapeutique, le linzolide est indiqu
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8) Phnicols
Le chloramphnicol et le thiamphnicol sont les deux seuls reprsentants de cette
classe thrapeutique.
Mode d'action
Le chloramphnicol et le thiamphnicol se fixent prfrentiellement sur le
site A au niveau de la sous-unit 50S (site proche mais diffrent de celui de la
clindamycine et des macrolides).
L'action des phnicols est bactriostatique.
Spectre antibactrien
Les phnicols ont un spectre large comprenant la plupart des cocci Gram
ngatif, des bacilles Gram ngatif, des anarobies et des germes intracellulaires.
Indications
En raison de sa toxicit (hmatopotique), le chloramphnicol n'est plus
utilis en France que sous forme de collyre. Le thiamphnicol (qui prsente une
toxicit moins importante que celle du chloramphnicol) est commercialis sous
forme de comprims et de prparation injectable. Il est indiqu dans les infections
germes rsistants aux autres antibiotiques. L'excellente pharmacocintique de
ce produit (bonne diffusion tissulaire : os, mninges; pntration intracellulaire) et
son large spectre antibactrien permettent son utilisation ventuelle dans une
grand nombre d'infections.
9) Acide fusidique
Lacide fusidique est un antibiotique de nature strolique et hydrophobe.
Mode d'action
L'acide fusidique inhibe la synthse peptidique en stabilisant le complexe
ribosome-facteur dlongation.
L'acide fusidique exerce faible concentration un effet bactriostatique,
plus forte concentration un effet bactricide sur les germes Gram positif, en
particulier Staphylococcus aureus.
Spectre
20
21
mode d'action
Inhibition de la
pyruvyltransfrase
Type d'action
Bactricide
Glycopeptides
(vancomycine,
ticoplanine)
Inhibition de la
synthse de la paroi
Bactricide
!-Lactamines
(pnicillines,
cphalosporines,
monobactam,
carbapnems)
Polymyxines
(ex : colistine)
Fluoroquinolones (FQ)
Inhibition de la
synthse de la paroi
Imidazols
ex : mtronidazole
Rifampicine
Inhibition de la
transcription
Bactrim"
= sulfamthoxazole
(groupe des sulfamides)
+ trimtoprime (groupe
des diaminopyrimidines)
Inhibition de la
synthse de l'ADN
Aminosides
Inhibition de la
synthse protique
Ttracyclines
Inhibition de la
synthse protique
Inhibition de la
synthse protique
Fosfomycine
Macrolides et apparents
Altration de la
membrane externe
Inhibition de la
synthse de l'ADN
Oxazolidinones
(Linzolide)
Inhibition de la
synthse protique
Phnicols
Inhibition de la
synthse protique
Acide Fusidique
Inhibition de la
synthse protique
Spectre
Staphylocoques,
Entrobactries,
Pseudomonas
aeruginosa
Bactries Gram
positif
Bactricide
Variable
voir tableau 1
Bactricide
Bactries Gram
ngatif
Staphlocoques
Entrobactries
Pseudomonas
aeruginosa
Nouvelles FQ :
extension du spectre
vers les streptocoques
Anarobies strictes, et
Helicobacter pylori
(germe microarophile)
Inhibition des
topoisomrases II et IV
Bactricides
Bactricidie
Staphylocoques
Mycobactries
Lgionelles
Les sulfamides inhibent la isolment,
Entrobactries,
dihydroptroate
sulfamides et
staphylocoques,
synthtase
diaminopyrimidines Listeria
Les diaminipyrimidines
sont
inhibent la dihydrofolate
bactriostatiques.
rductase
En association, ils
sont bactricides
Fixation sur la sous-unit Bactricides
Actifs sur la plupart des
30S du ribosome
Germes arobies
(Staph, entrobactries,
Pseudomonas,...)
Inactifs sur les
anarobies
Fixation sur la sous-unit Bactriostatiques
surtout Chlamydiae et
30S
Rickettsies
Fixation sur la sous-unit Bactriostatiques
Streptocoques,
50S
sauf la
staphylocoques,
Pristinamycine
legionelles,
Haemophilus (pour la
pristinamycine),
Chlamydiae
Inhibition de l'assemblage Bactricide sur les
Action sur les bactries
des sous-units 30S et 50S streptocoques,
Gram positif
bactriostatique sur
les staphylocoques
et les entrocoques
Fixation sur la sous-unit Bactriostatique
Large spectre mais peu
50S
utiliss en systmique
en raison de leur
toxicit
Stabilisation du complexe Bactriostatique
Staphylocoques
Ribosome/facteur
faible dose,
d'longation
bactricide forte
dose
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Bactricide
la
p. 24
B) Principaux mcanismes de
rsistance aux antibiotiques
p. 24
p. 26
p. 31
p. 32
p. 33
p. 34
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Dr Hedi Mammeri,
MCU-PH,
Service de Bactriologie, CHU Amiens
I) GENERALITES
A) SUPPORT GENETIQUE DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES
La rsistance est un caractre phnotypique qui peut tre naturel ou acquis. La
rsistance naturelle concerne toutes les souches d'une espce bactrienne. Elle
dtermine un phnotype sauvage. Sur le plan molculaire, les gnes de rsistance
naturelle sont d'origine chromosomique. La rsistance chromosomique est un
caractre permanent transmissible aux cellules filles lors de la rplication
bactrienne.
La rsistance acquise ne concerne qu'une partie des souches d'une espce
bactrienne. L'acquisition d'un nouveau mcanisme de rsistance rsulte soit d'une
mutation dans un gne chromosomique soit de l'acquisition d'un gne
extrachromosomique port par un plasmide conjugatif ou par un bactriophage
(Figure 3).
B) PRINCIPAUX MECANISMES DE RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES
Trois catgories de mcanismes de rsistance aux antibiotiques (Figure 4).
1) Diminution de la quantit d'antibiotique atteignant la cible
a) Baisse de la permabilit membranaire
La baisse de la permabilit membranaire (de la membrane externe) concerne
essentiellement les bactries Gram ngatif. Des modifications affectant la
quantit ou la qualit des porines membranaires (protines enchsses dans la
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25
Pntration du plasmide
par conjugaison
Nouveau gne de
rsistance
Chromosome
bactrien
Plasmide c onjugatif
Division cellulaire
Division cellulaire
porine
Membrane externe
Systme defflux
5
Membrane cytoplasmique
Cytoplasme
Inactivation
enzymatique
de
l'antibiotique
4
Cible protge
2
3
Cible modifie
de l'antibiotique
Cible normale
de l'antibiotique
(1) la perte de porines entrave la pntration de l'antibiotique dans la bactrie ; (2) L'antibiotique peut tre inactiver par l'action
d'une enzyme; (3) La modification de la cible empche la fixation de l'antibiotique; (4) La protection de la cible empche la
fixation de l'antibiotique; (5) les systmes d'efflux provoque une excrtion de l'antibiotique hors de la cellule.
b) Rsistance acquise
Rsistance acquise par hyperproduction d'une PLP sans affinit pour les !lactamines. Ce mcanisme est dcrit chez Enteroccus faecium.
L'hyperproduction de sa PLP5, qui prsente naturellement une faible affinit
pour les !-lactamines, confre une rsistante de haut niveau pour toutes les
!-lactamines.
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27
28
Pnicillinases
Cphalosporines
Carboxypnicllines
Acyluridopnicillines
Ticarcilline+
acide
clavulanique
Pipracilline
Cphalosporines
spectre troit
Pipracilline+ Cfalotine
tazobactam
(C1G)
Cfuroxime
(C2G)
Monobactam
Carbapnem
Cphalosporines spectre
tendu
Cfotaxime, Cfpime
Aztronam
ceftazidime (cphalosporine
(C3G)
zwittrionique)
Imipnem
I/S
I/S
I/R
I/S
S/I/R
Cphalosporinases
de classe C
produites bas
niveau
Cphalosporinases
de classe C
produites haut
niveau
!-Lactamases
spectre tendu
(BLSE)
I/R
I/R
I/R
I/R
I/R
I/R
I/R
I/R
I/R
I/R
Carbapnmases
(metallo !lactamases de
a
classe B)
I/R
I/R
, Phnotype confr par une carbapnmase chez une souche de Pseudomonas aeruginosa
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Groupe 2
Groupe 3
Groupe 4
(rare)
Escherichia
coli, Shigella
spp.,
Salmonella
enterica,
Proteus
mirabilis
Klebsiella
Enterobacter
pneumoniae,
aerogenes,
Citrobacter koseri Enterobacter cloacae,
Citrobacter freundii,
Morganella morganii,
Hafnia alvei
Yersinia
enterocolitica
Aucune
Pnicillinase
Pnicillinase +
cphalosporinase
de classe C
Exemples :
Type de !lactamase
produite
Cphalosporinase de
classe C (ces enzymes
sont rgules et
produites naturellement
bas niveau ; elles sont
donc inductibles)
!) La rsistance acquise
La rsistance acquise provient soit de l'acquisition de gnes exognes codant pour une
!-lactamase, soit de mutations dans des gnes chromosomiques provoquant une
modification du niveau d'expression de la !-lactamase (ex : hyperexpression de la
cphalosporinase chromosomique).
Acquisition de gnes exognes
Les gnes exognes sont majoritairement plasmidiques. Dans certains cas, ils
peuvent s'intgrer dans le chromosome de la bactrie partir du plasmide par
transposition. Lacquisition de gnes exognes est rpandue en bactriologie
clinique notamment chez les bacilles Gram ngatif :
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! Pnicillinases
! Cphalosporinases plasmidiques acquises par des souches dentrobactries
(gnralement exprimes haut niveau)
! BLSE (!-lactamases spectre tendu). Ces !-lactamases ont un impact
important en bactriologie clinique. A l'exception des carbapnems, elles
confrent une rsistance toutes les !-lactamines utilises en traitement
curatif. D'autre part, elles sont associes un risque pidmique important.
Effectivement, les bactries productrices de BLSE sont responsables
dpidmies nosocomiales et communautaires.
! Carbapnmases plasmidiques acquises par des souches de Pseudomonas
aeruginosa. Mcanisme rare.
Mutations de gnes chromosomiques
Mutations responsables de l'hyperproduction de la !-lactamase
Ces mutations peuvent affecter soit le promoteur du gne de la !-lactamase soit
un gne servant rguler son expression. Cest un mcanisme de rsistance
acquise frquemment observ parmi les souches dentrobactries du groupe 3.
Des mutations dans les gnes servant rguler la synthse de la cphalosporinase
chromosomique vont conduire une hyperproduction constitutive de lenzyme.
Ces souches acquirent une rsistance aux cphalosporines de troisime gnration
(ceftazidime, cfotaxime, ceftriaxone), laztronam, et prsentent une sensibilit
diminue la ticarcilline et la pipracilline (Tableau 2).
B) RESISTANCE AUX AMINOSIDES
1) Rsistance par impermabilit membranaire (rsistance naturelle frquente)
Les bactries anarobies (anarobies strictes ou anarobies arotolrantes), qui sont
naturellement dpourvues de chane respiratoire, sont naturellement rsistantes aux
aminosides (voir cours sur mode d'action des antibiotiques). Cependant, dans le cas des
streptocoques et des entrocoques, la synergie entre les aminosides et les antibiotiques
agissant sur la synthse du peptidoglycane est conserve permettant leur utilisation en
bithrapie.
2) Rsistance par modification de la cible (rsistances acquises rares)
-Mutations conduisant une altrations structurales de l'ARN 16S qui constitue la
sous-unit 30S du ribosome (cible des aminosides). Ces mutations sont rares.
- Mthylation de l'ARN16S : modification de l'ARN16S par une enzyme d'origine
plasmidique responsable d'une rsistance de haut niveau tous les aminosides. Rares en
France.
3) Rsistance par inactivation enzymatique (frquent)
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topoisomrase IV, responsables d'une perte d'affinit de ces enzymes pour cette classe
d'antibiotiques.
d) Rsistance acquise aux quinolones par protection de la cible (Rare)
Il sagit dun mcanisme de rsistance rcemment dcouvert dans des souches
dentrobactries. Il repose sur la production de protines appeles Qnr (pour quinolone
resistance) dorigine plasmidique et possdent toutes une structure
tertiaire
pseudohlicodale similaire celle de lADN. Ces protines se fixent sur les
topoisomrases II et IV en comptition avec lADN empchant la fixation ultrieure des
quinolones.
Des mutations dans les gnes codant pour l'ARN23S ou pour des protines
ribosomales peuvent provoquer une perte d'affinit de lantibiotique pour sa cible. Ce
mcanisme de rsistance reste rare.
c) Rsistance acquise par systme d'efflux (assez frquent)
Les mcanismes defflux sont capables dexcrter les macrolides en C14 et en C15. Ils
confrent un bas niveau de rsistance (I/R) ces antibiotiques. Ces mcanismes de
rsistance, qui sont acquis par certaines souches de staphylocoques ou de streptocoques,
sont un peu moins frquemment observs que les mthylases de type Erm.
b) Rsistance au trimthoprime
La rsistance chromosomique au trimthoprime rsulte de modifications de la DHFR
(dihydrofolate rductase) responsables d'une perte d'affinit pour l'antibiotique. La
modification qualitative est souvent associe une hyperproduction de l'enzyme. La
rsistance chromosomique peut aussi rsulter d'une hyperproduction de systmes
d'efflux chez les bacilles Gram ngatif.
La rsistance plasmidique au trimthoprime est frquemment observe chez les
entrobactries. Elle repose sur la production d'une DHFR possdant une faible affinit
pour l'antibiotique.
6) Rsistance la Fosfomycine (antibiotique rarement utilis)
La rsistance acquise la fosfomycine est lie dans la majorit des cas des mutations
chromosomiques qui affectent les systmes de transport membranaires de l'antibiotique.
Cette rsistance survient frquemment ce qui justifie l'utilisation systmique de la
fosfomycine en association avec un autre antibiotique.
7) Rsistance lacide fusidique
La rsistance lacide fusidique est lie des mutations chromosomiques qui
modifient un facteur dlongation.
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